Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Аммосова, Елена Петровна

• Аммосова, Елена Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аммосова, Елена Петровна

Введение.

Цели и задачи.

Глава 1. Обзор литературы: Современные представления о механизмах развития, клинике и принципах лечения ограниченной склеродермии.'.

1.1. Этиология и патогенез.

1.2. Клиническая картина ограниченной склеродермии.

1.3. Клинические методы оценки склеродермического процесса.

1.4. Принципы патогенетической терапии склеродермии.

1.4.1. Антифиброзная терапия.

1.4.2. Противовоспалительные и иммуносупрессивные средства.

1.4.3. Другие болезнь - модифицирующие средства.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

3.1. Анализ анамнеза жизни. Преморбидный статус.

3.2. Дебют склеродермии.

3.3. Клиническая характеристика больных на момент настоящего исследования (назначения терапии).

3.4. Лечение до назначения базисной терапии.

3.5. Показания к назначению базисной терапии.

Глава 4. Результаты собственного исследования.

4.1. Эффективность терапии метотрексатом различных форм ограниченной склеродермии.

4.1.1 Монотерапия метотрексатом.

4.1.2 Сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами.

4.2 Эффективность терапии Д-пеницилламином различных форм ограниченной склеродермии.

4.2.1 Монотерапия Д-пеницилламином.

4.2.2 Сочетанная терапия Д-пеницилламина с глюкокортикоидами.

Глава 5. Дифференцированные подходы к назначению базисной терапии с учетом клинических форм ограниченной склеродермии.

5.1. Сравнение динамики местной активности.

5.2. Сравнение темпа снижения индекса фиброза и кожного счета.

5.3. Динамика лабораторных показателей активности на фоне базисной терапии.

5.4. Сравнение эффективности методов базисной терапии с учетом форм ОСД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей»

Ограниченная склеродермия (ОСД) представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи, подкожной клетчатки, мышц и нередко костной ткани [9,11].

Распространенность ограниченной склеродермией у взрослых составляет 2,7 случаев на 100000 популяции, из них на детский возраст приходиться 34%-40% [114, 165, 167, 168]. Причем частота в детском возрасте в десять раз чаще чем системная красная волчанка [7, 8, 17]. Настоящая работа является продолжением научных и практических исследований на кафедре детских болезней ММА им. И.М. Сеченова в области изучения клиники, течения, лечения склеродермии у детей (Исаева JI.A., Уварова H.H., Федосеева H.A., Левина С.Г., Рябова Т.В., Осминина М.К.). В детском возрасте при склеродермии в целом достоверно чаще встречаются линейные формы, для которых характерно агрессивное течение с вовлечением глубоких тканей вплоть до развития деструкции и деформации костей. К таким тяжелым формам относятся: склеродермия лица по типу «удар саблей», для которой характерно быстрое развитие атрофии костной ткани черепа с формированием тяжелых косметических дефектов, склеродермия протекающая по гемитипу с преимущественной локализацией очагов на конечностях, которые часто приводят к развитию сухожильно-мышечных контрактур и нарушению роста конечностей, что является частой причиной инвалидизации [2, 5, 22, 34, 42, 43, 72, 163, 164, 165]. До сих пор практикующие врачи нередко рассматривают ограниченную склеродермию как кожное заболевание и соответственно акцентируют внимание на местной терапии [4, 7, 8, 13, 14, 24], что обычно не препятствует прогрессированию заболевания. Также в отечественной медицине с поддержки дерматологов в качестве базисного препарата широко используют антибиотики пенициллинового ряда в виде инъекций, которые при тяжелых формах ОСД не только не останавливают склеродермический процесс, но нередко провоцируют прогресс заболевания, приводя к развитию грубых косметических и функциональных дефектов. Поэтому особенно важно назначение эффективной терапии на ранних сроках болезни. В последние годы появилось много исследований по изучению патогенеза ОСД и выявлено много схожих патогенетических звеньев с системной склеродермией. Таким образом, и взгляды на терапию ограниченной склеродермии изменились в пользу необходимости применения «болезнь-модифицирующих» средств.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы терапии склеродермии, особенно при ограниченных формах, в том числе у детей. В отечественной медицине на сегодняшний день одним из широко применяемых препаратов для лечения ограниченных форм склеродермии является Д-пеницилламин (ДП) [17, 18, 19, 35, 53, 54, 55]. Предпосылкой для использования ДП является его многостороннее воздействие на метаболизм коллагена, прежде всего его антифиброзное воздействие [67, 134]. Д-пеницилламин используется в лечении склеродермии на протяжении многих лет, вместе с тем до настоящего времени нет единого мнения, о его эффективности, как при лечении системных, так и ограниченных форм склеродермии. В последнее время все большее значение в лечении системной склеродермии приобретают цитостатические иммунодепрессанты, в частности метотрексат, положительный эффект на кожный процесс которого привел к тому, что данный препарат стали назначать при ограниченной склеродермии [28, 29, 38, 42, 43, 165]. В настоящее время, несмотря на широкое применение ревматологами МТ для лечения склеродермии, существуют лишь пять исследований, посвященных оценке эффективности метотрексата (МТ) в терапии ограниченной склеродермии [50, 56, 62, 71, 97, 113, 153]. Следует отметить, что оценка эффективности терапии проводилась на малом количестве пациентов от 9 до 34 с максимальным сроком наблюдения до 2 лет. В основном изучалась эффективность сочетанной терапии МТ с глюкокортикоидами (ГК), эффективность в виде монотерапии оценивалась только в одном исследовании всего на 9 пациентах.

