Патофизиологические и молекулярные изменения в клетках нервной системы, опосредованные протеинопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Резвых Александр Петрович

• Резвых Александр Петрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Резвых Александр Петрович

Введение

Основная часть

Глава 1. Обзор литературы

Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, клиническая картина

Процессинг белка-прекурсора амилоида (АРР)

Механизмы токсического действия олигомеров А^-пептидов

Пост-трансляционные модификации амилоидных пептидов

Боковой амиотрофический склероз: общие сведения

Этиология и генетика БАС

Патогенез БАС

Исследование патогенеза БАС с помощью мышиных моделей

Трансгенная мышиная модель FUS-протеинопатии FUS(1-359)

Глава 2: Материалы и методы

Культура клеток SH-SY5Y и их обработка амилоидными пептидами

Изучение выживаемости клеток SH-SY5Y под действием амилоидных пептидов

Двумерный гель-электрофорез в полиакриламидном геле

Масс-спектрометрия белковых спотов

Инкубация клеток SH-SY5Y с БТШ70

Оценка уровня апоптоза клеток

Вестерн-блот анализ

Экспериментальные животные

Иммуногистохимический анализ агрегатов

Выделение РНК и РНК-секвенирование

Биоинформатический анализ дифференциальной экспрессии генов

Определение специфичности экспрессии генов с использованием данных из

открытых источников

Биоинформатический анализ альтернативного сплайсинга

Определение терапевтического действия гамма-карболина DF-402

Анализ походки трансгенных мышей с использованием системы КоМш

CatWalk ХТ

Визуализация и статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и их обсуждение

Влияние амилоидных пептидов на уровень апоптоза клеток SH-SY5Y

Влияние амилоидных пептидов на профиль экспрессии белков культуры клеток

SH-SY5Y

Эффект воздействия амилоидных пептидов на уровень фосфорилирования

белков

Эффекты комбинированного воздействия рекомбинантного БТШ70 и

амилоидных пептидов

Ранняя смертность, изменение походки и агрегация FUS-белка

Изменения походки мышей линии FUS(1-359) в ходе развития

FUS-протеинопатии

Динамическая FUS-протеинопатия изменяет экспрессию генов в спинном мозге мышей линии FUS(1-359)

Изменения в экспрессии генов на предсимптоматической стадии

Изменения в профиле экспрессии генов на симптоматической стадии

FUS-протеинопатии

Изменения альтернативного сплайсинга при FUS-протеинопатии

Симптоматическая стадия отражает провоспалительный паттерн активации

микроглии

Терапевтический эффект препарата DF-402 на FUS-протеинопатию

Изменения походки, вызванные терапией DF-402

Изменения в экспрессии генов, вызванные DF-402

Заключение

Выводы

Приложения

Список литературы

Введение

Актуальность и степень проработанности темы

Активное развитие биомедицинских и клеточных технологий последних 20 лет привело к значимому прогрессу в изучении молекулярных механизмов большого количества заболеваний: научная общественность достигла успеха в изучении молекулярных основ и механизмов широкого спектра патологий, таких как злокачественные новообразования, старение, вирусные болезни, и нейродегенерация. В частности, было показано, что большинство нейродегенеративных заболеваний, несмотря на высокий уровень гетерогенности их этиологии, патогенетических признаков и клинических симптомов, имеют общий механизм развития. Этот механизм включает в себя процессы патологической агрегации белковых молекул, формирующихся как внутри, так и снаружи клеток, образуя нерастворимые внутриклеточные включения [Cummings, 2003]. Впервые, такие включение были обнаружены в тканях головного мозга у больного болезнью Паркинсона (тельца Леви, отложения белка а-синуклеина). В дальнейшем, явления агрегации белка были показаны для ряда других нейродегенеративных заболеваний: болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (и других болезней моторного нейрона), некоторых форм фронтотемпоральной лобной деменции, хореи Гентингтона, спинальной мышечной атрофии.

Нейродегенеративные заболевания были объединены в группу болезней, называемых "протеинопатии", общей характеристикой которых является нарушение нормального фолдинга определенных белков или пептидов, приводящее к формированию характерных гистопатологических включений, состоящих из нерастворимых белковых включений ^еШ^ег, 2010]. Белков, формирующих агрегаты, известно достаточно много. К ним относятся Ав-пептиды и тау-белок, формирующие агрегаты при болезни Альцгеймера, уже упомянутый а-синуклеин, агрегирующий при болезни Паркинсона,

супероксиддисмутаза, FUS и TDP43, формирующие включения при болезнях моторного нейрона и фронтотемпоральной деменции, и некоторые другие. Исходя из общего механизма развития патологии при протеинопатиях, первичную роль определяют ряд белков, первичная и доменная структура которых, определяет их повышенную склонность к агрегации. Мутации в белок-кодирующей части таких белков усиливают их склонность к агрегации и приводят к образованию наследственных (или семейных) форм протеинопатий. Несмотря на то, что процент больных такими формами, как правило, невелик - 5-10%, именно наследственные формы протеинопатий дают наибольшеее количество информации, позволяющей post factum изучать патогенез заболевания, в частности, с применением клеточных и животных моделей. Остальные 90% форм не связаны с мутациями, и носят название спорадических (или идиопатических). При таких формах, несмотря на отсутствие характерных мутаций, в гистопатологических включениях всё равно наблюдаются определенные белки : FUS, TDP43, SOD1, а-синуклеин.

Стоит отдельно отметить, что фазовый переход между нативной конфигурацией и нерастворимым агрегатом, как правило, происходит не мгновенно, а через несколько промежуточных форм-интермедиатов [Skovronsky, Lee, Trojanowski, 2006],: олигомеры, протофибриллы, и зрелые фибриллы. Такие интермедиаты, как олигомеры, часто являются первичным триггером патологического процесса, оказывая токсическое действие на клетки, чаще всего разрушая митохондрии и нарушая транспорт электронов, что приводит к повышенной продукции активных форм кислорода [Stefanova и др., 2005]. Однако, механизмы токсического действия олигомеров очень многообразны, и активно изучаются по сей день.

Стоит добавить, что протеинопатии - социально-значимые заболевания, суммарная стоимость затрат и экономических потерь от них составляет 665 млрд. долларов в год [ссылка на сайт], а число страдающих от нейродегенеративных

заболеваний растёт ежегодно, в том числе, из-за постоянного роста продолжительности жизни в развитых странах. Однако, несмотря на высокие экономические потери, эффективного лечения практически не существует: полное излечение доступно только для спинальной мышечной атрофии (СМА) [Keeler, Flotte, 2019], и некоторого успеха удалось добиться при лечении болезни Паркинсона [Armstrong, Okun, 2020]. Такие массовые и тяжёлые заболевания, как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, по сей день лишены эффективных методов терапии: небольшой спектр современных нейропротекторных препаратов и физиотерапевтических методов позволяет лишь немного замедлить течение болезни и отсрочить проявление тяжелых клинических симптомов, но не излечить болезнь полностью. Таким образом, изучение молекулярных механизмов протеинопатий как in vitro, так и in vivo имеет как высокое прикладное, так и фундаментальное значение, что приводит к постановке цели данной работы:

3.1.Цель работы: исследовать молекулярные и патофизиологические изменения, сопровождающие различные формы протеинопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические и молекулярные изменения в клетках нервной системы, опосредованные протеинопатией»

3.2. Задачи работы

1) Изучить патогенное действие двух изоформ амилоидного пептида Ав(1-42) и iso-Asp7-AP(1-42) и их влияние на выживаемость, уровень апоптоза, паттерн экспрессии и модификации белков культуры клеток нейробластомы человека SH-SY5Y

2) Определить потенциальный протективный эффект рекомбинантного БТШ70 человека на фоне токсического эффекта олигомеров амилоида.

3) Выявить влияние прогрессирующей FUS-протеинопатии на продолжительность жизни, координацию и походку трансгенных мышей FUS(1-359).

4) Изучить изменения профиля экспрессии генов, сопровождающие предсимптоматическую и симптоматическую стадии FUS-протеинопатии.

5) Выявить характерную сигнатуру альтернативного сплайсинга в нервной ткани трансгенных мышей FUS(1-359).

6) Определить влияние производного из ряда гамма-карболинов (DF-402) на продолжительность жизни трансгенных мышей FUS(1-359).

7) Выявить эффект DF-402 на двигательную активность мышей линии FUS(1-359).

8) Изучить влияние DF-402 на изменения профиля экспрессии генов при FUS-опосредованной протеинопатии на линии мышей FUS(1-359).

