Механизмы влияния индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации β-амилоидного пептида на пространственную память мышей в модели болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Зуева Ирина Владимировна

• Зуева Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Зуева Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общее описание болезни Альцгеймера

1.1.1 Клиническая картина болезни Альцгеймера

1.1.2 Распространенность болезни Альцгеймера

1.1.3 Патофизиологические изменения

1.1.4 Генетические изменения

1.2 Гипотезы развития болезни Альцгеймера

1.2.1 Холинергическая гипотеза

1.2.2 Р-амилоидная гипотеза

1.1.3 Тау-гипотеза

1.1.4 Другие нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера

1.3 Терапия болезни Альцгеймера

1.3.1 Применение ингибиторов холинэстераз

1.3.2 Блокаторы ПАС АХЭ и другие препараты, действующие на формирование и отложение В-амилоидного пептида

1.3.3 Блокаторы НМДА рецепторов

1.3.4 Другие фармакологические средства

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объект исследования

2.2 Моделирование болезни Альцгеймера

2.3 Поведенческие тесты

2.3.1 Тест в «открытом поле»

2.3.2 Тест в Т-лабиринте

2.4 Анализ иммуноэкспрессии синаптофизина и окрашивание на Р-амилоидные бляшки

2.5 Токсикологические исследования

2.6 Биохимические исследования

2.6.1 Определение антихолинэстеразной активности

2.6.2 Определение способности соединений ингибировать АХЭ головного мозга in vivo

2.7 Определение способности снижать олигомеризацию Р-амилоида in vitro

2.8 Иммуноферментный анализ на растворимый Р-амилоид

2.9 Определение концентрации блокатора индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в ткани головного мозга

2.10 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка изменения уровня иммуноэкспрессии синаптофизина в условиях генетической модели болезни Альцгеймера в качестве маркера патологического процесса

3.2 Исследование антихолинэстеразной активности ряда производных 6-метилурацила

3.3 Оценка острой токсичности соединений

3.4 Оценка способности соединений ингибировать АХЭ головного мозга in vivo

3.5 Исследование влияния соединения 35 на индуцируемую АХЭ олигомеризацию Р-амилоида in vitro

3.6 Исследование влияния соединения 35 и донепезила гидрохлорида на параметры памяти мышей в условиях фармакологической модели болезни Альцгеймера

3.7 Исследование влияния соединения 35 на уровень двигательной и поведенческой актиности мышей

3.8 Исследование влияния соединения 35 и донепезила гидрохлорида на параметры памяти мышей в условиях генетической модели болезни Альцгеймера

3.9 Изучение способности соединения 35 и донепезила гидрохлорида оказывать влияние на агрегированные формы Р-амилоида in vivo

3.10 Изучение способности соединения 35 и донепезила гидрохлорида оказывать влияние на растворимые формы Р-амилоида in vivo

3.11 Сравнительная оценка влияния соединения 35 и донепезила гидрохлорида на уровень иммуноэкспрессии синаптофизина

3.12 Определение концентрации блокатора индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в ткани головного мозга

3.13 Исследование параметров памяти и количества Р-амилоидных депозитов после отмены терапии соединением 35 и донепезила гидрохлорнидом

3.14 Исследование количества Р-амилоидных депозитов после отмены терапии соединением

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Aß ß-амилоид

IC50 Cреднеингибирующая концентрация

PBS Phosphate buffered saline (натрий-фосфатный буфер)

АТХ Ацетилтиохолин

АХ Ацетилхолин

АХР Ацетилхолиновые рецепторы

АХЭ Ацетилхолинэстераза

БА Болезнь Альцгеймера

БПА Белок предшественник амилоида

БуТХ Бутирилтиохолин

БуХЭ Бутирилхолинэстераза

в/б Внутрибрюшинно

ВЭЖХ МС Высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-

спектрометрией

ГЭБ Гемато-энцефалический барьер

ЛД50 Полулетальная доза

ПАС Периферический анионный сайт

ХАТ Холинацетилтрансфераза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой распространенной формой старческой деменции, характеризуется прогрессирующей гибелью нервных клеток и ускоренным отложением патологического белка ß-амилоида с последующим образованием нейрофибриллярных клубков внутри нейронов и ß-амилоидных бляшек вокруг нейронов. Патология связана с синаптической дисфункцией, дегенерацией нейронов и атрофией головного мозга пациентов. К сожалению, на сегодняшний день причины, запускающие болезнь, не известны, поэтому существующая терапия является симптоматической и имеет целью лишь максимально отсрочить момент потери дееспособности (Holtzman et al., 2011).

Симптоматическая терапия БА базируется на так называемой «холинергической гипотезе»: было показано, что в мозге больных происходит массовая гибель холинергических нейронов переднего мозга, что приводит к снижению холинэргической иннервации гиппокампа (Bowen et al., 1976; Perry et al., 1977). В связи с этим, в настоящее время в основе терапии болезни Альцгеймера лежит применение ингибиторов ферментов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БуХЭ), разрушающих нейротрансмиттер ацетилхолин (АХ). Продление времени жизни АХ путем частичного ингибирования холинэстераз позволяет скомпенсировать холинэргический дефицит, что на ранних стадиях оказывает положительный эффект у большинства пациентов (Birks J., 2006).

В качестве наиболее вероятной причины нейродегенеративных изменений при БА рассматривается избыточная продукция и накопление олигомеризованных форм ß-амилоида. Данный пептид олигомеризуется с образованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом ß-амилоидных (сенильных) бляшек, формирующихся в мозге пациентов. Олигомеризованный ß-амилоид вызывает широкий спектр нейротоксических

эффектов: нарушение синаптической передачи и пластичности, проявление митохондриальной дисфункции и др. (Freir et al., 2001; Kourie, 2001; Crouch et al., 2007; Walsh and Selkoe, 2007; Crouch et al., 2008; Querfurth and LaFerla, 2010; Marsh and Alifragis, 2018).

На данный момент накоплено достаточно свидетельств о том, что в дополнение к эффектам симптоматической терапии, основанной на компенсации холинергического дефицита, большинство используемых в клинике ингибиторов АХЭ способны оказывать влияние и на количество ß-амилоидного пептида. Было показано, что активация мускариновых рецепторов подтипа М1 избытком АХ, снижает уровень экспрессии белка-предшественника ß-амилоидного пептида, а также увеличивает степень его расщепления по неамилоидогенному пути (Nitsch et al., 1992; Touqeer et al., 2017). Кроме того, как было показано, активация никотиновых холинорецепторов микроглиальных клеток приводит к усилению захвата ими ß-амилоидного пептида (Bhattacharya et al., 2014; Takata et al., 2010).

К сожалению, также хорошо известно, что влияние традиционных ингибиторов АХЭ на амилоидный каскад, не столь выражено, чтобы оказывать модифицирующий заболевание эффект (disease-modifying effect), т.е. чтобы существенно сказаться на скорости прогрессирования симптомов БА (см. обзоры Long and Holtzman, 2019; Grossberg et al., 2019).

В этой связи, важно отметить, что АХЭ сама по себе выступает в качестве «патологического шаперона», способствующего олигомеризации ß-амилоида и, таким образом, смещающего равновесие в сторону преобладания его токсичных форм (Inestrosa et al., 2008). Взаимодействие АХЭ с ß-амилоидом происходит преимущественно в области так называемого «периферического анионного сайта» (ПАС) и приводит к образованию стабильных токсичных комплексов ß-амилоида с АХЭ. Показано, что ингибиторы, оккупирующие ПАС фермента, способны уменьшать скорость образования токсичных растворимых форм ß-амилоида in vitro и значительно снижать количество ß-амилоидных агрегатов в головном мозге животных с моделью БА (Viayna et al., 2014). Таким образом, существует вероятность, что снижение индуцируемой АХЭ олигомеризации ß-амилоида за

счет конкуренции его связывания в ПАС будет оказывать намного более выраженный, чем у традиционных ингибиторов АХЭ, модифицирующий заболевание эффект, существенно замедляя накопление токсичных форм Р-амилоида и, тем самым, снижая скорость нейродегенеративных изменений.

Экспериментальная проверка гипотезы о возможном вкладе индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в патогенез БА затруднена практически полным отсутствием блокаторов ПАС АХЭ, которые могут быть использованы в качестве инструмента для проверки данной гипотезы на модели БА у животных. В настоящий момент описано всего несколько потенциальных блокаторов ПАС АХЭ, показавших свою эффективность in vivo на модели БА у животных (Viayna et al., 2014; Jiang et al., 2019).

Кроме того, вывод о наличии модифицирующего патогенез заболевания эффекта, может быть сделан только на основе результатов специализированных экспериментов, включающих этап отмены введения исследуемого препарата и последующую оценку степени развития заболевания в отсутствии терапии (Cummings and Fox, 2017). Однако, для изучения ингибиторов АХЭ, связывающихся в районе ПАС, подобный экспериментальный подход, позволяющий разделить эффекты симптоматической терапии и возможный модифицирующий заболевание компонент, ранее никогда не применялся.

В ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН ранее были синтезированы ингибиторы холинэстераз на основе алкиламмониевых производных 6-метилурацила, предназначенные для терапии состояний мышечной слабости, для которых рентгеноструктурный анализ их сокристалла с АХЭ и компьютерное моделирование молекулярной динамики показали связывание в районе ПАС АХЭ (Semenov et al., 2014; Kharlamova et al., 2016). Основываясь на их строении, была синтезирована новая серия соединений (Semenov et al., 2015), не содержащих фиксированного заряда и, поэтому, потенциально способных преодолевать гематоэнцефалический барьер. В данной работе мы предприняли попытку использовать производные 6-метилурацила в качестве инструмента для экспериментальной проверки гипотезы о возможном вкладе индуцированной

ПАС АХЭ олигомеризации Р-амилоида в патогенез БА, в условиях модели данного заболевания на животных.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе были установлены маркеры патологических изменений в головном мозге трансгенных мышей с моделируемой БА, анализ которых позволяет высказать гипотезу о вероятном механизме влияния индуцированной АХЭ олигомеризации Р-амилоида на когнитивные функции. На втором этапе работы был отобран ингибитор АХЭ, который наилучшим образом подходит для исследования вклада индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в патогенез БА in vivo. Далее, при помощи выбранного соединения, была проведена экспериментальная проверка гипотезы о возможном вкладе индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в патогенез БА в условиях модели данного заболевания.

Цель и основные задачи исследования:

Цель данной работы - установить возможные механизмы влияния индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида на развитие нарушений памяти в условиях модели БА на животных.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. В условиях модели БА на животных выбрать маркеры патологического процесса, анализ которых позволит установить возможный механизм влияния индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида на способность к обучению;

2. Среди ряда производных 6-метилурацила выявить ингибитор АХЭ, наиболее подходящий для проверки гипотезы о вкладе индуцируемой АХЭ олигомеризации Р-амилоида в патогенез БА на модели in vivo;

3. Исследовать способность данного соединения оказывать влияние на индуцируемую АХЭ олигомеризацию Р-амилоида in vitro;

4. Изучить способность выбранного ингибитора АХЭ корректировать нарушения памяти у мышей с моделируемой БА in vivo;

5. Исследовать возможное влияние данного ингибитора АХЭ на уровень маркеров патологических изменений в головном мозге мышей с моделируемой БА;

6. Исследовать наличие модифицирующего заболевание эффекта в специализированных экспериментах, основанных на оценке параметров памяти и количества Р-амилоидных отложений у мышей, после отмены терапии ингибитором АХЭ, снижающим олигомеризацию Р-амилоида.

Положения, выносимые на защиту:

1. Блокада индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации Р-амилоида уменьшает количество Р-амилоидных бляшек и, как следствие, частично предотвращает нарушение синаптических контактов в головном мозге мышей с генетической моделью данного заболевания;

2. Снижение индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации Р-амилоида улучшает способность к обучению у животных с моделью болезни Альцгеймера.

Научная новизна

В работе впервые показано, что в условиях моделируемой на трансгенных мышах БА, индуцируемая АХЭ олигомеризация Р-амилоида вносит вклад в развитие патологических изменений головного мозга, главным образом, усиливая повреждение синаптических контактов в головном мозге. Кроме того, впервые было показано, что снижение связывания АХЭ с Р-амилоидным пептидом за счет специфических блокаторов замедляет развитие нарушений памяти у трансгенных мышей, оказывая, таким образом, влияние на патогенез БА.

Научно-практическая значимость

В ходе работы были проведены исследования, свидетельствующие о том, что патологическое влияние индуцируемой АХЭ олигомеризациии Р-амилоида может быть существенно снижено за счет применения ингибиторов АХЭ,

связывающихся в районе ПАС.