Таким образом, в настоящий момент не сформулированы четкие показания к назначению той или иной базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии. Все вышеизложенное определяет необходимость изучения эффективности различных методов базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Цель планируемого исследования: Разработать дифференцированный подход к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии у детей. Задачи исследования:

1. Разработать комплексную клиническую оценку склеродермического процесса с определением местной активности, индекса фиброза, кожного счета, глубины распространения при ограниченной склеродермии для объективной оценки за эффективностью терапии.

2. Определить показания к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии.

3. Оценить эффективность и безопасность лечения метотрексатом в дозе 10 мг на кв.м. в неделю в виде моно и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

4. Оценить эффективность и безопасность лечения Д-пеницилламином в виде moho-, и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

5. Разработать алгоритм назначения базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Научная новизна

Впервые разработан комплексный клинический метод оценки склеродермического процесса для всех форм ОСД объективно отражающий основные признаки заболевания, такие как степень местной активности, выраженность фиброзно-склеротического процесса, глубину склеродермического процессса. Впервые в отечественной педиатрической практике на основании проведенного анализа клинического течения, анамнеза с использованием разработанной клинической оценки склеродермического процесса на репрезентативной группе больных доказана необходимость применения базисных препаратов в терапии ограниченных форм склеродермии.

Впервые в отечественной практике проведена оценка эффективности и безопасности метотрексата у детей и доказана целесообразность его применения при бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных формах ОСД с выраженной местной активностью и невыраженными фиброзно-склеротическими процессами. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных формах ОСД с выраженной местной активностью эффективна сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами. Впервые в педиатрической практике доказана терапевтическая эффективность Д-пеницилламина в виде монотерапии при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами эффективно сочетание Д-пеницилламина с глюкокортикоидами. Практическая ценность

Разработан клинический метод оценки склеродермического процесса ОСД, достаточно простой в применении, который может быть использован в практической медицине. Разработаны показания и противопоказания к назначению метотрексата в виде моно- и сочетанной терапии с ГК, также Д-пеницилламина в виде моно- и сочетанной терапии с ГК с учетом клинической формы, выраженности местной активности, фиброзно-склеротических процессов и глубины распространения склеродермического процесса.

Внедрение

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения системных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Назначение базисной терапии необходимо при ограниченной склеродермии в случае неэффективности предшествующей местной терапии в течение 3 месяцев, и пациентам с выраженной местной активностью, с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий и костной ткани. Эффективность базисной терапии в определенной степени зависит от клинической формы ограниченной склеродермии, от сроков назначения базисной терапии, от выраженности фиброзно-склеротических процессов, от глубины вовлечения тканей в склеродермический процесс.

2. При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженной местной активностью, и с невыраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи базисным препаратом выбора является метотрексат. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани и при распространенных формах склеродермии с выраженной местной активностью целесообразно сочетать лечение метотрексата с глюкокортикоидами.

3. При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженным фиброзом кожи при условии отсутствия местной активности, базисным препаратом выбора является Д-пеницилламин. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани при наличии выраженного фиброзно-склеротического процесса и при распространенной форме склеродермии с выраженными фиброзно-склеротическими процессами целесообразно сочетать лечение Д-пеницилламина с глюкокортикоидами.

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Материалы представлены на научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики» в свете реализации национального проекта здоровье «от простого к сложному», в июне 2007 года. Публикации: материалы диссертации отражены в 8 печатных работах. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст иллюстрирован 46 таблицами, 13 графиками и 19 диаграммами. Список литературы включает 169 источников.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Аммосова, Елена Петровна

ВЫВОДЫ:

1. Показатели: местная активность, индекс фиброза, кожный счет, глубина склеродермического процесса в совокупности объективно характеризуют активность и агрессивность течения ОСД у детей, поэтому могут быть использованы для определения показаний к назначению патогенетического лечения и оценки его эффективности.

2. Назначение базисной терапии показано в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев при любой форме ОСД, а также при агрессивном течении ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная активность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, также деформация костной ткани).

3. Монотерапия МТ в дозе 10 мг на кв. м. в неделю per - os эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженной местной активностью в случае отсутствия или минимального фиброза кожи. Использование МТ позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса, купировать местную активность в среднем через 6,7±0,8 месяцев, и способствует размягчению, уменьшению фиброзных процессов в коже, что подтверждается достоверным снижением ИФ к концу первого года терапии.

4. Сочетанная терапия МТГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженной местной активностью и способствует раннему купированию местной активности в среднем через 4,6±0,7 месяцев, обладает антифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением средних баллов ИФ к 6 месяцу терапии.

