Эффект производных гамма-карболина на прогрессию протеинопатии в трансгенных моделях болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Кухарский, Михаил Сергеевич

• Кухарский, Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кухарский, Михаил Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Альцгеймера

1.1.1 Роль Р-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера

1.1.2 Роль 1аи-белка в нейродегенерации

1.1.3 Гипотеза тау-патии в контексте клинических проявлений БА21

1.1.4 Взаимосвязь между А(3 и 1аи

1.1.5 Синаптическая дисфункция при БА

1.1.6 Теория нейроиммуномодуляции

1.2 Новые подходы к профилактике и лечению БА

1.2.1 Стратегии, направленные на коррекцию тау-патологии

1.3 Моделирование ключевых аспектов патогенеза болезни Альцгеймера

1.3.1 Моделирование болезни Альцгеймера в трансгенных грызунах

1.3.2 Трансгенные модели с мутациями в двух локусах

1.3.3 Трансгенные модели с мутациями в трех локусах

1.4 Краткая характеристика димебона и его аналогов

2 Материалы и методы

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Генотипирование

2.3 Соединения

2.4 Количественный иммуноблоттинг

2.5 Иммуноферментный анализ

2.6 ОТ-ПЦР в реальном времени

2.6 Гистологический и иммуногистохимический анализ

2.7 Антитела

2.8 Поведенческое тестирование

2.9 Статистическая обработка данных

3 Результаты и обсуждение

3.1 Эффект гамма-карболинов на прогрессию нейродегенеративного процесса у трансгенных мышей линии 1аиР30,§

3.2 Анализ эффекта димебона на развитие церебрального амилоидоза у трансгенных мышей линии 5хБАО

3.3 Изучение влияния димебона на аутофагосомную систему

Выводы

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРР - белок-предшественник ß-амилоида (англ. amyloid precursor protein); Aß - бета-амилоидные пептиды; CBD - кортикобазальная дегенерация;

CDK5/p35 - циклин-зависимая киназа 5 и ее активатор белок р35; FAD - семейные формы болезни Альцгеймера;

FTDP-17 - фронтотемпоральная деменция с паркинсонизмом сцепленная с 17 хромосомой;

GAPDH - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа;

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок (англ. glial fibrillary acidic protein);

GSK3ß - гликоген синтаза киназа 3 ß; IL - интерлеикин;

LC3 - легкая цепь 3 белка ассоциированного с микротрубочками LOAD - формы болезни Альцгеймера с поздним началом; LTP - долговременная потенциация;

МАРТ - ген, кодирующий белок tau, ассоциированный с

микротрубочками;

NTFs - нейрофибриллярные клубки;

PS 1 - пресенилин 1;

PSP - прогрессирующий супрануклеарный паралич;

RCAI - агглютинин I из Ricinus communis;

TNFa - фактор некроза опухоли а;

БА - болезнь Альцгеймера;

ДСН - додецилсульфат натрия;

ИФА - иммуноферментный анализ;

кДа - килодальтон;

НДЗ - нейродегенеративное заболевание; ФСБ - фосфатно-солевой буфер.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффект производных гамма-карболина на прогрессию протеинопатии в трансгенных моделях болезни Альцгеймера»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространённой формой первичных дегенеративных деменций. Общемировая распространённость деменций составляет 5-7% среди людей от 60 лет и старше [Prince М. et al., 2013]. Рост средней продолжительности жизни в развитых странах ведет к существенному увеличению общего числа больных. По современным оценкам более 35 миллионов человек в мире уже страдают данным заболеванием, и ожидается, что к 2050 году эта цифра увеличится до 115 миллионов человек. Общемировые затраты, связанные с лечением и уходом за пациентами с Б А, за 2010 год составили более 600 миллиардов долларов США [Wimo A. et al., 2013]. Это определяет социальную значимость болезни Альцгеймера и актуальность проведения разработок по ее исследованию и созданию методов эффективной терапии.

Успехи, достигнутые в биомедицинской науке, а также привлечение новых современных методов молекулярной биологии и биотехнологии для выявления молекулярных основ патогенеза болезни Альцгеймера и определения возможных терапевтических мишеней [Бачурин С.О. с соавт., 2008; Бачурин С.О. с соавт., 2009; Нинкина Н.Н. с соавт., 2008; Устюгов А.А. с соавт., 2009] стимулировало разработку новых болезнь-модифицирующих препаратов. Было установлено, что важным звеном патогенеза болезни Альцгеймера является образование двух типов характерных гистопатологических включений: сенильных бляшек, в формировании которых основную роль играют амилоидные пептиды (А|3), образующиеся при специфическом расщеплении белка-предшественника амилоида (АРР), и нейрофибриллярных клубков, формируемых патологическими формами белка tau [Querfurth H.W. et al., 2010]. Оба эти компонента рассматриваются в настоящее время в качестве перспективных

молекулярных мишеней, воздействие на которые позволит замедлить или остановить развитие нейродегенеративного процесса, поэтому создание препаратов действующих на тау-патию и Aß-амилоидоз является актуальной задачей терапии болезни Альцгеймера.

Цель исследования:

Исследование возможности регуляции прогрессии церебрального амилоидоза и формирования тау-реактивных нейрофибриллярных клубков в трансгенных моделях болезни Альцгеймера под действием нейропротекторного препарата димебон и его производных.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить постановку трансгенных моделей тау-патии (с

р->л I с

использованием мышей линии tau ) и церебрального амилоидоза (на мышах линии 5xFAD), применяемых для воспроизведения основных биохимических и

патоморфологических характеристик болезни Альцгеймера.

2. Изучить влияние препарата димебон и его производных в ряду гамма-карболинов (DF302 и DF312) на динамику накопления гиперфосфорилированного белка тау в спинном мозге трансгенных мышей, моделирующих тау-патию.

3. Исследовать влияние указанных соединений на прогрессию моторной дисфункции у трансгенных мышей, моделирующих тау-патию.

4. Изучить влияние димебона на соотношение пептидов Aß40 и Aß42, образующихся при специфическом расщеплении белка-предшественника амилоида (АРР) в мозге трансгенных мышей, моделирующих церебральный амилоидоз.

5. Исследовать влияние димебона на количество амилоидных отложений, формируемых Aß-пептидами в мозге трансгенных мышей, моделирующих церебральный амилоидоз.

6. Оценить действие димебона на когнитивные функции трансгенных мышей, моделирующих церебральный амилоидоз.

7. Исследовать влияние димебона на аутофагосомную систему клеток нервной системы.

Научная новизна исследования.

Впервые исследовано действие гамма-карболиновых соединений на основные патогенетические составляющие болезни Альцгеймера в трансгенных модельных системах, воспроизводящих прогрессирующий церебральный амилоидоз и тау-патию у мышей. Впервые показано, что гамма-карболиновые соединения оказывают выраженный эффект на формирование внутриклеточных включений амилоидного типа, формируемых гиперфосфорилированными патогенными формами белка tau (нейрофибриллярных клубков), и статистически достоверно замедляют развитие двигательной дисфункции у мышей линии tauP301S. Получены новые оригинальные данные по влиянию димебона на прогрессию церебрального амилоидоза у трансгенных мышей линии 5xFAD. Впервые изучено влияние димебона на соотношение пептидов Aß40 и Aß42 в мозге трансгенных мышей линии 5xFAD и проведен количественный анализ числа амилоидных включений в пораженных отделах головного мозга модельных животных на разных этапах прогрессии амилоидоза в разных возрастных группах. Впервые описана коррекция когнитивной дисфункции, выраженной в проявлениях тревожного поведения, у мышей линии 5xFAD, хронически получавших димебон.

Практическая значимость.

Полученные в диссертационном исследовании данные по специфическому действию гамма-карболиновых соединений, замедляющих прогрессию тау-патии, позволяют наметить новую стратегию создания на их основе болезнь-модифицирующих препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, в патогенезе которых принципиально важную роль играет агрегация белка tau. Корректирующий когнитивную функцию при церебральном амилоидозе эффект димебона, выявленный на трансгенной модели 5xFAD, является основанием для проведения дальнейших масштабных испытаний гамма-карболиновых соединений при разработке терапии церебральных амилоидозов.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Конференции по Программе «Фундаментальные науки - медицине» (Москва, Россия, 2012), на V Всероссийском с международным участием медико-биологическом конгрессе молодых ученых «Симбиоз-Россия 2012» (Тверь, Россия, 2012), на Международной конференции «Эффективные инструменты современной науки - 2012» (Прага, Чехия, 2012), на Всероссийской молодежной конференции «Медицинские основы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Омск, Россия, 2012), на 11-ой Международной конференции по болезням Альцгеймера и Паркинсона AD/PD™ 2013 (Флоренция, Италия, 2013), на ^ XIX межгородской конференции молодых учёных «Актуальные проблемы патофизиологии - 2013» (Санкт-Петербург, Россия, 2013), на 17-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых, (Пущино, Россия, 2013), на VI конференции Общества Нейротоксикологии «Механизмы нейродегенеративных заболеваний» (Вальдивия, Чили, 2013),

на 11-ой съезде Европейского сообщества по лечению БАС (Шеффилд, Великобритания, 2013).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи и 8 сообщений в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объём работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, методов и материалов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 120 страницах, иллюстрирована 17 рисунками и 2 таблицами. Список цитируемой литературы включает 188 наименования.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространённым возрастным нейродегенеративным расстройством и наиболее частой причиной деменции среди пожилых людей [Завалишин И А. с соавт., 2001; Вгоокшеуег Я. е1 а1., 1998]. Данное заболевание развивается в течение нескольких десятилетий и сопровождается нарушением конформации и последующей патологической агрегацией белков, вовлеченных в патологический процесс (протеинопатией) [Шелковникова Т.А. с соавт., 2012]. Клинические симптомы болезни Альцгеймера на начальных стадиях включают, прежде всего, нарушение памяти, особенно потерю информации о недавних событиях. На более поздних стадиях, помимо существенного ухудшения памяти и практической неспособности к обучению, проявляются другие нарушения когнитивной функции: эмоциональные расстройства, дефектность речи, снижение интеллекта, деградация личности. В итоге пациент не может выполнить даже самые простые задачи, такие как поддержание личной гигиены, не может себя обслуживать и становится полностью социально зависимым. Возраст является основным фактором риска развития деменции: каждые пять лет после 65-летнего возраста риск заболевания удваивается. По текущим оценкам в мире насчитывается более 35 миллионов человек, страдающих от болезни Альцгеймера [Роигуатои1 Ь. е1 а1., 2012]. К середине века распространенность болезни Альцгеймера в США по прогнозам экспертов увеличится почти в четыре раза, так что будет соответствовать 1 больному на 45 человек [Вгоокшеуег Я. е1 а1., 1998]. После постановки первоначального диагноза средняя продолжительность жизни составляет

от пяти до десяти лет, хотя пациенты с болезнью Альцгеймера могут жить и дольше - до 20 лет [Walsh J.S. et al., 1990]. В настоящее время не разработана эффективная терапия деменций, и велика вероятность, что болезнь Альцгеймера в обозримом будущем так и останется клиническим, социальным и экономическим бременем.