Полученные результаты могут найти применение в таких областях науки, как фундаментальная медицина, физиология, неврология. В частности, в области исследования патофизиологии БА. Результаты диссертационного исследования были внедрены в научно-образовательный процесс в Казанском (Приволжском) федеральном университете.

Связь работы с научными программами и личный вклад диссертанта

Исследования проводились в соответствии с планами ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН (государственное задание №0217-2018-0003); поддержаны грантами РФФИ 13-00-40286-К, РНФ 14-50-00014 и РНФ 19-15-00344. Приведенные в работе результаты на всех этапах получены при личном участии соискателя, включая составление плана исследования, организацию и выполнение экспериментов, обработку, анализ и обсуждение полученных экспериментальных данных.

Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных подтверждается выполнением достаточного объема экспериментов, статистической обработкой полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы влияния индуцируемой ацетилхолинэстеразой олигомеризации β-амилоидного пептида на пространственную память мышей в модели болезни Альцгеймера»

Апробация работы

Результаты диссертации были доложены на 18-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «биология - наука XXI века» (Пущино, 20-26 апреля 2014), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 25-28 мая 2015), Международной конференция «Доказательная медицина: достижения и барьеры (QiQUM 2015)» (Казань, 7-8 декабря 2015), 3-ей Российской конференции по медицинской химии (Казань, 28 сентября - 3 октября 2017), X Всероссийском с международным участием конгрессе молодых ученых-биологов «Симбиоз 2017» (Казань, 25 - 28 октября 2017), Научной конференции грантодержателей РНФ Современные

тенденции в химии, биологии, медицине «От Молекулы к лекарству» (Казань, 2628 ноября 2018).

Реализация результатов исследования

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 публикации в рецензируемых журналах (из списка Scopus и Web of Scince).

Структура и объем диссертационной работы

Объем диссертации составляет 116 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 216 источников, из них 3 -отечественных и 213 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 3 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общее описание болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенное первичное нейродегенеративное заболевание, являющееся основной причиной деменции у пожилых людей и характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных функций, вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом. Средняя продолжительность болезни составляет 8,5 лет между началом клинических симптомов и летальным исходом (Esiri et al., 1996).

Болезнь Альцгеймера была впервые описана в 1906 году на 37-м съезде психиатров в Тюбингене (Германия) Алоисом Альцгеймером, где он сообщил о своем клиническом исследовании пациентки с «особенным» типом деменции. После смерти пациентки он показал, что когнитивные и поведенческие нарушения коррелировали с найденными гистопатологическими «милиарными очагами» и нейрофибриальными изменениями в коре головного мозга (Alzheimer, 1907).

При БА наиболее подвержены патологическим изменениям области головного мозга, связанные с высшими психическими функциями, особенно неокортекс и гиппокамп. Патология включает в себя внеклеточные отложения ß-амилоида (формирующегося из белка предшественника амилоида (БПА)) в виде сенильных бляшек, внутриклеточные образования нейрофибриллярных клубков (содержащих аномально фосфорилированную форму белка тау), потерю синапсов и гибель нейронов. Эти изменения приводят к развитию типичной симптоматики болезни Альцгеймера, характеризующейся прогрессивными нарушениями когнитивных функций, которые часто сопровождаются нарушениями поведения, такими как агрессия, депрессия и бессвязная речь (Esiri et al., 1996).

1.1.1 Клиническая картина болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, являясь клиническим синдромом с прогрессивным снижением когнитивных функций, в общем, проявляется в нарушении мышления, сложностях принятия решений и проблемах с зрительно-пространственной ориентацией. Больные так же неспособны запомнить новую и воспроизвести ранее усвоенную информацию ^йтап et а1., 2010).

Для начальной стадии заболевания характерны такие клинические проявления, как раздражительность, рассеянность и небольшая амнезия. Больные начинают терять способность ориентироваться на местности. Далее, с увеличением количества очаговых нарушений в головном мозге, появляются афазические, апраксические и зрительные агнозические расстройства, что в конечном итоге приводит к полной потери дееспособности.

Диагноз БА ставится пациентам, когда проявляются два и более из следующих нейропсихологических симптомов:

1. Нарушение способности воспроизводить, или запоминать новую информацию: повторение в ходе разговора вопросов или слов, забывание недавних событий, неспособность ориентироваться на знакомом маршруте;

2. Нарушения исполнительных функций: неспособность оценивать риски, неспособность принимать решения и планировать сложные, или последовательные действия;

3. Нарушение зрительно-пространственной ориентации: неспособность распознавать лица и предметы, неспособность самостоятельно одеваться и пользоваться предметами обихода;

4. Постепенная потеря способности читать, писать, разговаривать: проявление парафазии, аграфии, акалькулии;

5. Изменения личности и поведения: колебания настроения, снижение мотивации, апатия, компульсивное поведение (Мс^апд е1 а1., 2011).

1.1.2 Распространенность болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является наиболее часто встречающейся причиной деменции: ее вклад в общий процент больных составляет 60-70% (Barker et. al., 2002). Это многофакторное заболевание - с ее развитием и прогрессированием связаны несколько факторов риска, при этом возраст является самым главным (Ott et. al., 1995; Querfurth and LaFerla, 2010). Болезнь поражает в основном людей пожилого и старческого возраста. Только в США 5 миллионов человек (1 из 9) старше 65 лет живут с болезнью Альцгеймера, при этом количество заболевших удваивается каждые 5 лет (Brookmeyer et. al., 1998; Nussbaum et. al., 2003). Исследование распространенности болезни так же показало, что количество пациентов с БА увеличивается с 0,6% в группе людей в возрасте 65-69 лет до 22,2% в группе людей старше 90 лет (Berr et. al., 2005).

Поскольку мировая популяция людей постепенно стареет, то ожидается, что число людей с деменцией постепенно вырастет с 35 миллионов до 65 миллионов к 2030 году. (Reitz et. al., 2011).

В России общее количество зарегистрированных случаев БА составляет 1,4 миллиона, и, по прогнозам, доля пациентов с БА составит 1% от всего населения страны к 2020 году (Кадыков А.С. и Кадыков А.В., 2009).

1.1.3 Патофизиологические изменения

Post mortem, болезнь Альцгеймера характеризуется потерей нейронов, формированием нейрофибриллярных клубков и ß-амилоидных бляшек в областях неокортекса и гиппокампа. Нейродегенеративные процессы затрагивают и подкорковые (базальные) ядра, которые проецируются в кору головного мозга (Mann, 1996; DeKosky et. al., 1996).

B-амилоидные бляшки представляют собой агрегаты из нерастворимых форм олигомеризованных ß-амилоидных пептидов, образующихся при протеолитическом расщеплении БПА. Амилоидные бляшки окружены

активированной микроглией и реактивными астроцитами. Основными амилоидными пептидами, которые составляют бляшки, являются Р-амилоид1-42 (Ap1-42) и Р-амилоид1-40 (Ap1-40). При этом известно, что сначала откладывается преобладающая в бляшках форма Ap1-42, а форма Ap1-40 осаждается позже, в процессе болезни. Другие белки, такие как аполипопротеин E, а1-антихимотрипсин, лизосомальные протеазы и антиоксидантные ферменты, также присутствуют в бляшках, хотя и в значимо меньших количествах. Бляшки наиболее заметны в областях, пораженных нейродегенерацией, таких как энторинальная кора и гиппокамп (Wisniewski et. al., 1997; Dickson et. al., 1997; Clippingdale et. al., 2001). При этом количество бляшек само по себе не коррелирует с тяжестью деменции, однако наблюдается связь между повышенными уровнями Р-амилоидного пептида в головном мозге и когнитивными нарушениями (Naslund et. al., 2000).

Нейрофибриллярные клубки состоят из спаренных спиральных волокон и случайных одиночных прямых нитей, в основном содержащих аномальную гиперфосфорилированную форму белка тау. В норме белок тау представляет собой растворимый белок, находящийся в аксонах, и способствует формированию и поддержанию стабильности микротрубочек. Гиперфосфорилированный тау белок не растворяется, не имеет аффинности к микротрубочкам и самоассоциируется в парные спиральные нити. Формирование спаренных спиральных волокон тау снижает способность белка стабилизировать микротрубочки, что приводит к нарушению нейронного транспорта, приводя к гибели нейронов. Кроме того, количество нейрофибриллярных переплетений коррелирует с тяжестью деменции при БА. Нейрофибриллярные клубки в мозге пациентов с БА особенно распространены в энторинальной и ассоциативной коре, гиппокампе и амигдале. (Billingsley et. al., 1997; Brion et. al., 2001; Iqbal et. al., 2005).

Вырождающиеся нейроны и синапсы в головном мозге пациентов с БА расположены преимущественно в регионах, которые проецируются в, или из областей с высокой плотностью Р-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных

клубков. Потеря нейронов наиболее выражена в гиппокампе, энторинальной коре, миндалевидном теле и неокортексе. Поражаются холинергические нейроны базального переднего мозга, серотонинергические нейроны дорсального ядра шва и норадренергические нейроны голубого пятна. Показано, что в мозге пациентов с БА изменяется выделение нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, норадреналин и соматостатин (DeKosky et. al., 1996).

Поскольку даже на самых ранних стадиях болезни наблюдаются обширные поражения головного мозга, предполагается, что патологические изменения в организме начинаются за 10-20 лет до появления клинических симптомов (Morris et. al., 2001; Price et. al., 2001).

Четкое определение патофизиологических признаков свойственных БА затруднено, поскольку некоторые из них проявляются так же и при нормальном старении организма человека. Определяющими факторами, отличающими БА, принято считать большее число и обширность таких признаков.

1.1.4 Генетические изменения

Болезнь Альцгеймера имеет две формы: генетическую (семейную) и спорадическую. Подавляющее большинство людей с БА (95% заболевших), находящихся в возрастной категории старше 65 лет, страдают так называемой «спорадической формой болезни», или болезнью Альцгеймера с поздним началом (Holtzman et. al., 2011). Случаи, связанные с генетической формой болезни Альцгеймера, отвечающие за оставшиеся 5% случаев заболевания, демонстрируют аутосомно-доминантный характер наследования и представляют семейную форму болезни. Семейная форма, возникающая в одном из трех генов: гене белка предшественника амилоида, гене белка пресенелин 1, или гене белка пресенелин 2 и, как правило, проявляется в более молодой возрастной группе, чем спорадические формы болезни (до 65 лет) (Sampson et. al., 2004; Van der Flier et. al., 2005). Большая часть заболеваний (75%), связанных с семейной формой, происходит в результате мутации в гене PSEN1 белка пресенелин 1,

расположенном на 14-ой хромосоме (Janssen et. al., 2003). Реже патогенетические мутации происходят в гене БПА, расположенном на 21-ой хромосоме (мутация приводит к избыточному синтезу БПА) (Hardy et. al., 1991) и в гене PSEN2 белка пресенелин 2, расположенном на 1-ой хромосоме (Mann et. al., 1997). При этом мутации в генах пресенелина 1 и 2 увеличивают выделение растворимого ß-амилоида при помощи активации у-секретаз.

Еще одним фактором риска развития генетической формы заболевания является носительство аллели s4 гена аполипопротеина E, расположенного на 19-ой хромосоме. Мутация вызывает увеличение скорости агрегации патологического ß-амилоида. Интересно, что наличие единственной копии аллели этого гена может увеличить вероятность развития БА в 2-5 раз, а наличие двух копий аллелей s4 повышает эту вероятность уже более чем в 5 раз. (Pericak-Vance et. al., 1991; Roses et. al., 1997; Reiman et. al., 2005).

1.2 Гипотезы развития болезни Альцгеймера

На сегодняшний день имеются несколько теорий возникновения болезни: холинергическая гипотеза, амилоидная гипотеза и так называемая «тау-гипотеза», но ни одна из них на данный момент не может полностью объяснить все аспекты заболевания.

1.2.1 Холинергическая гипотеза

Систематическое биохимическое исследование головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера началось в конце 1960-х - начале 1970-х годов. Была надежда, что будут идентифицированы конкретные нейрохимические аномалии и данная информация ляжет в основу для разработки рациональных терапевтических средств. Такая перспектива появилась в середине 1970-х годов в связи с сообщением о значительном дефиците в неокортексе фермента,

отвечающего за синтез АХ - холинацетилтрансферазы (ХАТ) (Bowen et al., 1976; Perry et al., 1977). Последующее обнаружение у больных с БА снижения скорости захвата холина (Rylett et al.,1983) и секреции АХ позволили говорить о существовании холинергического дефицита (Nilsson et al., 1986).