5. Монотерапия ДП эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженными фиброзными процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Использование ДП позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса и купировать местную активность в среднем через 7,5±1,6 месяцев, также способствует размягчению кожи и обладает антифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

6. Сочетанная терапия ДПГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи, которая позволяет быстро купировать местную активность в среднем через 4,5±2,5 месяцев, и обладает мощным антифиброзным действием, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с ОСД базисную терапию необходимо назначать при любой форме в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев и сразу после установления диагноза у пациентов с агрессивным течением ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная активность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, деформации костной ткани).

2. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженной местной активностью с отсутствием фиброза или с невыраженными фиброзом кожи как стартовый препарат целесообразнее назначать метотрексат в виде монотерапии рег-об в дозе 10 мг/ кв. м./ неделю.

3. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальными проявлениями местной активности как стартовый препарат целесообразнее назначать Д-пеницилламин в виде монотерапии рег-оэ в дозе 10 мг/ кг/ сутки.

4. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженной местной и лабораторной активностью как стартовую терапию целесообразнее назначать сочетанную терапию МТГК в дозе 10 мг/ кв. м./ неделю с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/сутки, снижение лечебной дозы ГК должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до поддерживающих доз из расчета 0,1 мг/кг/сутки.

5. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженными фиброзно-склеротическими процессами как стартовую терапию целесообразнее назначать сочетанную терапию ДП в дозе 10 мг/кг/сутки с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/сутки, снижение лечебной дозы должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до поддерживающих доз из расчета ОД мг/кг/сутки. V

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аммосова, Елена Петровна, 2009 год

1. Алекперов Р.Т. Лечение системной склеродермии // РМЖ.- 2002. Т.10 №22.-С. 1035-1041.

2. Алексеев Д.Л. Ювенильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии: автореф. дис.канд. мед.наук.- М., 2002.- 16 с.

3. Бодрова P.A. Иммунологические аспекты системной склеродермии // Казанский медицинский журнал. 2002 - Т. 83 - №6 - С. 455 - 458.

4. Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии //Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4.-С. 15-19.

5. Власова Т.М. Особенности ограниченной склеродермии у детей и возможная связь ее с системной склеродермией, автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1984.-26 с.

6. Волнухин В.А. Некоторые вопросы терминологии и классификации ограниченной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - №4. - С.30-32

7. Галлямова Ю.А. Очаговая склеродермия // Лечащий врач. 2008. - №5 -С. 46 -52.

8. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей // РМЖ. 1998. - №6 - С.56-59.

9. Гусева Н.Г. Системная склеродермия М: Медицина, 1975. - 257 с.

10. Гусева Н.Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии // РМЖ. 1998.- Т 6 № 8.- С 12-17.

11. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа болезней //РМЖ. 2000. - №9.- С.20-23.

12. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение// Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - №4. - С. 515.

13. Дворников А.Н. Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического исследования, маркеров аутоагрессии и содержания половых гормонов: автореф.дис.кан-та мед.наук.- М., 2005.-c.22

14. Довжанский С.И. // Склеродермия. Саратов: Изд.-во Саратовского университета, 1979. - 195 с.

15. Довжанский С.И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - №4. - С.26-29.

16. Дубенский В.В., Редько Р.В., Киселев В.Я. Бляшечная склеродермия и суставной синдром // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4. С.51-43.

17. Кардиология и ревматология детского возраста: / прак. рук. по детскимболезням // Г.А. Самсыгина, М.Ю.Щербакова; под ред. В.Ф. Коколина,

18. А.Г. Румянцева М.: Медпрактика, 2004. - 721-735 с.

19. Карташева В.И. Критические состояния и неотложная терапия при диффузных болезнях соединительной ткани у детей М: Медицина, 1995 - С. 64 - 70.

20. Левина С. Г. Ювенильная склеродермия // Педиатрия 1999 - №4 - С. 83.

21. Лыскина Г.А. Кортикостероиды в лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001 - №1 - С. 49 - 54.

22. Лыскина Г.А. Проблемы системных заболеваний соединительной ткани у детей // Педиатрия. 2004. - №2 С. 46 - 52.

23. Мареева Е.Б., Шкребец С.В., Теплюк Н.П. и др. Глубокая склеродермия // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4.-С.53-54

24. Метотрексат в терапии ювенильного артрита/ пособие для врачей // И.П. Никишина, С.Р. Родионовская М.: ГУ Институт ревматологии РАМН, 2006.- 32 с.

25. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. и др. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4.-С.38-42

26. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний М., Литтера, 2003.- 181-188 с.

27. Неймарк Ю.И., Баталова З.С., Васин Ю.Г Распознавание образов имедицинская диагностика M, Наука, 1972 — 112 - 129 с.

28. Никитина М.Н. // Ограниченная склеродермия у детей. Вопросы клиники, патогенеза и лечения: автореф. дис.докт. мед. наук. М. - 1980. - 37 с.

29. Осминина М.К., Лыскина Г.А., Батырева О.И. Опыт использования метотрексата в лечении ребенка с очаговой склеродермией // Педиатрия -2006. №2 - С. 46 -49.

30. Пересторонина B.C., Смирнов A.B., Курников Г.Ю. Заместительная гормональная терапия при склеродермии // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4.-С.66-68.

31. Полякова JI.B., Шкребец C.B., Мареева Е.Б. Гипербарическая оксигенация в лечении больных склеродермией // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2002.-№4.-С.63-64.

