Ювенильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Алексеев, Дмитрий Львович

• Алексеев, Дмитрий Львович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеев, Дмитрий Львович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Матерй1л исследования.

Клинические методы.

Метод регистрации и анализа информации.

Параклинические методы.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬ

НОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ.

Предшествующие факторы.

Первые признаки заболевания.

Общие" изменения.

Поражение кожного покрова.

Суставной синдром.

Характер изменений других органов и систем.

Склеродермоподобные изменения у пациентов с недифференцированными состояниями детского возраста.

Глава 4. КЛИНИКО-ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ.

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ. РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮ

ДЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ювенильная склеродермия: клинические проявления, новые подходы к локальной терапии»

Результаты катамнестического наблюдения.129

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.138

ВЫВОДЫ.151

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.153

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.154

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОСд - ограниченная склеродермия

ССд - системная склеродермия

РФ - ревматоидный фактор

АНА - антинуклеарные антитела

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЛДФ - лазер-допплер-флоуметрия

ВВЕДЕНИЕ j^hB^i ¿З^Я^ЩШ^^М^^^^м life« темы. Согласно современным воззрениям, термином "склеродермия" объединяют достаточно широкую группу заболеваний, наиболее известными представителями которой являются ограниченная и системная склеродермия (14).

Этиологический фактор заболевания не установлен, предполагается мультифакториальный генез склеродермии (14, 21). Обсуждается значение экзогенных факторов (химических, физических, биологических) и генетической предрасположенности (13, 58). Основой развития склеродермического процесса, его возникновения и последующего развития, считаются изменения в системах микроциркуляции (определяются изменения эндотелия, строяния капилляров, регуляции микроциркуляторного русла и другие особенности), иммунной (продукция широкого спектра антител, образование циркулирующих иммунных комплексов, формирование тканевых инфильтратов) и соединительной ткани (гиперпродукция коллагена, изменения фибробластов, другие) (13, 21, 30, 58, 172).

И ограниченная, и системная формы склеродермии характеризуются значительным полиморфизмом клинической картины (13, 17, 34, 58). Основные формы ограниченной склеродермии: бляшечная и линейная (по типу "удар сабли" и полосовидная); также выделяют и другие варианты (12, 21, 172). Имеющиеся классификации системной склеродермии предусматривают прежде всего такие формы, как диффузную, лимитированную и overlap (13, 58).

Склеродермия нередко встречается в детском возрасте. Отличительной чертой является преимущественное формирование ограниченных форм, что может рассматриваться как отражение влияния возрастной реактивности на клинические проявления болезни (12, 17, 33, 58). У детей, как и у взрослых, заболевание характеризуется большим спектром клинических проявлений и вариабельностью течения. При ограниченной склеродермии характерной является клиническая манифестация изменений в коже, подкожных мягких тканях с вовлечением элементов опорно-двигательного аппарата, при системной форме склеродермии в патологический процесс также вовлекаются и внутренние органы (12, 13, 34, 58). В последние годы появляется все большее число работ, обсуждающих вопросы распространенности изменений, поражения внутренних органов и при ограниченной форме склеродермии (9, 70, 152, 161). Некоторыми исследователями описывается появление признаков тяжелого системного страдания с летальным исходом через годы от дебюта ограниченной формы склеродермии (48, 122). Полученные данные позволяют в числе других поставить вопрос и о характере взаимосвязи между ограниченной и системной формами склеродермии (9,17, 21).

Несмотря на внимание и интерес к проблеме склеродермии сохраняется определенный процент диагностических ошибок, что прежде всего относится к ранним этапам развития болезни. В круг дифференцируемых состояний включается широкий спектр заболеваний, в том числе «дерматологического характера», что преимущественно относится к ограниченной склеродермии.

Лечение склеродермии является непростой задачей, важнейшими принципами которого называют индивидуальность, комплексность, раннее начало адекватной терапии (14, 34, 82). В соответствии с характером изменений все лечебные мероприятия подразделяются на те, что оказывают "местные" и "общие" воздействия. Среди важнейших представителей последних: антифиброзные (пеницилламин, мадекассол, другие), сосудистые препараты, глюкокорти-костероиды (14, 58, 172). Не последняя роль отводится физиотерапевтическим процедурам (14, 31, 34).

Несмотря на значительное количество работ, посвященных склеродермии детского возраста, не все аспекты этой сложной и многогранной проблемы получили достаточное разрешение, включая вопросы распознавания и лечения больных с этим заболеванием, что позволяет считать актуальным изучение ограниченной склеродермии у детей.

Цель работы. Охарактеризовать клинические проявления склеродермии у детей в условиях современной действительности и оценить терапевтическую эффективность ряда лекарственных препаратов местного действия.

Задачи работы:

1. Изучить клинический симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродермии с использованием специально разработанных оценочных тестов.

2. Оценить диагностическую значимость параклинических параметров.

3. Установить терапевтическую эффективность и переносимость комплексного лечения, включающего препараты местного воздействия — раствора суль-фатированных гликозамингликанов и крема долгит.

4. Представить характеристику клинических проявлений склеродермии в процессе эволюции заболевания.

Научная новизна. На основании проведенного проспективного исследования представлен клинический симптомокомплекс различных вариантов юве-нильной склеродермии, разработаны оценочные тесты для характеристики кожных изменений, установлены клинико-параклинические ассоциации, предложены дополнения к классификации ограниченной склеродермии, а также разработаны новые подходы к местному лечению заболевания.