Эти исследования привели к появлению «холинергической гипотезы болезни Альцгеймера»: было выдвинуто предположение, что дегенерация холинергических нейронов в переднем мозге, и связанные с этим нарушения холинергической нейротрансмиссии в коре головного мозга и других областях, в значительной степени способствуют наблюдаемому у пациентов с БА ухудшению когнитивной функции (Bartus et al., 1982). Было показано, что нарушения функционирования холинергических нейронов в базальном переднем мозге связанны со структурными поражениями в этих же областях (Francis et al., 1999; Kar et al., 2004), а последствия этих поражений выражаются в понижении уровня секреции АХ, ухудшении холинергической передачи и, как следствие, в ухудшении памяти. В настоящее время все общепринятые способы лечения и препараты, используемые в клинике, согласуются с холинергической гипотезой БА (Trinh et al., 2003).

Биохимические исследования биопсии ткани, взятой у пациентов с болезнью Альцгеймера в среднем после 3,5 лет после появления симптомов, указывают на то, что связанные с холинергической передачей патологии, возникают на ранних стадиях заболевания. В частности, уровень пресинаптических маркеров холинергической системы оказывается равномерно сниженным (Francis et. al., 1993). Неокортикальная холинергическая иннервация, вероятно, так же утрачивается на ранней стадии заболевания, что подтверждается доказательствами аналогичных изменений у пациентов, которые проявили клинические симптомы менее чем за год до начала исследований (Bowen et al., 1982).

Показано, что у пациентов с БА изменены плотности как мускариновых, так и никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (АХР) (Nordberg et al., 1992). Так, показано снижение числа мускариновых АХР подтипа М2, большинство из

которых, как полагают, расположены на пресинаптических окончаниях холинергических нейронов. Однако, остается без изменений плотность постсинаптических мускариновых рецепторов подтипов М1 и М3. Также было показано, что фармакологическая стимуляция М1 рецепторов активирует протеинкиназу C, увеличивая расщепление БПА по неамилоидогенному пути (Nitsch et al., 1996). Кроме того, активация мускариновых рецепторов М1 подтипа, или нейрональных никотиновых АХР способна снижать фосфорилирование белка тау (Caccamo et al., 2006; Bitner et al., 2009).

Холинергическая регуляция образования БПА была впервые продемонстрирована на линии клеток почки человеческих эмбрионов, трансдуцированных мускариновыми M1, M2, M3 и M4 рецепторами. Карбахолин, неселективный агонист мускариновых АХР, значительно увеличивал высвобождение растворимого ß-амилоида, в клетках, экспрессирующих M1 и M3, в отличие от клеток, экспрессирующих M2 и M4 подтипы рецепторов. Процесс высвобождения ß-амилоида был чувствителен к атропину (антагонисту мускариновых АХР) и блокировался стауроспорином (ингибитором протеинкиназы С) (Nitsch et al., 1992). Короме того агонисты мускариновых М1 и М3 рецепторов так же стимулировали высвобождение ß-амилоида на срезах коры головного мозга крыс (Pittel et al., 1996).

Что касается никотиновых АХР, то их снижение выявлено на начальных стадиях заболевания (Francis et al., 1999). Вероятно, важное значение для когнитивного процессинга имеют пресинаптические а7 никотиновые АХР: их уровень увеличивается на ранней стадии болезни Альцгеймера и сокращается на продвинутых стадиях (Ikonomovic et al., 2009). Экспериментальные данные показывают, что ß-амилоид связывается с а7 никотиновыми рецепторами, нарушая процесс долговременной потенциации (Wang et al., 2000). Так, обработка клеток линии РС12 никотином увеличивает высвобождение растворимого ß-амилоида в зависимости от концентрации (>50 мкмоль/л) и времени (>2ч), не влияя на экспрессию мРНК БПА, или выделение ß-амилоида (Kim et al., 1997).

АХЭ также вовлечена в патогенез БА, оказывая влияние на отложение патологического ß-амилоида. Так, введение АХЭ в гиппокамп крыс вело к значимым нарушениям их когнитивных функций (Chacon et al., 2003). Также было показано, что АХЭ действует как молекулярный патологический шаперон, ускоряя формирование амилоидных бляшек, повышая нейротоксичность амилоидных фибрилл. Было обнаружено, что связывание АХЭ с ß-амилоидом происходит в районе её так называемого «периферического анионного сайта», расположенного у входа в канал, ведущий к активному центру АХЭ (Inestrosa et al., 1996; Alvarez et al., 1998).

АХЭ является мишенью препаратов для симптоматической терапии БА. Ингибирование АХЭ снижает скорость гидролиза эндогенного АХ, в результате чего активируется большее количество постсинаптических мускариновых и никотиновых рецепторов (Kar et al., 2004; Zheng et al., 2002).

Необходимо отметить, что БА сопровождается не только нарушениями холинергической передачи, но также и нарушениями в серотонинергической, глутаматергической, дофаминергической и норадренергической системах (Francis et al., 1993; Bell et al., 2006; Xu et al., 2012). Так, изменения серотонинергической нейротрансмиссии могут быть связаны с поведенческими нарушениями болезни Альцгеймера, такими как депрессия (Palmer et al., 1988; Chen et al., 1996).

1.2.2 ß-амилоидная гипотеза

Фрагменты ß-амилоидного пептида в норме являются естественным продуктом метаболизма, состоят из 36-43 аминокислот и обнаруживается в тканях здоровых людей и различных биологических жидкостях (Roher et al., 2009). В физиологических концентрациях ß-амилоид ослабляет возбуждающую нейротрансмиссию и предотвращает гиперактивность нейронов (Kamenetz et al., 2003).

В 1991 году была выдвинута Р-амилоидная гипотеза болезни. Было показано, что в основе патогенеза БА лежат нарушение метаболизма, избыточный синтез Р-амилоида, накопление и последующее образование нерастворимых фибрилл, которые в последствии формируют внеклеточные амилоидные бляшки. Формирование амилоидных бляшек, в свою очередь, запускает образование нейрофибриллярных переплетений, что приводит к гибели нейронов и потере синаптических связей (Hardy et al., 1991). При этом мономеры APi-40 встречаются в среднем в 10 раз чаще, чем более подверженные агрегации и более токсичные Ар 1-42 (Iwatsubo et al.,1994).

Уточненная, так называемая «внутриклеточная Р-амилоидная гипотеза» предполагает, что нейрональная дисфункция и дегенерация могут быть вызваны интраневральным постепенным накоплением Р-амилоида, а не внеклеточным процессом. В подтверждение этой гипотезы показано формирование и накопление Р-амилоида и внутри нейронов (Fernandez-Vizarra et al., 2004).

B-амилоидная теория болезни Альцгеймера на данный момент подтверждается тремя основными группами фактов: 1) мутации во всех генах для которых показана связь с развитием болезни приводят к увеличению концентрации фибриллярного Р-амилоида; 2) синтетические Р-амилоидные пептиды являются токсичными in vitro и in vivo для нейрональных структур; 3) трансгенные мыши, эксперссирующие мутантный человеческий ген БПА обладают теми же нейропатологическими и поведенческими нарушениями, что и люди с БА (Tanzi et al., 2005; Hsiao et al.,1996).

К накоплению Р-амилоида приводит дисбаланс между его производством, очисткой и агрегацией, что может стать инициирующим фактором болезни Альцгеймера (Busciglio et al., 2002; Selkoe et al., 2001; Tanzi et al., 2005). P-амилоид образуется во внеклеточном пространстве после расщепления БПА двумя аспарагиновыми протеазами: Р-секретазой и у-секретазой. При этом обнаружено, что у людей с БА активность Р-секретазы увеличена в два раза, что подтверждает участие этого фермента в развитии болезни (Vassar et al., 2009).

БПА представляет собой трансмембранный белок, состоящий из большого N-концевого внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного С-концевого домена. В амилоидогенную часть БПА входят 28 аминокислотных остатков N-концевого домена и 11-15 аминокислотных остатков трансмембранного домена. БПА подвергается протеолизу с помощью a-, ß- и у-секретаз - ферментов из класса металлопротеаз. Расщепление БПА может идти по двум путям в зависимости от того какой из ферментов (a-, или ß-секретаза) инициирует его пострансляционную модификацию. a -секретаза и ß-секретаза отщепляют от БПА большой внеклеточный фрагмент белка, представляющий собой секретируемые формы БПА - сБПА-a, или сБПА-ß. При этом a-секретаза разделяет БПА внутри ß -амилоидного домена и расщепление белка идет по неамилоидогенному пути, а ß-секретаза расщепляет ближе к внеклеточному домену на 7 аминокислотных остатков и протеолиз идет по нейротоксическому (амилоидогенному) пути. Протеолиз завершается расщеплением связанного с мембраной остатка БПА при помощи у-секретазы с образованием "р3"-пептида в случае неамилоидогенного пути и ßАП в случае амилоидогенного (Crouch et al., 2008; Querfurth and LaFerla, 2010; Thinakaran et al., 2008). При этом С-концевой домен является фактором стимуляции апоптоза при активации каспазы 3. Кроме того, эти два пути протеолиза протекают в различных мембранных микроокружениях: амилоидный каскад осуществляется в пределах так называемых «липидных плотиков» - микродоменов клеточной мембраны, богатых сфинголипидами и холистерином, в то время как неамилоидогенный путь протекает вне липидных плотиков (Рисунок 1) (Menting et al., 2014).

Non-amyloidogenic pathway Amyioidogenic pathway

Рисунок 1 - схема процессинга белка-предшественника амилоида. БПА (Nicolas and Hassan, 2014).

в- и у-секретазы являются перспективными мишениями для терапии БА, так как угнетая их активность, можно предотвратить протеолиз БПА по амилоидогенному пути.

В конце 1990 годов была обнаружена молекулярная связь между пресенилинами и продукцией в-амилоида. В норме пресенилин составляет часть комплекса у-секретазы вместе с другими белками: APH-1 и PEN-2 и никастерином. Пресенилин 1, или пресенилин 2 комплекса у-секретазы выполняют каталитическую функцию, никастерин доставляет БПА к каталитическому сайту, а белки APH-1 и PEN-2 играют роль стабилизирующего комплекса. Комплекс у-секретазы напрямую расщепляет трансмембранный протеин Notch, БПА и другие субстраты, а также участвует в формировании в-амилоида (Wolfe et al., 1999).

B-амилоид способен спонтанно самоолигомеризовываться. Растворимые формы олигомеризованного в-амилоида состоят из олигомеров (от 2 до 6 пептидов), которые объединяются в промежуточные агрегаты. B-амилоид может так же образовывать фибриллы, которые выстраиваются в в-складчатые листы

для формирования нерастворимых волокон амилоидных бляшек (Kayed et al., 2003).

Растворимые олигомеры обладают наибольшей нейротоксичностью по сравнению с нерастворимыми формами (Walsh et al., 2007). Так, на срезах препаратов головного мозга было показано, что бимеры и тримеры являются токсичными для синапсов, вызывая нарушение систем транспорта ионов (Klyubin et al., 2008; Kourie, 2001; Walsh et al., 2007; Querfurth and LaFerla, 2010). Кроме того, повышение уровня Aß1-42 вызывает и другие нейротоксические эффекты: митохондриальную дисфункцию (Lustbader et al., 2004), запуск апоптоза нейронов (Caricasole et al., 2003), активацию перикисного окисления липидов (Buterfield et al., 2002). При этом тяжесть когнитивных нарушений при БА коррелирует с количеством олигомеров в головном мозге, а не с общим количеством ß-амилоида (Lue et al., 1999).

Физиологический уровень ß-амилолида регулируют неприлизин и инсулин-деградирующий фермент. Неприлизин - цинк-зависимая нейтральная эндопептидаза, которая разрушает мономеры и олигомеры ß-амилоида (Kanemitsu et al., 2003). Инсулин-деградирующий фермент - тиол металлоэндопептидаза -разрушает небольшие пептиды, в том числе и мономеры ß-амилоида (Qiu et al., 1998). Так, у мышей удаление инсулин-деградирующего фермента снижает разрушение ß-амилоида более чем на 50% (Farris et al., 2003). Кроме того, избыточная экспрессия неприлизина и инсулин-деградирующего фермента предотвращает формирование амилоидных бляшек (Leissring et al.,2003).

1.1.3 Тау-гипотеза

Количество нейрофибриллярных переплетений в головном мозге так же является маркером тяжести БА. Основным компонентом переплетений является аномально гиперфосфорилированная и агрегированная форма тау-белка. В здоровых нейронах белок тау связывает и стабилизирует микротрубочки, которые составляют цитоскелет клетки, посредством обратимых ферментативно

опосредованных процессов фосфорилирования и дефосфорилирования. Если фосфорилированный тау не дефосфорилировать, он становится неспособным связывать другие микротрубочки. Это приводит к полимеризации фосфорилированного тау в прямые нити, которые затем сшиваются гликозилированием с образованием спаренных спиральных волокон белка (Brion et. al., 2001).