Большинство форм болезни Альцгеймера являются спорадическими, появление симптомов, как правило, начинается после 65-70 лет - это так называемые формы с поздним началом (LOAD). В небольшом числе случаев, однако, выявлен Менделевский тип наследования, такие варианты выделятся в группу семейных форм болезни Альцгеймера (FAD). Установлено, что мутации в трех различных генах - АРР, пресенилин-1 и -2 (PSEN1, PSEN2) - приводят к развитию наследственных форм заболевания, которые характеризуются развитием клинических симптомов с ранним началом (< 65 лет) [Goate A. et al., 1991; Sherrington R. et al., 1995]. Нейропатологически семейные и спорадические формы болезни Альцгеймера удивительно похожи и характеризуются наличием двух типов белковых агрегатов в нервных тканях больных: амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Рисунок 1).

Амилоидные бляшки - компактные, сферические внеклеточные отложения, состоящие из небольшого (~4 кДа) белка, называемого Р-амилоидным пептидом (A'b) [Glenner G.G. et al., 1984]. Эти внеклеточные включения обычно обнаруживаются в отделах лимбической системы мозга, таких как гиппокамп и миндалевидное тело, а также в корковых и подкорковых отделах. Большинство бляшек в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера являются структурами диффузного типа, они окружены всего лишь несколькими дистрофическими дендритами и аксонами. Гораздо меньше при патогистологическом анализе аутопсийного материала, полученного от больных, выявляется нейритных бляшек, которые плотно окружены дистрофическими нейритами.

* ч *

Рисунок 1 - Сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки в мозге пациентов с БА. а - репрезентативная фотография амилоидных бляшек,

визуализированных при помощи иммуногистохимического окрашивания, шкала 125 мкм. б - репрезентативная фотография нейрофибриллярных клубков, визуализированных при помощи иммуногистохимического окрашивания, шкала 62,5 мкм [из статьи F.M. LaFerla and S. Oddo, 2005].

Нейрофибриллярные клубки - это внутриклеточные агрегаты, основным компонентом которых являются агрегированные формы гиперфосфорилированного белка tau [Goedert М. et al., 1988; Grundke-Iqbal I. et al., 1986]. Эти нитевидные включения встречаются как в аксонах, так и в телах нейронов. Наличие белковых агрегатов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера сочетается с дополнительными патологическими изменениями, которые включают потерю синапсов, атрофию мозгового вещества, выборочное истощение нейромедиаторных систем (например, ацетилхолиновой) и в ряде случаев дополнительным присутствием патогистологических структур другого типа (например, телец Леви) [Giasson B.I. et al., 2003].

Болезнь Альцгеймера была впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1907 году. Изучение патогенеза этого заболевания привело к появлению большого числа гипотез и, несмотря на значительный прогресс, который был сделан в нейробиологии и медицине за последние несколько десятилетий, целостную картину развития заболевания окончательно установить не удалось. Остается неясной и его этиология, в то же время удалось выявить важнейшие составляющие патогенеза БА, в том числе, и на молекулярном уровне [Maccioni R.B. et al., 2009а].

1.1.1 Роль (3-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера

(3-амилоидный пептид, являющийся основным белковым компонентом дифузных и нейритных бляшек, образуется путем протеолиза из белка предшественника амилоида (АРР, рисунок 2).

APPsa

С83

APPsp

РЗ

y-Secretase

I AICD 1

кшаапаа

соон

г-т—I

С 99

y-Secretase

Г~1IAICDI

Рисунок 2 - Различные пути протеолиза белка АРР с помощью альфа-, бета-, гамма- и епсилон-секретаз. Красный прямоугольник - участок белковой молекулы соответствующий А(3-пептиду. Зеленый прямоугольник - участок белковой молекулы, соответствующий внутриклеточному домену АРР (AICD) [из статьи F.M. LaFerla and S. Oddo, 2005].

АРР относиться к трансмембранным белкам 1 типа, С-конец А(3-пептида погружен в клеточную мембрану. Процессинг АРР может протекать двумя различными путями. Неамилоидогенный способ расщепления происходит при участии белков семейства а-секретаз, в нейронах основным ферментом с а-секретазной активностью является белок ADAM10 [Jorissen Е. et al., 2010]. Мембрано-ассоциированная металлопротеаза а-секретаза расщепляет АРР внутри А(3-домена между 16 и 17 остатками, тем самым предотвращая образование Ар, вместо этого образуется растворимая N-часть АРР (APPsa) и С-концевой фрагмент состоящий из 83 аминокислотных остатков (С83). С83-фрагмент может подвергаться дальнейшему расщеплению у-секретазой с высвобождением рЗ-пептида, который считается неамилоидогенным, хотя он откладывается в диффузных бляшках. При амилоидогенном способе расщепления АРР проходит две последовательные эндопротеолитические стадии, осуществляемые ферментами Р- и у-секретазой. Р-секретаза (ВАСЕ1) расщепляет АРР в области N-конца АР-пептида. В результате образуется более короткий растворимый N-конец (sAPPP) и амилоидогенный С-концевой фрагмент (С99). Дальнейшее расщепление фрагмента С99 у-секретазой высвобождает С-концевой участок из 50 аминокислот, который известен как внутриклеточный домен АРР (AICD) и Ар [LaFerla F.M. et al., 2005]. Под действием у-секретазы могут образовываться амилоидные пептиды различной длины, чаще образуется пептид длиной 40 аминокислот (Ар40), в меньшем количестве - 42-аминокислотный вариант (АР42). Белок у-секретаза представляет собой комплекс, состоящий по меньшей мере из четырех трансмембранных субъединиц - пресенилин 1 (или 2), никастрин, Aph-1 (anterior pharynx-defective 1) и Pen-2 (presenilin enchanser 2) [Edbauer D. et al., 2003].

Функция цельного белка АРР еще до конца не ясна. У генетически модифицированных мышей, из генома которых удален ген АРР, выявлены лишь незначительные неврологические нарушения [Muller U. et al., 1994]. Отсутствие явного фенотипа, возможно, объясняется компенсаторным эффектом, опосредованным двумя другими членами семейства генов АРР - предшественниками амилоид-подобных белков 1 и 2 (APLP1, APLP2) [Wasco W. et al., 1992]. Эта точка зрения подтверждается данными, показывающими, что совместное удаление генов АРР и APLP2, либо двух APLP, либо всех трех членов семейства приводит к ранней постнатальной смерти [Heber S. et al., 2000]. И хотя эти работы показали важную роль белков семейства АРР для жизнедеятельности клетки, их непосредственные функции остаются неизвестными.

В течение последних двух десятилетий в теории патогенеза болезни Альцгеймера центральной являлась амилоидная гипотеза, основанная на представлениях о том, что патологические события, вызванные каскадной агрегацией ß-амилоида (Aß) являются главным инициатором нейродегенеративного процесса.

PSI, PS2 мутации

I

APP

Образование A (34 2

Внутриклеточный АР

---->

Амилоидные

оляшки

Синаптическая дисфункция

nAC'hR и

другие

рецепторы

V

Нарушение гомеостаза

Са;"

p-tau

Рисунок 3 - Роль Ар в патогенезе БА в рамках амилоидной гипотезы.

Данная гипотеза предполагает (Рисунок 3), что накопление амилоидных пептидов в мозге является первоначальным фактором в патогенезе, а далее в процессе развития заболевания продолжается как результат дисбаланса между образованием и выведением Ар [Hardy J. et al., 2002].

Убедительные доказательства этой гипотезы вытекают из молекулярно-генетических исследований трех генов (APP, PSI, PS2), ассоциированных с наследственными формами БА, так как все они регулируют в той или иной степени метаболизм Ар, повышая склонность Ар к агрегации [Scheuner D. et al., 1996]. Кроме того, наличие в4-алеля гена аполипопротеина Е, который является основным фактором риска для болезни с поздним началом БА, оказывает влияние на скорость агрегации Ар [Bales K.R. et al., 1999]. Тем не менее, клинические испытания препаратов, изменяющих метаболизм и катаболизм амилоидных пептидов, оказались неубедительными. Фактически, амилоидная гипотеза привела к ложным подходам в поиске терапии БА [Hardy J., 2009]. Это относится к

вакцинам против Aß, антителам против ß-амилоида, ингибиторам гамма-секретазы и препаратам, непосредственно блокирующим агрегацию Aß [Rinne J.O. et al., 2010; Vellas B. et al., 2013].

1.1.2 Роль tau-белка в нейродегенерации

Нейрофибриллярные клубки (Рисунок 16) - это нитевидные включения, которые накапливаются в значительном числе нейронов мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Данные патогистологические структуры также встречаются и при других нейродегенеративных расстройствах, включая фронтотемпоральную дименцию с паркинсонизмом, сцепленную с 17 хромосомой (FTDP-17), болезнь Пика, прогрессивный супрануклеарный паралич (PSP) и кортикобазальную дегенерацию (CBD). Основным компонентом нейрофибриллярных клубков является белок tau, ассоциированный с микротрубочками [Goedert М. et al., 1988; Grundke-Iqbal I. et al., 1986]. В нормальном состоянии tau представляет собой растворимый белок, который способствует сборке и стабилизации микротрубочек. При переходе tau в патологическое состояние происходит его аномальное фосфорилирование по определенным аминокислотным остаткам и изменение растворимости с последующим формированием нитевидных структур [Goedert М. et al., 1992]. Было показано, что гиперфосфорилированный tau проявляет сниженное сродство к микротрубочкам [Bramblett G.T. et al., 1993]. Белок tau кодируется в геноме мыши и человека единственным геном (МАРТ), расположенным на 17 хромосоме, а в результате альтернативного сплайсинга образуются шесть основных изоформ белка в мозге взрослого человека [Goedert М. et al., 1989]. Ген МАРТ содержит 15 экзонов, 2-й, 3-й и 10-й из которых могут подвергаться альтернативному сплайсингу. Четыре несовершенных тандемных повтора кодируются экзонами 9-12,

поэтому альтернативный сплайсинг 10-го экзона дает изоформы, содержащие по три или по четыре домена с повторами, обозначаемые как 3R и 4R формы tau, в зависимости от того отсутствует или присутствует 10 экзон соответственно (Рисунок 4).

h2n-

Е1

Е2

R1

R2

R3

r4

441

-СООН

h2n-

Е1

R1

R2

R3

r4

412

-СООН

h2n-

R1

R2

R3

r4

383

-СООН

h2n-

Е1

Е2

R1

R3

r4

410

-СООН

h2n-

Е1

R1 R3 r4 381

-СООН

R1 R3 r4 352

Рисунок 4 - Схематическая структура изоформ белка tau. Белок tau кодируется одним геном МАРТ, локализованным на 17 хромосоме. Путем альтернативного сплайсинга 2-го, 3-го или 10-го экзонов образуется 6 изоформ белка. Е1-Е2 - N-концевые вставки. R1-R4 - несовершенные тандемные повторы [из статьи F.M. LaFerla and S. Oddo, 2005, с изменениями].