Научная новизна работы

Результаты, представленные в данной работе, обладают научной новизной, выраженной в каждой из ее выводов. В частности, in vitro экспериментально подтверждена разница в токсических эффектах двух мажорных изоформ AP-пептидов: интактного пептида Ав(1-42) и его формы с изомеризованным аспарагином в положении 7 iso-Asp7-AP(1-42). Впервые было показано, что изомеризация аспарагина в положении 7 усиливает апоптогенные свойства AP-пептидов, что сопряжено с изменениями в экспрессии генов и гиперфосфорилированием а- и в-тубулинов. Был впервые показан выраженный протективный эффект рекомбинантного белка теплового шока БТШ70, заключающийся в снижении уровня апоптоза и фосфорилирования тубулинов. На трансгенной мышиной модели FUS-протеинопатии FUS(1-359), отражающей ключевые признаки бокового амиотрофического склероза, впервые in vivo была показана динамическая связь между формированием FUS-содержащих белковых агрегатов, изменением экспрессии генов и наступлением клинической стадии заболевания, что отводит главную роль протеинопатии в ходе развития нейродегенеративного процесса. В ходе работы, нам удалось установить и описать предсимптоматическую стадию ранней FUS-протеинопатии, при которой уже наблюдается делокализация FUS(1-359) в цитоплазму, но не наблюдается выраженных клинических симптомов, а изменения в экспрессии генов

незначительные. Были детально описаны молекулярные детерминанты нарушения функционирования моторных нейронов и провоспалительной активации микроглии, сопровождающие симптоматическую стадию FUS-протеинопатии. Впервые для мышиной модели бокового амиотрофического склероза было показано нарушение сплайсинга микроэкзонов. И, наконец, впервые был показан терапевтический эффект препарата DF-402, способного продлить жизнь трансгенных мышей с FUS-протеинопатией, приводя в норму патологические изменения, вызванные агрегацией аберрантной формы FUS-белка. Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, имеют большое как прикладное, так и фундаментальное значение. С одной стороны, результаты данной работы раскрывают ряд ключевых аспектов молекулярного патогенеза двух социально-значимых заболеваний: болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза, выявленных на различных уровнях организации живого, как in vitro, так и in vivo, что раскрывает фундаментальное значение этой работы. C другой стороны, работа имеет прикладное значение: изученные в этой работе аспекты нейропротекторного действия двух различных по происхождению соединений: рекомбинантного белка БТШ70 человека и биоизостера препарата Димебон DF-402 уже на текущем этапе позволяют рассматривать соединения как потенциальные терапевтические агенты для лечения болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза, соответственно. Апробация работы и публикация результатов

Выполнение этой работы было поддержано грантами Президента РФ МК-3316.2019.4 "Биологическая роль альтернативного сплайсинга и нарушения процессинга РНК в патогенезе нейродегенеративных заболеваний." , и грантом РФФИ 20-34-90028 "Молекулярные изменения в клетках нервной системы при боковом амиотрофическом склерозе, опосредованного патогенной агрегацией РНК-связывающего белка FUS", которые на данный момент успешно завершены.

По материалам работы опубликовано 4 экспериментальных статьи, как в российских, так и международных журналах:

1) Funikov SY, Rezvykh AP, Mazin PV, Morozov AV, Maltsev AV, Chicheva MM, Vikhareva EA, Evgen'ev MB, Ustyugov AA. FUS (1-359) transgenic mice as a model of ALS: pathophysiological and molecular aspects of the proteinopathy. Neurogenetics. 2018 Aug;19(3):189-204.

2) Chaprov K*, Rezvykh AP*, Funikov S, Ivanova TA, Lysikova EA, Deykin AV, Kukharsky MS, Yu. Aksinenko A, Bachurin SO, Ninkina N, Buchman VL. A bioisostere of Dimebon/Latrepirdine delays the onset and slows the progression of pathology in FUS transgenic mice. CNS neuroscience & therapeutics. 2021 Jul;27(7):765-75.(* - равный вклад авторов)

3) Zatsepina OG, Kechko OI, Mitkevich VA, Kozin SA, Yurinskaya MM, Vinokurov MG, Serebryakova MV, Rezvykh AP, Evgen'Ev MB, Makarov AA. Amyloid-ß with isomerized Asp7 cytotoxicity is coupled to protein phosphorylation. Scientific reports. 2018 Feb 23;8(1):1-0.

4) Rezvykh AP, Yurinskaya MM, Vinokurov MG, Krasnov GS, Mitkevich VA, Makarov AA, Evgen'ev MB, Zatsepina OG. The effect of beta-amyloid peptides and main stress protein HSP70 on human SH-SY5Y neuroblastoma proteome. Molecular Biology. 2018 Nov;52(6):937-46.

Также, результаты диссертации представлены на 6 конференциях:

1) апрель 2019, Пущино, Россия - «Биология — наука 21 века»: Устный доклад «Особенности изменения транскриптомного профиля при FUS-опосредованной протеинопатии»

2) апрель 2019, Москва, Россия - «Конференция молодых ученых ИМБ РАН»; Устный доклад «Особенности изменения транскриптомного профиля при FUS-опосредованной протеинопатии»

3) июль 2019 Краков, Польша - "FEBS Congress 2019"; Постерный доклад «FUS (1-359) mouse model of ALS: pathophysiological and molecular aspects of the proteinopathy»

4) сентябрь 2020, Ялта, Россия - «Системная биология и биоинформатика»; Постерный доклад «Сравнительный транскриптомный анализ в динамике развития протеинопатии на мышиной модели бокового амиотрофического склероза FUS(1-359)» (награждён дипломом 2 степени за отлично представленный доклад)

5) ноябрь 2020, Лондон, Великобритания (онлайн) - Controversies in neurology; Постерный доклад «Dimebon derivative (DF-402) tunes up mitochondrial function and increases the lifespan of FUS-transgenic mice»

6) июль 2021, Любляна, Словения (онлайн) - FEBS congress 2021; Постерный доклад "Dimebon derivative (DF-402) tunes up mitochondrial function and increases the lifespan of FUS-transgenic mice"

Методология исследования

Исследования выполнены с применением современного оборудования, широкого спектра физиологических методов, методов молекулярной и клеточной биологии, а также с использованием современных программ, написанных сторонними разработчиками, и алгоритмов биоинформатического анализа данных, созданных соискателем лично. Работы были выполнены в сотрудничестве с российскими и зарубежными институтами мирового уровня: лабораториями регуляции внутриклеточного протеолиза и лаборатории конформационного полиморфизма белков в норме и патологии Института молекулярной биологии Энгельгардта Российской Академии наук (Москва, Россия), научно-исследовательским институтом физико-химической биологии Российской академии наук (Москва,Россия), Институтом физиологически активных веществ Российской академии наук (Черноголовка, Россия), школой биологических наук университета Кардиффа (Кардифф, Великобритания).

Положения, выносимые на защиту

1) Изоформа амилоида iso-Asp7-AP(1-42) обладает существенно более выраженным цитотоксическим действием, чем интактный пептид Ав(1-42), являясь фактором индукции апоптоза, изменения экспрессии белков и гиперфосфорилирования тубулинов.

2) Рекомбинантный белок теплового шока человека БТШ70 оказывает нейропротекторное действие на клетки SH-SY5Y, обработанные амилоидными пептидами, снижая уровень апоптоза и фосфорилирования тубулинов до контрольных значений.

3) На ранних стадиях болезни FUS-протеинопатия может протекать бессимптомно, не сопровождаясь значительными изменениями в экспрессии генов и нарушениями походки экспериментальных животных.

4) Патологическая агрегация аберрантной формы белка FUS приводит к существенным изменениям в экспрессии генов на симптоматической (терминальной) стадии патологии и отражает массированную гибель двигательных нейронов спинного мозга, а также развитие нейровоспаления.

5) Терминальная стадия FUS-протеинопатии сопровождается изменениями в альтернативном сплайсинге, отражающими дисфункцию и гибель нейронов.

6) Терапия DF402 задерживает начало проявления клинических симптомов и увеличивает продолжительность жизни трансгенных мышей FUS(1-359).

Личное участие автора в получении научных результатов

Все результаты данной работы, выполненные как экспериментальными, так и биоинформатическими методами, были получены автором лично или при его непосредственном участии. Структура диссертации

Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, выводы и список литературы. Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста.

Иллюстративный материал представлен 50 рисунками и 3 таблицами. Список

литературы содержит 233 актуальных источника.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность коллегам из Лаборатории молекулярных механизмов биологической адаптации: научному руководителю работы к.б.н. Фуникову С.Ю., заведующему лабораторией д.б.н., проф. Евгеньеву М.Б., д.б.н. Зацепиной О.Г., д.б.н. Гарбузу Д.Г., сотрудникам лаборатории конформационного полиморфизма белков в норме и патологии д.б.н Митькевичу В.А., д.б.н. Козину М.С., сотруднику лаборатории регуляции внутриклеточного протеолиза к.б.н. Морозову А.Ю., сотруднику ИМБ РАН к.б.н. Молдавер М.В., сотрудниками института физиологически активных веществ д.б.н Устюгову А.Д., к.б.н. Лысиковой Е.Д., Чапрову К.Д., к.б.н. Кухарскому М.С., сотрудникам Школы биологических наук университета Кардиффа д.м.н., PhD, MD Бухману В.Л и д.м.н. Нинкиной Н.Н, а также моей супруге Резвых А.А., моим родителям к.ф.н Резвых Т.Н. и к.ф.н Резвых П.В., и всем моим друзьями и коллегам, помогавшим делать эту работу.

Основная часть

Глава 1. Обзор литературы

Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, клиническая картина

Болезнь Альцгеймера - это хроническое неизлечимое нейродегенеративное заболевание, носящее имя немецкого врача Алоиза Альцгеймера, впервые описавшего это состояние у своей пациентки Аугусты Детер в 1901 году. 51-летняя Аугуста страдала от потери памяти, нарушений речи, галлюцинаций, и была дезориентирована. В подавляющем большинстве случаев это заболевание встречается в позднем пожилом возрасте, после 65 лет [Brookmeyer, Gray, Kawas, 1998], однако редко встречаются и ранние формы этого заболевания. Общее число больных во всём мире в 2006 году составило 26,6 млн. человек, однако, предполагается, что из-за активного развития медицинских технологий и общего увеличения продолжительности жизни, к 2050 году это число может увеличиться вдвое [Brookmeyer и др., 2007]. Женщины болеют приблизительно в два раза чаще, чем мужчины [Farrer и др., 1997].