32. Самсонов В.А., Олисова М.О., Милонова Т.И. О взаимосвязи Лайма и очаговой склеродермии // Вестник дерматологии и венерологии. 1996 -№1-С. 8-9.

33. Старовойтова М.Н. Ювенильная системная склеродермия. Клинические особенности, эволюция болезни: автореф. дис.кан-та мед.наук.- М., 1997. с.26

34. Уварова H.H. Клиническая картина и течение системной склеродермии у детей: дис.д-ра мед. наук.- Москва, 1989.- 67 с.

35. Agassi D, Monoson Т, Braverman I Reproducible measurements to quantify cutaneous involvement in scleroderma //. Arch. Dermatol 1995 Vol.10 -P.1160-1166.

36. Akesson A, Scheja A, Lundin A, Wollheim F A Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide // Arthritis rheum.- 1994 Vol.37. P. 729-35.

37. Allen N Sapadin, Raul Fleishmajer Treatment of scleroderma // J. Dermatol. -2002- Vol 138-P. 99-105.

38. Appelhans C, Breuckmann F, Gambichler T, Brockmeyer NH Unilateral generalized morphea is a rare variant of localized scleroderma // Eur J Med

39. Res. 2006-Vol 28- P. 152-6.

40. Arltett C.M., Black C.M., Briggs D.C. et. al. DNA allelic alterations within VNTR loci of scleroderma families // British Journal of Rheumatology.- 1996 -Vol35-P.1216-1222.

41. Artlett C.M., Smith J.B., Jimenez SA. Identification of fetal DNA and cells in skin lesions from women with systemic sclerosis // N Engl J med 1998 - Vol 338-P. 1186-91.

42. Atzeni F., Bardoni A., Cutolo M. et. al. Localized and systemic forms of scleroderma in adults and children // Clin. Exp. Rheumatol. 2006 - Vol. 24 (40)-P. 36-45.

43. Balu H. Artreya, MD Juvenile scleroderma // Current Opinion in Rheumatology 2002- Vol 14- P.553-561.

44. Bargagli E. Galeassi M., Bellisai F. et. al. Infliximab treatment in a patient with systemic sclerosis with lung fibrosis and pulmonary hypetension // Respiration- 2008 Vol. 75 (3) - P. 346 - 349.

45. Barrera P., Boerbooms A.M., Van de Putte L.B. et al. Effect of antirheumatic agents on cytokines // Semin Arthritis Rheum.- 1996.-Vol 4.- P. 234 253.

46. Bielsa I., Ariza A. Deep morphea // Semin. Cutar. Med. Surg. 2007 - Vol. 26 (2)-P. 90-95.

47. Bodrowska Snaraka D., Ostanek L., Brzosko M. et. al. Fasciitis eosinofihilicica: personal observations and review of literature // Pol. Arch. Med.-2007-Vol. 117 (4)-P. 184-191.

48. Bruce A. Chabner, Carmen J. Allegra, Gregory A. Curt et al Polyglutamation of Metothrexate // The Journal of Clinical Investigation 1985-Vol. 76 - P.907

49. Bunn C. C., Dentin C. P., Shi-Wen X. K. et al. Anti-RNA polymerases and other autoantibody specificities in systemic sclerosis.// Br J Rheumatol. 1998 Vol. 37(1)-P. 15-20.

50. Caur S, Dhar S, Kan war A J. Treatment of childhood linear morphea with D-penicillamine // Pediatr Dermatol. 1993 -Vol. 10(2) -P 201-2.

51. Chan W.C., Shyur S.D., Sy L.B. Juvenile scleroderma: report of a case // Formos Med. Assoc. 1995 - Vol. 94 (3) - P. 135 - 137.

52. Clements P., Lachenbruch P., Siebold J. Inter and intraobserver variability of total skin thickness score (modified Rodnan TSS) in systemic sclerosis // J. Rheumatol-1995-Vol 22(7)-P 1281-5.

53. Clements P.J., Seibold J.R., Furst D.E. et al. High-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis trial: lessons learned // Semin Arthritis Rheum.- 2004.- Vol 4 P. 249-263.

54. Cronstein B.N. The mexanism of action of methotrexate // Rheum Dis Clin North Am 1997 - Vol. 7- P. 739-755.

55. Curley RK, Macfarlane AW, Evans S, Woodrow JC The treatment of linear morphoea with D-penicillamine // Clin Exp Dermatol.- 1987 -Vol. 112(1) P. 56-7.

56. Das S.N., Alam M.R., Islam N., Ramhan M.H. Placebo controlled trial of methotrexate in systemic sclerosis // Mymensingh Med J.- 2005 Vol. 1 -P.71-4.

57. Davas E. M., Peppas C., Maragou M. et. al. C. Intravenous Cyclophosphamide Pulse Therapy for the Treatment of Lung Disease Associated with Scleroderma

58. Publisher: Springer-Verlag London Ltd 1999 - Vol. 18 (6) - P. 455 - 461

59. De Clerck L.S., Dequeker J., Franck L., Demedts M. D-penicillamine therapy and intestinal lung disease in scleroderma. A long-term follow up study // Arthtitis and Rheum.-1987.- Vol. 30- P. 643-50.