Альтернативный сплайсинг экзонов 2 и 3 дает варианты, содержащие ноль (0N), одну (1N) или две (2N) вставки на N-конце, так что формируется шесть изоформ тау: 3R0N, 3R1N, 3R2N, 4R0N, 4R1N и 4R2N. В мозге взрослого человека соотношение 3R к 4R tau составляет 1:1, в то время как в мозге взрослых мышей tau представлен единственной изоформой 4R [Janke С. et al., 1999]. Тау-патии могут быть дополнительно классифицированы в зависимости от изоформы, из которой состоят

клубки (3R или 4R). Например, при болезни Альцгеймера оба варианта (3R и 4R) tau накапливаются в нейрофибриллярных клубках, при других заболеваниях отмечаются только 3R-tau (например, болезнь Пика) или 4R-формы tau (например, при прогрессирующем супрануклеарном параличе и кортикобазальной дегенерации) [Sergeant N. et al., 1999]. При болезни Альцгеймера тау-патология наблюдается только в нейронах, однако при других тау-патиях, таких как 4R тау-патии, характерные для прогрессирующего супрануклеарного паралича и кортикобазальной дегенерации, tau включения наблюдаются также и в глии [Lee V.M. et al., 2001]. Ген, кодирующий tau, генетически не сцеплен с Б А, а выявленные в нем мутации ассоциированы с некоторыми формами фронтотемпоральной дегенерации [Spillantini M.G. et al., 1998]. В результате идентификации патогенных мутаций в гене, кодирующем tau (МАРТ), было показано, что дисфункции tau самой по себе достаточно для того, чтобы вызвать нейродегенерацию [Hutton М. et al., 1998]. Однако отсутствие генетической связи с болезнью Альцгеймера говорит в пользу того, что тау-патология в каскаде процессов нейродегенерации находится после амилоидного повреждения мозга. Это не означает, что тау-патология не имеет значения в патогенезе болезни Альцгеймера, более того, нейродегенерация, вызванная дисфункцией tau, может играть центральную роль при болезни Альцгеймера. Эти данные указывают на то, что тау-патология может быть вызвана различными механизмами, как зависящими от Aß, так и не зависящими от нарушения процессинга APP.

1.1.3 Гипотеза тау-патии в контексте клинических проявлений

БА

Несмотря на большое число гипотез, каждая из которых имеет достаточное экспериментальное обоснование, этиология болезни Альцгеймера на сегодняшний день не установлена [Maccioni R.B. et al., 2009Ь]. Относительно форм заболевания с ранней манифестацией существует представление об объединении генетических и/или факторов окружающей среды, которые ведут к болезни, и повышении их роли по мере старения [Maccioni R.B. et al., 2010]. В процессе развития заболевания запускается каскадный механизм патологических событий, среди которых выделяют накопление олигомеров А(3, перенасыщение железом, образование активных форм кислорода и др. Это, в свою очередь, отражается на функционировании микроглии и вызывает изменения в сигналах, передаваемых к нейронам [Maccioni R.B. et al., 2009a; Fernandez J.A. et al., 2008; Morales I. et al., 2010]. Развивается нейрональная дисфункция, нарушения нейромедиаторных систем, что приводит к гибели клеток и появлению клинических признаков деменции.

Долгое время доминирующей являлась гипотеза, согласно которой нарушение метаболизма АРР в центральной нервной системе приводит к образованию сенильных бляшек [Hardy J., 2009; Hardy J. et al., 2002]. Основная проблема данной гипотезы связана с тем, что у значительного числа здоровых людей обнаруживаются сенильные бляшки при отсутствии признаков когнитивной дисфункции [Aizenstein H.J. et al., 2008]. Кроме того, клинические испытания различных анти-амилоидных препаратов, несмотря на установленный эффект на преклинической стадии, показали отсутствие когнитивных и/или функциональных улучшений у пациентов на развитой стадии болезни Альцгеймера [Panza F. et al., 2011]. В данном контексте амилоидно-каскадная гипотеза не смогла дать интегративного объяснения патогенеза болезни Альцгеймера. На этом фоне постоянно

растет интерес к гипотезе тау-патии (Рисунок 5), согласно которой нарушение фосфорилирования tau белка, вероятно, приводит к образованию нейрофибриллярных клубков и последующей гибели нейронов, а нарушения функционирования tau рассматривается как одна из основных причин когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [Navarrete L.P. et al., 2011].

МАРТ мутации

\t

tau p-tau Нейрофибриллярные Синаптическая

/ у V. s клубки дисфункция

киназы фосфатазы

Рисунок 5 - Роль гаи в патогенезе Б А в рамках тау-гипотезы.

Существуют также предположения о возможной связи между АРР и tau [СгарБкл О.А. ег а1., 2011; ОИЬ С. й а1., 2003]. Исследования на скрещенных с мутантными по гену белка 1аи мышах, моделирующих церебральный амилоидоз, инъекции Ар в мозг мышей линии 1аи, а также эксперименты с культурами нейронов подтверждают, что Ар агрегаты могут активировать прогрессию тау-патии и стимулировать формирование нейрофибриллярных клубков в нейронах модельных животных [КосЬегЬапз 8. & а!., 2010; ОиЪ С. ег а1., 2003].

1.1.4 Взаимосвязь между Aß и tau

Амилоидно-каскадная гипотеза постулирует, что формирование патогенных Aß пептидов является триггером для всех случаев болезни Альцгеймера, а агрегация tau и другие дегенеративные изменения являются вторичными по отношению к амилоидной патологии [Hardy J. et al., 2002]. Следуя этой логике, трансгенез генов, кодирующих АРР или пресенилины (PS), содержащих патогенные мутации, должен приводить к развитию широкого спектра нейропатологических изменений, связанных с БА у модельных, генетически модифицированных животных. Хотя у мышей, несущих мутантные формы АРР или одновременно мутантные АРР и PS1, образуется большое количество амилоидных отложений, оказалось, что этого недостаточно, чтобы инициировать остальные ключевые составляющие молекулярного патогенеза болезни Альцгеймера [Games D. et al., 1995; Holcomb L. et al., 1998; Hsiao К. et al., 1996]. В частности, y таких трансгенных мышей не наблюдается существенной нейрофибриллярной патологии. Противники амилоидно-каскадной гипотезы указывают на эти факты как на критический недостаток гипотезы, хотя объективно существуют и вероятные причины, которые могут лежать в основе данного эффекта. Возможно, продолжительность жизни мышей оказывается слишком короткой для того, чтобы амилоидная патология вызвала появление нейрофибриллярных клубков.

Нейрофибриллярная патология может быть смоделирована в мышах путем введения мутаций в гене МАРТ, ассоциированных с FTDP-17, при этом развивается выраженная тау-патия с последующей нейродегенерацией [Allen В. et al., 2002]. Lewis J., et al. провели скрещивание мутантных мышей по АРР и tau [Lewis J. et al., 2001]. Они обнаружили, что у мышей, несущих обе трансгенные кассеты, развивается более выраженная нейрофибриллярная патология в сравнении с мышами, мутантными только по гену МАРТ. Götz et al. показали, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кухарский, Михаил Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бачурин С.О., Устюгов А А., Нинкина H.H. Использование генетически модифицированных мышей для моделирования нейродегенеративных процессов с целью выявления новых эффективных мишеней для скрининга препаратов с нейропротекторными свойствами // Материалы конференции по научному направлению Российской академии наук «Фундаментальные науки - Медицине». - 2008. - Т. 1. - С. 10.

2. Бачурин С.О., Устюгов A.A., Петере О., Шелковникова Т.А., Бухман

B.Л., Нинкина H.H. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов // Доклады Академии наук: Биохимия и Биофизика. - 2009. - Т. 428. -№2.-С. 262-265.

3. Григорьев В.В., Драный O.A., Бачурин С.О. Сравнительный анализ механизмов действия димебона и мемантина на AMP А- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов в нейронах мозга крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 136. -№ 5.-С, 474-7.

4. Завалишин И.А., Яхно H.H., Гаврилов С.И. Нейродегенеративные болезни и старение. Руководство для врачей / ред. Завалишин И.А., Яхно H.H., Гаврилов С.И. - Москва, 2001. - 454 с.

5. Нинкина H.H., Устюгов A.A., Бухман В.Л. Моделирование синуклетинопатий в генетически модифицированных животных -успехи и неудачи. // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42. - № 5. -

C. 840-855.

6. Устюгов А.А., Бачурин С.О., Петере О., Шелковникова Т.А., Бухман

B.JL, Нинкина Н.Н. Димебон снижает содержание агрегированных форм амилоидогенного белка в детергент-нерастворимых фракциях in vivo // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2011.-Т. 152.-№ 12.-С. 675-678.

7. Устюгов А.А., Шелковникова Т.А., Нинкина Н.Н., Бачурин С.О. Агрегация белка - роль в нейродегенерации и как мишень для разработки новых лекарственных средств. Судак, Украина. - 2009. -

C. 228-229

8. Хританкова И.В., Кухарский М.С., Лыткина О.А., Бачурин С.О., Шоринг Б.Ю. Активация компонентов аутофагосомной системы под действием димебона в культуре клеток нейробластомы человека. // Доклады Академии наук. - 2012. - Т. 446. - № 4. - С. 471-473.

9. Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Петере О., Бачурин С.О., Бухман B.JL, Нинкина Н.Н. Протеинопатии - формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков // Молекулярная биология. - 2012. -Т. 46. - № 3. - С. 402-415.

10. Maccioni R.B., Perry G. Current hypotheses and research milestones in Alzheimer's disease / ред. - New York. Springer, 2009a. - 247 p.