Заболевание развивается медленно, течение болезни разделено на 4 стадии:

1) Предеменция - ранние симптомы заболевания связаны с расстройствами памяти: возникают трудности в запоминании недавно полученной информации, появляется апатия.

2) Ранняя деменция - расстройства постепенно, но неминуемо прогрессируют. Нарушениям наименее подвержены такие типы памяти, как эпизодическая, семантическая, имплициальная память. Начинает проявляться афазия, характеризующаяся оскудением словарного запаса и беглости речи. Способность оперировать простыми понятиями на данной стадии заболевания сохраняется.

3) Умеренная деменция - при прогрессии состояния расстройства речи становятся всё более очевидными, при потере словарного запаса начинает проявляться парафазия. Деградация памяти начинает распространяться на

долговременный сегмент. Проявляются такие психические симптомы, как эмоциональная лабильность, агрессивность, дромомания.

4) Тяжелая деменция - на данной стадии пациент полностью теряет способность ухаживать за собой и полностью зависит от обслуживающего персонала. Владение языком сокращается до использования единичных фраз или полностью теряется, вербальные навыки утрачиваются. Агрессивные состояния сменяются апатией и истощением, происходит потеря мышечной массы, нарушаются двигательные функции. Смерть наступает вследствие сторонних факторов, напрямую не связанных с болезнью Альцгеймера, таких как пневмония, возникающая на почве выраженной адинамии, или пролежневой язвы.

Сегодня не существует ни методов, ни терапевтических средств, позволяющих полностью излечить пациента от болезни Альцгеймера. Некоторый симптоматический эффект был показан для ингибиторов холинэстеразы, способных замедлить течение болезни на ранней стадии [Smith, 2006], однако, существуют также и исследования, в которых клинический эффект не был показан [Winblad и др., 2001]. Наряду с такими заболеваниями, как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона [Samardzic, 2018], одним их ключевых механизмов, на которые можно воздействовать в целях терапии БА, является подавление эксайтотоксичности избытков глутамата. На данный момент достаточно эффективно применяется мемантин, является неконкурентным ингибитором NMDA-рецепторов, находящихся в черной субстанции. Применятся также комплексная корригирующая и симптоматическая терапия, направленная на нормализацию продуктивных психических расстройств и сопутствующих патологий. Отдельное место отведено экспериментальным методам лечения, таким как транскраниальная магнитная стимуляция, принцип которой заключается в воздействии коротких магнитных импульсов на мозг пациента [Cotelli и др., 2008]. Также, в последнее время большая роль отведена когнитивно-поведенческой терапии (КПТ), а также терапия воздействия

короткими световыми импульсами определенной частоты и интенсивности: такие импульсы могут снижать количество амилоидных бляшек и замедлять течение патологии [Van Someren и др., 1999]

Исследования последних лет фокусируются на поиске новых молекулярных мишеней, изменение активности которых может замедлить или даже "повернуть вспять" нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера. Одним из перспективных направлений является изучение роли белков-шаперонов, способных "восстанавливать" нормальную конформацию неправильно свернутых белков, в том числе и находящихся в агрегатах. Белки-шапероны БТШ70 и БТШ40 обнаруживаются в патологических белковых агрегатах при хорее Гентингтона [Chai и др., 1999], а также в тельцах Леви при некоторых формах болезни Паркинсона [McNaught и др., 2002]. На мышиных моделях, воспроизводящих ключевые признаки хореи Гентингтона, удаление генов белков-шаперонов БТШ70 ускоряло нейродегенеративный процесс и увеличивало массивность агрегатов [Wacker и др., 2009].

Одним из ответвлений этого направления является разработка методов терапии болезни Альцгеймера с применением рекомбинантного белка теплового шока БТШ70, оказывающего положительный эффект на выживаемость нейронов и снижая количество погибших клеток [Evgen'ev и др., 2017]. Также, на мышиной модели болезни Альцгеймера 5XFAD интраназальное введение рекомбинантного БТШ70 оказало положительный эффект на когнитивные способности мышей [Evgen'ev и др., 2017]. На культуре клеток нейробластомы SK-N-SH инкубация с БТШ70 выявила его протективные эффекты, направленные на снижение уровня апоптоза и окислительного стресса клеток [Yurinskaya и др., 2015b], вызванные действием олигомеров Aß-пептидов. Изучение молекулярных механизмов БТШ70-опосредованной устойчивости клеток к токсическому эффекту Aß может быть одним из перспективных направлений, лежащих в области терапии болезни Альцгеймера.

Этиология болезни Альцгеймера полностью не изучена, и точная причина БА на сегодня неизвестна [Li и др., 2018]. Наиболее часто встречающаяся форма БА ассоциирована с поздним дебютом заболевания: после 65 лет [Wang, Oelze, Schumacher, 2008]. Для такой формы изучено несколько факторов риска, таких как возраст, женский пол, низкий уровень образования или работа на низкоквалифицированной должности, травматические повреждения головы, расстройства сна, эстрогенозаместительная терапия и гипертензия [Fratiglioni и др., 2004; Henderson, 2006; Hersi и др., 2017]. Помимо описанных, к факторам риска также относят заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, ожирение, повышенный уровень холестерина в крови, курение, и депрессия [Gavrilova, Alvarez, 2021]. Гораздо реже встречается БА с ранним дебютом (в возрасте 30-65 лет) [Koedam и др., 2010]: такие формы заболевания имеют генетическую причину, и ассоциированы с мутациями в генах белка-прекурсора амилоида (APP), пресинилинов 1 и 2 (PSEN1,PSEN2) - компонентов комплекса у- и в-секретазы [DeFina и др., 2013], а также генов APOE и тау-белка. По данным сайта alzforum.org, специализирующегося на болезни Альцгеймера, имеется более 200 мышиных моделей, в той или иной степени воспроизводящих патогенез болезни Альцгеймера [Clark, Kinoshita, 2007]

Болезнь Альцгеймера - очень комплексное заболевание, со сложным и многофакторным патогенезом, который является предметом активного изучения и по сей день [Sedeyn, 2010]. Гистопатологическая характеристика болезни Альцгеймера заключается прежде всего в формировании внеклеточных агрегатов, состоящих из бляшек Ав-белков, и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT, от.англ neurofibrillar tangles), состоящих из гиперфосфорилированных микротрубочек, ассоциированных с тау-белком. Ав-бляшки первоначально формируются в базальных и височных областях коры головного мозга, в дальнейшем, при прогрессировании заболевания, их можно наблюдать в промежуточном мозге, гиппокампе, миндалевидном теле и базальных ганглиях. В

тяжелых случаях, Aß может быть обнаружен по всему среднему мозгу, стволу мозга, а также коре мозжечка. Равно как Aß, так и формирование NFT принято считать главными факторами прогрессирования заболевания.

Процессинг белка-прекурсора амилоида (APP)

Первым звеном формирования церебрального амилоидоза является нарушение процессинга белка-прекурсора амилоида (APP, amyloid precursor protein) - интегрального мембранного белка. APP - пептид длиной от 695 до 770 аминокислот (в виде различных тканеспецифических изоформ APP695 и APP770), широко экспрессируемый среди всех клеток человеческого тела, однако, во многих случаях уровень его экспрессии зависит от физиологического состояния клетки. Структурно APP является трансмембранным белком, имеющим один домен-якорь, отвечающий за фиксацию белка в мембране [Walsh и др., 2007]. Нормальные функции APP до конца неизвестны, однако, в последние годы нарастает массив доказательств того, что его присутствие необходимо для выживания клеток нейронов: свободный APP транспортируется по ходу аксонов к пресинаптическим областям, где накапливается в больших количествах, что, по-видимому, может быть причиной накопления продуктов его процессинга -Aß-пептидов [Walsh и др., 2007].

Процессинг APP осуществляется двумя основными путями -амилоидогенным и неамилоидогенным (Рис.1), эти пути являются специфичными к различным клеточным компартментам и тканям [Thinakaran, Koo, 2008]. Большинство молекул APP претерпевает неамилоидогенный процессинг, который как правило проходит не в нейронах: а-секретаза разрезает пептид на два фрагмента - а-терминальный (а-CTF) и фрагмент-эктодомен sAPPa, в точке между 16 и 17 аминокислотами в последовательности APP. Этот процесс регулирует целое семейство протеаз (ADAM), однако, предполагается, что в нервных клетках этим процессом управляет протеаза ADAM10 [Kuhn и др., 2010]. Так как

разрезание происходит в пределах домена Aß, то токсических амилоидных пептидов не образуется, а функции пептидов, полученных в ходе протеолиза APP, физиологические: sAPPa обладает нейропротекторным эффектом и участвует в свертывании крови [Rockenstein и др., 2005; Smith, Higuchi, Broze, 1990], функции же a-CTF остаются неизвестными.