60. Derk C.T., Huaman G., Jimenez S.A. A retrospective randomly selected cohort study of D-penicillamine treatment in rapidly progressive diffuse cutaneous systemic sclerosis of recent onset // Br. Dermatol. 2008 - Vol. 158 (5) — P. 1063- 1068.

61. Distler J. H. W., Gayl S., Distlerl O. Angiogenesis and vasculogenesis in systemic sclerosis // Rheumatology 2006 - Vol. 45(3) - P.1245-1248.

62. Dziadzio M, Unsinger W, Penn H, Black C et. al. CTGF: a potential marker of fibrosis in scleroderma // JInvest. Dermatol. 1995 - Vol. 105. - P. 280 - 284.

63. Eisendle K., Grabner T., Zelder.B Morphoea: a manifestation of infection borrelia species // Br. J. Dermatol. 2007 - Vol, 156(6) - P. 1189 - 1198.

64. Elst E.F., Oranje A.P., Van Suijlekom-Smit L.W. Linear morphea // Ned Tijdschr Geneeskd 1998 - Vol. 142(27) - P.1582-1583.

65. Ewa Kaminska Cuprenil Pharmacological and toxicological expert's report-Warsaw: Lichterfelde, 2003 3-4 s.

66. Falanga V., Medsger T.A. D- penicillamine the treatment of localized scleroderma // Arch Dermatol.- 1990.- Vol. 5. P. 609-612.

67. Farge D, Passweg J, Van Laar J M, Marjanovic Z et al. A Autologous stem cell transplantation in the treatment of systemic sclerosis: report from the EBMT/EULAR Registry // Annals of the Rheumatic Diseases 2004. Vol. 63 -P. 974-981.

68. Feischmajer R., Perlish J.S., Reeves J.R. // Cellular infiltrates in scleroderma skin // Arthritis Rheum. 1977 - Vol. 20 (4) - P. 975- 984.

69. Fitch P.G., Retting P., Finkel. T.H. et. al. Treatment of pediatric localized scleroderma with methotrexate // J. Rheumatol. 2006 - Vol.33 (3) - P.609

70. Foeldvari I. Progressive linear scleroderma and morphea in a child // Pediatr. -1998-Vol. 133(2)-P. 308.

71. Foeldvari I., Zhavanial M.s Birdi M. et. al. Favourable outcome in 135 children with juvenile systemic sclerosis: results of a multi-national survey // Rheumatology 2000 - Vol (39) - P. 556-559.

72. Foeldvari I. Healthy children have a significantly increased skin score assessed with the modified Rodnan skin score // Rheumatology 2006 - Vol. 45 (1) - P. 76 - 78.

73. Foeldvari I. Systemic sclerosis in childhood // Rheumatology 2006 - Vol. 45 (12)-P. 28-29.

74. Freundlich B., Jimene SA. Phenotype of peripheral blood lymphocytes in patients with progressive systemic sclerosis: activated T lymphocytes and the effect of D-penicillamine therapy // Clin.Exp Immunol. 1987.- Vol. 69 - P. 375-84.

75. Furst D.E., Clements P.J. D-penicillamine is not an effective treatment in systemic sclerosis // Scand. J. Rheumatol. 2001.- Vol. 4 - P. 189-191.

76. Geirsson E J, Wollheim F A, Ekesson A Disease severity of 100 patients with systemic sclerosis over a period of 14 years: using a modified Medsger scale // Ann Rheum Dis-2001.-Vol. 60.-P. 1117-1122.

77. Giordano M, Valentini G, Migliares S et.al. Different antibody patterns and different prognoses in patients with scleroderma with various extent of skin sclerosis. // J Rheumatol. 1986 - Vol. 13 (5) - P. 911-6.

78. Hasegawa M, Fujimoto M, Kikuchi K, Takehara K. Elevated serum levels of interleukin-4 (IL-4), IL-10, and IL-13 in patients with systemic sclerosis. // J Rheumatol 1997 - Vol. 24 - P. 328-32.

79. Hayakawa I., Hasegava M., Takehara K Anti-DNA topoisomerase Ila Autoantibodies in localized scleroderma // Arthritis and Rheumatism 2004 -Vol. 50 - P.227- 232.

80. Haustein U.F. Systemic sclerosis scleroderma // Dermatology Online Journal. - 2003. - Vol. 1- P. 45-43.

81. Hayakawa I., Hasegawa M., Matsushita M. et. al. Increased cutaneous T-cellattracting chemokine levels in sera from patients with systemic sclerosis // Rheumatology 2005 - Vol. 44 -P.873-878.

82. James R Seibold, Joseph H Korn, Robert Simms et al. Recombinant Human Relaxin in the Treatment of Scleroderma // Annals 2000.- Vol. 132 (11). - P. 871-879.

83. Jayson M.I., Lovell C., Black C.M., Wilson R.S. Penicillamine therapy in systemic sclerosis // Proc. Roc. Med.- 1977.-Vol. 5 P.82-8.

84. Jimenez SA, Derk CT. Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis. // Ann Intern Med — 2004-Vol. 140-P. 37-50.