11. Pfizer and Medivation Announce Results from two Phase 3 Studies in Dimebon (Latrepirdine) Alzheimer's Disease Clinical Development Program., 2010. URL:

http://investors.medivation.com/releasedetail.Cfm?ReleaseID=448818.

12. Aizenstein H.J., Nebes R.D/, Saxton J.A., Price J.C., Mathis C.A., Tsopelas N.D., Ziolko S.K., James J.A., Snitz B.E., Houck P.R., Bi W.,

Cohen A.D., Lopresti B.J., DeKosky S.T., Halligan E.M., Klunk W.E. Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly // Arch Neurol. - 2008. - V. 65. - № 11. - P. 1509-17.

13. Allen B., Ingram E., Takao M., Smith M.J., Jakes R., Virdee K., Yoshida

H., Holzer M., Craxton M., Emson P.C., Atzori C., Migheli A., Crowther R.A., Ghetti B., Spillantini M.G., Goedert M. Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein // J Neurosci. - 2002. - V. 22. - № 21. - P. 9340-51.

14. Andra K., Abramowski D., Duke M., Probst A., Wiederhold K.H., Burki K., Goedert M., Sommer B., Staufenbiel M. Expression of APP in transgenic mice: a comparison of neuron-specific promoters // Neurobiol Aging. - 1996.-V. 17.-№2.-P. 183-90.

15. Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N., Tkachenko S., Afanasiev A., Grigoriev V., Grigorieva I., Ivanov Y., Sablin S., Zefirov N. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer // Ann N Y Acad Sci. - 2001. - V. 939. - P. 425-35.

16. Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova T.V., Alentov, II, Buchman V.L., Ninkina N.N. Di mebon slows progression of proteinopathy in gamma-synuclein transgenic mice // Neurotox Res. - 2012. - V. 22. - №

I.-P. 33-42.

17. Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F., Sablin S.O. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents // Ann N Y Acad Sci. - 2003. - V. 993. - P. 334-44; discussion 345-9.

18. Bales K.R., Verina T., Cummins D.J., Du Y., Dodel R.C., Saura J., Fishman C.E., DeLong C.A., Piccardo P., Petegnief V., Ghetti B., Paul

S.M. Apolipoprotein E is essential for amyloid deposition in the APP(V717F) transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - V. 96. - № 26. - P. 15233-8.

19. Bharadwaj P.R., Verdile G., Barr R.K., Gupta V., Steele J.W., Lachenmayer M.L., Yue Z., Ehrlich M.E., Petsko G., Ju S., Ringe D., Sankovich S.E., Caine J.M., Macreadie I.G., Gandy S., Martins R.N. Latrepirdine (dimebon) enhances autophagy and reduces intracellular GFP-Abeta42 levels in yeast // J Alzheimers Dis. - 2012. - V. 32. - № 4. - P. 949-67.

20. Bhaskar K., Konerth M., Kokiko-Cochran O.N., Cardona A., Ransohoff R.M., Lamb B.T. Regulation of tau pathology by the microglial fractalkine receptor // Neuron. - 2010. - V. 68. - № 1. - P. 19-31.

21. Billings L.M., Oddo S., Green K.N., McGaugh J.L., LaFerla F.M. Intraneuronal Abeta causes the onset of early Alzheimer's disease-related cognitive deficits in transgenic mice // Neuron. - 2005. - V. 45. - № 5. -P. 675-88.

22. Boncristiano S., Calhoun M.E., Howard V., Bondolfi L., Kaeser S.A., Wiederhold K.H., Staufenbiel M., Jucker M. Neocortical synaptic bouton number is maintained despite robust amyloid deposition in APP23 transgenic mice // Neurobiol Aging. - 2005. - V. 26. - № 5. - P. 607-13.

23. Borchelt D.R., Thinakaran G., Eckman C.B., Lee M.K., Davenport F., Ratovitsky T., Prada C.M., Kim G., Seekins S., Yager D., Slunt H.H., Wang R., Seeger M., Levey A.I., Gandy S.E., Copeland N.G., Jenkins N.A., Price D.L., Younkin S.G., Sisodia S.S. Familial Alzheimer's disease-linked presenilin 1 variants elevate Abeta 1-42/1-40 ratio in vitro and in vivo//Neuron. - 1996.-V. 17.-№ 5.-P. 1005-13.

24. Borchelt D.R., Wong P.C., Sisodia S.S., Price D.L. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis // Brain Pathol. - 1998. - V. 8. - № 4. - P. 735-57.

25. Bornemann K.D., Staufenbiel M. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease // Ann N Y Acad Sci. - 2000. - V. 908. - P. 260-6.

26. Bramblett G.T., Goedert M., Jakes R., Merrick S.E., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Abnormal tau phosphorylation at Ser396 in Alzheimer's disease recapitulates development and contributes to reduced microtubule binding // Neuron. - 1993. - V. 10. - № 6. - P. 1089-99.

27. Brendza R.P., Bales K.R., Paul S.M., Holtzman D.M. Role of apoE/Abeta interactions in Alzheimer's disease: insights from transgenic mouse models // Mol Psychiatry. - 2002. - V. 7. - № 2. - P. 132-5.

28. Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset // Am J Public Health. - 1998. - V. 88. - № 9. - P. 1337-42.

29. Buxbaum J.D., Christensen J.L., Ruefli A.A., Greengard P., Loring J.F. Expression of APP in brains of transgenic mice containing the entire human APP gene // Biochem Biophys Res Commun. - 1993. - V. 197. -№2.-P. 639-45.

30. Caccamo A., Majumder S., Richardson A., Strong R., Oddo S. Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments // J Biol Chem. - 2010. -V. 285.-№ 17.-P. 13107-20.

31. Carrasco-Gallardo C., Guzman L., Maccioni R.B. Shilajit: a natural phytocomplex with potential procognitive activity // Int J Alzheimers Dis. -2012.-V. 2012. -P. 674142.

32. Chalmers K.A., Wilcock G.K., Vinters H.V., Perry E.K., Perry R., Ballard C.G., Love S. Cholinesterase inhibitors may increase phosphorylated tau in Alzheimer's disease // J Neurol. - 2009. - V. 256. - № 5. - P. 717-20.

33. Chapman P.F., White G.L., Jones M.W., Cooper-Blacketer D., Marshall V.J., Irizarry M., Younkin L., Good M.A., Bliss T.V., Hyman B.T., Younkin S.G., Hsiao K.K. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice // Nat Neurosci. - 1999. -V. 2. - № 3. - P. 271-6.

34. Chen G., Chen K.S., Knox J., Inglis J., Bernard A., Martin S.J., Justice A., McConlogue L., Games D., Freedman S.B., Morris R.G. A learning deficit related to age and beta-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease // Nature. - 2000. - V. 408. - № 6815. - P. 975-9.

35. Chin J., Palop J.J., Puolivali J., Massaro C., Bien-Ly N., Gerstein H., Scearce-Levie K., Masliah E., Mucke L. Fyn kinase induces synaptic and cognitive impairments in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // J Neurosci. - 2005. - V. 25. - № 42. - P. 9694-703.

36. Chishti M.A., Yang D.S., Janus C., Phinney A.L., Home P., Pearson J., Strome R., Zuker N., Loukides J., French J., Turner S., Lozza G., Grilli M., Kunicki S.; Morissette C., Paquette J., Gervais F., Bergeron C., Fraser P.E., Carlson G.A., George-Hyslop P.S., Westaway D. Early-onset amyloid deposition and cognitive deficits in transgenic mice expressing a double mutant form of amyloid precursor protein 695 // J Biol Chem. -2001.-V. 276.-№24.-P. 21562-70.

37. Cho S.H., Sun B., Zhou Y., Kauppinen T.M., Halabisky B., Wes P., Ransohoff R.M., Gan L. CX3CR1 protein signaling modulates microglial activation and protects against plaque-independent cognitive deficits in a

mouse model of Alzheimer disease // J Biol Chem. - 2011. - V. 286. - № 37.-P. 32713-22.

38. Chui D.H., Tanahashi H., Ozawa K., Ikeda S., Checler F., Ueda O., Suzuki H., Araki W., Inoue H., Shirotani K., Takahashi K., Gallyas F., Tabira T. Transgenic mice with Alzheimer presenilin 1 mutations show accelerated neurodegeneration without amyloid plaque formation // Nat Med. - 1999. - V. 5. - № 5. - P. 560-4.

39. Cornejo A., Jimenez J.M., Caballero L., Melo F., Maccioni R.B. Fulvic acid inhibits aggregation and promotes disassembly of tau fibrils associated with Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. - 2011. - V. 27. -№ l.-P. 143-53.

40. Czapski G.A., Gassowska M., Songin M., Radecka U.D., Strosznajder J.B. Alterations of cyclin dependent kinase 5 expression and phosphorylation in amyloid precursor protein (APP)-transfected PC 12 cells//FEBS Lett.-201 l.-V. 585.-№ 8.-P. 1243-8.

41. Dinamarca M.C., Colombres M., Cerpa W., Bonansco C., Inestrosa N.C. Beta-amyloid oligomers affect the structure and function of the postsynaptic region: role of the Wnt signaling pathway // Neurodegener Dis. - 2008. - V. 5. - № 3-4. - P. 149-52.

42. Dodart J.C., Meziane H., Mathis C., Bales K.R., Paul S.M., Ungerer A. Behavioral disturbances in transgenic mice overexpressing the V717F beta-amyloid precursor protein // Behav Neurosci. - 1999. - V. 113. - № 5.-P. 982-90.

43. Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M., Thomas R.G., Aisen P.S., Bachurin S.O., Seely L., Hung D., dimebon i. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with

mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Lancet. - 2008. - V. 372. - № 9634. - P. 20715.

44. Duff K., Eckman C., Zehr C., Yu X., Prada C.M., Perez-tur J., Hutton M., Buee L., Harigaya Y., Yager D., Morgan D., Gordon M.N., Holcomb L., Refolo L., Zenk B., Hardy J., Younkin S. Increased amyloid-beta42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1 // Nature. - 1996. - V. 383. -№6602.-P. 710-3.

45. Edbauer D., Winkler E., Régula J.T., Pesold B., Steiner H., Haass C. Reconstitution of gamma-secretase activity // Nat Cell Biol. - 2003. - V. 5.-№5.-P. 486-8.

46. Farias G., Cornejo A., Jimenez J., Guzman L., Maccioni R.B. Mechanisms of tau self-aggregation and neurotoxicity // Curr Alzheimer Res.-2011.-V. 8.-№6.-P. 608-14.