Амилоидный путь, приводящий к формированию Aß-пептидов, начинается с работы фермента ß-секретазы (BACE1), являющейся лимитирующим фактором данного пути. APP разрезается перед 1 аминокислотой в Aß-домене [Vassar и др., 1999], что приводит к формированию большого эктодомена sAPPß и короткого C-терминального фрагмента (ß-CTF). В дополнение, BACE1 способна разрезать APP также внутри домена Aß, между 10 и 11 положениями [Seubert и др., 1992]. Далее, N-терминальные прекурсоры претерпевают обработке ферментом у-секретазой, состоящей как минимум из 4 белков: APH1, PEN2, никастрин, и пресенилин 1 или 2 (PSEN1/2).[Yagishita, Futai, Ishiura, 2008]. Трансмембранные белки PSEN1 и PSEN2 обладают двумя критическими остатками аспарагина, которые являются частью каталитического домена у-секретазы. Расщепление происходит в трансмембранном домене APP, что приводит к формированию С-терминальных пептидов длиной 37-43 аминокислоты, так как точность у-секретазы невысока. Эти пептиды можно обнаружить в спинномозговой жидкости, плазме, или экссудате в брюшине, соотношение количества этих пептидов в норме: 50% Aß(1-40), 16% Aß(1-38), 10% Aß(1-42). [Bibl и др., 2012].

Несмотря на доказанную патологическую роль Aß-пептидов, образующихся в ходе амилоидогенного пути процессинга амилоида, есть доказательства, подтверждающие их участие в нормальных физиологических процессах: например, участвуют в регуляции синаптической активности [Cirrito и др., 2005], являясь факторами отрицательной обратной связи: повышение концентрации Aß-пептидов подавляет синаптическую активность. Отсутствие такого депрессивного эффекта приводит к патологическому перевозбуждению

нейронов, вплоть до формирования эксайтотоксичности [Pearson, Peers, 2006]. При ингибировании у-секретазы, являющейся главным лимитирующим фактором синтеза APP наблюдается резкое увеличение частоты возникновения медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов [Kamenetz, 2002], а у мышей, нокаутных по гену APP, наблюдали повышенную частоту судорожных припадков [Steinbach и др., 1998]

Рис.1 Пути процессинга белка-прекурсора амилоида (адаптировано из [Kummer, Heneka, 2014])

В данной работе наибольшее внимание будет уделено пептиду Aß(1-42): было показано, что по сравнению с пептидом Aß(1-40), Aß(1-42), обладает более ригидным C-концом, что снижает его конфигурационную энтропию и способствует его агрегации в олигомеры и бляшки [Yan, Wang, 2006]. В норме пептид Aß(1-42) минорный компонент спинномозговой жидкости, и составляет всего 10% от общего пула амилоидных пептидов, при болезни же именно он становится основным амилоидным пептидов (55%) [Roher и др., 1993], представленным в наибольшей концентрации Aß(1-42) в спинномозговой жидкости. [Mayeux и др., 2003]. Более того, была показана временная зависимость концентрации Aß(1-42) от длительности заболевания [Andreasen и др., 1999].

Изучение токсического действия различных амилоидных пептидов показало, что именно Aß(1-42) обладает наибольшим нейротоксическим действием по сравнению с пептидами Aß(1-40) и Aß(1-38), а также демонстрирует наибольшую способность к формированию фибрилл [Fu и др., 2017].

Открытые в 1994 году олигомеры представляют собой растворимые формы полимеров, формируемые из мономеров, некоторые из них являются интермедиатами перед образованием фибриллярных структур, являющимися классическими для амилоидоза. Олигомеры имеют различный молекулярный вес и различную пространственную конформацию, что отражается на их свойствах. Существует множество доказательств того, что растворимые олигомеры, сформированные из Aß-пептидов вносят существенный вклад в развитие патогенеза БА. Олигомеры могут образовываться путём слияния двух или более мономеров по фибрилл-независимому пути (путь первичной нуклеации), или по пути формирования фибрилл (путь вторичной нуклеации), при котором агрегация протекает по прион-подобному механизму [Michaels и др., 2020; Törnquist и др., 2018] (Рис.2). Изучение кинетических параметров процессов агрегации in vitro выявило, что этот процесс обычно разделен на 3 фазы: фаза задержки, фаза роста и стационарная фаза [Szczepankiewicz и др., 2015].

Рис.2 Механизм и временная зависимость агрегации ЛР-пептидов в растворимые олигомеры. (адаптировано из [Huang, Liu, 2020])

Механизмы токсического действия олигомеров Ар-пептидов

Первоначально предложенная в 1992 году гипотеза "амилоидного каскада" предполагает, что накопление Лв является первой стадией развития патологического процесса при развитии БА, которая приводит к структурным нарушениям тау-белка, синаптическим нарушениям, гибели нейронов и деменции [Hardy, 2006]. Однако, затем, ввиду накопления большого количества доказательств того, что именно концентрация токсичных растворимых олигомеров сильно коррелирует с тяжестью заболевания и нарушениями когнитивных способностей [Tabaton и др., 1994] гипотеза была "трансформирована" в гипотезу "каскада олигомеров Лв" [Hardy, Selkoe, 2002], которая предполагает, что именно

растворимые формы Aß-пептидов являются прямыми триггерами нарушений передачи сигнала между нейронами, индуцируют нейрональный апоптоз и ингибируют процессы долговременной потенциации. Множество исследований показало, что Aß-олигомеры способны нарушать множество нормальных клеточных механизмов, включая связывание с рецепторами, нарушение функции митохондрий, гомеостаза ионов кальция и таупатии. В частности, Aß-олигомеры способны связываться с рецепторами на поверхности нейронов, воздействуя на последующий сигналинг, и, в конечном счете, вызывая гибель клеток. Таких рецепторов более 20 типов, основные это рецепторы к PRPC (cellular prion protein), рецепторы глутамата, ß2-адренергические рецепторы, рецепторы к р75-нейротрофину и а7-никтотин-ацетилхолиновые рецепторы [Mroczko и др., 2018]. Aß-олигомеры могут различными способами воздействовать на рецепторную передачу сигнала: связывая PRPC, они нарушают его нормальную функцию в мозгу [Younan и др., 2018], напрямую взаимодействия с PRPC, тем самым нарушая путь долговременной потенциации [Haas и др., 2016]. Также, Aß-олигомеры воздействуют на рецепторы к К-метил^-аспартату (NMDA-рецепторы), и снижают синаптическую пластичность [Zhang и др., 2017], а нарушая постсинаптический гомеостаз ионов кальция, также действовать на долговременную потенциацию [Liang, Kulasiri, Samarasinghe, 2017]. Растворимые олигомеры Aß-амилоида способны связываться с ß2-адренергическими рецепторами, которые широко экспрессируются в гиппокампе и коре, и необходимы для обучения и формирования долговременной памяти: растворимые олигомеры, получаемые из изоформы Aß(1-42), связывают N-концевой участок ß2-адренергических рецепторов, что приводит к повышению активности рецепторов AMPA путем индукции сигналинга G-белков/цАМФ/PKA, что в свою очередь приводит к интенсивному притоку ионов кальция и индукции эксайтотоксичности и гиперактивации нейронов [Wang и др., 2013].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Резвых Александр Петрович, 2022 год

Список литературы

1. Anderson E. N. и др. Traumatic injury induces stress granule formation and enhances motor dysfunctions in ALS/FTD models // Hum. Mol. Genet. 2018. Т. 27. № 8. С. 1366-1381.

2. Anders S., Pyl P. T., Huber W. HTSeq--a Python framework to work with high-throughput sequencing data // Bioinformatics. 2015. Т. 31. № 2. С. 166-169.

3. Andreasen N. и др. Cerebrospinal Fluid P-Amyloid(1-42) in Alzheimer Disease // Archives of Neurology. 1999. Т. 56. № 6. С. 673.

4. Armstrong M. J., Okun M. S. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review // JAMA. 2020. Т. 323. № 6. С. 548-560.

5. Arnold E. S. и др. ALS-linked TDP-43 mutations produce aberrant RNA splicing and adult-onset motor neuron disease without aggregation or loss of nuclear TDP-43 // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. Т. 110. № 8.

6. Atkinson K. The Biology and Therapeutic Application of Mesenchymal Cells, 2

Volume Set. : John Wiley & Sons, 2017. 1048 c.

7. Balendra R., Isaacs A. M. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease // Nat. Rev. Neurol. 2018. T. 14. № 9. C. 544-558.

8. Bandyopadhyay U. h gp. RNA-Seq profiling of spinal cord motor neurons from a presymptomatic SOD1 ALS mouse // PLoS One. 2013. T. 8. № 1. C. e53575.

9. Barohn R. J. h gp. The clinical spectrum of primary lateral sclerosis // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2020. T. 21. № sup1. C. 3-10.

10. Bibl M. h gp. Characterization of cerebrospinal fluid aminoterminally truncated and oxidized amyloid-P peptides // Proteomics Clin. Appl. 2012. T. 6. № 3-4. C. 163-169.

11. Bigio E. H. TAR DNA-binding protein-43 in amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal lobar degeneration, and Alzheimer disease // Acta Neuropathol. 2008. T. 116. № 2. C. 135-140.

12. Bobkova N. V. h gp. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease // J. Alzheimers. Dis. 2014. T. 38. № 2. C. 425-435.

13. Bobkova N. V. h gp. Exogenous Hsp70 delays senescence and improves cognitive function in aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. T. 112. № 52. C. 16006-16011.

14. Bolger A. M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. 2014. T. 30. № 15. C. 2114-2120.

15. Bosco D. A. h gp. Proteostasis and movement disorders: Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. T. 3. № 10. C. a007500.