85. Jinnin M., Ihn H., Asano Y. et. al. Effect of D-penicillamine on pulmonary fibrosis in patients with systemic sclerosis // Annals of the Rheumatic Diseases .-2003.- Vol. 3 P.1019-1020.

86. Joseph E. Baggot, Sarah L. Morgan, Taisun HA et al. Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal anti-inflammatory drugs // Biochem. J.-1992-Vol. 282-P. 197-202.

87. Joseph E. Baggot, Sarah L. Morgan, William H.Vaughn Differences in methotrexate and 7-hydroxymethotrexate inhibition of folate-dependent enzymes of purine nucleoyide biosynthesis // Biochem. J. 1994 - Vol. 300 -P.627-629.

88. Kahn M.F. Treatment of systemic sclerosis with D- penicillamine. Results in 14 patients treated for more than one year // Rev. Rhumat Mai Osteo-Articul. -1986.- Vol. 1-P. 35-38.

89. Kaur S., Dhar S., Kanwar A.J. Treatment of children linear morphea with D-penicillamine // Pediatr Dermat. 1993. - Vol. 2 - P. 201 - 2.

90. Kendra G. Bergstom, Morphea Электронный ресурс. // Dermatology. 2006 - Vol. 3 - P 1 - 20 - Доступ -http: // www. emedecine. com. / derm /1. TOPIC272. HTM.

91. Khanna D., Furst D.E., Hays R.D. Minimally important difference in diffuse systemic sclerosis: results from the D-penicillamine study // Ann. Rheum. Dis. -2006- Vol. 10- 1325-9.

92. Komura K., Sato S., Fujimotol M. et. al. Elevated levels of circulating CD44 in patients with systemic sclerosis: association with a milder subset // Rheumatology 2002 - Vol. 41 - P. 1149-1154.

93. Kreuter A., Gambichler T., Breuckmann F. et. al. Pulsed High-Dose Corticosteroids Combined With Low-Dose Methotrexate in Severe Localized 32. Scleroderma // Arch Dermatol.- 2005 -Vol 7 P.847- 852.

94. Krishna S.M., Sharma V.K., Khaitan B.K. Evaluation of oral methotrexate in the treatment of systemic sclerosis // Int. J. Dermatol. 2007 - 46 (2) - P. 218 -223.

95. Kurosawa K, Hirose K, Sano H et al. Increased IL-17 production in patients with systemic sclerosis.// Arthritis Rheum 2000 -Vol. 43.- P. 2455-3.

96. Lazaros I.Sakkas, Bin Xu, Carol M. Artlett et al. Platsoucas Oligoclonal T cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. // Journal of Immunology 2002 - Vol. 168 - P. 3649-3659.

97. Laxer R.M., Zulian F. Localized scleroderma 2006 -Vol. 18 (6) - P.606 -613.

98. Lin A.T., Clements P.J., Furst D.E. Update on disease-modifying antirheumatic in the treatment of systemic sclerosis // Rheum. Dis.Clin. North Am. 2003 -Vol. 29 (2) - P. 409-26.

99. Liossis SN, Bounas A, Andopoulos AP Mycophenolate mofetil as first-line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease. // Rheumatology 2006-Vol. 45(8)-P. 1005-1008.

100. Matsubara T., Hirohata K. Suppression of human fibroblast proliferation by D-penicillamine and copper sulfate in vitro // Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 8 - P. 964-972.

101. Matsushita T., Hasegawa M., Matsushita T. Elevated serum BAFF levels in patients with localized scleroderma in contrast to other organ-specific autoimmune diseases // Exp. Dermatol. 2007 - Vol. 16 (2) - P. 87-93.

102. Medsger T.A., Lucas M., Wildy K.S., Baker C. D-penicillamine in systemic sclerosis? Yes! // Scand. J. Rheumatol 2001.- Vol. 4.- P.192-194.

103. Morton M.J., Powell R. J. Cyclosporin and tacrolimus: their use in a routine clinical setting for scleroderma // Rheumatology 2000 - Vol. 39 - P. 865 -869.

104. Mouthon L., Agard C. Treating systemic sclerosis in 2001 // Joint Bone Spine.- 2001.- Vol. 10. P. 393-402.

105. Moynahan E.J. Morphea / localized cutaneous scleroderma treated with low-dosage penicillamine (4 cases, including coup de sabre) // Proc. R. Soc. Med. -1973.- Vol. 11.-P. 1083-5.

106. Moynahan E.J. D-penicillamine in the treatment of morphoea and keloid in children // J. Postgrad Med. 1974.- Vol. 8.- P. 39-41.

107. Moynahan EJ. D-penicillamine in morphoea (localised scleroderma). // Lancet. 1973 - Vol. 24 (1) - P.428-9.

108. Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM Mycophenolate mofetil in diffuse cutaneous systemic sclerosis a retrospective analysis // Rheumatology - 2007 -46 (3) - P.442-5.

109. Pamela G. Fitch, Patricia Rettig, Jon M. Burnham, Terri H. Finkel et al. Treatment of Pediatric Localized Scleroderma with Methotrexate //The Journal of Rheumatology. 2006 - Vol. 3 - P. 609-14.

110. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960- 1993 // J. Rheumatology. -1997-Vol. 24(1)-P. 73-80.