Практическая ценность. Установленный симптомокомплекс различных вариантов ювенильной склеродермии, переданный в практическое здравоохранение, позволит улучшить диагностику заболевания, а новые методы терапии будут способствовать достижению положительных результатов.

Положения выносимые на защиту:

1. Утверждается, что ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмом и вариабельностью течения.

2. Предлагается использование трехкомпонентной системы регистрации скле-родермических кожных изменений, включающей вербальное описание (с использованием унифицированных терминов, описывающих качественные и количественные изменения), их зарисовку в специальных формах и фотографирование.

3. Обсуждается необходимость рассмотрения последствий заболевания в детском возрасте и, соответственно, степени его тяжести с использованием двух категорий: косметической и функциональной.

4. Постулируется целесообразность использования в качестве местной терапии при склеродермии крема долгит и баларпана.

5. Оценивается значимость параклинических методов исследования (лазер-допплер-флоуметрии, капилляроскопии и ряда других) для характеристики патологического процесса, его динамики; определяется ассоциация иммунологических параметров со степенью распространенности кожных изменений и наличием поражения суставов.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на конкурсе молодых ученых во время II съезда ревматологов России (1997г., получена I премия), на заседании Московского общества педиатров (1997г.), на конференции в Институте повышения квалификации медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (1999г.), на VII Европейской конференции по педиатрической ревматологии (Женева, 2000г.), на Обществе детских кардиоревматологов г.Москвы (2001г., 2002г.), на VIII Всероссийском Конгрессе «Человек и Лекарство» (2001г.).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 6 печатных работах (2 статьи и 4 тезиса).

Внедрение: Результаты работы применяются в детском отделении Института ревматологии РАМН, 38ДКБ, используются при подготовке лекционного материала.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 34 отечественных и 149 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 21 фото, 5 рисунками. Приведено 7 клинических примеров.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Алексеев, Дмитрий Львович

Выводы

Результаты наблюдения за 76 детьми, которые страдали различными вариантами ювенильной склеродермии позволили установить:

1. Ювенильная склеродермия характеризуется значительным клиническим полиморфизмом заболевания. В нашей выборке у большинства больных (80.2%) имела место ограниченная склеродермия, среди которых 37.0% страдали бляшечной, 22.2% - линейной. У 16.0% пациентов изменения были представлены выделенной нами линейно-бляшечной формой. Линейная и линейно-бляшечная формы подразделялись на варианты: полосовидный и по типу «удар сабли». Используемая нами несколько модифицированная классификация ограниченной склеродермии способствует большей точности при формулировании диагноза. У 19.8% детей констатирована системная склеродермия.

2. Основу клинической картины у значительной части заболевших ювенильной склеродермией представляют изменения в коже (93.8%), подкожных мягких тканях и суставах (37.0%). У половины больных провести качественное различие указанных изменений в отношении их присущности ОСд или ССд не представляется возможным и может скорее объясняться наличием «плавных переходов» от одной формы к другой, что вполне вероятно является отражением мозаичности включения тех или иных механизмов развития болезни.

3. Ювенильная склеродермия характеризуется рядом иммунологических нарушений. У большинства выявляются циркулирующие иммунные комплексы (50.6%), а также антинуклеарные антитела (24.9%), и ревматоидный фактор (9.1%). Проведенный клинико-иммунологический анализ выявил б'олыпую частоту их встречаемости у пациентов с распространенным характером кожного поражения и суставным синдромом.

4. Изучение параметров кожного кровотока посредством лазер-допплер-флоуметрии показало, что ограниченная склеродермия (бляшечная форма и вариант с наличием элементов по типу "удар сабли") характеризуется более низким базальным кровотоком и более высоким вазодилатационным потенциалом по сравнению с системной формой заболевания (р <0.05).

5. Впервые апробированный в детской ревматологической практике препарат «Баларпан», основу которого составляют сульфатированные гликозамингли-каны, является высоко эффективным и перспективным средством «местного» лечебного воздействия на склеродермические очаги. На фоне его использования отмечена значимая положительная динамика у 70.3% детей, страдавших различными формами склеродермического процесса. Препарат характеризуется отличной переносимостью.

6. Наблюдение пациентов в катамнезе позволяет констатировать наличие одного "основного" периода оформления клинического облика заболевания (продолжительность от 1 до 5 лет). Факторы, активизирующие процесс, выявляются редко, основные: локальная механическая травма, смена места проживания. Наиболее динамичными параметрами склеродермических очагов являются их уплотнение и цвет (фиолетовый, красноватый оттенок). Суставные изменения можно подразделить на стойкие (у большинства) и эфемерные; особенностью суставного синдрома следует считать отсутствие присоединения поражения "новых" суставов к "уже" имеющимся. Не отмечено хронологических ассоциаций распределения гуморальных маркеров имму-новоспалительной активности и клинических параметров на протяжении периода наблюдения.

7. С точки зрения последствий склеродермического процесса возможно выделение двух проблем: косметической и функциональной. Косметические изменения развиваются в первую очередь у пациентов с очагами по типу «удар сабли», которые локализуются в лицевой области. Функциональные изменения связаны прежде всего с поражением локомоторного аппарата, что является наиболее характерным для полосовидного варианта ОСд и ССд.