16. Bosco P. h gp. Cerebellar degeneration-related autoantigen 1 (CDR1) gene

expression in Alzheimer's disease // Neurol. Sci. 2014. T. 35. № 10. C. 1613-1614.

17. Brookmeyer R. h gp. 01-02-01: Forecasting the global prevalence and burden of Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2007. T. 3. № 3S_Part_3.

18. Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset // American Journal of Public Health. 1998. T. 88. № 9. C. 1337-1342.

19. Carlesi C. h gp. Strategies for clinical approach to neurodegeneration in Amyotrophic lateral sclerosis // Arch. Ital. Biol. 2011. T. 149. № 1. C. 151-167.

20. Chai Y. h gp. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease // J. Neurosci. 1999. T. 19. № 23. C. 10338-10347.

21. Chaprov K. h gp. Abioisostere of Dimebon/Latrepirdine delays the onset and slows the progression of pathology in FUS transgenic mice // CNS Neurosci. Ther. 2021. T. 27. № 7. C. 765-775.

22. Chen S. h gp. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: an update // Mol. Neurodegener. 2013. T. 8. C. 28.

23. Chio A. h gp. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2011. T. 82. № 7. C. 740-746.

24. Chiu I. M. h gp. A neurodegeneration-specific gene-expression signature of acutely isolated microglia from an amyotrophic lateral sclerosis mouse model // Cell Rep. 2013. T. 4. № 2. C. 385-401.

25. Cirrito J. R. h gp. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo // Neuron. 2005. T. 48. № 6. C. 913-922.

26. Clark T., Kinoshita J. Alzforum and SWAN: the present and future of scientific web communities // Brief. Bioinform. 2007. T. 8. № 3. C. 163-171.

27. Cleveland D. W., Rothstein J. D. From charcot to lou gehrig: deciphering selective motor neuron death in als // Nature Reviews Neuroscience. 2001. T. 2. № 11. C. 806-819.

28. Colbran R. J. Protein phosphatases and calcium/calmodulin-dependent protein kinase II-dependent synaptic plasticity // J. Neurosci. 2004. T. 24. № 39. C. 8404-8409.

29. Costa M. J. h gp. Inference on periodicity of circadian time series // Biostatistics. 2013. T. 14. № 4. C. 792-806.

30. Cotelli M. h gp. Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline // Eur. J. Neurol. 2008. T. 15. № 12. C. 1286-1292.

31. Coughlan K. S. h gp. "Preconditioning" with latrepirdine, an adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase activator, delays amyotrophic lateral sclerosis progression in SOD1G93A mice // Neurobiology of Aging. 2015. T. 36. № 2. C. 1140-1150.

32. Cummings J. L. Toward a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases // Ann. Neurol. 2003. T. 54. № 2. C. 147-154.

33. Dang A. K. h gp. Meningeal Infiltration of the Spinal Cord by Non-Classically Activated B Cells is Associated with Chronic Disease Course in a Spontaneous B Cell-Dependent Model of CNS Autoimmune Disease // Frontiers in Immunology. 2015. T. 6.

34. DeFina P. A. h gp. Alzheimer's Disease Clinical and Research Update for Health Care Practitioners // J. Aging Res. 2013. T. 2013.

35. Desrosiers R. R., Fanélus I. Damaged proteins bearing L-isoaspartyl residues and aging: a dynamic equilibrium between generation of isomerized forms and repair by PIMT // Curr. Aging Sci. 2011. T. 4. № 1. C. 8-18.

36. Ding H. h gp. Decreased expression of Bmal2 in patients with Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 2011. T. 499. № 3. C. 186-188.

37. Dobin A. h gp. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner // Bioinformatics. 2013. T. 29. № 1. C. 15-21.

38. Dodge J. C. h gp. Metabolic signatures of amyotrophic lateral sclerosis reveal insights into disease pathogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. T. 110. № 26. C.10812-10817.

39. Editors T. P. G., The PLOS Genetics Editors. Correction: Exome sequencing in multiple sclerosis families identifies 12 candidate genes and nominates biological pathways for the genesis of disease // PLOS Genetics. 2020. T. 16. № 4. C. e1008737.

40. E Hirbec H., Noristani H. N., Perrin F. E. Microglia Responses in Acute and Chronic Neurological Diseases: What Microglia-Specific Transcriptomic Studies Taught (and did Not Teach) Us // Front. Aging Neurosci. 2017. T. 9. C. 227.

41. Esquinas A. M. Non-invasive ventilation in amyotrophic lateral sclerosis. Hypoventilation and oxygen desaturation: two faces of the same coin? // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2014. T. 15. № 1-2. C. 154-154.

42. Evgen'ev M. B. h gp. Molecular Mechanisms Underlying Neuroprotective Effect of Intranasal Administration of Human Hsp70 in Mouse Model of Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. 2017. T. 59. № 4. C. 1415-1426.

43. Fandrich M. Oligomeric intermediates in amyloid formation: structure determination and mechanisms of toxicity // J. Mol. Biol. 2012. T. 421. № 4-5. C.

427-440.

44. Farrer L. A. h gp. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium // JAMA. 1997. T. 278. № 16. C. 1349-1356.

45. Fazi F. h gp. The RNA Revolution in Embryonic Development and Cell Differentiation in Health and Disease. : Frontiers Media SA, 2021. 229 c.

46. Fecto F. h gp. SQSTM1 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Arch. Neurol. 2011. T. 68. № 11. C. 1440-1446.

47. Fontaine M. h gp. Regulatory T cells constrain the TCR repertoire of antigen-stimulated conventional CD 4 T cells // The EMBO Journal. 2018. T. 37. № 3. C. 398-412.

48. Fratiglioni L. h gp. Risk factors for late- onset Alzheimer's disease: A population-based, case-control study // Annals of Neurology. 2004. T. 33. № 3. C. 258-266.

49. Fu L. h gp. Comparison of neurotoxicity of different aggregated forms of A040, AP42 and A043 in cell cultures // J. Pept. Sci. 2017. T. 23. № 3. C. 245-251.

50. Funikov S. Y. h gp. FUS(1-359) transgenic mice as a model of ALS: pathophysiological and molecular aspects of the proteinopathy // Neurogenetics. 2018. T. 19. № 3. C. 189-204.

51. Gabel H. W. h gp. Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome // Nature. 2015. T. 522. № 7554. C. 89-93.

52. Gavrilova S. I., Alvarez A. Cerebrolysin in the therapy of mild cognitive impairment and dementia due to Alzheimer's disease: 30 years of clinical use // Med. Res. Rev. 2021. T. 41. № 5. C. 2775-2803.

53. Geloso M. C. h gp. The Dual Role of Microglia in ALS: Mechanisms and Therapeutic Approaches // Front. Aging Neurosci. 2017. T. 9. C. 242.

54. Goutman S. A. h gp. Recent advances in the diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis // Lancet Neurol. 2022. T. 21. № 5. C. 480-493.

55. Gravel M. h gp. IL-10 Controls Early Microglial Phenotypes and Disease Onset in ALS Caused by Misfolded Superoxide Dismutase 1 // J. Neurosci. 2016. T. 36. № 3. C. 1031-1048.

56. Grujic M. h gp. The Role of CD80/CD86 in Generation and Maintenance of Functional Virus-Specific CD8 T Cells in Mice Infected with Lymphocytic Choriomeningitis Virus // The Journal of Immunology. 2010. T. 185. № 3. C. 1730-1743.

57. Haas L. T. h gp. Metabotropic glutamate receptor 5 couples cellular prion protein to intracellular signalling in Alzheimer's disease // Brain. 2016. T. 139. № 2. C. 526-546.

58. Hanson P. I., Schulman H. Neuronal Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases // Annu. Rev. Biochem. 1992. T. 61. C. 559-601.

59. Hardiman O. Amyotrophic Lateral Sclerosis // eLS. 2010.

60. Hardy J. Has the Amyloid Cascade Hypothesis for Alzheimers Disease been Proved? // Current Alzheimer Research. 2006. T. 3. № 1. C. 71-73.

61. Hardy J., Selkoe D. J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. T. 297. № 5580. C. 353-356.

62. Hartmann T. h gp. Distinct sites of intracellular production for Alzheimer's disease AP40/42 amyloid peptides // Nat. Med. 1997. T. 3. № 9. C. 1016-1020.

63. Henderson V. W. Estrogen-containing hormone therapy and Alzheimer's disease

risk: understanding discrepant inferences from observational and experimental research // Neuroscience. 2006. T. 138. № 3. C. 1031-1039.

64. Henriques A. G. h gp. Altered protein phosphorylation as a resource for potential AD biomarkers // Sci. Rep. 2016. T. 6. C. 30319.

65. Hensley K. h gp. Amyloid beta-peptide spin trapping. I: Peptide enzyme toxicity is related to free radical spin trap reactivity // Neuroreport. 1995. T. 6. № 3. C. 489-492.

66. Heras-Sandoval D. h gp. The role of PI3K/AKT/mTOR pathway in the modulation of autophagy and the clearance of protein aggregates in neurodegeneration // Cell. Signal. 2014. T. 26. № 12. C. 2694-2701.

67. Hersi M. h gp. Risk factors associated with the onset and progression of Alzheimer's disease: A systematic review of the evidence // NeuroToxicology. 2017. T. 61. C. 143-187.

68. Hobson E. V., McDermott C. J. Supportive and symptomatic management of amyotrophic lateral sclerosis // Nat. Rev. Neurol. 2016. T. 12. № 9. C. 526-538.