111. Philip J. Clements, Daniel E. Furst, Weng-Kee Wong, et al. High-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis // Arthritis andrheumatism. 1999 - Vol. 6 - P.l 194-1203.

112. Plastiras S. C., Vlachoyiannopoulos P.G., Tzelepis G.E. Mycophenolate mofetil for interstitial lung disease in scleroderma // Rheumatology 2006 -Vol. 45(12)-P.1572.

113. Pope J.E., Belamy N., Seilboil J.R. et. al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma // Arthritis and Rheumatism 2001 - Vol. 44 (6) - P. 1351-1358.

114. Prescott RJ FA, Jones CJ, Hoyland J, Fielding P. Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. // J Pathol 1992 - Vol. 166 - P. 255-63.

115. Roos N, Poulathon N, Farge D In vitro evidence for a direct antifibrotic role of the immunosuppressive drug mycophenolate mofetil. // J. Pharmacol. Ep.Ther. 2007-Vol. 321(2)-P. 583-9.

116. Rosada M, Fiocco U, De Silvesto G et al. Effect of D-penicillamini on the T cell phenotype in scleroderma. Comparison between treated and untreated patients // Clin Exp Rheumatol. 1993. - Vol. 2 - P. 143-148.

117. Rosenkranz M.E., Angle L.M., Efthimiou P., Lehman T.J. Systemic and localized scleroderma in children: current and future treatment opinions // Paediatr. Drugs. 2006 - Vol. 8 (2) - P.85 - 97.

118. Ruffatti A, Peserico A, Gloriocso S. et. al. Anticentromere antibody in localized scleroderma // J. Am. Acad. Dermatol. 1986 - Vol. 15 - 637 - 642.

119. Sakkas LI, Xu B, Artlett CM, Lu S, Jimenez SA, Platsoucas CD. Oligoclonal T cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. // J Immunol — 2002-Vol. 168-P. 3649-59.

120. Sakkas LI, Platsoucas C. Is systemic sclerosis an antigen-driven T cell disease? // Arthritis Rheum 2004 - Vol. 50 - P. 1721-33.

121. Sapadin A.N., Esser AC, Fheishmajer R Immunopathogenesis of scleroderma evolving concepts. // Mt Sinai J Med. 2001 - Vol. 68 (4-5) - P. 233-42.

122. Sapandin A.N., Fheishmajer R Treatment of scleroderma. // Arch. Dermatol. -2002-Vol. 138(1)-P. 99- 105.

123. Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated B cells. // Arthritis Rheum 2004 - Vol. 50 - P. 1918 -27.

124. Sato S., Fujjimoto M., Hasewaga M., Takehara K. Antiphospholipid antibody in localized scleroderma // Ann. Rheum. Dis. 2003 - Vol. 62 - P. 771-774.

125. Sattar M.A., Guindi R.T., Sugathan T.N. Penicillamine in systemic sclerosis: a reappraisal // Clin. Rheumatol 1990. - Vol. 12. - P.517-22.

126. Seyger M.M., Van den Hoogen F.H., De Boo T. Low dose methotrexate in the treatment of widespread morphoea // J. Am. Acad. Dermatol. 1998 - Vol. 39-P. 220-225.

127. Seyger M.M., Van den Hoogen F.H., Van Vligmen-Willems I.M. Localised and systemic scleroderma show different histological responses to methotrexate therapy // J. Pathol. 2001 - Vol. 193 (4) - P. 511 - 6.

128. Shapiro L.S., Prince R.K., Buckingham R.B. et al. D-penicillamine treatment of progressive systemic sclerosis (scleroderma): a comparison of clinical and in vitro effects // J. Rheumatol. 1983. - Vol. 2 - P.316 - 318.

129. Sceinberg I.H., Steinlieb I.N. Cuprimine // Engl. J. Med. 1975 - Vol. 293 -P.1300 —1302.t

130. Silver R M, Warrick J H, Kinsella M B, Staudt L S, Baumann M H, Strange C Cyclophosphamide and low-dose prednisone therapy in patients with systemic sclerosis (scleroderma) with interstitial lung disease // J. Rheumatol. -1993 Vol. 20 (5) - P. 838-44.

131. Sommer A, Gambichler T, Bacharach-Bühles M, von Rothenburg T et al. Clinical and serological characteristics of progressive facial hemiatrophy: a case series of 12 patients // J Am Acad Dermatol. 2006- Vol. 2 (54) - P. 22733.

132. Steen V.D. D-penicillamine treatment in systemic sclerosis // J. Rheumatology. 1991.-Vol. 10.-P.1435-1437.

133. Steen V.D., Blair.S., Medsger T.A. Jr. The toxity of D-penicillamine in systemic sclerosis // Ann. Intern. Med.- 1986.- № 5.-C.699-705.

134. Steen V.D., Medsger T.A., Rodnan G.P. D-penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis: a retrospective analysis // Ann. Intern. Med. -1982.-Vol. 97.-P. 652-9.