47. Fernandez J.A., Rojo L., Kuljis R.O., Maccioni R.B. The damage signals hypothesis of Alzheimer's disease pathogenesis // J Alzheimers Dis. -2008. - V. 14. - № 3. - P. 329-33.

48. Frautschy S.A., Yang F., Irrizarry M., Hyman B., Saido T.C., Hsiao K., Cole G.M. Microglial response to amyloid plaques in APPsw transgenic mice//Am J Pathol. - 1998.- V. 152.-№ l.-P. 307-17.

49. Fuentes P., Catalan J. A clinical perspective: anti tau's treatment in Alzheimer's disease // Curr Alzheimer Res. - 2011. - V. 8. - № 6. - P. 686-8.

50. Fuhrmann M., Bittner T., Jung C.K., Burgold S., Page R.M., Mitteregger G., Haass C., LaFerla F.M., Kretzschmar H., Herms J. Microglial Cx3crl

knockout prevents neuron loss in a mouse model of Alzheimer's disease // Nat Neurosci. - 2010. - V. 13. - № 4. - P. 411-3.

51. Games D., Adams D., Alessandrini R., Barbour R., Berthelette P., Blackwell C., Carr T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F., et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein // Nature. - 1995. - V. 373. - № 6514. -P. 523-7.

52. Garcia-Alloza M., Robbins E.M., Zhang-Nunes S.X., Purcell S.M., Betensky R.A., Raju S., Prada C., Greenberg S.M., Bacskai B.J., Frosch M.P. Characterization of amyloid deposition in the APPswe/PSldE9 mouse model of Alzheimer disease // Neurobiol Dis. - 2006. - V. 24. - № 3.-P. 516-24.

53. Gebicke-Haerter P.J. Microglia in neurodegeneration: molecular aspects // Microsc Res Tech. - 2001. - V. 54. - № 1. - P. 47-58.

54. Giasson B.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Interactions of amyloidogenic proteins // Neuromolecular Med. - 2003. - V. 4. - № 1-2. - P. 49-58.

55. Glenner G.G., Wong C.W. Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein // Biochem Biophys Res Commun. - 1984. - V. 122. - № 3. - P. 1131-5.

56. Goate A., Chartier-Harlin M.C., Mullan M., Brown J., Crawford F., Fidani L., Giuffra L., Haynes A., Irving N., James L., et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease // Nature. - 1991. - V. 349. - № 6311. - P. 704-6.

57. Goedert M., Spillantini M.G., Cairns N.J., Crowther R.A. Tau proteins of Alzheimer paired helical filaments: abnormal phosphorylation of all six brain isoforms // Neuron. - 1992. - V. 8. - № 1. - P. 159-68.

58. Goedert M., Spillantini M.G., Jakes R., Rutherford D., Crowther R.A. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease // Neuron. - 1989. - V. 3. - № 4. - P. 519-26.

59. Goedert M., Wischik C.M., Crowther R.A., Walker J.E., Klug A. Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau // Proc Natl Acad Sci USA.- 1988. - V. 85. - № 11.-P. 4051-5.

60. Gordon M.N., King D.L., Diamond D.M., Jantzen P.T., Boyett K.V., Hope C.E., Hatcher J.M., DiCarlo G., Gottschall W.P., Morgan D., Arendash G.W. Correlation between cognitive deficits and Abeta deposits in transgenic APP+PS1 mice // Neurobiol Aging. - 2001. - V. 22. - № 3. -P. 377-85.

61. Gorlovoy P., Larionov S., Pham T.T., Neumann H. Accumulation of tau induced in neurites by microglial proinflammatory mediators // FASEB J. - 2009. - V. 23. - № 8. - P. 2502-13.

62. Gotz J., Chen F., van Dorpe J., Nitsch R.M. Formation of neurofibrillary tangles in P3011 tau transgenic mice induced by Abeta 42 fibrils // Science. - 2001. - V. 293. - № 5534. - P. 1491-5.

63. Greco S.J., Bryan K.J., Sarkar S., Zhu X., Smith M.A., Ashford J.W., Johnston J.M., Tezapsidis N., Casadesus G. Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. - 2010. - V. 19.-№4.-P. 1155-67.

64. Grueninger F., Bohrmann B., Czech C., Ballard T.M., Frey J.R., Weidensteiner C., von Kienlin M., Ozmen L. Phosphorylation of Tau at

S422 is enhanced by Abeta in TauPS2APP triple transgenic mice // Neurobiol Dis. - 2010. - V. 37. - № 2. - P. 294-306.

65. Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Quinlan M., Tung Y.C., Zaidi M.S., Wisniewski H.M. Microtubule-associated protein tau. A component of Alzheimer paired helical filaments // J Biol Chem. - 1986. - V. 261. - № 13.-P. 6084-9.

66. Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal // J Neurochem. - 2009. - V. 110. - № 4. - P. 1129-34.

67. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. - 2002. - V. 297.-№ 5580.-P. 353-6.

68. Hartmann D., de Strooper B., Serneels L., Craessaerts K., Herreman A., Annaert W., Umans L., Lubke T., Lena Illert A., von Figura K., Saftig P. The disintegrin/metalloprotease ADAM 10 is essential for Notch signalling but not for alpha-secretase activity in fibroblasts // Hum Mol Genet. - 2002. - V. 11. - № 21. - P. 2615-24.

69. Heber S., Herms J., Gajic V., Hainfellner J., Aguzzi A., Rulicke T., von Kretzschmar H., von Koch C., Sisodia S., Tremml P., Lipp H.P., Wolfer D.P., Muller U. Mice with combined gene knock-outs reveal essential and partially redundant functions of amyloid precursor protein family members // J Neurosci. - 2000. - V. 20. - № 21. - P. 7951-63.

70. Hellstrom-Lindahl E., Court J., Keverne J., Svedberg M., Lee M., Marutle A., Thomas A., Perry E., Bednar I., Nordberg A. Nicotine reduces A beta in the brain and cerebral vessels of APPsw mice // Eur J Neurosci. -2004a. - V. 19. - № 10. - P. 2703-10.

71. Hellstrom-Lindahl E., Mousavi 'M., Ravid R., Nordberg A. Reduced levels of Abeta 40 and Abeta 42 in brains of smoking controls and Alzheimer's patients // Neurobiol Dis. - 2004b. - V. 15. - № 2. - P. 35160.

72. Herber D.L., Mercer M., Roth L.M., Symmonds K., Maloney J., Wilson N., Freeman M.J., Morgan D., Gordon M.N. Microglial activation is required for Abeta clearance after intracranial injection of lipopolysaccharide in APP transgenic mice // J Neuroimmune Pharmacol.

- 2007. - V. 2. - № 2. - P. 222-31.

73. Holcomb L., Gordon M.N., McGowan E., Yu X., Benkovic S., Jantzen P., Wright K., Saad I., Mueller R., Morgan D., Sanders S., Zehr C., O'Campo K., Hardy J., Prada C.M., Eckman C., Younkin S., Hsiao K., Duff K. Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes // Nat Med.

- 1998. - V. 4. -№ l.-P. 97-100.

74. Hoover B.R., Reed M.N., Su J., Penrod R.D., Kotilinek L.A., Grant M.K., Pitstick R., Carlson G.A., Lanier L.M., Yuan L.L., Ashe K.H., Liao D. Tau mislocalization to dendritic spines mediates synaptic dysfunction independently of neurodegeneration // Neuron. - 2010. - V. 68. - № 6. -P. 1067-81.

75. Howlett D.R., Bowler K., Soden P.E., Riddell D., Davis J.B., Richardson J.C., Burbidge S.A., Gonzalez M.I., Irving E.A., Lawman A., Miglio G., Dawson E.L., Howlett E.R., Hussain I. Abeta deposition and related pathology in an APP x PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Histol Histopathol. - 2008. - V. 23. - № 1. - P. 67-76.

76. Howlett D.R., Richardson J.C., Austin A., Parsons A.A., Bate S.T., Davies D.C., Gonzalez M.I. Cognitive correlates of Abeta deposition in male and female mice bearing amyloid precursor protein and presenilin-1 mutant transgenes // Brain Res. - 2004. - V. 1017. - № 1-2. - P. 130-6.

77. Hsia A.Y., Masliah E., McConlogue L., Yu G.Q., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Malenka R.C., Nicoll R.A., Mucke L. Plaque-independent disruption of neural circuits in Alzheimer's disease mouse models // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - V. 96. - № 6. - P. 322833.

78. Hsiao K., Chapman P., Nilsen S., Eckman C., Harigaya Y., Younkin S., Yang F., Cole G. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice // Science. - 1996. - V. 274. - № 5284.-P. 99-102.

79. Hu X., Hicks C.W., He W., Wong P., Macklin W.B., Trapp B.D., Yan R. Bace 1 modulates myelination in the central and peripheral nervous system // Nat Neurosci. - 2006. - V. 9. - № 12. - P. 1520-5.

80. Huang W.H., Sheng R., Hu Y.Z. Progress in the development of nonpeptidomimetic BACE 1 inhibitors for Alzheimer's disease // Curr Med Chem. - 2009. - V. 16. - № 14. - P. 1806-20.

81. Hutton M., Lendon C.L., Rizzu P., Baker M., Froelich S., Houlden H., Pickering-Brown S., Chakraverty S., Isaacs A., Grover A., Hackett J., Adamson J., Lincoln S., Dickson D., Davies P., Petersen R.C., Stevens M., de Graaff E., Wauters E., van Baren J., Hillebrand M., Joosse M., Kwon J.M., Nowotny P., Che L.K., Norton J., Morris J.C., Reed L.A., Trojanowski J., Basun H., Lannfelt L., Neystat M., Fahn S., Dark F., Tannenberg T., Dodd P.R., Hayward N., Kwok J.B., Schofield P.R.,

Andreadis A., Snowden J., Craufurd D., Neary D., Owen F., Oostra B A., Hardy J., Goate A., van Swieten J., Mann D., Lynch T., Heutink P. Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17 // Nature. - 1998. - V. 393. - № 6686. - P. 702-5.

82. Irizarry M.C., Soriano F., McNamara M., Page K.J., Schenk D., Games D., Hyman B.T. Abeta deposition is associated with neuropil changes, but not with overt neuronal loss in the human amyloid precursor protein V717F (PDAPP) transgenic mouse H J Neurosci. - 1997. - V. 17. - № 18. -P. 7053-9.

83. Jacobsen J.S., Wu C.C., Redwine J.M., Comery T.A., Arias R., Bowlby M., Martone R., Morrison J.H., Pangalos M.N., Reinhart P.H., Bloom F.E. Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. - V. 103. - № 13.-P. 5161-6.