Практические рекомендации.

1. Для адекватной оценки динамики склеродермических изменений кожи и подкожных «мягких тканей» целесообразно использовать комплексную систему, включающую вербальное описание, зарисовку изменений в унифицированных формах и фотографирование этих изменений. При этом, важным является использование определенного спектра терминов, определяющих имеющиеся феномены и их количественную выраженность.

2. Дети, страдающие склеродермией, могут и должны вести активный образ жизни. Целесообразным представляется создание условий для ограничения воздействия на ребенка преимущественно тех факторов внешней среды сила воздействия которых достаточно высока.

3. Целенаправленное выявление начальных стадий формирования склеродермических очагов с уплотнением в проекции суставов способствует достижению наилучших результатов в предупреждении и коррекции ограничения функциональной способности соответствующих элементов опорно-двигательного аппарата.

4. В качестве препаратов, использующихся при лечении «местных» склеродермических изменений, рекомендуются крем долгит и препарат сульфати-рованных гликозамингликанов (Баларпан). Основными показаниями к назначению являются уплотнение и такие особенности окраски очагов, как их фиолетовый и красноватый оттенок. Препарат назначается дважды в течение дня (утром и вечером). Продолжительность курса должна быть не меньшей нежели 4-6 недель. По показаниям возможно проведение повторных курсов лечения этим средством.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеев, Дмитрий Львович, 2002 год

1. Алекперов Р.Т., Волков A.B., Гусева Н.Г. Широкопольная капилляроскопия в диагностике и дифференциальной диагностике ревматических заболеваний. Терапевтический архив, 1998, 5, с.80-85.

2. Алекперов Р.Т., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Влияние вазапростана на микроциркуляцию у больных системной склеродермией. Терапевтический архив, 2000, 10, с.60-64.

3. Баженова J1.K. Сердце при системной красной волчанке и системной склеродермии у детей (клинико-инструментальное исследование). Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1985.

4. Балабанова P.M. Поражение сосудов в клинике системной склеродермии по данным транскапиллярного обмена и реологических свойств крови. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1977.

5. Болотная JI.A. Ограниченная склеродермия у детей. Дерматология и венерология, республиканский межведомственный сборник №25, «Здоровья», 1990, с.45-49.

6. Великорецкая М.Д. Изучение наследственно-морфологических особенност-сей при клиническом исследовании у детей с диффузными болезнями соединительной ткани. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1986.

7. Веникова М.С. Морфология суставных поражений и ранняя диагностика ревматоидного артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1985.

8. Владимирцев В.А. Особенности продукции коллагеновых белков в культурах фибробластов кожи больных системной склеродермией (экспериментально-клинические сопоставления). Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1982.

9. Власова Т.М. Особенности ограниченной склеродермии у детей и возможная связь ее с системной склеродермией. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1984.

10. Ю.Волков A.B. Пол и возраст в формировании клинической гетерогенности системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1999.

11. П.Высоцкий Г.Я. Системная и очаговая склеродермия. Ленинград, "Медицина, 1971,238 с.

12. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей. Русский медицинский журнал, 1998, №6, с.352-356.

13. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. Москва, "Медицина", 1993, 270 с.

14. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа болезней. Русский медицинский журнал, 2000, т.8, 9, с 383-387.

15. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1971.

16. Каркабаева А.Д. Возрастные и половые аспекты системной и очаговой склеродермии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1992.

17. Карташева В.И. Клинические варианты и лечение поражения почек при системной красной волчанке и прогрессирующем системном склерозе у детей. Автореферат . доктора мед. наук, Москва, 1982.

18. Карташева В.И. Критические состояния и неотложная терапия при диффузных болезнях соединительной ткани у детей. Москва, "Информатик", 1995, с.167-175.

19. Кашникова Л.Н. Показатели метаболизма фибробластов больных системной склеродермией при воздействии эстрадиола. Автореф. дисс. канд.биол.наук, Москва, 1999.

20. Кожные и венерические болезни (руководство для врачей), под редакцией Скрипкина Ю.К. Москва, "Медицина", 1996, с.61-74.

21. Комлева А.В. Состояние обмена мембранных липидов в клетках соединительной ткани при системной склеродермии. Автореф. дисс. канд.биол.наук, Москва, 1999.

22. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. Москва, 1992, 220 с.

23. Кудрин В.И. Ограниченная склеродермия у детей, нарушения метаболизма коллагена и их терапевтическая коррекция. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1990.

24. Левина С.Г. Ювенильная склеродермия. Педиатрия, 1999, №4, с.79-82.

25. Левшенкова Т.Г. Нарушение микроциркуляции в бульбарной конъюнктиве при диффузных заболеваниях соединительной ткани у детей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва, 1984.

26. Мазнева Л.М. Клиническое изучение ранней стадии системной склеродермии в сопоставлении с данными биопсии кожи и синовиальной оболочки. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1979.

27. Мач Э.С. Тканевая микроциркуляция при ревматических заболеваниях: клинико-функциональные особенности и лечение. Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1990.

28. Муравьев Ю.В., Алябьева А.П., Сигидин Я.А. с соавт Эффективность длительного применения ДМСО в комплексной терапии больных ССд. Терапевтический архив, 1985, 8, с.125-127.