135. Sticherling M. The role of endothelin in connective tissue diseases // Rheumatology 2006 - Vol. 45(3) - P.8-10.

136. Takehara K., Sato S. Localized scleroderma is autoimmune disorder // Rheumatology 2005 - Vol.44 - P. 274 - 279.

137. Tollefson M.M., Witman P.M. En coup de saber morphea and Parry-Romberg syndrome: a retrospective review of 54 patients // J. Am. Acad. Dermatol. 2007 - Vol. 56 (2) - P. 257 - 163.

138. Thomas A. Wynn Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J Clin Invest. 2007 - Vol. 1; 117(3) - P. 524-529.

139. Tormey V.J., Bunn C.C., Denton C.P., Black Anti-fibrillarin antibodies in systemic sclerosis // Rheumatology 2001 - Vol. 40 - P. 1157-1162.

140. Uzel Y., Feldman B.M., Krafchik B.R. Methotrexate and corticosteroid therapy for pediatric localized scleroderma // J. Pediatr. 2000 - Vol. 136 (1) -P. 91-95.

141. Valentini G, Baroni A, Esposito K et al. Peripheral blood T lymphocytes from systemic sclerosis patients show both Thl and Th2 activation. // J Clin Immunol 2001 Vol. 21 - P. 210-7.

142. Van Bergen B.H., Van Dooren- Greebe R.J., Fiselier T.J et. al. D-penicillamine in treatment scleroderma «en coup de saber» // Hautarzt 1997 — Vol. 48(1)-P. 42 -44.

143. Vanthuyhen M, Blockmans D, Westhovens R A pilot study of mycophenolate mofetil combined to intravenous methylprednisolone pulses and oral low-dose glucocorticoids in severe early systemic sclerosis // Clin Exp Rheumatol. 2007 - Vol. 25(2) - P. 287-92.

144. Varai G, Earle L, Jimenez S A, Steiner R M, Varga J A pilot study of intermittent intravenous cyclophosphamide for the treatment of systemic sclerosis associated lung disease // Rheumatology 1998 - Vol. 25(7) - P. 1325-1329.

145. Weiner S., Andrews B., Abeles M. et al. High-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1999. -Vol. 42-P. 1194-1202.

146. Weilbel L., Sampaio M.C., Visentin M.T. Evalution of methotrexate and corticosteroids treatment of localized scleroderma (morphoea) in children // Br. J. Dermatology-2006-Vol, 155 (5)-P. 1013- 1020.

147. Worda M, Sgonc R, Dietrich H et al. In vivo analysis of the apoptosis-inducing effect of anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis by the chorio allantonic membrane assay. // Arthritis Rheum 2003 - Vol. 48 - P. 2605-14.

148. Wojas-Pelc A, Lipco-Godlewska S. Phathogenesis of skin scleroderma-literature review.// Przegl Lek 2005 - Vol. 62 (5) : 310-313.

149. Yamamoto T, Katayama I, Nishioka K Nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression in systemic sclerosis // J. Rheumatology 1998 -Vol. 25(2)-P. 314-7.

150. Yamane K., Ihn H., Kubo M., Kuwana M., Asano Y., Yazawa N., Tamaki K. Antibodies to Th/To ribonucleoprotein in patients with localized scleroderma // Rheumatology 2001- Vol. 40 - P. 683-686.

151. Yan Zhang, Laura L., McCormick et. al. Murine sclerodermatous graft-versus- host disease, a model for human scleroderma: cutaneuos cytokines, chemokines, and Immune cell activation // The Journal of Immunology 2002 -Vol. 168-P. 3088-3098.

152. Zandman-Goddard G, Tweezer-Zaks N,Shoenfeld Y New therapeutic strategies for systemic sclerosis—a critical analysis of the literature. Clin. Dev.1.munol. 2005 - Vol. 12(3) - P. 165-73.

153. Zimenez SA, Sigal SH. A 15-year prospective study of treatment of rapidly progressive systemic sclerosis with D-penicillamine. J. Rheumatol.- 1991-Vol. 10-P. 1496-1503.

154. Zimmermann B.K., Balda B.R. D-penicillamine in progressive scleroderma // Scan. J. Rheum. 1972.- Vol. 3 - P. 121-4.

155. Zuber J P., Spertini S. Immunological basis of systemic sclerosis // Rheumatology - 2006 - Vol. 45 - P. 1223-1225.

156. Zulian F. Systemic Manifestations in Localized Scleroderma // Current Rheumatology Reports 2004- Vol. 6- P.417-424.

157. Zulian F., Vallongo C., Woo P. et. al. Localized scleroderma in chilhood is not just a skin disease // Arthritis and rheumatism 2005 - Vol. 52 (9) - P. 2873-2881.

158. Zulian F., Athreya B.H., Laxer R., Nelson A.M. et al Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children // Rheumatology- 2006 Vol. 5 (45) - P.614-620.

159. Zulian F., Zannin M.E., Martini, F. Zacchello G. Ocular involvement in juvenile localized scleroderma // Rheumatology -2007. Vol. 52.- P. 834—838.

160. Zulian F. Systemic sclerosis and localized scleroderma in childhood // Rheumatic disease clinic of north America 2008 - vol. 34 (1) - P. 239 -255.

161. Zulian F. New developments in localized scleroderma // Curr. Opin. Rheumatol. 2008 - Vol. 20 (5) - P. 601 - 607.