84. Janke C., Beck M., Stahl T., Holzer M., Brauer K., Bigl V., Arendt T. Phylogenetic diversity of the expression of the microtubule-associated protein tau: implications for neurodegenerative disorders // Brain Res Mol Brain Res. - 1999. - V. 68. - № 1-2. - P. 119-28.

85. Jones R.W. Dimebon disappointment // Alzheimers Res Ther. - 2010. -V. 2.-№5.-P. 25.

86. Jorissen E., Prox J., Bernreuther C., Weber S., Schwanbeck R., Serneels L., Snellinx A., Craessaerts K., Thathiah A., Tesseur I., Bartsch U., Weskamp G., Blobel C.P., Glatzel M., De Strooper B., Saftig P. The disintegrin/metalloproteinase ADAM 10 is essential for the establishment of the brain cortex // J Neurosci. - 2010. - V. 30. - № 14. - P. 4833-44.

87. Kelly P.H., Bondolfi L., Hunziker D., Schlecht H.P., Carver K., Maguire E., Abramowski D., Wiederhold K.H., Sturchler-Pierrat C., Jucker M., Bergmann R., Staufenbiel M., Sommer B. Progressive age-related impairment of cognitive behavior in APP23 transgenic mice // Neurobiol Aging. - 2003. - V. 24. - № 2. - P. 365-78.

88. Kieburtz K., McDermott M.P., Voss T.S., Corey-Bloom J., Deuel L.M., Dorsey E.R., Factor S., Geschwind M.D., Hodgeman K., Kayson E., Noonberg S., Pourfar M., Rabinowitz K., Ravina B., Sanchez-Ramos J., Seely L., Walker F., Feigin A., Dimebon in Subjects with Huntington Disease Investigators of the Huntington Study G., Huntington Disease Study Group D.I. A randomized, placebo-controlled trial of latrepirdine in Huntington disease // Arch Neurol. - 2010. - V. 67. - № 2. - P. 154-60.

89. Kim J., Lee H.J., Lee K.W. Naturally occurring phytochemicals for the prevention of Alzheimer's disease // J Neurochem. - 2010. - V. 112. - № 6.-P. 1415-30.

90. Kitazawa M., Oddo S., Yamasaki T.R., Green K.N., LaFerla F.M. Lipopolysaccharide-induced inflammation exacerbates tau pathology by a cyclin-dependent kinase 5-mediated pathway in a transgenic model of Alzheimer's disease // J Neurosci. - 2005. - V. 25. - № 39. - P. 8843-53.

91. Kocherhans S., Madhusudan A., Doehner J., Breu K.S., Nitsch R.M., Fritschy J.M., Knuesel I. Reduced Reelin expression accelerates amyloid-beta plaque formation and tau pathology in transgenic Alzheimer's disease mice // J Neurosci. - 2010. - V. 30. - № 27. - P. 9228-40.

92. Kurt M.A., Davies D.C., Kidd M., Duff K., Rolph S.C., Jennings K.H., Howlett D.R. Neurodegenerative changes associated with beta-amyloid deposition in the brains of mice carrying mutant amyloid precursor

protein and mutant presenilin-1 transgenes // Exp Neurol. - 2001. - V. 171.-№ l.-p. 59-71.

93. LaFerla F.M., Green K.N. Animal models of Alzheimer disease // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - V. 2. - № 11.

94. LaFerla F.M., Oddo S. Alzheimer's disease: Abeta, tau and synaptic dysfunction // Trends Mol Med. - 2005. - V. 11. - № 4. - P. 170-6.

95. Lamb B.T., Sisodia S.S., Lawler A.M., Slunt H.H., Kitt C.A., Kearns W.G., Pearson P.L., Price D.L., Gearhart J.D. Introduction and expression of the 400 kilobase amyloid precursor protein gene in transgenic mice [corrected] // Nat Genet. - 1993. - V. 5. - № 1. - P. 22-30.

96. Lee M.K., Borchelt D.R., Kim G., Thinakaran G., Slunt H.H., Ratovitski T., Martin L.J., Kittur A., Gandy S., Levey A.I., Jenkins N., Copeland N., Price D.L., Sisodia S.S. Hyperaccumulation of FAD-linked presenilin 1 variants in vivo // Nat Med. - 1997. - V. 3. - № 7. - P. 756-60.

97. Lee S., Varvel N.H., Konerth M.E., Xu G., Cardona A.E., Ransohoff R.M., Lamb B.T. CX3CR1 deficiency alters microglial activation and reduces beta-amyloid deposition in two Alzheimer's disease mouse models // Am J Pathol. - 2010. - V. 177. - № 5. - P. 2549-62.

98. Lee V.M., Goedert M , Trojanowski J.Q. Neurodegeneialive tauopathies // Annu Rev Neurosci. - 2001. - V. 24. - P. 1121-59.

99. Lemere C.A. Immunotherapy for Alzheimer's disease: hoops and hurdles // Mol Neurodegener. - 2013. - V. 8. - № 1. - P. 36.

100. Lermontova N.N., Lukoyanov N.V., Serkova T.P., Lukoyanova E.A., Bachurin S.O. Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease // Bull Exp Biol Med. - 2000. - V. 129. - № 6. - P. 544-6.

101. Lermontova N.N., Redkozubov A.E., Shevtsova E.F., Serkova T.P., Kireeva E.G., Bachurin S.O. Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels // Bull Exp Biol Med. -2001.-V. 132.-№5.-P. 1079-83.

102. Lewis J., Dickson D.W., Lin W.L., Chisholm L., Corral A., Jones G., Yen S.H., Sahara N., Skipper L., Yager D., Eckman C., Hardy J., Hutton M., McGowan E. Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP // Science. - 2001. - V. 293. - № 5534. -P. 1487-91.

103. Liu Z., Condello C., Schain A., Harb R., Grutzendler J. CX3CR1 in microglia regulates brain amyloid deposition through selective protofibrillar amyloid-beta phagocytosis // J Neurosci. - 2010. - V. 30. -№50.-P. 17091-101.

104. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. - 2001. - V. 25. - № 4. - P. 402-8.

105. Lleo A., Saura C.A. gamma-secretase substrates and their implications for drug development in Alzheimer's disease // Curr Top Med Chem. - 2011. -V. 11.-№ 12.-P. 1513-27.

106. Lucin K.M., Wyss-Coray T. Immune activation in brain aging and neurodegeneration: too much or too little? // Neuron. - 2009. - V. 64. -№ 1. - P. 110-22.

107. Luo Y., Bolon B., Kahn S., Bennett B.D., Babu-Khan S., Denis P., Fan W., Kha H., Zhang J., Gong Y., Martin L., Louis J.C., Yan Q., Richards W.G., Citron M., Vassar R. Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's

beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation // Nat Neurosci. - 2001. - V. 4. - № 3. - P. 231-2.

108. Maccioni R.B., Farias G., Morales I., Navarrete L. The revitalized tail hypothesis on Alzheimer's disease // Arch Med Res. - 2010. - V. 41. - № 3.-P. 226-31.

109. Maccioni R.B., Perry G. Current hypotheses and research milestones in Alzheimer's disease / ред. - New York. Springer, 2009b. - ix, 247 p., 16 p. of plates

110. Majumder S., Richardson A., Strong R., Oddo S. Inducing autophagy by rapamycin before, but not after, the formation of plaques and tangles ameliorates cognitive deficits // PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 9. - P. e25416.

111. Matsuoka Y., Jouroukhin Y., Gray A.J., Ma L., Hirata-Fukae C., Li H.F., Feng L., Lecanu L., Walker B.R., Planel E., Arancio O., Gozes I., Aisen P.S. A neuronal microtubule-interacting agent, NAPVSIPQ, reduces tau pathology and enhances cognitive function in a mouse model of Alzheimer's disease // J Pharmacol Exp Ther. - 2008. - V. 325. - № 1. -P. 146-53.

112. McCool M.F., Varty G.B., Del Vecchio R.A., Kazdoba T.M., Parker E.M., Hunter J.C., Hyde L.A. Increased auditory startle response and reduced prepulse inhibition of startle in transgenic mice expressing a double mutant form of amyloid precursor protein // Brain Res. - 2003. -V. 994.-№ i._p. 99-106.

113. McGeer P.L., Rogers J., McGeer E.G. Inflammation, anti-inflammatory agents and Alzheimer disease: the last 12 years // J Alzheimers Dis. -2006. - V. 9. - № 3 Suppl. - P. 271 -6.

114. McGeer P.L., Schulzer M., McGeer E.G. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease: a review of 17 epidemiologic studies // Neurology. - 1996. - V. 47. - № 2. - P. 42532.

115. McGowan E., Sanders S., Iwatsubo T., Takeuchi A., Saido T., Zehr C., Yu X., Uljon S., Wang R., Mann D., Dickson D., Duff K. Amyloid phenotype characterization of transgenic mice overexpressing both mutant amyloid precursor protein and mutant presenilin 1 transgenes // Neurobiol Dis. - 1999. - V. 6. - № 4. - P. 231 -44.

116. Medina D.X., Caccamo A., Oddo S. Methylene blue reduces abeta levels and rescues early cognitive deficit by increasing proteasome activity // Brain Pathol. - 2011. - V. 21. - № 2. - P. 140-9.

117. Moechars D., Dewachter I., Lorent K., Reverse D., Baekelandt V., Naidu

A., Tesseur I., Spittaels K., Haute C.V., Checler F., Godaux E., Cordell

B., Van Leuven F. Early phenotypic changes in transgenic mice that overexpress different mutants of amyloid precursor protein in brain // J Biol Chem. - 1999. - V. 274. - № 10. - P. 6483-92.

118. Morales I., Farias G., Maccioni R.B. Neuroimmunomodulation in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Neuroimmunomodulation. - 2010. -V. 17. -№ 3. - P. 202-4.

119. Moran P.M., Higgins L.S., Cordell B., Moser P.C. Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human beta-amyloid precursor protein // Proc Natl Acad Sci U S A. -1995. - V. 92. - № 12. - P. 5341-5.

120. Mucke L., Masliah E., Yu G.Q., Mallory M., Rockenstein E.M., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Johnson-Wood K., McConlogue L. High-level

neuronal expression of abeta 1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation // J Neurosci. - 2000. - V. 20. - № 11. - P. 4050-8.

121. Mullan M., Crawford F., Axelman K., Houlden H., Lilius L., Winblad B., Lannfelt L. A pathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in the APP gene at the N-terminus of beta-amyloid // Nat Genet. - 1992. - V. 1. -№ 5. - P. 345-7.