69. Hogg M. C. h gp. Riluzole does not improve lifespan or motor function in three ALS mouse models // Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal Degener. 2018. T. 19. № 5-6. C. 438-445.

70. Hong L., Huang H.-C., Jiang Z.-F. Relationship between amyloid-beta and the ubiquitin-proteasome system in Alzheimer's disease //Neurol. Res. 2014. T. 36. № 3. C. 276-282.

71. Huang Y.-R., Liu R.-T. The Toxicity and Polymorphism of P-Amyloid Oligomers // Int. J. Mol. Sci. 2020. T. 21. № 12.

72. Humphrey J. h gp. FUS ALS-causative mutations impair FUS autoregulation and splicing factor networks through intron retention // Nucleic Acids Res. 2020. T. 48. №

12. C. 6889-6905.

73. Irimia M. h gp. A highly conserved program of neuronal microexons is misregulated in autistic brains // Cell. 2014. T. 159. № 7. C. 1511-1523.

74. Jellinger K. A. Basic mechanisms of neurodegeneration: a critical update // J. Cell. Mol. Med. 2010. T. 14. № 3. C. 457-487.

75. Jones T. B. Lymphocytes and autoimmunity after spinal cord injury // Exp. Neurol. 2014. T. 258. C. 78-90.

76. Kamenetz F. R. APP Processing and Synaptic Function. : State University of New York at Stony Brook, 2002. 214 c.

77. Keeler A. M., Flotte T. R. Recombinant Adeno-Associated Virus Gene Therapy in Light of Luxturna (and Zolgensma and Glybera): Where Are We, and How Did We Get Here? // Annu Rev Virol. 2019. T. 6. № 1. C. 601-621.

78. Knibb J. A. h gp. A clinical tool for predicting survival in ALS // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2016. T. 87. № 12. C. 1361-1367.

79. Koedam E. L. G. E. h gp. Early-versus late-onset Alzheimer's disease: more than age alone // J. Alzheimers. Dis. 2010. T. 19. № 4. C. 1401-1408.

80. Koivisto H. h gp. Progressive age-dependent motor impairment in human tau P301S overexpressing mice // Behav. Brain Res. 2019. T. 376. C. 112158.

81. Koppers M. h gp. VCP mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiol. Aging. 2012. T. 33. № 4. C. 837.e7-13.

82. Koretzky G. A., Abtahian F., Silverman M. A. SLP76 and SLP65: complex regulation of signalling in lymphocytes and beyond // Nature Reviews Immunology. 2006. T. 6. № 1. C. 67-78.

83. Kozin S. A. h gp. Peripherally Applied Synthetic Peptide isoAsp7-AP(1-42) Triggers Cerebral ^-Amyloidosis // Neurotoxicity Research. 2013. T. 24. № 3. C. 370-376.

84. Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Amyloid-P containing isoaspartate 7 as potential biomarker and drug target in Alzheimer's disease // Mendeleev Commun. 2016. T. 26. № 4. C. 269-275.

85. Kramer C. D., Genco C. A. Microbiota, Immune Subversion, and Chronic Inflammation // Frontiers in Immunology. 2017. T. 8.

86. Krasnov G. S. h gp. PPLine: An Automated Pipeline for SNP, SAP, and Splice Variant Detection in the Context of Proteogenomics // J. Proteome Res. 2015. T. 14. № 9. C. 3729-3737.

87. Krook A. IL-6 and metabolism—new evidence and new questions // Diabetologia. 2008. T. 51. № 7. C. 1097-1099.

88. Kuhn P.-H. h gp. ADAM10 is the physiologically relevant, constitutive alpha-secretase of the amyloid precursor protein in primary neurons // EMBO J. 2010. T. 29. № 17. C. 3020-3032.

89. Kumar V., Jaiswal M. K. TDP-43 and Neurodegeneration: From Bench to Bedside. : Academic Press, 2021. 270 c.

90. Kummer M. P. h gp. Nitration of tyrosine 10 critically enhances amyloid P aggregation and plaque formation // Neuron. 2011. T. 71. № 5. C. 833-844.

91. Kummer M. P., Heneka M. T. Truncated and modified amyloid-beta species // Alzheimers. Res. Ther. 2014. T. 6. № 3. C. 28.

92. LaFlamme B. Microexons on the brain // Nat. Genet. 2015. T. 47. № 2. C. 105-105.

93. Landrum M. J. h gp. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants // Nucleic Acids Res. 2016. T. 44. № D1. C. D862-8.

94. Lee J. h gp. ATRX induction by mutant huntingtin via Cdx2 modulates heterochromatin condensation and pathology in Huntington's disease // Cell Death Differ. 2012. T. 19. № 7. C. 1109-1116.

95. Lee K.-H., Jeong J., Yoo C.-G. Positive feedback regulation of heat shock protein 70 (Hsp70) is mediated through Toll-like receptor 4-PI3K/Akt-glycogen synthase kinase-3p pathway // Exp. Cell Res. 2013. T. 319. № 1. C. 88-95.

96. Lee S. h gp. Activation of HIPK2 Promotes ER Stress-Mediated Neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis // Neuron. 2016. T. 91. № 1. C. 41-55.

97. Ley S. C. h gp. Tyrosine phosphorylation of alpha tubulin in human T lymphocytes // Eur. J. Immunol. 1994. T. 24. № 1. C. 99-106.

98. Liang J., Kulasiri D., Samarasinghe S. Computational investigation of Amyloid-P-induced location- and subunit-specific disturbances of NMDAR at hippocampal dendritic spine in Alzheimer's disease //PLOS ONE. 2017. T. 12. № 8. C. e0182743.

99. Liao B. h gp. Transformation from a neuroprotective to a neurotoxic microglial phenotype in a mouse model of ALS // Exp. Neurol. 2012. T. 237. № 1. C. 147-152.

100. Linnartz-Gerlach B., Kopatz J., Neumann H. Siglec functions of microglia // Glycobiology. 2014. T. 24. № 9. C. 794-799.

101. Liu F. h gp. Contributions of protein phosphatases PP1, PP2A, PP2B and PP5 to the regulation of tau phosphorylation // Eur. J. Neurosci. 2005. T. 22. № 8. C. 1942-1950.

102. Li X. h gp. Dementia and Alzheimer's disease risks in patients with autoimmune

disorders // Geriatr. Gerontol. Int. 2018. T. 18. № 9. C. 1350-1355.

103. Longtine M. S. h gp. Calcitriol regulates immune genes CD14 and CD180 to modulate LPS responses in human trophoblasts // Reproduction. 2017. T. 154. № 6. C. 735-744.

104. Luisier R. h gp. Intron retention and nuclear loss of SFPQ are molecular hallmarks of ALS // Nat. Commun. 2018. T. 9. № 1. C. 2010.

105. Lysikova E. A. h gp. Low Level of Expression of C-Terminally Truncated Human FUS Causes Extensive Changes in the Spinal Cord Transcriptome of Asymptomatic Transgenic Mice // Neurochem. Res. 2020. T. 45. № 5. C. 1168-1179.

106. Lyupina Y. V. h gp. Proteomics of the 26S proteasome in Spodoptera frugiperda cells infected with the nucleopolyhedrovirus, AcMNPV // Biochim. Biophys. Acta.

2016. T. 1864. № 6. C. 738-746.

107. Macauley M. S., Crocker P. R., Paulson J. C. Siglec-mediated regulation of immune cell function in disease // Nat. Rev. Immunol. 2014. T. 14. № 10. C. 653-666.

108. Magrane J. h gp. Heat Shock Protein 70 Participates in the Neuroprotective Response to Intracellularly Expressed ß-Amyloid in Neurons // J. Neurosci. 2004. T. 24. № 7. C. 1700-1706.

109. Marin B. h gp. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in the Limousin region of France, 1997-2007 // Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2009. T. 10. № 4. C. 216-220.

110. Marom A. h gp. CD84 mediates CLL-microenvironment interactions // Oncogene.

2017. T. 36. № 5. C. 628-638.

111. Masuda A. h gp. Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length // Genes Dev. 2015. T. 29. № 10. C. 1045-1057.

112. Mayeux R. h gp. Plasma A 40 and A 42 and Alzheimer's disease: Relation to age, mortality, and risk // Neurology. 2003. T. 61. № 9. C. 1185-1190.

113. Mazin P. h gp. Widespread splicing changes in human brain development and aging // Mol. Syst. Biol. 2013. T. 9. C. 633.

114. McNaught K. S. P. h gp. Aggresome-related biogenesis of Lewy bodies // Eur. J. Neurosci. 2002. T. 16. № 11. C. 2136-2148.

115. Melchior B. h gp. Dual induction of TREM2 and tolerance-related transcript, Tmem176b, in amyloid transgenic mice: implications for vaccine-based therapies for Alzheimer's disease // ASN Neuro. 2010. T. 2. № 3. C. e00037.

116. Miana-Mena F. J. h gp. Monitoring systemic oxidative stress in an animal model of amyotrophic lateral sclerosis // J. Neurol. 2011. T. 258. № 5. C. 762-769.

117. Michael Conn P. Animal Models for the Study of Human Disease. : Academic Press, 2017. 1198 c.

118. Michaels T. C. T. h gp. Dynamics of oligomer populations formed during the aggregation of Alzheimer's A042 peptide // Nat. Chem. 2020. T. 12. № 5. C. 445-451.