Как и олигомеры Р-амилоида, промежуточные агрегаты аномальных молекул тау белка обладают цитотоксичностью и ухудшают когнитивные функции (Khlistunova et. al., 2006). Однако, количество потерянных нейронов не коррелирует с количеством нейрофибриллярных переплетений (Gomez-Isl et. al., 1997). Было показано, что накопление Р-амилоида предшествует агрегации тау-белка. В то же время, присутствие эндогенного белка тау необходимо для запуска индуцированной Р-амилоидом дегенерации нейронов в культуре клеток, а так же для формирования когнитивных нарушений у трансгенных мышей с моделями болезни Альцгеймера (Rapoport et. al., 2002).

Ускорению накопления белка тау способствуют все процессы, связанные со старением: увеличение окислительного стресса, нарушение функции складывания белка эндоплазматическим ретикулом, дефицит протеосом-опосредованной и аутофаг-опосредованной очистки поврежденных белков (Lopez Salon et. al., 2000; Hoozemans et. al., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зуева Ирина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abramov E. Amyloid-beta as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses./ E. Abramov, I. Dolev, H. Fogel, G.D. Ciccotosto, E. Ruff, I.Slutsky.// Nat Neurosci., 2009. - Vol. 12(12). - P. 1567-1576.

2. Akiyama H. Inflammation and Alzheimer's disease./ H. Akiyama, H. Mori, T. Saido, H. Kondo, K. Ikeda, P.L. McGeer.// Neurobiol Aging, 2000. - Vol. 21. - P. 383421.

3. Aleardi A.M. Gradual alteration of mitochondrial structure and function by beta-amyloids: importance of membrane viscosity changes, energy deprivation, reactive oxygen species production, and cytochrome c release./ A.M. Aleardi, G.Benard, O. Augereau, M. Malgat, J.C. Talbot, J.P. Mazat, T. Letellier, J. Dachary-Prigent, G.C. Solaini, R. Rossignol.// J. Bioenerg. Biomembr, 2005. - Vol. 37. - P. 207-225.

4. Alvarez A. Stable complexes involving acetylcholinesterase and amyloid-beta peptide change the biochemical properties of the enzyme and increase the neurotoxicity of Alzheimer's fibrils./ A. Alvarez, R. Alarcon, C. Opazo, E.O. Campos, F.J. Munoz, F.H. Calderon, F. Dajas, M.K. Gentry, B.P. Doctor, F.G. De Mello, N.C. Inestrosa.// J Neurosci, 1998. - Vol. 18(9). - P. 3213-3225.

5. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde./ A. Alzheimer.// Allg Z Psychiatr, 1907. - Vol. 64. - P. 146-148.

6. Arispe N. Zn2+ interaction with Alzheimer amyloid beta protein calcium channels./ N. Arispe, H.B. Pollard, E. Rojas.// Proc Natl Acad Sci USA, 1996. - Vol. 93. - P. 1710-1715.

7. Arvanitakis Z. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function./ Z Arvanitakis, R.S. Wilson, J.L. Bienias, D.A. Evans, D.A. Bennett.// Arch Neurol, 2004. - Vol. 61. - P. 661-666.

8. Barker W.W. Relative frequencies of Alzheimer disease, in the State of Florida Brain Bank./ W.W. Barker, C.A. Luis, A. Kashuba, M. Luis, D.G. Harwood, D. Loewenstein, C. Waters, P. Jimison, E. Shepherd, S. Sevush, N. Graff-Radford, D. Newland, M. Todd, B. Miller, M. Gold, K. Heilman, L. Doty, I. Goodman, B.

Robinson, G. Pearl, D. Dickson, R. Duara.// Alzheimer Dis Assoc Disord, 2002. -Vol. 16. - P. 203-212.

9. Bartolini M. Beta-Amyloid aggregation induced by human acetylcholinesterase: inhibition studies./ M. Bartolini, C. Bertucci, V. Cavrini, V. Andrisano.// Biochem Pharmacol, 2003. - Vol. 65(3). - P. 407-416.

10.Bartus R.T. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction./ R.T. Bartus, R.L. Dean 3rd, B. Beer, A.S. Lippa.// Science, 1982. - Vol. 217. - P. 408417.

11.Bell K.F. Altered synaptic function in Alzheimer's disease./ K.F. Bell, A. Claudio Cuello.// Eur J Pharmacol, 2006. - Vol. 545(1). - P. 11-21.

12.Berr C. Prevalence of dementia in the elderly in Europe./ C. Berr, J. Wancata, K. Ritchie.// Eur Neuropsychopharmacol, 2005. - Vol. 15(4). - P. 463-471.

13.Bhattacharya S. Galantamine slows down plaque formation and behavioral decline in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease./ S. Bhattacharya, C. Haertel, A. Maelicke, D. Montag.// PLoS One, 2014. - Vol. 9(2):e89454.

14.Billingsley M.L. Regulated phosphorylation and dephosphorylation of tau protein: effects on microtubule interaction, intracellular trafficking and neurodegeneration./ M.L. Billingsley, R.L. Kincaid. Biochem., 1997. - Vol. 323. - P. 577-591.

15.Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease./ J. Birks.// Cochrane Database Syst Rev., 2006.

16.Bitner R.S. Selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor activation regulates glycogen synthase kinase3beta and decreases tau phosphorylation in vivo./ R.S. Bitner, A.L. Nikkel, S. Markosyan, S. Otte, P. Puttfarcken, M. Gopalakrishnan.// Brain Res., 2009. - Vol. 591. - P. 65-74.

17.Blass J.P. Cerebrometabolic abnormalities in Alzheimer's disease./ J.P. Blass.// Neurol Res., 2003. - Vol. 25(6). - P. 556-566.

18.Bowen D.M. Choline acetyltransferase activity and histopathology of frontal neocortex from biopsies of demented patients./ D.M. Bowen, J.S. Benton, J.A. Spillane, C.C. Smith, S.J. Allen.// J Neurol Sci., 1982. - Vol. 57. - P. 191-202.

19.Bowen D.M. Neurotransmitterrelated enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies./ D.M. Bowen, C.B. Smith, P. White, A.N. Davison.// Brain., 1976. - Vol. 99. - P. 459-496.

20.Briggs R. Drug treatments in Alzheimer's disease./ R. Briggs, S.P. Kennelly, D. O'Neill.// Clin Med (Lond), 2016. - Vol. 16(3). - P. 247-253.

21.Brion J.P. Neurofibrillary tangles and tau phosphorylation./ J.P. Brion, B.H. Anderton, M. Authelet, R. Dayanandan, K. Leroy, S. Lovestone, J.N. Octave, L. Pradier, N. Touchet, G. Tremp.// Biochem Soc Symp., 2001. - Vol. 67. - P. 81-88.

22.Brookmeyer R. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset./ R. Brookmeyer, S. Gray, C. Kawas.// Am J Public Health., 1998. - Vol. 88(9). - P. 1337-1342.

23.Busche M.A. Critical role of soluble amyloid-beta for early hippocampal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease.// M.A. Busche, X. Chen, H.A. Henning, J. Reichwald, M. Staufenbiel, B. Sakmann, A. Konnerth.// Proc Natl Acad Sci USA, 2012. - Vol. 109. - P. 8740-8745.

24.Busciglio J. Altered metabolism of the amyloid beta precursor protein is associated with mitochondrial dysfunction in Down's syndrome./ J. Busciglio, A. Pelsman, C. Wong, G. Pigino, M. Yuan, H. Mori, B.A. Yankner.// Neuron., 2002. - Vol. 363. -P. 677-688.

25.Buterfield D. Nutritional approaches to combat oxidative stress in Alzheimer's disease./ D. Buterfield, A. Castegna, J. Drake, V. Calabrese.// J. Nutr. Biochem., 2002. - Vol. 13(8). - P. 444-448.

26.Caccamo A. M1 receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice./ A. Caccamo, S. Oddo, L.M. Billings, K.N. Green, H. Martinez-Coria, A. Fisher, F.M. LaFerla.// Neuron., 2006. - Vol. 49. - P. 671-682.

27.Caricasole A. The Wnt pathway, cell-cycle activation and beta-amyloid: novel therapeutic strategies in Alzheimer's disease?// A. Caricasole, A. Copani, A. Caruso, F. Caraci, L. Iacovelli, M.A. Sortino, G.C. Terstappen, F. Nicoletti././ Trends Pharmacol. Sci., 2003. - Vol. 24. - P. 233-238.

28.Cavalli A. Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases./ A. Cavalli, M.L. Bolognesi, A. Minarini, M. Rosini, V. Tumiatti, M. Recanatini, C.J. Melchiorre.// Med Chem., 2008. - Vol. 51(3). - P. 347-372.

29.Chacon M.A. Acetylcholinesterase induces neuronal cell loss, astrocyte hypertrophy and behavioral deficits in mammalian hippocampus./ M.A. Chacon, A.E. Reyes, N.C. Inestrosa.// J Neurochem., 2003. - Vol. 87(1). - P. 195-204.

30.Chen C.P. Presynaptic serotonergic markers in community-acquired cases of Alzheimer's disease: correlation with depression andneuroleptic medication./ C.P. Chen, J.T. Alder, D.M. Bowen, M.M. Esiri, B. McDonald, T. Hope, K.A. Jobst, P.T. Francis.// J Neurochem., 1996. - Vol. 66. - P. 1592-1598.

31.Cirrito J.R. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo./ J.R. Cirrito, K.A. Yamada, M.B. Finn, R.S. Sloviter, K.R. Bales, P.C. May, D.D. Schoepp, S.M. Paul, S. Mennerick, D.M. Holtzman.// Neuron, 2005. - Vol. 48(6). -P. 913-922.

32.Clippingdale A.B. The amyloid-ß peptide and its role in Alzheimer's disease./ A.B. Clippingdale, J.D. Wade, C.J. Barrow.// J Pept Sci., 2001. - Vol. 7. - P. 227-249.

33.Coleman P.D. Synaptic slaughter in Alzheimer's disease./ P.D. Coleman, P.J. Yao.// Neurobiol Aging., 2003. - Vol. 24. - P. 1023-1027.

34.Combs C.K. Beta-Amyloid stimulation of microglia and monocytes results in TNFalpha-dependent expression of inducible nitric oxide synthase and neuronal apoptosis./ C.K. Combs, J.C. Karlo, S.C. Kao, G.E. Landreth.// J Neurosci., 2001. -Vol. 21. - P. 1179-1188.

35.Craft S. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype./ S. Craft, E. Peskind, M.W. Schwartz, G.D. Schellenberg, M. Raskind, D.Jr. Porte.// Neurology., 1998. - Vol. 50. - P. 164-168.

36.Cras P. Senile plaque neurites in Alzheimer disease accumulate amyloid precursor protein./ P. Cras, M. Kawai, D. Lowery, P. Gonzalez-DeWhitt, B. Greenberg, G. Perry.// Proc Natl Acad Sci USA, 1991. - Vol. 88. - P. 7552-7556.

37.Crouch P.J. Mechanisms of A beta mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease./ P.J. Crouch, S.M. Harding, A.R. White, J. Camakaris, A.I Bush, C.L. Masters.// Int J Biochem Cell Biol., 2008. - Vol. 40(2). - P. 181-198.

38.Crouch P.J. Mitochondria in aging and Alzheimer's disease./ P.J. Crouch, K. Cimdins, J.A. Duce, A.I. Bush, I.A. Trounce.// Rejuvenation Res., 2007. - Vol. 10(3). - P. 349-357.

39.Cuajungco M.P. Zinc takes the center stage: its paradoxical role in Alzheimer's disease./ M.P. Cuajungco, K.Y. Faget.// Brain Res Brain Res Rev., 2003. - Vol. 41. - P. 44-56.

40.Cummings J. Defining disease modifying therapy for Alzheimer's Disease./ J. Cummings, N. Fox.// J Prev Alzheimers Dis, 2017. - Vol. 4. - P. 109-115.

41.Cummings J.L. Alzheimer's disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures./ J.L. Cummings, T. Morstorf, K. Zhong.// Alz Res Ther., 2014. -Vol. 6. - P. 37.

42.Darreh-Shori T. Apolipoprotein epsilon4 modulates phenotype of butyrylcholinesterase in CSF of patients with Alzheimer's disease./ T. Darreh-Shori, M. Siawesh, M. Mousavi, N. Andreasen, A. Nordberg.// J Alzheimers Dis., 2012. -Vol. 28. - P. 443-458.