122. Muller U., Cristina N., Li Z.W., Wolfer D.P., Lipp H.P., Rulicke T., Brandner S., Aguzzi A., Weissmann C. Behavioral and anatomical deficits in mice homozygous for a modified beta-amyloid precursor protein gene // Cell. - 1994. - V. 79. - № 5. - P. 755-65.

123. Murrell J., Farlow M., Ghetti B., Benson M.D. A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer's disease // Science. - 1991. - V. 254. - № 5028. - P. 97-9.

124. Navarrete L.P., Perez P., Morales I., Maccioni R.B. Novel drugs affecting tau behavior in the treatment of Alzheimer's disease and tauopathies // Curr Alzheimer Res. - 2011. - V. 8. - № 6. - P. 678-85.

125. Nilsberth C., Westlind-Danielsson A., Eckman C.B., Condron M.M., Axelman K., Forsell C-, Stenh C, Luthman J., Teplow D.B., Younkin S.G., Naslund J., Lannfelt L. The 'Arctic' APP mutation (E693G) causes Alzheimer's disease by enhanced Abeta protofibril formation // Nat Neurosci.-2001.-V. 4.-№9.-P. 887-93.

126. Nixon R.A., Wegiel J., Kumar A., Yu W.H., Peterhoff C., Cataldo A., Cuervo A.M. Extensive involvement of autophagy in Alzheimer disease: an immuno-electron microscopy study // J Neuropathol Exp Neurol. -2005. - V. 64. - № 2. - P. 113-22.

127. Nordberg A., Hellstrom-Lindahl E., Lee M., Johnson M., Mousavi M., Hall R., Perry E., Bednar I., Court J. Chronic nicotine treatment reduces beta-amyloidosis in the brain of a mouse model of Alzheimer's disease (APPsw) // J Neurochem. - 2002. - V. 81. - № 3. - P. 655-8.

128. Oakley H., Cole S.L., Logan S., Maus E., Shao P., Craft J., Guillozet-Bongaarts A., Ohno M., Disterhoft J., Van Eldik L., Berry R., Vassar R. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation // J Neurosci. - 2006. - V. 26.-№40.-P. 10129-40.

129. Oddo S., Billings L., Kesslak J.P., Cribbs D.H., LaFerla F.M. Abeta immunotherapy leads to clearance of early" but not late, hyperphosphorylated tau aggregates via the proteasome // Neuron. - 2004. -V. 43. - № 3. - P. 321-32.

130. Oddo S., Caccamo A., Green K.N., Liang K., Tran L., Chen Y., Leslie F.M., LaFerla F.M. Chronic nicotine administration exacerbates tau pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. - V. 102. - № 8. - P. 3046-51.

131. Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Goide T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction // Neuron. - 2003. - V. 39. -№ 3. - P. 409-21.

132. Oddo S., Caccamo A., Smith I.F., Green K.N., LaFerla F.M. A dynamic relationship between intracellular and extracellular pools of Abeta // Am J Pathol. - 2006. - V. 168.-№ l.-P. 184-94.

133. Otth C., Mendoza-Naranjo A., Mujica L., Zambrano A., Concha, II, Maccioni R.B. Modulation of the JNK and p38 pathways by cdk5 protein kinase in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Neuroreport. -2003.-V. 14. -№ 18.-P. 2403-9.

134. Paganetti P.A., Lis M., Klafki H.W., Staufenbiel M. Amyloid precursor protein truncated at any of the gamma-secretase sites is not cleaved to beta-amyloid // J Neurosci Res. - 1996. - V. 46. - № 3. - P. 283-93.

135. Page S.J. Selective TNF inhibition for chronic stroke and traumatic brain injury: an observational study involving 629 consecutive patients treated with perispinal etanercept // CNS Drugs. - 2013. - V. 27. - № 5. - P. 395-7.

136. Panza F., Frisardi V., Imbimbo B.P., Seripa D., Paris F., Santamato A., D'Onofrio G., Logroscino G., Pilotto A., Solfrizzi V. Anti-beta-amyloid immunotherapy for Alzheimer's disease: focus on bapineuzumab // Curr Alzheimer Res.-201 l.-V. 8.-№ 8.-P. 808-17.

137. Perez M., Ribe E., Rubio A., Lim F., Moran M.A., Ramos P.G., Ferrer I., Isla M.T., Avila J. Characterization of a double (amyloid precursor protein-tau) transgenic: tau phosphorylation and aggregation // Neuroscience. - 2005. - V. 130. - № 2. - P. 339-47.

138. Perry V.H., Nicoll J.A., Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease // Nat Rev Neurol. - 2010. - V. 6. - № 4. - P. 193-201.

139. Peterson D.W., George R.C., Scaramozzino F., LaPointe N.E., Anderson R.A., Graves D.J., Lew J. Cinnamon extract inhibits tau aggregation associated with Alzheimer's disease in vitro // J Alzheimers Dis. - 2009. -V. 17.-№3.-P. 585-97.

140. Pickford F., Masliah E., Britschgi M., Lucin K., Narasimhan R., Jaeger P.A., Small S., Spencer B., Rockenstein E., Levine B., Wyss-Coray T. The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice // J Clin Invest. - 2008. - V. 118. - № 6. - P. 2190-9.

141. Pieper A.A., Xie S., Capota E., Estill S.J., Zhong J., Long J.M., Becker G.L., Huntington P., Goldman S.E., Shen C.H., Capota M., Britt J.K., Kotti T., Ure K., Brat D.J., Williams N.S., MacMillan K.S., Naidoo J., Melito L., Hsieh J., De Brabander J., Ready J.M., McKnight S.L. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical // Cell. - 2010. -V. 142.-№ l.-P. 39-51.

142. Pietropaolo S., Feldon J., Yee B.K. Age-dependent phenotypic characteristics of a triple transgenic mouse model of Alzheimer disease // Behav Neurosci. - 2008. - V. 122. - № 4. - P. 733-47.

143. Pouryamout L., Dams J., Wasem J., Dodel R., Neumann A. Economic evaluation of treatment options in patients with Alzheimer's disease: a systematic review of cost-effectiveness analyses // Drugs. - 2012. - V. 72. - № 6. - P. 789-802.

144. Prince M., Bryce R., Albanese E., Wimo A., Ribeiro W., Ferri C.P. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis // Alzheimers Dement. - 2013. - V. 9. - № 1. - P. 63-75 e2.

145. Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer's disease // N Engl J Med. -2010. - V. 362. - № 4. - P. 329-44.

146. Quinn J., Montine T., Morrow J., Woodward W.R., Kulhanek D., Eckenstein F. Inflammation and cerebral amyloidosis are disconnected in

an animal model of Alzheimer's disease // J Neuroimmunol. - 2003. - V. 137. -№ 1-2.-P. 32-41.

147. Quintanilla R.A., Orellana D.I., Gonzalez-Billault C., Maccioni R.B. Interleukin-6 induces Alzheimer-type phosphorylation of tau protein by deregulating the cdk5/p35 pathway // Exp Cell Res. - 2004. - V. 295. -№ l.-P. 245-57.

148. Quon D., Wang Y., Catalano R., Scardina J.M., Murakami K., Cordell B. Formation of beta-amyloid protein deposits in brains of transgenic mice // Nature. - 1991.-V. 352.-№ 6332.-P. 239-41.

149. Racoma I.O., Meisen W.H., Wang Q.E., Kaur B., Wani A.A. Thymoquinone inhibits autophagy and induces cathepsin-mediated, caspase-independent cell death in glioblastoma cells // PLoS One. - 2013. -V. 8.-№9.-P. e72882.

150. Rhein V., Song X., Wiesner A., Ittner L.M., Baysang G., Meier F., Ozmen L., Bluethmann H., Drose S., Brandt U., Savaskan E., Czech C., Gotz J., Eckert A. Amyloid-beta and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - V. 106. - № 47. - P. 2005762.

151. Ribe E.M., Perez M., Puig B., Gich I., Lim F., Cuadrado M., Sesma T., Catena S., Sanchez B., Nieto M., Gomez-Ramos P., Moran M.A., Cabodevilla F., Samaranch L., Ortiz L., Perez A., Ferrer I., Avila J., Gomez-Isla T. Accelerated amyloid deposition, neurofibrillary degeneration and neuronal loss in double mutant APP/tau transgenic mice // Neurobiol Dis. - 2005. - V. 20. - № 3. - P. 814-22.

152. Rinne J.O., Brooks D.J., Rossor M.N., Fox N.C., Bullock R., Klunk W.E., Mathis C.A., Blennow K., Barakos J., Okello A.A., Rodriguez Martinez de Liano S., Liu E., Koller M., Gregg K.M., Schenk D., Black R., Grundman M. 11 C-PiB PET assessment of change in fibrillar amyloid-beta load in patients with Alzheimer's disease treated with bapineuzumab: a phase 2, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose study // Lancet Neurol. - 2010. - V. 9. - № 4. - P. 363-72.

153. Roberds S.L., Anderson J., Basi G., Bienkowski M.J., Branstetter D.G., Chen K.S., Freedman S.B., Frigon N.L., Games D., Hu K., JohnsonWood K., Kappenman K.E., Kawabe T.T., Kola I., Kuehn R., Lee M., Liu W., Motter R., Nichols N.F., Power M., Robertson D.W., Schenk D., Schoor M., Shopp G.M., Shuck M.E., Sinha S., Svensson K.A., Tatsuno G., Tintrup H., Wijsman J., Wright S., McConlogue L. BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics // Hum Mol Genet.-2001.-V. 10.-№ 12.-P. 1317-24.

154. Rojo L.E., Fernandez J.A., Maccioni A.A., Jimenez J.M., Maccioni R.B. Neuroinflammation: implications for the pathogenesis and molecular diagnosis of Alzheimer's disease // Arch Med Res. - 2008. - V. 39. - № l.-P. 1-16.

155. Saez T.E., Pehar M., Vargas M., Barbeito L., Maccioni R.B. Astrocytic nitric oxide triggers tau hyperphosphorylation in hippocampal neurons // In Vivo. - 2004. - V. 18. - № 3. - P. 275-80.

156. Saura C.A., Choi S.Y., Beglopoulos V., Malkani S., Zhang D., Shankaranarayana Rao B.S., Chattarji S., Kelleher R.J., 3rd, Kandel E.R., Duff K., Kirkwood A., Shen J. Loss of presenilin function causes

impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration // Neuron. - 2004. - V. 42. - № 1. - P. 2336.

157. Savonenko A., Xu G.M., Melnikova T., Morton J.L., Gonzales V., Wong M.P., Price D.L., Tang F., Markowska A.L., Borchelt D.R. Episodic-like memory deficits in the APPswe/PSldE9 mouse model of Alzheimer's disease: relationships to beta-amyloid deposition and neurotransmitter abnormalities // Neurobiol Dis. - 2005. - V. 18. - № 3. - P. 602-17.