29. Панасюк А.Ф. Патогенетическое значение нарушений метаболизма фибробластов при системной склеродермии. Автореф. дисс. . доктора мед.наук, Москва, 1984.

30. Поделинская JI.B. Лазеротерапия в комплексном лечении ограниченной и системной склеродермии у детей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук, Москва,1996.

31. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням) под редакцией Насоновой В.А., Бунчука Н.В. Москва, "Медицина", 1997, с. 172-182.

32. Старовойтова М.Н. Ювенильная системная склеродермия: клинические особенности, эволюция болезни. Автореф. дисс. канд.мед.наук, Москва, 1997.

33. Уварова Н.Н. Клиническая картина и течение системной склеродермии у детей. Автореф. дисс. доктора мед.наук, Москва, 1989.

34. Abu-Shakra М., Koh Е.Т., Treger Т., Lee P. Pericardial effusion and vasculitis in a patient with systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1386-8.

35. Abu-Shakra M., Lee P. Mortality in systemic sclerosis: a comparison with the general population. J Rheumatol, 1995, Nov; 22 (11): 2100-2.

36. Aghassi D., Monoson Т., Braverman I. Reproducible measurements to quantify cutaneous involvement in scleroderma. Arch Dermatol, 1995, Oct; 131 (10) : 1160-6.

37. Ames P.R., Lupoli S., Alves J. et. al. The coagulation/fibrinolysis balance in systemic sclerosis: evidence for a haematological stress syndrome. Br J Rheumatol,1997, Oct; 36 (10) : 1045-50.

38. Arnett F.C. HLA and autoimmunity in scleroderma (systemic sclerosis). Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4) : 107-28.

39. Arnett F.C., Howard R.F., Tan F. et. al. Increased prevalence of systemic sclerosis in a Native American tribe in Oklahoma. Association with an Amerindian HLA haplotype. Arthritis Rheum 1996 Aug;39(8): 1362-70

40. Arostegui J., Gorordo J.M., Aramburu J.M. Myasthenia gravis and scleroderma. J Rheumatol, 1995, Apr; 22 (4): 792-3.

41. Balabanova M., Obreshkova E. Scleroderma profunda. Clinicopathological studies. Adv Exp Med Biol, 1999; 455 : 105-9.

42. Battafarano D.F., Zimmerman G.C., Older S.A. et. al. Docetaxel (Taxotere) associated scleroderma-like changes of the lower extremities. A report of three cases. Cancer, 1995, Jul, 1, 76, (1): 110-5.

43. Bergemann A., Tikly M. Cystic lung disease in systemic sclerosis: a case report with high resolution computed tomography findings. Rev Rhum Engl Ed, 1996, Mar; 63 (3): 213-5.

44. Birdi N., Laxer R.M., Thorner P. et. al. Localized scleroderma progressing to systemic disease. Case report and review of the literature. Arthritis Rheum 36 (3): 410-415 (Mar 1993).

45. Birk M.A., Zeuthen E.L. Phrenicus palsy in progressive systemic sclerosis. Br J Rheumatol, 1995, Jul; 34 (7): 684-5.

46. Black C.M. Measurement of skin involvement in scleroderma. J Rheumatol, 1995; 22:7.

47. Black C.M. Scleroderma and fasciitis in children. Curr Opin Rheumatol, 1995, Sep; 7 (5): 442-8.

48. Blanche P., Bachmeyer C., Mikdame M. et. al. Scleroderma, polymyositis, and hairy cell leukemia. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1384-5.

49. Blaszczyk M., Jablonska S. Linear scleroderma en Coup de Sabre. Relationship with progressive facial hemiatrophy (PFH). Adv Exp Med Biol, 1999; 455 : 101-4.

50. Bottomley W.W., Jutley J., Wood E.J., Goodfield M.D. The effect of calcipotriol on lesional fibroblasts from patients with active morphoea. Acta Derm Venereol, 1995, Sep; 75 (5): 364-6.

51. Bovenzi M., Barbone F., Betta A. et. al. Scleroderma and occupational exposure. Scand J Work Environ Health, 1995, Aug; 21 (4): 289-92.

52. Bryan C., Howard Y., Brennan P. et. al. Survival following the onset of scleroderma: results from a retrospective inception cohort study of the UK patient population. Br J Rheumatol, 1996, Nov; 35 (11): 1122-6.

53. Calore E.E., Cavaliere M.J., Perez N.M. et. al. Skeletal muscle pathology in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2246-9.

54. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology (fourth edition). W.B.Saunders Company, 2001.

55. Chammas M., Meyer zu Reckendorf G., Allieu Y.: Compression of the ulnar nerve in Guyon's canal by pseudotumoral calcinosis in systemic scleroderma. J Hand Surg Br., 1995, Dec; 20 (6): 794-6.

56. Chandran G., Smith M., Ahern M.J., Roberts-Thomson P.J. A study of scleroderma in South Australia: prevalence, subset characteristics and nailfold capilla-roscopy. Aust N Z J Med, 1995, Dec; 25 (6): 688-94.

57. Ciompi M.L., Bazzichi L., Melchiorre D. et. al. A placebo-controlled study on urokinase therapy in systemic sclerosis. Biomed Pharmacother, 1996; 50 (8): 3638.