119. Milton N. G. Phosphorylation of amyloid-beta at the serine 26 residue by human cdc2 kinase // Neuroreport. 2001. T. 12. № 17. C. 3839-3844.

120. Minakaki G. h gp. Treadmill exercise intervention improves gait and postural control in alpha-synuclein mouse models without inducing cerebral autophagy // Behav. Brain Res. 2019. T. 363. C. 199-215.

121. Mitchell J. C. h gp. Overexpression of human wild-type FUS causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion // Acta Neuropathologica. 2013. T. 125. № 2. C. 273-288.

122. Mitkevich V. A. h gp. Isomerization of Asp7 leads to increased toxic effect of amyloid-P42 on human neuronal cells // Cell Death & Disease. 2013. T. 4. № 11. C. e939-e939.

123. Mott R. T. h gp. Neuronal expression of CD22: novel mechanism for inhibiting microglial proinflammatory cytokine production // Glia. 2004. T. 46. № 4. C. 369-379.

124. Mroczko B. h gp. Cellular Receptors of Amyloid P Oligomers (ApOs) in Alzheimer's Disease // Int. J. Mol. Sci. 2018. T. 19. № 7.

125. Munter J. de h gp. Molecular and behavioural abnormalities in the FUS-tg mice mimic frontotemporal lobar degeneration: Effects of old and new anti-inflammatory therapies // J. Cell. Mol. Med. 2020a. T. 24. № 17. C. 10251-10257.

126. Munter J. P. J. M. de h gp. Neuro-Cells therapy improves motor outcomes and suppresses inflammation during experimental syndrome of amyotrophic lateral sclerosis in mice // CNS Neurosci. Ther. 2020b. T. 26. № 5. C. 504-517.

127. Nitschke L. CD22 and Siglec-G: B-cell inhibitory receptors with distinct functions // Immunol. Rev. 2009. T. 230. № 1. C. 128-143.

128. Noristani H. N. h gp. Brca1 is expressed in human microglia and is dysregulated in human and animal model of ALS // Molecular Neurodegeneration. 2015. T. 10. № 1.

129. Oakes J. A., Davies M. C., Collins M. O. TBK1: a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation // Mol. Brain. 2017. T. 10. № 1. C. 5.

130. O'Farrell P. Z., Goodman H. M., O'Farrell P. H. High resolution two-dimensional electrophoresis of basic as well as acidic proteins // Cell. 1977. T. 12. № 4. C. 1133-1141.

131. Okamoto K., Mizuno Y., Fujita Y. Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis // Neuropathology. 2008. T. 28. № 2. C. 109-115.

132. Okano T., Sasaki M., Fukada Y. Cloning of mouse BMAL2 and its daily expression profile in the suprachiasmatic nucleus: a remarkable acceleration of Bmal2 sequence divergence after Bmal gene duplication // Neurosci. Lett. 2001. T. 300. № 2. C. 111-114.

133. O'Rourke J. G. h gp. C9orf72 BAC Transgenic Mice Display Typical Pathologic Features of ALS/FTD // Neuron. 2015. T. 88. № 5. C. 892-901.

134. Orozco D., Edbauer D. FUS-mediated alternative splicing in the nervous system: consequences for ALS and FTLD // J. Mol. Med. . 2013. T. 91. № 12. C. 1343-1354.

135. Orrell R. W. Motor neuron disease: systematic reviews of treatment for ALS and SMA // British Medical Bulletin. 2010. T. 93. № 1. C. 145-159.

136. Palacz-Wrobel M. h gp. Effect of apigenin, kaempferol and resveratrol on the gene expression and protein secretion of tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and interleukin-10 (IL-10) in RAW-264.7 macrophages // Biomed. Pharmacother. 2017. T. 93. C. 1205-1212.

137. Pearson H. A., Peers C. Physiological roles for amyloid beta peptides // J. Physiol. 2006. T. 575. № Pt 1. C. 5-10.

138. Peters O. M. h gp. Chronic Administration of Dimebon Ameliorates Pathology in TauP301S Transgenic Mice // Journal of Alzheimer's Disease. 2013. T. 33. № 4. C. 1041-1049.

139. Peters O. M. h gp. Human C9ORF72 Hexanucleotide Expansion Reproduces RNA Foci and Dipeptide Repeat Proteins but Not Neurodegeneration in BAC Transgenic Mice // Neuron. 2015. T. 88. № 5. C. 902-909.

140. Phatnani H. P. h gp. Intricate interplay between astrocytes and motor neurons in ALS // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. T. 110. № 8. C. E756-65.

141. Porter R. S., Jaamour F., Iwase S. Neuron-specific alternative splicing of transcriptional machineries: Implications for neurodevelopmental disorders // Mol. Cell. Neurosci. 2018. T. 87. C. 35-45.

142. Proudfoot M. h gp. Eye-tracking in amyotrophic lateral sclerosis: A longitudinal study of saccadic and cognitive tasks // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2016. T. 17. № 1-2. C. 101-111.

143. Qiu H. h gp. ALS-associated mutation FUS-R521C causes DNA damage and RNA splicing defects // Journal of Clinical Investigation. 2021. T. 131. № 7.

144. Qu Z. h gp. Loss of ZBTB20 impairs circadian output and leads to unimodal behavioral rhythms // Elife. 2016. T. 5.

145. Ramser J. h gp. Rare missense and synonymous variants in UBE1 are associated with X-linked infantile spinal muscular atrophy // Am. J. Hum. Genet. 2008. T. 82. № 1. C. 188-193.

146. Rechtman L. h gp. Racial and ethnic differences among amyotrophic lateral sclerosis cases in the United States // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2015. T. 16. № 1-2. C. 65-71.

147. Reissner K. J., Aswad D. W. Deamidation and isoaspartate formation in proteins: unwanted alterations or surreptitious signals? // Cell. Mol. Life Sci. 2003. T. 60. № 7. C. 1281-1295.

148. Renton A. E., Chio A., Traynor B. J. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics // Nat. Neurosci. 2014. T. 17. № 1. C. 17-23.

149. Ritchie M. E. h gp. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies // Nucleic Acids Res. 2015. T. 43. № 7. C. e47.

150. Robinson M. D., McCarthy D. J., Smyth G. K. edgeR: a Bioconductor package for

differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. 2010. T. 26. № 1. C. 139-140.

151. Rockenstein E. h gp. High P-secretase activity elicits neurodegeneration in transgenic mice despite reductions in amyloid-P levels: implications for the treatment of Alzheimer ... // Journal of Biological. 2005.

152. Roher A. E. h gp. Structural alterations in the peptide backbone of beta-amyloid core protein may account for its deposition and stability in Alzheimer's disease // J. Biol. Chem. 1993. T. 268. № 5. C. 3072-3083.

153. Romano N. h gp. ALS skin fibroblasts reveal oxidative stress and ERK1/2-mediated cytoplasmic localization of TDP-43 // Cell. Signal. 2020. T. 70. C. 109591.

154. Rosen D. R. h gp. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. 1993. T. 362. № 6415. C. 59-62.

155. Russo K., Wharton K. A. BMP/TGF-P signaling as a modulator of neurodegeneration in ALS // Dev. Dyn. 2022. T. 251. № 1. C. 10-25.

156. Ryu J. K., Kim S. U., McLarnon J. G. Neuroprotective effects of pyruvate in the quinolinic acid rat model of Huntington's disease // Exp. Neurol. 2003. T. 183. № 2. C. 700-704.

157. Sadri-Vakili G., Cha J.-H. J. Histone deacetylase inhibitors: a novel therapeutic approach to Huntington's disease (complex mechanism of neuronal death) // Curr. Alzheimer Res. 2006. T. 3. № 4. C. 403-408.

158. Sahu R., Upadhayay S., Mehan S. Inhibition of extracellular regulated kinase (ERK)-1/2 signaling pathway in the prevention of ALS: Target inhibitors and influences on neurological dysfunctions // Eur. J. Cell Biol. 2021. T. 100. № 7-8. C. 151179.

159. Samardzic J. GABA And Glutamate: New Developments In Neurotransmission Research. : BoD - Books on Demand, 2018. 138 c.

160. Sambon M. h gp. Dibenzoylthiamine Has Powerful Antioxidant and Anti-Inflammatory Properties in Cultured Cells and in Mouse Models of Stress and Neurodegeneration // Biomedicines. 2020. T. 8. № 9.

161. Sato S., Fujita N., Tsuruo T. Regulation of kinase activity of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 by binding to 14-3-3 // J. Biol. Chem. 2002. T. 277. № 42. C. 39360-39367.

162. Schmitt F. h gp. A plural role for lipids in motor neuron diseases: energy, signaling and structure // Front. Cell. Neurosci. 2014. T. 8. C. 25.

163. Schneider C. A., Rasband W. S., Eliceiri K. W. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis // Nat. Methods. 2012. T. 9. № 7. C. 671-675.

164. Schwartz J. C., Cech T. R., Parker R. R. Biochemical Properties and Biological Functions of FET Proteins // Annu. Rev. Biochem. 2015. T. 84. C. 355-379.

165. Seda V., Mraz M. B-cell receptor signalling and its crosstalk with other pathways in normal and malignant cells // European Journal of Haematology. 2015. T. 94. № 3. C. 193-205.

166. Sedeyn J. C. Mechanisms of Alzheimer's Disease Pathogenesis. : Sedeyn, 2010. 400 c.

167. Sephton h gp. Identification of Neuronal RNA Targets of TDP-43-containing Ribonucleoprotein Complexes*^ // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper.