43.Darreh-Shori T. Pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors suggests add-on therapy with a low-dose carbamylating inhibitor in patients on long-term treatment with rapidly reversible inhibitors./ T. Darreh-Shori, S.M. Hosseini, A. Nordberg. //J Alzheimers Dis., 2014. - Vol. 39. - P. 423-440.

44. Deacon R. T-maze alternation in the rodent./ R. Deacon, P. Nicholas.// Nature protocols., 2006. - Vol. 1. - P. 7-12.

45.DeKosky S.T. Structural correlates of cognition in dementia: quantification and assessment of synapse change./ S.T. DeKosky, S.W. Scheff, S.D. Styren.// Neurodegeneration, 1996. - Vol. 5. - P. 417-421.

46.DeKosky S.T. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity./ S.T. DeKosky, S.W. Scheff.// Ann Neurol., 1990. - Vol. 27. - P. 457-464.

47.Dickson D.W. Intraneuronal amyloid-P accumulation in basal forebrain cholinergic neurons a marker of vulnerability, yet inversely related to neurodegeneration./ D.W. Dickson, M.E Murray.// Brain, 2015. - Vol. 138(6). - P. 1444-1445.

48.Dickson D.W. The pathogenesis of senile plaques./ D.W. Dickson.// J Neuropathol Exp Neurol., 1997. - Vol. 56. - P. 321-339.

49.Dickson D.W. Titration of biologically active amyloid-P seeds in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease./ R. Morales, J. Bravo-Alegria, C. Duran-Aniotz, C. Sotoa.// Sci Rep., 2015. - Vol. 5:9349.

50.Dong H. Effects of donepezil on amyloid-beta and synapse density in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease./ H. Dong, C.M. Yuede, C.A. Coughlan, K.M. Murphy, J.G. Csernansky.// Brain Res., 2009. - Vol. 15. - P. 169-178.

51.Doody R.S. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease./ R.S. Doody, R. Raman, M. Farlow, T. Iwatsubo, B. Vellas, S. Joffe, K. Kieburtz, F. He, X. Sun, R.G. Thomas, P.S. Aisen.// N Engl J Med., 2013. - Vol. 369. - P. 341350.

52.Eisele Y. Peripherally applied Abeta-containing inoculates induce cerebral beta-amyloidosis./ Y. Eisele, U. Obermuller, G. Heilbronner, F. Baumann, S. Kaeser, H. Wolburg, L. Walker, M. Staufenbiel, M. Heikenwalder, M. Jucker.// Science, 2010. - Vol. 330. - P. 980-982.

53.Ellman G.L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity./ G.L. Ellman, K.D. Courtney, V.Jr. Andres, R.M. Feather-Stone.// Biochem Pharmacol., 1961. - Vol. 7. - P. 88-95.

54.Esiri M.M. The basis for behavioural disturbances in dementia./ M.M. Esiri.// J Neurol Neurosurg Psychiatry., 1996. - Vol. 61(2). - P. 127-130.

55.Farris W. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid betaprotein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo./ W. Farris, S. Mansourian, Y. Chang, L. Lindsley, E.A. Eckman, M.P. Frosch, C.B. Eckman, R.E. Tanzi, D.J. Selkoe, S. Guenette.// Proc Natl Acad Sci USA, 2003. -Vol. 100. - P. 4162-4167.

56.Feng Y. Resveratrol inhibits beta-amyloid oligomeric cytotoxicity but does not prevent oligomer formation./ Y. Feng., X.P. Wang, S.G. Yang, Y.J. Wang, X. Zhang, X.T. Du, X.X. Sun, M. Zhao, L. Huang, R.T. Liu.// Neurotoxicology, 2009. -Vol. 30(6). - P. 986-995.

57.Fernandez-Vizarra P. Intra- and extracellular Abeta and PHF in clinically evaluated cases of Alzheimer's disease./ P. Fernandez-Vizarra, A.P. Fernandez, S. Castro-Blanco, J. Serrano, M.L. Bentura, R. Martinez-Murillo, A. Martine, J. Rodrigo.// Histol. Histopathol., 2004. - Vol. 19. - P. 823-844.

58.Forner S. Synaptic impairment in Alzheimer's disease: a dysregulated symphony./ S. Forner, D. Baglietto-Vargas, A.C. Martini, L. Trujillo-Estrada, F.M. LaFerla.// Current Neuropharmacology, 2017. - Vol. 15(6). - P. 347-357.

59.Francis P.T. Cortical pyramidal neurone loss may cause glutamatergic hypoactivity and cognitive impairment in Alzheimer's disease: investigative and therapeutic perspectives./ P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen.// J Neurochem., 1993. - Vol. 60. - P. 1589-1604.

60.Francis P.T. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress./ P.T. Francis, A.M. Palmer, M. Snape, G.K. Wilcock.// J Neurol Neurosurg Psychiatry., 1999. - Vol. 66(2). - P. 137-147.

61.Freir D.B. Blockade of long-term potentiation by beta-amyloid peptides in the CA1 region of the rat hippocampus in vivo./ D.B. Freir, C. Holscher, C.E. Herron.// J Neurophysiol., 2001. - Vol. 85(2). - P. 708-713.

62.Ghezzi L. Disease-modifying drugs in Alzheimer's disease./ L. Ghezzi, E. Scarpini, D. Galimberti.// Drug Des Dev Ther., 2013. - Vol. 7. - P. 1471-1478.

63.Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's disease./ E. Giacobini.// Neurochem. Res., 2003. - Vol. 28(3-4). - P. 515-522.

64.Gilman S. Oxford American handbook of neurology./ S. Gilman - Oxford: Oxford University Press, 2010. - 480 p.

65.Giuffrida M.L. Beta-amyloid monomers are neuroprotective./ M.L. Giuffrida., F. Caraci, B. Pignataro, S. Cataldo, P.De Bona, V. Bruno.// J. Neurosci., 2009. - Vol. 29. - P. 10582-10587.

66.Gomez-Isla T. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease./ T. Gomez-Isla, R. Hollister, H. West, S. Mui, J.H. Growdon, R.C. Petersen, J.E. Parisi, B.T. Hyman.// Ann Neurol., 1997. - Vol. 41. - P. 17-24.

67.Good P.F. Evidence of neuronal oxidative damage in Alzheimer's disease./ P.F. Good, P. Werner, A. Hsu, C.W. Olanow, D.P. Perl.// Am J Pathol., 1996. - Vol. 149. - P. 21-28.

68.Gould V. Synaptophysin: a novel marker for neurons, certain neuroendocrine cells, and their neoplasms./ V. Gould, I. Lee, B. Wiedenmann, R. Moll, G. Chejfec.// Hum Pathol., 1986. - Vol. 17. - P. 979-983.

69.Green R.C. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities of daily living in patients with mild Alzheimer disease: a randomized controlled trial./ R.C. Green, L.S. Schneider, D.A. Amato, A.P. Beelen, G. Wilcock, E.A. Swabb, K.H. Zavitz.// JAMA, 2009. - Vol. 302. - P. 2557-2564.

70.Grossberg G.T. Present algorithms and future treatments for Alzheimer's disease./ G.T. Grossberg, G. Tong, A.D. Burke, P.N. Tariotd.// Current J Alzheimers Dis., 2019. - Vol. 67(4). - P. 1157-1171.

71.Grundman M. Perspectives in clinical Alzheimer's disease research and the development of antidementia drugs./ M Grundman, J Corey-Bloom, L.J. Thal.// J Neural Transm Suppl., 1998. - Vol. 53. - P. 255-275.

72.Hardy J. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease./ J. Hardy, D. Allsop.// Trends Pharmacol Sci., 1991. - Vol. 12(10). - P. 383-388.

73.Harris K.M. Dendritic spines: cellular specializations imparting both stability and flexibility to synaptic function./ K.M. Harris, S.B. Kater.// Annu Rev Neurosci., 1994. - Vol. 17. - P. 341-371.

74.Hauptmann S. Mitochondrial dysfunction in sporadic and genetic Alzheimer's disease./ S. Hauptmann, U. Keil, I. Scherping, A. Bonert, A. Eckert, W.E. Muller.// Exp. Gerontol., 2006. - Vol. 41(7). - P. 668-673.

75.Hensley K. A model for beta-amyloid aggregation and neurotoxicity based on free radical generation by the peptide: relevance to Alzheimer disease./ K. Hensley, J.M.

Carney, M.P. Mattson, M. Aksenova, M. Harris, J.F. Wu, R.A. Floyd, D.A. Butterfield.// Proc Natl Acad Sci USA, 1994. - Vol. 91. - P. 3270-3327.

76.Hicks D. Membrane targeting, shedding and protein interactions of brain acetylcholinesterase./ D. Hicks, D. John, N.Z. Makova, Z. Henderson, N.N. Nalivaeva, A.J. Turner.// J Neurochem., 2011. - Vol. 116(5). - P. 742-746.

77.Holtzman D.M. Alzheimer's disease: the challenge of the second century./ D.M. Holtzman, J.C. Morris, A.M. Goate.// Sci Transl Med., 2011. - Vol. 3(77). - P. 77.

78.Hoozemans J.J. The unfolded protein response is activated in Alzheimer's disease./ J.J. Hoozemans, R. Veerhuis, E.S. Van Haastert, J.M. Rozemuller, F. Baas, P. Eikelenboom, W. Scheper.// Acta Neuropathol (Berl), 2005. - Vol. 110. - P. 165172.

79.Howlett D.R. Common structural features determine the effectiveness of carvedilol, daunomycin and rolitetracycline as inhibitors of Alzheimer beta-amyloid fibril formation./ D.R. Howlett, A.R. George, D.E. Owen, R.V. Ward, R.E. Markwell.// Biochem J., 1999. - Vol. 343(2). - P. 419-423.

80.Hsiao P. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice./ P. Hsiao, S. Chapman, L. Nilsen, S. Yonkin, F. Yang.// Science, 1996. - Vol. 274(5284). - P. 99-102.

81.Hsieh H. AMPAR removal underlies Ap-induced synaptic depression and dendritic spine loss./ H. Hsieh, J. Boehm, C. Sato, T. Iwatsubo, T. Tomita, S. Sisodia, R. Malinow.// Neuron, 2006. - Vol. 52. - P. 831-843.

82.Hu L. The impact of abeta-plaques on cortical cholinergic and non-cholinergic presynaptic boutons in Alzheimer's disease-like transgenic mice./ L. Hu, T.P. Wong, S.L. Côté, K.S. Bell, A.C. Cuello.// Neuroscience, 2003. - Vol. 121(2). - P. 421-432.

83.Huang X. The A beta peptide of Alzheimer's disease directly produces hydrogen peroxide through metal ion reduction. Biochemistry./ X. Huang, C.S. Atwood, M.A. Hartshorn, G. Multhaup, L.E. Goldstein, R.C. Scarpa, M.P. Cuajungco, D.N. Gray, J. Lim, R.D. Moir, R.E. Tanzi, A.I. Bush.// Biochemistry, 1999. - Vol. 38(24). - P. 7609-7616.

84.Ikonomovic M.D. Cortical alpha7 nicotinic acetylcholine receptor and beta-amyloid levels in early Alzheimer disease./ M.D. Ikonomovic, L. Wecker, E.E. Abrahamson, J. Wuu, S.E. Counts, S.D. Ginsberg, E.J. Mufson, S.T. Dekosky.// Arch Neurol, 2009. - Vol. 66. - P. 646-651. 85.Inestrosa N.C. Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloid-beta-peptides into Alzheimer's fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme./ N.C. Inestrosa, A. Alvarez, C.A. Perez, R.D. Moreno, M. Vicente, C. Linker, O.I. Casanueva, C. Soto, J. Garrido.// Neuron, 1996. - Vol. 16(4). - P. 881-891. 86.Inestrosa N.C. Amyloid-cholinesterase interactions. Implications for Alzheimer's disease./ N.C. Inestrosa, M.C. Dinamarca, A. Alvarez.// FEBS J., 2008. - Vol. 275(4). - P. 625-632.