58. Classification of circumscribed scleroderma. A multicenter study of 286 patients. The Scleroderma Study Group of the Society of Dermatologic Research. Hautarzt, 1990, Jan; 41 (1): 16-21.

59. Clements P.J. Measuring disease activity and severity in scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7 (6): 517-21.

60. Conrad K., Stahnke G., Liedvogel B. et. al. Anti-CENP-B response in sera of uranium miners exposed to quartz dust and patients with possible development of systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1286-94.

61. Constans J., Gosse P., Pellegrin J.L. et. al. Alteration of arterial distensibility in systemic sclerosis. J Intern Med, 1997, Feb; 241 (2): 115-8.

62. Constantopoulos A., Dracou C., Tsoumakas C. Cyclosporin A in progressive system sclerosis. Acta Paediatr, 1995, Jun; 84 (6): 604.

63. David J., Wilson J., Woo P. Scleroderma "en coup de sabre". Ann Rheum Dis, 1991, Apr; 50 (4): 260-2.

64. Devenyi K., Czirjak L. High resolution computed tomography for the evaluation of lung involvement in 101 patients with scleroderma. Clin Rheumatol, 1995, Nov; 14 (6): 633-40.

65. Di Munno O., Mazzantini M., Massei P. et. al. Reduced bone mass and normal calcium metabolism in systemic sclerosis with and without calcinosis. Clin Rheumatol, 1995, Jul; 14 (4): 407-12.

66. Dolan A.L., Kassimos D., Gibson T., Kingsley G.H. Diltiazem induces remission of calcinosis in scleroderma. Br J Rheumatol, 1995, Jun; 34 (6): 576-8.

67. Dwyer E., Winchester R. The role of the trimolecular complex (alpha beta TCR-MHC+peptide) in the pathogenesis of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 85-96.

68. Edenbrandt L., Theander E., Hogstrom M. et. al. Esophageal scintigraphy of systemic sclerosis. J Nucl Med, 1995, Sep; 36 (9): 1533-8.

69. Enomoto D.N., Mekkes J.R., Bossuyt P.M. et. al. Quantification of cutaneous sclerosis with a skin elasticity meter in patients with generalized scleroderma. J Am Acad Dermatol, 1996, Sep; 35 (3 Pt 1): 381-7.

70. Fernandez Garcia M.L., de la Fuente Buceta A., Gomez Rodriguez N., Zungri Telo E.R. Ureteral stenosis caused by systemic sclerosis. Arch Esp Urol, 1999, Oct; 52 (8): 881-2.

71. Finkelstein E., Amichai B., Metzker A. Coexistence of vitiligo and morphea: a case report and review of the literature. J Dermatol, 1995, May; 22 (5): 351-3.

72. Folwaczny C., Rothfuss U., Riepl R.L. et. al. Gastrointestinal involvement in progressive systemic scleroderma. Z Gastroenterol, 1995, Nov; 33 (11): 654-61.

73. Frandsen P.B., Kriegbaum N.J., Ullman S. et. al. Follow-up of 151 patients with high-titer U1RNP antibodies. Clin Rheumatol, 1996, May; 15 (3): 254-60.

74. Fujimoto M., Sato S., Ihn H., Takehara K. Autoantibodies to the heat-shock protein hsp73 in localized scleroderma. Arch Dermatol Res, 1995; 287 (6): 581-5.

75. Gaal J., Hegedus I., Devenyi K., Czirjak L. Myocardial gallium-67 citrate scintigraphy in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 1995, Oct; 54 (10) : 856-8.

76. Gelber A.C., Wigley F.M. Treatment of scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7(6): 551-9.

77. Generini S., Matucci Cerinic M. Raynaud's phenomenon and vascular disease in systemic sclerosis. Adv Exp Med Biol, 1999; 455 : 93-100.

78. Hansen K., Serup J., Hoybye S. Antibodies to Borrelia burgdorferi and localised scleroderma. Lancet 1987 Mar 21;1(8534):682.

79. Heickendorff L., Zachariae H., Bjerring P. et. al. The use of serologic markers for collagen synthesis and degradation in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol, 1995, Apr; 32 (4): 584-8.

80. Hiramatsu K., Takeda N., Okumura S. et. al. Progressive systemic sclerosis associated with massive pleural and pericardial effusion in a 90-year-old woman. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996, Jul; 33 (7): 535-9.

81. Ho M., Veale D., Eastmond C. et. al. Macrovascular disease and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 2000, Jan; 59 (1): 39-43.

82. Holcombe R.F., Baethge B.A., Wolf R.E. et. al. Natural killer cells and gamma delta T cells in scleroderma: relationship to disease duration and anti-Scl-70 antibodies. Ann Rheum Dis, 1995, Jan; 54 (1): 69-72.

83. Horiki T., Moriuchi J., Takaya M. et. al. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients. Clinical and immunogenetic features suggest a distinct entity. Arthritis Rheum, 1996, Jan; 39 (1): 152-6.

84. Inazumi T., Kawashima J., Tajima S., Nishikawa T. Self-involuting atrophoderma of the lateral-upper arm. A new benign variant of morphea? Dermatology, 1997; 194 (2): 147-50.

85. Jablonska S., Blaszczyk M. Scleroderma overlap syndromes. Adv Exp Med Biol, 1999; 455 : 85-92.

86. Jimenez S.A., Diaz A., Khalili K. Retroviruses and the pathogenesis of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 159-75.