158. Scheuner D., Eckman C., Jensen M., Song X., Citron M., Suzuki N., Bird T.D., Hardy J., Hutton M., Kukull W., Larson E., Levy-Lahad E., Viitanen M., Peskind E., Poorkaj P., Schellenberg G., Tanzi R., Wasco W., Lannfelt L., Selkoe D., Younkin S. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease // Nat Med. - 1996. - V. 2. - № 8. - P. 864-70.

159. Sergeant N., Wattez A., Delacourte A. Neurofibrillary degeneration in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration: tau pathologies with exclusively "exon 10" isoforms // J Neurochem. - 1999. -V. 72. - № 3. - P. 1243=9.

160. Shen J., Bronson R.T., Chen D.F., Xia W., Selkoe D.J., Tonegawa S. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice // Cell. - 1997. -V. 89. - № 4. - P. 629-39.

161. Sherrington R., Rogaev E.I., Liang Y., Rogaeva E.A., Levesque G., Ikeda M., Chi H., Lin C., Li G., Holman K., Tsuda T., Mar L., Foncin J.F., Bruni A.C., Montesi M.P., Sorbi S., Rainero I., Pinessi L., Nee L., Chumakov I., Pollen D., Brookes A., Sanseau P., Polinsky R.J., Wasco

W., Da Silva H.A., Haines J.L., Perkicak-Vance M.A., Tanzi R.E., Roses

A.D., Fräser P.E., Rommens J.M., St George-Hyslop P.H. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease // Nature. - 1995. - V. 375. - № 6534. - P. 754-60.

162. Spillantini M.G., Murreil J.R., Goedert M., Farlow M.R., Klug A., Ghetti

B. Mutation in the tau gene in familial multiple system tauopathy with presenile dementia // Proc Natl Acad Sei USA.- 1998. - V. 95. - № 13. -P. 7737-41.

163. Spilman P., Podlutskaya N., Hart M.J., Debnath J., Gorostiza O., Bredesen D., Richardson A., Strong R., Gal van V. Inhibition of mTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-beta levels in a mouse model of Alzheimer's disease // PLoS One. - 2010. - V. 5. - № 4. - P. e9979.

164. Steele J.W., Ju S., Lachenmayer M.L., Liken J., Stock A., Kim S.H., Delgado L.M., Alfaro I.E., Bernales S., Verdile G., Bharadwaj P., Gupta V., Barr R., Friss A., Dolios G., Wang R., Ringe D., Protter A.A., Martins R.N., Ehrlich M.E., Yue Z., Petsko G.A., Gandy S. Latrepirdine stimulates autophagy and reduces accumulation of alpha-synuclein in cells and in mouse brain // Mol Psychiatry. - 2013a. - V. 18. - № 8. - P. 882-8.

165. Steele J.W., Kim S.H., Cirrito J.R., Verges D.K., Restivo J.L., Westaway D., Fraser P., Hyslop P.S., Sano M., Bezprozvanny I., Ehrlich M.E., Holtzman D.M., Gandy S. Acute dosing of latrepirdine (Dimebon), a possible Alzheimer therapeutic, elevates extracellular amyloid-beta levels in vitro and in vivo // Mol Neurodegener. - 2009. - V. 4. - P. 51.

166. Steele J.W., Lachenmayer M.L., Ju S., Stock A., Liken J., Kim S.H., Delgado L.M., Alfaro I.E., Bernales S., Verdile G., Bharadwaj P., Gupta V., Barr R., Friss A., Dolios G., Wang R., Ringe D., Fraser P., Westaway D., St George-Hyslop P.H., Szabo P., Relkin N.R., Buxbaum J.D., Glabe C.G., Protter A.A., Martins R.N., Ehrlich M.E., Petsko G.A., Yue Z., Gandy S. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer's mouse model // Mol Psychiatry. -2013b.-V. 18.-№8.-P. 889-97.

167. Sturchler-Pierrat C., Abramowski D., Duke M., Wiederhold K.H., Mistl C., Rothacher S., Ledermann B., Burki K., Frey P., Paganetti P.A., Waridel C., Calhoun M.E., Jucker M., Probst A., Staufenbiel M., Sommer B. Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. -V. 94.-№24.-P. 13287-92.

168. Tai H.C., Serrano-Pozo A., Hashimoto T., Frosch M.P., Spires-Jones T.L., Hyman B.T. The synaptic accumulation of hyperphosphorylated tau oligomers in Alzheimer disease is associated with dysfunction of the ubiquitin-proteasome system // Am J Pathol. - 2012. - V. 181. - № 4. - P. 1426-35.

169. Takei Y., Teng J., Harada A., Hirokawa N. Defects in axonal elongation and neuronal migration in mice with disrupted tau and map lb genes // J Cell Biol. - 2000. - V. 150. -№ 5.-P. 989-1000.

170. Tobinick E. Perispinal etanercept: a new therapeutic paradigm in neurology // Expert Rev Neurother. - 2010. - V. 10. - № 6. - P. 9851002.

171. Tobinick E., Gross H., Weinberger A., Cohen H. TNF-alpha modulation for treatment of Alzheimer's disease: a 6-month pilot study // MedGenMed. - 2006. - V. 8. - № 2. - P. 25.

172. Van Dam D., D'Hooge R., Staufenbiel M., Van Ginneken C., Van Meir F., De Deyn P.P. Age-dependent cognitive decline in the APP23 model precedes amyloid deposition // Eur J Neurosci. - 2003. - V. 17. - № 2. -P. 388-96.

173. Vellas B., Carrillo M.C., Sampaio C., Brashear H.R., Siemers E., Hampel H., Schneider L.S., Weiner M., Doody R., Khachaturian Z., Cedarbaum J., Grundman M., Broich K., Giacobini E., Dubois B., Sperling R., Wilcock G.K., Fox N., Scheltens P., Touchon J., Hendrix S., Andrieu S., Aisen P., Members E.U.C.T.F. Designing drug trials for Alzheimer's disease: What we have learned from the release of the phase III antibody trials: A report from the EU/US/CTAD Task Force // Alzheimers Dement. - 2013. - V. 9. - № 4. - P. 438-44.

174. Walsh J.S., Welch H.G., Larson E.B. Survival of outpatients with Alzheimer-type dementia // Ann Intern Med. - 1990. - V. 113. - № 6. -P. 429-34.

175. Wasco W.. Bupp K., Magendantz M-5 Gusella J.F., Tanzi R.E., Solomon F. Identification of a mouse brain cDNA that encodes a protein related to the Alzheimer disease-associated amyloid beta protein precursor // Proc Natl Acad Sci USA.- 1992. -V. 89. -№ 22. - P. 10758-62.

176. Westerman M.A., Cooper-Blacketer D., Mariash A., Kotilinek L., Kawarabayashi T., Younkin L.H., Carlson G.A., Younkin S.G., Ashe K.H. The relationship between Abeta and memory in the Tg2576 mouse

model of Alzheimer's disease // J Neurosci. - 2002. - V. 22. - № 5. - P. 1858-67.

177. Willem M., Garratt A.N., Novak B., Citron M., Kaufmann S., Rittger A., DeStrooper B., Saftig P., Birchmeier C., Haass C. Control of peripheral nerve myelination by the beta-secretase BACE1 // Science. - 2006. - V. 314.-№ 5799.-P. 664-6.

178. Wimo A., Jonsson L., Bond J., Prince M., Winblad B., Alzheimer Disease I. The worldwide economic impact of dementia 2010 // Alzheimers Dement. - 2013. - V. 9.-№ l.-P. 1-11 e3.

179. Winkler D.T., Biedermann L., Tolnay M., Allegrini P.R., Staufenbiel M., Wiessner C., Jucker M. Thrombolysis induces cerebral hemorrhage in a mouse model of cerebral amyloid angiopathy // Ann Neurol. - 2002. - V. 51.-№6.-P. 790-3.

180. Wirak D.O., Bayney R., Ramabhadran T.V., Fracasso R.P., Hart J.T., Hauer P.E., Hsiau P., Pekar S.K., Scangos G.A., Trapp B.D., et al. Deposits of amyloid beta protein in the central nervous system of transgenic mice // Science. - 1991. -V. 253. -№ 5017. - P. 323-5.

181. Wu J., Li Q., Bezprozvanny I. Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease // Mol Neurodegener. - 2008. - V, 3= - P. 15.

182. Yamaguchi F., Richards S.J., Beyreuther K., Salbaum M., Carlson G.A., Dunnett S.B. Transgenic mice for the amyloid precursor protein 695 isoform have impaired spatial memory // Neuroreport. - 1991. - V. 2. -№ 12.-P. 781-4.

183. Yamashita M., Nonaka T., Arai T., Kametani F., Buchman V.L., Ninkina N., Bachurin S.O., Akiyama H., Goedert M., Hasegawa M. Methylene

blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models // FEBS Lett. - 2009. - V. 583. - № 14. - P. 2419-24.

184. Yoshiyama Y., Higuchi M., Zhang B., Huang S.M., Iwata N., Saido T.C., Maeda J., Suhara T., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model // Neuron. - 2007. - V. 53. - № 3. - P. 337-51.

185. Zhang B., Maiti A., Shively S., Lakhani F., McDonald-Jones G., Bruce J., Lee E.B., Xie S.X., Joyce S., Li C., Toleikis P.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Microtubule-binding drugs offset tau sequestration by stabilizing microtubules and reversing fast axonal transport deficits in a tauopathy model // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. - V. 102. - № 1. - P. 227-31.

186. Zhang S., Hedskog L., Petersen C.A., Winblad B., Ankarcrona M. Dimebon (latrepirdine) enhances mitochondrial function and protects neuronal cells from death // J Alzheimers Dis. - 2010. - V. 21. - № 2. -P. 389-402.

187. Zheng H., Jiang M., Trumbauer M.E., Hopkins R., Sirinathsinghji D.J., Stevens K.A., Conner M.W., Slunt H.H., Sisodia S.S., Chen H.Y., Van der Ploeg L.H. Mice deficient for the amyloid precursor protein gene // Ann N Y Acad Sci. - 1996. - V. 777. - P. 421-6.

188. Zilka N., Stozicka Z., Kovac A., Pilipcinec E., Bugos O., Novak M. Human misfolded truncated tau protein promotes activation of microglia and leukocyte infiltration in the transgenic rat model of tauopathy // J Neuroimmunol. -2009. - V. 209. -№ 1-2.-P. 16-25.