87.Iqbal K. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies./ K. Iqbal, C. Alonso Adel, S. Chen, M.O. Chohan, E. El-Akkad, C.X. Gong, S. Khatoon, B. Li, F. Liu, A. Rahman, H. Tanimukai, I. Grundke-Iqbal.// Biochim Biophys Acta, 2005. -Vol. 1739. - P. 198-210. 88.Isaacs A.M. Acceleration of amyloid beta-peptide aggregation by physiological concentrations of calcium./ A.M. Isaacs, D.B. Senn, M. Yuan, J.P. Shine, B.A. Yankner.// J Biol Chem., 2006. - Vol. 281. - P. 27916-27923. 89.Ittner L.M. Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer's disease mouse models./ L.M. Ittner, Y.D. Ke, F. Delerue, M. Bi, A. Gladbach, J. van Eersel, H. Wölfing, B.C. Chieng, M.J. Christie, I.A. Napier, A. Eckert, M. Staufenbiel, E. Hardeman, J. Götz.// Cell, 2010. - Vol. 142. - P. 387-397. 90.Iwatsubo T. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43)./ T. Iwatsubo, A. Odaka, N. Suzuki, H. Mizusawa, N. Nukina, Y. Ihara.// Neuron, 1994. - Vol. 13. - P. 45-53. 91.Jackson J. Targeting the synapse in Alzheimer's disease./ J. Jackson, E. Jambrina, J. Li, H. Marston, F. Menzies, K. Phillips, G. Gilmour.// Front Neurosci., 2019. - Vol. 13:735.

92.Janssen J.C. Early onset familial Alzheimer's disease: mutation frequency in 31 families./ J.C. Janssen, J.A. Beck, T.A. Campbell, A. Dickinson, N.C. Fox, R.J. Harvey, H. Houlden, M.N. Rossor, J. Collinge.// Neurology, 2003. - Vol. 60. - P. 235-239.

93.Jiang N. Novel chromanone-dithiocarbamate hybrids as multifunctional AChE inhibitors with ß-amyloid anti-aggregation properties for the treatment of Alzheimer's disease./ N. Jiang, J. Ding, J. Liu, X. Sun, Z. Zhang, Z. Mo, X. Li, H. Yin, W. Tang, S.S. Xie.// J Biol Chem., 2019:103027.

94.Kamenetz F. APP processing and synaptic function./ F. Kamenetz, T. Tomita, H. Hsieh, G. Seabrook, D. Borchelt, T. Iwatsubo, S. Sisodia, R. Malinow.// Neuron., 2003. - Vol. 37. - P. 925-937.

95.Kanemitsu H. Human neprilysin is capable of degrading amyloid beta peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form./ H. Kanemitsu, T. Tomiyama, H. Mori.// Neurosci Lett., 2003. - Vol. 350. - P. 113-116.

96.Kar S. Interactions between beta-amyloid and central cholinergic neurons: implications for Alzheimer's disease./ S. Kar, S.P. Slowikowski, D. Westaway, H.T. Mount.// J Psychiatry Neurosci., 2004. - Vol. 29(6). - P. 427-441.

97.Kayed R. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis./ R. Kayed, E. Head, J.L Thompson, T.M. McIntire, S.C. Milton, C.W. Cotman, C.G. Glabe.// Science, 2003. - Vol. 300. - P. 486-489.

98.Kharlamova A.D. Slow-binding inhibition of acetylcholinesterase by an alkylammonium derivative of 6-methyluracil: mechanism and possible advantages for myasthenia gravis treatment./ A.D. Kharlamova, S.V. Lushchekina, K.A. Petrov, E.D. Kots, F. Nachon, M. Villard-Wandhammer, I.V. Zueva, E. Krejci, V.S. Reznik, V.V. Zobov, E.E. Nikolsky, P. Masson Biochem J., 2016. - Vol. 473(9). - P. 12251236.

99.Khlistunova I. Inducible expression of Tau repeat domain in cell models of tauopathy: aggregation is toxic to cells but can be reversed by inhibitor drugs./ I. Khlistunova, J. Biernat, Y. Wang, M. Pickhardt, M. von Bergen, Z. Gazova, E. Mandelkow, E.M. Mandelkow.// J Biol Chem., 2006. - Vol. 281. - P. 1205-1214.

100. Kim S.H. Enhanced release of secreted form of Alzheimer's amyloid precursor protein from PC12 cells by nicotine./ S.H. Kim, Y.K. Kim, S.J. Jeong, C. Haass, Y.H. Kim, Y.H. Suh.// Mol Pharmacol., 1997. - Vol. 52(3). - P. 430-436.

101. Klein W. Targeting small Aß oligomers: the solution to an Alzheimer's disease conundrum?/ W. Klein.// Trends in Neurosciences, 2001. - Vol. 24. - P. 219-224.

102. Klyubin I. Amyloid beta protein dimer-containing human CSF disrupts synaptic plasticity: prevention by systemic passive immunization./ I. Klyubin, V. Betts, A.T. Welzel, K. Blennow, H. Zetterberg, A. Wallin, C.A. Lemere, W.K. Cullen, Y. Peng, T. Wisniewski, D.J. Selkoe, R. Anwyl, D.M. Walsh, M.J. Rowan. J Neurosci., 2008. - Vol. 28. - P. 4231-4237.

103. Koffie R.M. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques./ R.M. Koffie, M. Meyer-Luehmann, T. Hashimoto, K.W. Adams, M.L. Mielke, M. Garcia-Alloza, K.D. Micheva, S.J. Smith, M.L. Kim, V.M. Lee, B.T. Hyman, T.L. Spires-Jones.// Proc Natl Acad Sci USA., 2009. - Vol. 106(10). - P. 4231-4237.

104. Kourie J.I. Mechanisms of amyloid beta protein-induced modification in ion transport systems: implications for neurodegenerative diseases./ J.I. Kourie.// Cell Mol Neurobiol., 2001. - Vol. 21(3). - P. 173-213.

105. LaFerla F.M. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer's disease./ F.M. LaFerla.// Nat Rev Neurosci., 2002. - Vol. 3. - P. 862-872.

106. Lahiri D.K. Cholinesterase inhibitors, beta-amyloid precursor protein and amyloid beta-peptides in Alzheimer's disease./ D.K. Lahiri, M.R. Farlow, N. Hintz, T. Utsuki, N.H. Greig.// Acta Neurol Scand Suppl., 2000. - Vol. 176. - P. 60-67.

107. Leissring M.A. Enhanced proteolysis of beta-amyloid in APP transgenic mice prevents plaque formation, secondary pathology, and premature death./ M.A. Leissring, W. Farris, A.Y. Chang, D.M. Walsh, X. Wu, X. Sun, M.P. Frosch, D.J. Selkoe.// Neuron, 2003. - Vol. 40. - P. 1087-1093.

rc\

108. LeVine H. 3rd Thioflavine T interaction synthetic Alzheimer's disease beta-

rc\

amyloid peptides: detection of amyloid aggregation in solution./ H. LeVine 3.// Protein Sci., 1993. - Vol. 2(3). - P. 404 - 410.

109. Li Y. Interleukin-1 mediates pathological effects of microglia on tau phosphorylation and on synaptophysin synthesis in cortical neurons through a p38-MAPK pathway./ Y. Li, L. Liu, S.W. Barger, W.S. Griffin.// J Neurosci, 2003. -Vol. 23. - P. 1605-1611.

110. Long J.N. Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies./ J.M. Long, D.M. Holtzman.// Neurobiology of Aging, 2019. - Vol. 179(2). - P. 312-339.

111. Lopez Salon M. Defective ubiquitination of cerebral proteins in Alzheimer's disease./ M. Lopez Salon, L. Morelli, E.M. Castano, E.F. Soto, J.M. Pasquini.// J Neurosci Res., 2000. - Vol. 62. - P. 302-310.

112. Lue L.F. Soluble amyloid beta peptide concentration as a predictor of synaptic change in Alzheimer's disease./ L.F. Lue, Y.M. Kuo, A.E. Roher, L. Brachova, Y. Shen, L. Sue, T. Beach, J.H. Kurth, R.E. Rydel, J. Rogers.// Am J Pathol., 1999. -Vol. 155. - P. 853-862.

113. Lustbader J.W. ABAD directly links Abeta to mitochondrial toxicity in Alzheimer's disease./ J.W. Lustbader, M. Cirilli, K. Takuma, N. Wang, C. Caspersen, X. Chen, S. Pollak, M. Chaney, F. Trinchese, S. Liu, F. Gunn-Moore, L.F. Lue, D.G. Walker, P. Kuppusamy, Z.L. Zewier, O. Arancio, D. Stern, S.S. Yan, H. Wu.// Science, 2004. - Vol. 304(5669). - P. 448-452.

114. Mann D.M. Amyloid (Abeta) deposition in chromosome 1-linked Alzheimer's disease: the Volga German families./ D.M. Mann, T. Iwatsubo, D. Nochlin, S.M. Sumi, E. Levy-Lahad, T.D. Bird.// Ann Neurol., 1997. - Vol. 41(1). - P. 52-57.

115. Mann D.M. Pyramidal nerve cell loss in Alzheimer's disease. /D.M. Mann.// Neurodegeneration, 1996. - Vol. 5. - P. 423-427.

116. Marsh J. Synaptic dysfunction in Alzheimer's disease: the effects of amyloid beta on synaptic vesicle dynamics as a novel target for therapeutic intervention./ J. Marsh, P. Alifragis.// Neural Regen Res, 2018. - Vol. 13(4). - P. 616-623.

117. Martins R.N. Increased cerebral glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in Alzheimer's disease may reflect oxidative stress./ R.N. Martins, C.G. Harper, G.B. Stokes, C.L. Masters.// J. Neurochem., 1986. - Vol. 46. - P. 1042-1045.

118. Masliah E. Synaptic and neuritic alterations during the progression of Alzheimer's disease./ E. Masliah, M. Mallory, L. Hansen, R. DeTeresa, M. Alford, R. Terry.// Neurosci. Lett., 1994. - Vol. 174(1). - P. 67-72.

119. Maurer S.V. The Cholinergic system modulates memory and hippocampal plasticity via its interactions with non-neuronal cells./ S.V. Maurer, C.L. Williams.// Front Immunol., 2017. - Vol. 8:1489.

120. McKhann G.M. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease./ G.M. McKhann, D.S. Knopman, H. Chertkow, B.T. Hyman, C.R. Jack Jr, C.H. Kawas, W.E. Klunk, W.J. Koroshetz, J.J. Manly, R. Mayeux, R.C. Mohs, J.C. Morris, M.N. Rossor, P. Scheltens, M.C. Carrillo, B. Thies, S. Weintraub, C.H. Phelps.// Alzheimers Dement., 2011. - Vol. 7(3). - P. 2639.

121. Mecocci P. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease./ P. Mecocci, U. MacGarvey, M.F. Beal.// Ann. Neurol., 1994. - Vol. 36. -P. 747-751.

122. Medeiros R. alpha7 Nicotinic receptor agonist enhances cognition in aged 3xTg-AD mice with robust plaques and tangles./ R. Medeiros, N. A. Castello, D. Cheng, M. Kitazawa, D. Baglietto-Vargas, K. N. Green, T. A. Esbenshade, R. S. Bitner, M. W. Decker, F. M. LaFerla.// Am J Pathol, 2013. - Vol. 184. - P. 520-529.

123. Menting K.W. p-secretase inhibitor; a promising novel therapeutic drug in Alzheimer's disease./ K.W. Menting, J.A. Claassen.// Front Aging Neurosci., 2014. -Vol. 6. - P. 165.

124. Meyer-Luehmann M. A reporter of local dendritic translocation shows plaque-related loss of neural system function in APP-transgenic mice./ M. Meyer-Luehmann, M. Mielke, T.L. Spires-Jones, W. Stoothoff, P. Jones, B.J. Bacskai, B.T. Hyman.// J Neurosci., 2009. - Vol. 29(40). - P. 12636-12640.

125. Mori F. Cholinesterase inhibitors increase secretion of APPs in rat brain cortex./ F. Mori, C.C. Lai, F. Fusi, E. Giacobini.// Neuroreport., 1995. - Vol. 6(4). - P. 633636.

126. Morley J.E. A physiological role for amyloid-beta protein:enhancement of learning and memory./ J.E. Morley, S.A. Farr, W.A. Banks, S.N. Johnson, K.A.Yamada, L. Xu. // J Alzheimers Dis., 2010. - Vol. 19(2). - P. 441-149.

127. Morris J.C. Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment, and early-stage Alzheimer's disease./ J.C. Morris, J.L. Price.// J Molec Neurosci., 2001. - Vol. 17. - P. 101-118.

128. Morris R.G.M. The role of NMDA receptors in learning and memory. In the NMDA receptors./ R.G.M. Morris, M. Davis - Oxford: Oxford University Press, 1994. - 340-75 p.

129. Mungarro-Menchaca X. beta-Amyloid peptide induces ultrastructural changes in synaptosomes and potentiates mitochondrial dysfunction in the presence of ryanodine./ X. Mungarro-Menchaca, P. Ferrera, J. Moran, C. Arias.// J Neurosci Res., 2002. - Vol. 68. - P. 89-96.