87. Kahaleh M.B. Raynaud's phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr Opin Rheumatol, 1995, Nov; 7 (6): 529-34.

88. Kane G.C., Varga J., Conant E.F. et. al. Lung involvement in systemic sclerosis (scleroderma): relation to classification based on extent of skin involvement or autoantibody status. Respir Med, 1996, Apr; 90 (4): 223-30.

89. Karsenty G., Park R.W. Regulation of type I collagen genes expression. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 177-85.

90. Kencka D., Blaszczyk M, Jablonska S. Atrophoderma Pasini-Pierini is a primary atrophic abortive morphea. Dermatology, 1995; 190 (3): 203-6.

91. Kikuchi K., Sato S., Kadono T. et. al. Serum concentration of procollagen type I carboxyterminal propeptide in localized scleroderma. Arch Dermatol, 1994, Oct; 130(10): 1269-72.

92. Korn J.H., LeRoy E.C. The immunopathogenesis of systemic sclerosis. Introduction. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): i-v.

93. Kraling B.M., Maul G.G., Jimenez S.A. Mononuclear cellular infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages. Pathobiology, 1995; 63 (1) : 4856.

94. Kucharz E.J., Jonderko G., Rubisz-Brzezinska J. et. al. Premictional volume and contractility of the urinary bladder in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol, 1996, Mar; 15 (2): 118-20.

95. Kuwana M., Okano Y., Kaburaki J., Inoko H. HLA class II genes associated with anticentromere antibody in Japanese patients with systemic sclerosis (scleroderma). Ann Rheum Dis, 1995, Dec; 54 (12): 983-7.

96. Kyndt X., Launay D., Hebbar M. et. al. Influence of age on the clinical and biological characteristics of systemic scleroderma. Rev Med Interne, 1999, Dec; 20 (12) : 1088-92.

97. La Civita L., Fiorentini L., Tognetti A. et. al. Severe urinary bladder involvement in systemic sclerosis. Case report and review of the literature. Clin Exp Rheumatol, 1998, Sep-Oct; 16 (5): 591-3.

98. La Corte R., Bajocchi G., Potena A. et. al. Bronchial hyperreactivity in systemic sclerosis patients: influence of associated Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis, 1995, Aug; 54 (8) : 636-9.

99. La Montagna G., Baruffo A., Abbadessa S. et. al. Evidence for bone resorption in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1995, Apr; 22 (4): 797-9.

100. Laing T.J., Gillespie B.W., Toth M.B. et. al. Racial differences in scleroderma among women in Michigan. Arthritis Rheum, 1997, Apr; 40 (4): 734-42.

101. Langevitz P., Buskila D., Gladman D.D. et. al. HLA alleles in systemic sclerosis: association with pulmonary hypertension and outcome. Br J Rheumatol 1992 Sep;31(9):609-13.

102. Lazzeri M., Beneforti P., Benaim G. et. al. Vesical dysfunction in systemic sclerosis. J Urol, 1995, Apr; 153 (4): 1184-7.

103. Lee B., Craft J.E. Molecular structure and function of autoantigens in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 129-44.

104. Lekakis J., Mavrikakis M., Emmanuel M. et. al. Cold-induced coronary Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol, 1998, Mar-Apr; 16 (2): 135-40.

105. Limova M., Mauro T. Treatment of leg ulcers with cultured epithelial autografts: clinical study and case reports. Ostomy Wound Manage, 1995, Sep; 41 (8): 48-50, 52, 54-60.

106. Lotfi M.A., Varga J., Hirsch I.H. Erectile dysfunction in systemic sclerosis. Urology, 1995, May; 45 (5): 879-81.

107. Luggen M., Belhorn L., Evans T. et. al. The evolution of Raynaud's phenomenon: a longterm prospective study. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2226-32.

108. Maeda M., Kachi H., Matubara K. et. al. Pigmentation abnormalities in systemic scleroderma examined by using a colorimeter (Choromo Meter CR-200). J Dermatol Sci, 1996, Mar; 11 (3) : 228-33.

109. Maricq H.R., Carpentier P.H., Weinrich M.C. et. al. Geographic variation in the prevalence of Raynaud's phenomenon: a 5 region comparison. Rheumatol, 1997, May; 24 (5): 879-89.

110. Maricq H.R, Weinrich M.C., Valter I. et. al. Digital vascular responses to cooling in subjects with cold sensitivity, primary Raynaud's phenomenon, or scleroderma spectrum disorders. J Rheumatol, 1996, Dec; 23 (12): 2068-78.

111. Matsumoto A.K., Moore R., Alii P., Wigley F.M. Three cases of osteonecrosis of the lunate bone of the wrist in scleroderma. Clin Exp Rheumatol, 1999, Nov-Dec; 17 (6): 730-2.

112. Mayorquin F.J., McCurley T.L., Levernier J.E. et. al. Progression of childhood linear scleroderma to fatal systemic sclerosis. J Rheumatol 21 (10): 1955-1957 (Oct 1994).

113. McKenna D.B., Benton E.C. A tri-linear pattern of scleroderma 'en coup de sabre' following Blaschko's lines. Clin Exp Dermatol, 1999, Nov; 24 (6): 467-8.

114. Medsger T.A., Silman A.J., Steen V.D. et. al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing. J Rheumatol, 1999, Oct; 26 (10) : 215967.

115. Miller A., Ryan P.F., Dowling J.P. Vasculitis and thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with limited scleroderma. J Rheumatol, 1997, Mar; 24 (3): 598-600.

116. Misra R., Darton K., Jewkes R.F. et. al. Arthritis in scleroderma. Br J Rheumatol, 1995, Sep; 34 (9): 831-7.

117. Morelli S., Barbieri C., Sgreccia A. et. al. Relationship between cutaneous and pulmonary involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol, 1997, Jan; 24 (1): 815.

118. Mourad J.J., Priollet P., Girerd X. et. al. The wall to lumen ratio of the radial artery in patients with Raynaud's phenomenon. J Vase Res, 1997, Jul-Aug; 34 (4): 298-305.

119. Nagy Z., Cziijak L. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis (scleroderma). Clin Rheumatol, 1997, Sep; 16 (5): 454-60.

120. Nehra A., Hall S.J., Basile G. et. al. Systemic sclerosis and impotence: a clini-copathological correlation. J Urol, 1995, Apr; 153 (4): 1140-6.

121. Nelson A.M. Localized forms of scleroderma, including morphea, linear scleroderma, and eosinophilic fasciitis. Curr Opin Rheumatol, 1996, Sep; 8 (5) : 4736.

122. Nikkels-Tassoudji N., Henry F., Pierard-Franchimont C., Pierard G.E. Computerized evaluation of skin stiffening in scleroderma. Eur J Clin Invest, 1996, Jun; 26 (6) : 457-60.

123. Nishiyama S., Kakihara H., Miyawaki S. A case report of typical scleroderma accompanied with serum abnormalities characteristic of SLE during the course. Ryumachi, 1997, Feb; 37, (1) : 24-9.

124. Nitta Y., Sobue G. Progressive systemic sclerosis associated with multiple mononeuropathy. Dermatology, 1996; 193 (1): 22-6.

125. Nives Parodi M., Castagneto C., Filaci G. et. al. Plicometer skin test: a new technique for the evaluation of cutaneous involvement in systemic sclerosis. Br J Rheumatol, 1997, Feb; 36 (2): 244-50.

126. Ogiyama Y., Hayashi Y., Kou C. et. al. Cutaneous amyloidosis in patients with progressive systemic sclerosis. Cutis, 1996, Jan; 57 (1): 28-32.

127. Ohtsuka T., Hasegawa A., Nakano A. et. al. Nailfold capillary abnormality and pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Int J Dermatol, 1997, Feb; 36(2) : 116-22.

128. P.Lee. Systemic sclerosis following by physical rtauma. J Rheumatol, 1996; 23:10, 1689-1690.

129. Pai B.S., Srinivas C.R., Sabitha L. et. al. Efficacy of dexamethasone pulse therapy in progressive systemic sclerosis. Int J Dermatol, 1995, Oct; 34 (10): 7268.

130. Parke D.V., Parke A.L. Chemical-induced inflammation and inflammatory diseases. Int J Occup Med Environ Health, 1996; 9 (3): 211-7.

131. Perkins L.L., Clark B.D., Klein P.J., Cook R.R. A meta-analysis of breast implants and connective tissue disease. Ann Plast Surg, 1995, Dec; 35 (6): 561-70.

132. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. et. al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol, 1997, Jan; 24 (1): 73-80.

133. Picillo U., Migliaresi S., Marcialis M.R. et. al. Clinical setting of patients with systemic sclerosis by serum autoantibodies. Clin Rheumatol 1997 Jun;16(4):378-83.

134. Picillo U., Migliaresi S., Marcialis M.R. et. al. Clinical significance of anticar-diolipin antibodies in patients with systemic sclerosis. Autoimmunity, 1995; 20 (1) : 1-7.

135. Pope J.E., Baron M., Bellamy N. et. al. Variability of skin scores and clinical measurements in scleroderma. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7): 1271-6.

136. Pope J.E., Shum D.T., Gottschalk R. et. al. Increased pigmentation in scleroderma. J Rheumatol, 1996, Nov; 23 (11): 1912-6.

137. Postlethwaite A.E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 247-58.

138. Rahman M.A., Jayson M.I., Black C.M. Five patients who developed systemic sclerosis shortly after episodes of physical trauma. J Rheumatol, 1996, Oct; 23 (10): 1816-7.

139. Rodnan G.P., Lipinski E., Luksick J. Skin thickness and collagen content in progressive systemic sclerosis and localised scleroderma. Arthritis Rheum, 1979, Feb; 22 (2): 130-40.

140. Rokas S., Mavrikakis M., Agrios N. et. al. Electrophysiologic abnormalities of cardiac function in progressive systemic sclerosis. J Electrocardiol, 1996, Jan; 29 (1): 17-25.

141. Rokicki W., Rubisz-Brzezinska J., Dukalska M. et. al. The circulatory system in children with cutaneous forms of scleroderma. The results of routine as well as 24-hour ECG and physical performance test. Pediatr Pol, 1995, Jun; 70 (6) : 47985.

142. Rosenberg A.M., Uziel Y., Krafchik B.R. et. al. Antinuclear antibodies in children with localized scleroderma. J Rheumatol, 1995, Dec; 22 (12): 2337-43.