130. Munoz F.J. Neurotoxicity of acetylcholinesterase amyloid beta-peptide aggregates is dependent on the type of Abeta peptide and the AChE concentration present in the complexes./ F.J. Munoz, N.C. Inestrosa.// FEBS Lett., 1999. - Vol. 450(3). - P. 205-209.

131. Naslund J. Correlation between elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline./ J. Naslund, V. Haroutunian, R. Mohs, K.L. Davis, P. Davies, P. Greengard, J.D. Buxbaum.// JAMA, 2000. - Vol. 283. - P. 1571-1577.

132. Neary D. Alzheimer's disease: a correlative study./ D. Neary, J.S. Snowden, D.M. Mann, D.M. Bowen, N.R. Sims, B. Northen, P.O. Yates, A.N. Davison.// J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1986. - Vol. 49. - P. 229-237.

133. Nicolas M. Amyloid precursor protein and neural development./ M. Nicolas, B.A. Hassan.// Development, 2014. - Vol. 141(13). - P. 2549-2548.

134. Nilsson L. Physostigmine restores [3H]-acetylcholine eZux from Alzheimer brain slices to normal level./ L. Nilsson, A. Nordberg, J. Hardy, P. Wester, B. Winblad.// J Neural Transm., 1986. - Vol. 67. - P. 275-285.

135. Nitsch R.M. From acetylcholine to amyloid: neurotransmitters and the pathology of Alzheimer's disease./ R.M. Nitsch.// Neurodegeneration, 1996. - Vol. 5. - P. 477482.

136. Nitsch R.M. Release of Alzheimer amyloid precursor derivatives stimulated by activation of muscarinic acetylcholine receptors./ R.M. Nitsch, B.E. Slack, R.J. Wurtman, J.H. Growdon.// Science., 1992. - Vol. 258(5080). - P. 304-307.

137. Nordberg A. Nicotinic and muscarinic subtypes in the human brain: changes with aging and dementia./ A. Nordberg, I. Alafuzoff, B. Winblad.// J Neurosci Res., 1992. - Vol. 31(1). - P. 103-111.

138. Nunomura A. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease./ A. Nunomura, G. Perry, G. Aliev, K. Hirai, A. Takeda, E.K. Balraj, P.K. Jones, H. Ghanbari, T. Wataya, S. Shimohama, S. Chiba, C.S. Atwood, R.B. Petersen, M.A. Smith.// J Neuropathol Exp Neurol., 2001. - Vol. 60. - P. 759-767.

139. Nussbaum R.L. Alzheimer's disease and Parkinson's disease./ R.L. Nussbaum, C.E. Ellis. N. Engl.// J Med., 2003. - Vol. 348(14). - P. 1356-1364.

140. Ott A. Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study./ A. Ott, M.M. Breteler, F. van Harskamp, J.J. Claus, T.J. van der Cammen, D.E. Grobbee, A. Hofman.// BMJ, 1995. - Vol. 310. -P. 9703.

141. Oxford A.E. Clinical trials in Alzheimer's disease: a hurdle in the path of remedy./ A.E Oxford, E.S. Stewart, T.T. Rohn.// Int J Alzheimers Dis., 2020:5380346.

142. Palmer A.M. Possible neurotransmitter basis of behavioral changes in Alzheimer's disease./ A.M. Palmer, G.C. Stratmann, A.W. Procter, D.M. Bowen.// Ann Neurol., 1988. - Vol. 23. - P. 616-620.

143. Palmer A.M. Selective increase in lipid peroxidation in the inferior temporal cortex in Alzheimer's disease./ A.M. Palmer, M.A. Burns.// Brain Res., 1994. - Vol. 645(1-2). - P. 338-342.

144. Panza F. Tau-Centric Targets and Drugs in Clinical Development for the Treatment of Alzheimer's Disease./ F. Panza, V. Solfrizzi, D. Seripa, B.P. Imbimbo,

M. Lozupone, A. Santamato, C. Zecca, M.R. Barulli, A. Bellomo, A. Pilotto, A. Daniele, A. Greco, G. Logroscino.// Biomed Res Int., 2016.

145. Pericak-Vance M. Linkage studies in familial Alzheimer's disease: evidence for chromosome 19 linkage./ M.A. Pericak-Vance, J.L. Bebout, P.C. Gaskell, L.H. Yamaoka, W.-Y. Hung, M.J. Alberts, A.P. Walker, R.J. Bartlett, C.A. Haynes, K.A. Welsh, N.L. Earl, A. Heyman, C.M. Clark, and A.D. Roses.// Am. J. Hum. Genet., 1991. - Vol. 48. - P. 1034-1050.

146. Perry E.K. Neurotransmitter enzyme abnormalities in senile dementia. Choline acetyltransferase and glutamic acid decarboxylase activities in necropsy brain tissue./ E.K. Perry, P.H. Gibson, G. Blessed, R.H. Perry, B.E. Tomlinson.// J Neurol Sci., 1977. - Vol. 34(2). - P. 247-265.

147. Pierrot N. Intraneuronal amyloid-beta1-42 production triggered by sustained increase of cytosolic calcium concentration induces neuronal death./ N. Pierrot, P. Ghisdal, A.S. Caumont, J.N. Octave.// J Neurochem., 2004. - Vol. 88. - P. 11401150.

148. Pike C.J. Sex and the development of Alzheimer's disease./ C.J. Pike.// Neurosci Res., 2017. - Vol. 95(1-2). - P. 671-680.

149. Pittel Z. Muscarinic control of amyloid precursor protein secretion in rat cerebral cortex and cerebellum./ Z. Pittel, E. Heldman, J. Barg, R. Haring, A. Fisher.// Brain Res., 1996. - Vol. 742(1-2). - P. 299-304.

150. Price D.L. Alzheimer's disease: genetic studies and transgenic models./ D.L. Price, R.E.Tanzi, D.R. Borchelt, S.S Sisodia.// Annu. Rev. Genet, 1998. - Vol. 32. -P. 461-493.

151. Price J.L. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer Disease./ J.L. Price, A.I. Ko, M.J. Wade, S.K. Tsou, D.W. McKeel, J.C. Morris.// Arch Neurol., 2001. - Vol. 58. - P. 1395-1402.

152. Prut L. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxietylike behaviors: a review./ L. Prut, C. Belzung.// Eur. J., 2003. - Vol. 463. - P. 3-33.

153. Qiu W.Q. Insulin-degrading enzyme regulates extracellular levels of amyloid beta-protein by degradation./ W.Q. Qiu, D.M. Walsh, Z. Ye, K. Vekrellis, J. Zhang,

M.B. Podlisny, M.R. Rosner, A. Safavi, L.B. Hersh, D.J. Selkoe.// J Biol Chem., 1998. - Vol. 273. - P. 32730-32738.

154. Querfurth H.W. Alzheimer's disease./ H.W. Querfurth, F.M. LaFerla.// N Engl J Med., 2010. - Vol. 362(4). - P. 329-344.

155. R. Recent advances in the multitarget-directed ligands approach for the treatment of Alzheimer's disease./ R. Leon, A.G. Garcia, J. Marco-Contelles.// Med Res Rev., 2013. - Vol. 33. - P. 139-189.

156. Rapoport M. Tau is essential to beta-amyloid-induced neurotoxicity./ M. Rapoport, H.N. Dawson, L.I. Binder, M.P. Vitek, A. Ferreira.// Proc Natl Acad Sci USA, 2002. - Vol. 99. - P. 6364-6369.

157. Rees T. Acetylcholinesterase promotes beta-amyloid plaques in cerebral cortex./ T. Rees.// Neurobiology of Aging, 2003. - Vol. 24. - P. 777-787.

158. Rees T. Memory deficits correlating with acetylcholinesterase splice shift and amyloid burden in doubly transgenic mice./ T. Rees, A. Berson, E. Sklan, L. Younkin, S. Younkin, S. Brimijoin, H. Soreq.// Current Alzheimer Research, 2005. -Vol. 2. - P. 291-300.

159. Reiman E.M. Correlations between apolipoprotein E epsilon4 gene dose and brain-imaging measurements of regional hypometabolism./ E.M. Reiman, K. Chen, G.E. Alexander, R.J. Caselli, D. Bandy, D. Osborne, A.M. Saunders, J. Hardy.// Proc Natl Acad Sci USA, 2005. - Vol. 102(23). - P. 8299-8302.

160. Reitz C. Epidemiology of Alzheimer disease./ C. Reitz, C. Brayne, R. Mayeux.// Nat Rev Neurol., 2011. - Vol. 7. - P. 137-152.

161. Roher A.E. Amyloid beta peptides in human plasma and tissues and their significance for Alzheimer's disease./ A.E. Roher, C.L. Esh, T.A. Kokjohn, E.M. Castaño, G.D. Van Vickie, W.M. Kalback, R.L. Patton, D.C. Luehrs, I.D. Daugs, Y.M. Kuo, M.R. Emmerling, H. Soares, J.F. Quinn, J. Kaye, D.J. Connor, N.B. Silverberg, C.H. Adler, J.D. Seward, T.G. Beach, M.N. Sabbagh.// Alzheimers Dement., 2009. - Vol. 5(1). - P. 18-29.

162. Roses A.D. Apolipoprotein E, a gene with complex biological interaction in aging brain./ A.D Roses.// Neurobiol. Disease, 1997. - Vol. 4. - P. 170-186.

163. Rushworth J.V. Lipid rafts: linking Alzheimer's amyloid-ß production, aggregation, and toxicity at neuronal membranes./ J.V. Rushworth, N.M. Hooper.// Int J Alzheimers Dis., 2011. - P. 1-14.

164. Rylett R.J. Evidence for high aYnity choline transport in synaptosomes prepared from hippocampus and neocortex of patients with Alzheimer's disease./ R.J. Rylett, M.J. Ball, E.H. Colhuon.// Brain Res., 1983. - Vol. 289. - P. 169-175.

165. Sampson E.L. Young onset dementia./ E.L. Sampson, J.D. Warren, M.N. Rossor.// Postgrad. Med. J., 2004. - Vol. 80. - P. 125-139.

166. Scheff S.W. Hippocampal synaptic loss in early Alzheimer's disease and mild cognitive impairment./ S. W Scheff,., D. A., Price, F. A., Schmitt, E.J. Mufson.// Neurobiology of Aging, 2006. - Vol. 27(10). - P. 1372-1384.

167. Scheff S.W. Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment./ S.W. Scheff, D.A. Price, F.A. Schmitt, S.T. DeKosky, E.J. Mufson.// Neurology, 2007. - Vol. 68. - P. 1501-1508.

168. Schenk D. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse./ D. Schenk, R. Barbour, W. Dunn, G. Gordon, H. Grajeda, T. Guido, K. Hu, J. Huang, K. Johnson-Wood, K. Khan, D. Kholodenko, M. Lee, Z. Liao, I. Lieberburg, R. Motter, L. Mutter, F. Soriano, G. Shopp, N. Vasquez, C. Vandevert, S. Walker, M. Wogulis, T. Yednock, D. Games, P. Seubert.// Nature, 1999. - Vol. 400. - P. 173-177.

169. Schneider L.S. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer's disease: an appraisal from 1984 to 2014./ L.S. Schneider, F. Mangialasche, N. Andreasen, H. Feldman, E. Giacobini, R. Jones, V. Mantua, P. Mecocci, L. Pani, B. Winblad, M. Kivipelto.// J Intern Med., 2014. - Vol. 275. - P. 251-283.

170. Segal M. Dendritic spines and long-term plasticity./ M. Segal.// Nat Rev Neurosci., 2005. - Vol. 6. - P. 277-284.

171. Selkoe D.J. Alzheimer's disease is a synaptic failure./ D.J. Selkoe.// Science, 2002. - Vol. 298. - P. 789-791.

172. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy./ D.J. Selkoe.// Physiol Rev., 2001. - Vol. 81. - P. 741-766.

173. Semenov V.E. 6-Methyluracil derivatives as bifunctional acetylcholinesterase inhibitors for the Treatment of Alzheimer's diseases. / V.E. Semenov, I.V. Zueva, M.A. Mukhamedyarov, S.V. Lushchekina, A.D. Kharlamova, E.O. Petukhova, A.S. Mikhailov, S.N. Podyachev, L.F. Saifina, K.A. Petrov, O.A. Minnekhanova, V.V. Zobov, E.E. Nikolsky, P. Masson, V.S. Reznik.// ChemMedChem, 2015. - Vol. 10(11). - P. 1863-1874.

174. Semenov V.E. Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholinesterase./ V.E. Semenov, R.Kh. Giniyatullin, S.V. Lushchekina, E.D. Kots, K.A. Petrov, A.D. Nikitashina, O.A. Minnekhanova, V.V. Zobov, E.E. Nikolsky, P. Masson, V.S. Reznik.// Med. Chem. Commun., 2014. - Vol. 5. - P. 1729-1735.

175. Shankar G.M. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory./ G.M. Shankar, S. Li, T.H. Mehta, A. Garcia-Munoz, N.E. Shepardson, I. Smith, F.M. Brett, M.A Farrell, M.J. Rowan, C.A. Lemere, C.M. Regan, D.M. Walsh, B.L. Sabatini, D.J. Selkoe.//Nat Med., 2008. - Vol. 14. - P. 837-842.

176. Shaw K.T. Phenserine regulates translation of beta -amyloid precursor protein mRNA by a putative interleukin-1 responsive element, a target for drug development./ K.T. Shaw, T. Utsuki, J. Rogers, Q.S. Yu, K. Sambamurti, A. Brossi, Y.W. Ge, D.K. Lahiri, N.H. Greig.// Proc Natl Acad Sci USA, 2001. - Vol. 19. - P. 7605-7610.

177. Shoji M. Cerebrospinal fluid Abeta40 and Abeta42: natural course and clinical usefulness./ M. Shoji // Front Biosci., 2002. - Vol. 7. - P. 997-1006.

178. Siemers E. Drug development in AD: point of view from the industry. E. Siemers.// J Prev Alz Dis., 2015. - Vol. 2. - P. 216-218.

179. Sigurdsson E.M. Tau-focused immunotherapy for Alzheimer's disease and related tauopathies./ E.M. Sigurdsson.// Curr Alzheimer Res., 2009. - Vol. 6. - P. 446-450.

180. Sipos E. Beta-amyloid pathology in the entorhinal cortex of rats induces memory deficits: implications for Alzheimer's disease./ E. Sipos, A. Kurunczi, A. Kasza, J.

Horvath, K. Felszeghy, S. Laroche, J.Toldi, A. Parducz, B.Penke, Z. Penke. // Neuroscience, 2007. -. Vol. 147. - P. 28-36.

181. Smith M.A. Heme oxygenase-1 is associated with the neurofibrillary pathology of Alzheimer's disease./ M.A. Smith, R.K. Kutty, P.L Richey, S.D. Yan, D. Stern, G.J Chader, B. Wiggert, R.B. Petersen, G. Perry.// Am. J. Pathol., 1994. - Vol. 145(1). -P. 42-47.

182. Smith M.A. Oxidative damage in Alzheimer's./ M.A. Smith, G. Perry, P.L. Richey, L.M. Sayre, V.E. Anderson, M.F. Beal, N. Kowall.// Nature, 1996. - Vol. 382. - P. 120-121.

183. Sowade R.F. Seed-induced acceleration of amyloid-P mediated neurotoxicity in vivo./ R.F. Sowade, T.R. Jahn.// Nat Commun., 2017. - Vol. 8(1) :512.

184. Spires T.L. Dendritic spine abnormalities in amyloid precursor protein transgenic mice demonstrated by gene transfer and intravital multiphoton microscopy./ T.L. Spires, M. Meyer-Luehmann, E.A. Stern, P.J. McLean, J. Skoch, P.T. Nguyen, B.J. Bacskai, B.T. Hyman.// J Neurosci., 2005. - Vol. 25. - P. 7278-7287.

185. Stohr J. Purified and synthetic Alzheimer's amyloid beta (AP) prions./ J. Stohr, J. Watts, Z. Mensinger, A. Oehler, S. Grillo, S. DeArmond, S.Prusiner, K. Giles.// Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2012. - Vol. 109. - P. 11025-11030.

186. Takata K. Galantamine-induced amyloid-{beta} clearance mediated via stimulation of microglial nicotinic acetylcholine receptors./ K. Takata, Y. Kitamura, M. Saeki, M. Terada, S. Kagitani, R. Kitamura, Y. Fujikawa, A. Maelicke, H. Tomimoto, T. Taniguchi, S. Shimohama.// J Biol Chem., 2010. - Vol. 285(51). - P. 40180-40191.

187. Tanzi R.E. Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective./ R.E. Tanzi, L. Bertram.// Cell, 2005. - Vol. 120. - P. 545-555.

188. Terry R.D. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: Synapse loss is the major correlate of cognitive impairment./ R.D. Terry, E. Masliah, D.P. Salmon, N. Butters, R. DeTeresa, R. Hill, L.A. Hansen, R. Katzman.// Ann Neurol., 1991. - Vol. 30. - P. 572-580.

189. Thinakaran G. Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function./ G. Thinakaran, E.H. Koo.// J Biol Chem., 2008. - Vol. 31. - P. 29615-29619.

190. Thomas S.J. Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer's disease and other dementias./ S.J. Thomas, G.T. Grossberg.// Clin Interv Aging, 2009. - Vol. 4. - P. 367-377.

191. Tomiyama T. A mouse model of amyloid beta oligomers: their contribution to synaptic alteration, abnormal tau phosphorylation, glial activation, and neuronal loss in vivo./ T. Tomiyama, S. Matsuyama, H. Iso, T. Umeda, H. Takuma, K. Ohnishi, K. Ishibashi, R. Teraoka, N. Sakama, T. Yamashita, K. Nishitsuji, K. Ito, H. Shimada, M.P. Lambert, W.L. Klein, H. Mori.// The Journal of Neuroscience, 2010. - Vol. 30(14). - P. 4845-4856.

192. Touqeer A. Cholinergic system and post-translational modifications: an insight on the role in Alzheimer's disease./ A. Touqeer, Z. Saadia, M. Aamra, M.F. Syeda.// Current Neuropharmacology, 2017. - Vol. 15(4). - P. 480-494.

193. Trinh N.H. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis./ N.H. Trinh, J. Hoblyn, S. Mohanty, K. Yaffe.// JAMA, 2003. - Vol. 289(2). - P. 210-216.

194. Tsai J. Fibrillar amyloid deposition leads to local synaptic abnormalities and breakage of neuronal branches./ J. Tsai, J. Grutzendler, K. Duff, W.B. Gan.// Fibrillar Nat Neurosci., 2004. - Vol. 7. - P. 1181-1183.

195. Van der Flier W.M. Epidemiology and risk factors of dementia./ W.M. van der Flier, P. Scheltens.// J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005. - Vol. 76. - P. 2-7.

196. Vassar R. The beta-secretase enzyme BACE in health and Alzheimer's disease: regulation, cell biology, function, and therapeutic potential./ R. Vassar, D.M. Kovacs, R. Yan, P.C. Wong.// J Neurosci., 2009. - Vol. 29(41). - P. 12787-12794.

197. Viayna E. Synthesis and multitarget biological profiling of a novel family of rhein derivatives as disease-modifying anti-Alzheimer agents./ E. Viayna, I. Sola, M. Bartolini, A. De Simone, C. Tapia-Rojas, F.G. Serrano, R. Sabate, J. Juarez-

Jimenez, B. Perez, F.J. Luque, V. Andrisano, M.V. Clos, N.C. Inestrosa, D.J. Muñoz-Torrero.// Med Chem., 2014. - Vol. 57(6). - P. 2549-2567.

198. Walsh D.M. A beta oligomers - a decade of discovery./ D.M. Walsh, D.J. Selkoe.// J Neurochem., 2007. - Vol. 101. - P. 1172-1184.

199. Wang H.Y. Beta-Amyloid(1-42) binds to alpha7 nicotinic acetylcholine receptor with high affinity: implications for Alzheimer's disease pathology./ H.Y. Wang, D.H. Lee, M.R. D'Andrea, P.A. Peterson, R.P. Shank, A.B. Reitz.// J Biol Chem., 2000. -Vol. 275. - P. 5626-5632.

200. Wang Y. A family of RIM-binding proteins regulated by alternative splicing: Implications for the genesis of synaptic active zones./ Y. Wang, X. Liu, T. Biederer, T.C. Sudhof.// Proc Natl Acad Sci USA, 2002. - Vol. 99. - P. 14464-14469.

201. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer's disease./ D. Wilkinson.// Int. J. Clin. Pract., 2001. - Vol. 55(2). - P. 129-134.

202. Winblad B. Memantine in moderate to severe Alzheimer's disease: a metaanalysis of randomised clinical trials./ B. Winblad, R.W. Jones, Y. Wirth, A. Soffler, H.J. Mobius.// Dement Geriatr Cogn Disord., 2007. - Vol. 24. - P. 20-27.

203. Wisniewski T. Biology of Ap amyloid in Alzheimer's disease. T. Wisniewski, J. Ghiso, B. Frangione.// Neurobiol Dis., 1997. - Vol. 4. - P. 313-328.

204. Wolfe M.S. Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity./ M.S. Wolfe, W. Xia, B.L. Ostaszewski, T.S. Diehl, W.T. Kimberly, D.J. Selkoe./ Nature, 1999. - Vol. 398(6727). - P. 513-517.

205. Wyss-Coray T. Inflammation in neurodegenerative disease — a double-edged sword./ T. Wyss-Coray, L. Mucke.// Neuron, 2002. - Vol. 35. - P. 419-432.

206. Xie H.Q. Targeting acetylcholinesterase to membrane rafts: a function mediated by the proline-rich membrane anchor (PRiMA) in neurons./ H.Q. Xie, D. Liang, K.W. Leung, V.P. Chen, K.Y. Zhu, W.K. Chan, R.C. Choi, J. Massoulié, K.W. Tsim.// J Biol Chem., 2010. - Vol. 285(15). - P. 11537-11546.

207. Xu Y. Neurotransmitter receptors and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease and Parkinson's disease./ Y. Xu, J. Yan, P. Zhou, J. Li, H. Gao, Y. Xia, Q. Wang.// Prog Neurobiol., 2012. - Vol. 97(1). - P. 1-13.

208. Yamamoto A. Iron (III) induces aggregation of hyperphosphorylated tau and its reduction to iron (II) reverses the aggregation: implications in the formation of neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease./ A. Yamamoto, R.W. Shin, K. Hasegawa, H. Naiki, H. Sato, F. Yoshimasu, T. Kitamoto.// J Neurochem., 2002. -Vol. 82. - P. 1137-1147.

209. Yan S.D. RAGE and amyloid-beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's disease./ S.D. Yan, X. Chen, J. Fu, M. Chen, H. Zhu, A. Roher, T. Slattery, L. Zhao, M. Nagashima, J. Morser, A. Migheli, P. Nawroth, D. Stern, A.M. Schmidt.// Nature, 1996. - Vol. 382. - P. 685-691.

210. Yuki D. DHA-PC and PSD-95 decrease after loss of synaptophysin and before neuronal loss in patients with Alzheimer's disease./ D. Yuki, Y. Sugiura, N. Zaima, H. Akatsu, S. Takei, I. Yao, M. Maesako, A. Kinoshita, T. Yamamoto, R. Kon, K. Sugiyama, M. Setou.// Sci Rep.vc, 2014. - Vol. 4.

211. Zheng W.H. Amyloid beta peptide induces tau phosphorylation and loss of cholinergic neurons in rat primary septal cultures./ W.H. Zheng, S. Bastianetto, F. Mennicken, W. Ma, S. Kar.// Neuroscience, 2002. - Vol. 115(1). - P. 201-211.

212. Zhu H. Impairments of spatial memory in an Alzheimer's disease model via degeneration of hippocampal cholinergic synapses./ H. Zhu, H. Yan, N. Tang, X. Li, P. Pang, H. Li, W. Chen, Y. Guo, S. Shu, Y. Cai, L. Pei, D. Liu, M. Luo, H. Man, Q. Tian, Y. Mu, L. Zhu, Y. Lu.// Nat Commun., 2017. - Vol. 8(1) : 1676.

213. Zueva I. New evidence for dual binding site inhibitors of acetylcholinesterase as improved drugs for treatment of Alzheimer's disease./ I. Zueva, J. Dias, S. Lushchekina, V. Semenov, M. Mukhamedyarov, T. Pashirova, V. Babaev, F. Nachon, N. Petrova, L. Nurullin, L. Zakharova, V. Ilyin, P. Masson, K. Petrov.// Neuropharmacology, 2019. - Vol. 155. - P. 131-141.

214. Кадыков А.С. Болезнь Альцгеймера: механизмы развития и лечение./ А.С. Кадыков, А.В. Кадыков.// Фарматека, 2009. - № 7. - С. 55-57.

215. Миронов А.Н. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / А.Н. Миронов, В.Г. Кукес и др.// Гриф и К, 2012. -С. 244.

216. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения./ К.К. Сидоров.// Токсикол. Новых пром. хим. веществ, 1973. - №13. - С. 47-51.