143. Sacks D.G., Okano Y., Steen V.D. et. al. Isolated pulmonary hypertension in systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: association with serum anti-U3RNP antibody. J Rheumatol, 1996, Apr; 23 (4): 639-42.

144. Satoh M., Akizuki M., Kuwana M. et. al. Genetic and immunological differences between Japanese patients with diffuse scleroderma and limited scleroderma. J Rheumatol 1994 Jan;21(l):l 11-4.

145. Satoh M., Tokuhira M., Hama N. et. al. Massive pericardial effusion in scleroderma: a review of five cases. Br J Rheumatol, 1995, Jun; 34 (6): 564-7.

146. Scharffetter-Kochanek K., Goldermann R., Lehmann P. et. al. PUVA therapy in disabling pansclerotic morphoea of children. Br J Dermatol, 1995, May; 132 (5) : 830-1.

147. Scheja A., Akesson A. Comparison of high frequency (20 MHz) ultrasound and palpation for the assessment of skin involvement in systemic sclerosis (scleroderma). Clin Exp Rheumatol, 1997, May-Jun; 15 (3): 283-8.

148. Seidenari S., Conti A., Pepe P., Giannetti A. Quantitative description of echographic images of morphea plaques as assessed by computerized image analysis on 20 MHz B-scan recordings. Acta Derm Venereol, 1995, Nov; 75 (6) : 442-5.

149. Serup J., Serup L. Increased central cornea thickness in localized scleroderma (morphoea). Metab Pediatr Syst Ophthalmol 8 (2-3): 11-14 (1985).

150. Shoenfeld Y., Grunebaum E., Laufer M. et. al. Anti-topoisomerase-I and clinical findings in systemic sclerosis (scleroderma). Isr J Med Sci, 1996, Jul; 32 (7) : 537-42.

151. Silman A., Harrison M., Brennan P. Is it possible to reduce observer variability in skin score assessment of scleroderma? The ad hoc International Group on the Assessment of Disease Outcome in Scleroderma. J Rheumatol, 1995, Jul; 22 (7) : 1277-80.

152. Silver R.M. Interstitial lung disease of systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 281-91.

153. Stafford L., Englert H., Gover J., Bertouch J. Distribution of macrovascular disease in scleroderma. Ann Rheum Dis, 1998, Aug; 57 (8): 476-9.

154. Steen V.D., Medsger T.A. The palpable tendon friction rub: an important physical examination finding in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum,1997, Jun; 40(6) : 1146-51.

155. Steen V.D., Oddis C.V., Conte C.G. et. al. Incidence of systemic sclerosis in Allegheny County, Pennsylvania. A twenty-year study of hospital-diagnosed cases, 1963-1982. Arthritis Rheum, 1997, Mar; 40 (3): 441-5.

156. Tabata H., Yamakage A., Yamazaki S. Electron-microscopic study of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Int J Dermatol, 1996, Dec; 35 (12) : 862-6.

157. The Genoese Group for the Study of Systemic Sclerosis: Clinical evaluation of systemic sclerosis: a comprehensive panel of diagnostic tests to assess skin, microvascular and visceral involvement. Ann Ital Med Int, 1999, Apr-Jun; 14 (2) : 79-85.

158. Towheed T.E., Anastassiades T.P., Ford S.E. et. al. Thrombotic thrombocytopenic purpura as an initial presentation of limited systemic sclerosis. J Rheumatol, 1999, Jul; 26 (7): 1613-6.

159. Ullman S., Halberg P., Wiik A., Jacobsen S. Scleroderma—systemic sclerosis. Serology, lung function and survival. Ugeskr Laeger, 1999, May, 24; 161 (21) : 3084-90.

160. Uziel Y., Miller M.L., Laxer R.M. Scleroderma in children. Pediatr Clin North Am, 1995, Oct; 42 (5) : 1171-203.

161. Varga J., Bashey R.I. Regulation of connective tissue synthesis in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4) : 187-99.

162. Vazquez-Abad D., Rothfield N.F. Autoantibodies in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 145-57.

163. Veale D.J., Collidge T.A., Belch J.J. Increased prevalence of symptomatic macrovascular disease in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 1995, Oct; 54 (10): 853-5.

164. Vlachoyiannopoulos P.G., Dafni U.G., Pakas I. Systemic scleroderma in Greece: low mortality and strong linkage with HLA-DRB1*1104 allele. Ann Rheum Dis 2000 May;59(5):359-67.

165. Voelkel N.F., Tuder R.M. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of severe pulmonary hypertension. Eur Respir J, 1995, Dec; 8 (12): 212938.

166. Wach F., Ullrich H., Schmitz G. et. al. Treatment of severe localized scleroderma by plasmapheresis—report of three cases. Br J Dermatol, 1995, Oct; 133 (4) : 605-9.

167. Watson H.R., Robb R., Belcher G., Belch J.J. Seasonal variation of Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol, 1999, Aug; 26 (8) : 1734-7.

168. Wigley F.M. Raynaud's phenomenon and other features of scleroderma, including pulmonary hypertension. Curr Opin Rheumatol, 1996, Nov; 8 (6): 561-8.

169. Yurovsky V.V., White B. T cell repertoire in systemic sclerosis. Int Rev Immunol, 1995; 12 (2-4): 97-105.