168. Seubert P. h gp. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids // Nature. 1992. T. 359. № 6393. C. 325-327.

169. Shang Y., Huang E. J. Mechanisms of FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis // Brain Res. 2016. T. 1647. C. 65-78.

170. Sharma A. h gp. ALS-associated mutant FUS induces selective motor neuron degeneration through toxic gain of function // Nat. Commun. 2016. T. 7. C. 10465.

171. Shaw P. J. Excitotoxicity, Genetics and Neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis // Excitatory Amino Acids. 1998. C. 65-94.

172. Shelkovnikova T. A. h gp. Fused in Sarcoma (FUS) Protein Lacking Nuclear Localization Signal (NLS) and Major RNA Binding Motifs Triggers Proteinopathy and Severe Motor Phenotype in Transgenic Mice // Journal of Biological Chemistry. 2013a. T. 288. № 35. C. 25266-25274.

173. Shelkovnikova T. A. h gp. Recruitment into stress granules prevents irreversible aggregation of FUS protein mislocalized to the cytoplasm // Cell Cycle. 2013b. T. 12. № 19. C. 3383-3391.

174. Shelkovnikova T. A. h gp. Multistep process of FUS aggregation in the cell cytoplasm involves RNA-dependent and RNA-independent mechanisms // Hum. Mol. Genet. 2014. T. 23. № 19. C. 5211-5226.

175. Sherman B. T. h gp. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update) //Nucleic Acids Research. 2022. T. 50. № W1. C. W216-W221.

176. Shiihashi G. h gp. Mislocated FUS is sufficient for gain-of-toxic-function amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in mice // Brain. 2016. T. 139. № 9. C. 2380-2394.

177. Skovronsky D. M., Lee V. M.-Y., Trojanowski J. Q. NEURODEGENERATIVE DISEASES: New Concepts of Pathogenesis and Their Therapeutic Implications //

Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2006. T. 1. № 1. C. 151-170.

178. Smith B. N. h gp. Novel mutations support a role for Profilin 1 in the pathogenesis of ALS // Neurobiol. Aging. 2015. T. 36. № 3. C. 1602.e17-27.

179. Smith C. A. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease: Are They Worth Their Cost? : University of South Dakota, 2006. 96 c.

180. Smith R. P., Higuchi D. A., Broze G. J. Jr. Platelet coagulation factor XIa-inhibitor, a form of Alzheimer amyloid precursor protein // Science. 1990. T. 248. № 4959. C. 1126-1128.

181. Stallings N. R. h gp. Progressive motor weakness in transgenic mice expressing human TDP-43 // Neurobiology of Disease. 2010. T. 40. № 2. C. 404-414.

182. Stefanova N. h gp. Oxidative stress in transgenic mice with oligodendroglial alpha-synuclein overexpression replicates the characteristic neuropathology of multiple system atrophy // Am. J. Pathol. 2005. T. 166. № 3. C. 869-876.

183. Steinbach J. P. h gp. Hypersensitivity to seizures in ß-amyloid precursor protein deficient mice // Cell Death Differ. 1998. T. 5. № 10. C. 858-866.

184. Strekalova T. h gp. Pro-neurogenic, Memory-Enhancing and Anti-stress Effects of DF302, a Novel Fluorine Gamma-Carboline Derivative with Multi-target Mechanism of Action // Mol. Neurobiol. 2018. T. 55. № 1. C. 335-349.

185. Sweeney P. h gp. Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies // Transl. Neurodegener. 2017. T. 6. C. 6.

186. Szczepankiewicz O. h gp. N-Terminal Extensions Retard Aß42 Fibril Formation but Allow Cross-Seeding and Coaggregation with Aß42 // J. Am. Chem. Soc. 2015. T. 137. № 46. C. 14673-14685.

187. Tabaton M. h gp. Soluble Amyloid P-Protein Is a Marker of Alzheimer Amyloid in Brain But Not in Cerebrospinal Fluid // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. T. 200. № 3. C. 1598-1603.

188. Takei K. h gp. Edaravone and its clinical development for amyotrophic lateral sclerosis // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2017. T. 18. № sup1. C. 5-10.

189. Tan A. Y. h gp. TLS/FUS (translocated in liposarcoma/fused in sarcoma) regulates target gene transcription via single-stranded DNA response elements // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012. T. 109. № 16. C. 6030-6035.

190. Thinakaran G., Koo E. H. Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function // J. Biol. Chem. 2008. T. 283. № 44. C. 29615-29619.

191. Thissen D., Steinberg L., Kuang D. Quick and Easy Implementation of the Benjamini-Hochberg Procedure for Controlling the False Positive Rate in Multiple Comparisons // Journal of Educational and Behavioral Statistics. 2002. T. 27. № 1. C. 77-83.

192. Thrash J. C., Torbett B. E., Carson M. J. Developmental regulation of TREM2 and DAP12 expression in the murine CNS: implications for Nasu-Hakola disease // Neurochem. Res. 2009. T. 34. № 1. C. 38-45.

193. Tibshirani M. h gp. Cytoplasmic sequestration of FUS/TLS associated with ALS alters histone marks through loss of nuclear protein arginine methyltransferase 1 // Human Molecular Genetics. 2015. T. 24. № 3. C. 773-786.

194. Ticozzi N. h gp. Analysis of FUS gene mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis within an Italian cohort // Neurology. 2009. T. 73. № 15. C. 1180-1185.

195. Timotius I. K. h gp. Systematic data analysis and data mining in CatWalk gait

analysis by heat mapping exemplified in rodent models for neurodegenerative diseases // J. Neurosci. Methods. 2019a. T. 326. C. 108367.

196. Timotius I. K. h gp. Silhouette-Length-Scaled Gait Parameters for Motor Functional Analysis in Mice and Rats // eNeuro. 2019b. T. 6. № 6.

197. Tornquist M. h gp. Secondary nucleation in amyloid formation // Chem. Commun. . 2018. T. 54. № 63. C. 8667-8684.

198. Van Someren E. J. W. h gp. Bright Light Therapy: Improved Sensitivity to Its Effects on Rest-Activity Rhythms in Alzheimer Patients by Application of Nonparametric Methods // Chronobiology International. 1999. T. 16. № 4. C. 505-518.

199. Vassar R. h gp. Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE // Science. 1999. T. 286. № 5440. C. 735-741.

200. Vattemi G. h gp. Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in inclusion body myositis muscle // Am. J. Pathol. 2004. T. 164. № 1. C. 1-7.

201. Vijayan S. h gp. A pool of beta-tubulin is hyperphosphorylated at serine residues in Alzheimer disease brain // FEBS Lett. 2001. T. 509. № 3. C. 375-381.

202. Vu L. T., Bowser R. Fluid-Based Biomarkers for Amyotrophic Lateral Sclerosis // Neurotherapeutics. 2017. T. 14. № 1. C. 119-134.

203. Wacker J. L. h gp. Loss of Hsp70 exacerbates pathogenesis but not levels of fibrillar aggregates in a mouse model of Huntington's disease // J. Neurosci. 2009. T. 29. № 28. C. 9104-9114.

204. Walsh D. M. h gp. The APP family of proteins: similarities and differences // Biochem. Soc. Trans. 2007. T. 35. № Pt 2. C. 416-420.

205. Wandosell F. h gp. Phosphorylation of tubulin by a calmodulin-dependent protein kinase // J. Biol. Chem. 1986. T. 261. № 22. C. 10332-10339.

206. Wang D. h gp. P2 adrenergic receptor, protein kinase A (PKA) and c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling pathways mediate tau pathology in Alzheimer disease models // J. Biol. Chem. 2013. T. 288. № 15. C. 10298-10307.

207. Wang H.-Y. h gp. Structural diversity and functional implications of the eukaryotic TDP gene family // Genomics. 2004. T. 83. № 1. C. 130-139.

208. Wang L. h gp. Heat shock protein 70 (Hsp70) inhibits oxidative phosphorylation and compensates ATP balance through enhanced glycolytic activity // J. Appl. Physiol. 2012. T. 113. № 11. C. 1669-1676.

209. Wang S.-C., Oelze B., Schumacher A. Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer's disease // PLoS One. 2008. T. 3. № 7. C. e2698.

210. Wegorzewska I. h gp. TDP-43 mutant transgenic mice develop features of ALS and frontotemporal lobar degeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009. T. 106. № 44. C. 18809-18814.

211. Wellek S. A log-rank test for equivalence of two survivor functions // Biometrics. 1993. T. 49. № 3. C. 877-881.

212. White M. A. h gp. TDP-43 gains function due to perturbed autoregulation in a Tardbp knock-in mouse model of ALS-FTD // Nature Neuroscience. 2018. T. 21. № 4. C.552-563.

213. Winblad B. h gp. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD // Neurology. 2001. T. 57. № 3. C. 489-495.

214. Winkler E. A. h gp. Blood-spinal cord barrier disruption contributes to early motor-neuron degeneration in ALS-model mice // Proceedings of the National Academy

of Sciences. 2014. T. 111. № 11.

215. Wishart T. M. h gp. Dysregulation of ubiquitin homeostasis and ß-catenin signaling promote spinal muscular atrophy // J. Clin. Invest. 2014. T. 124. № 4. C. 1821-1834.

216. Wong P. C. h gp. An adverse property of a familial ALS-linked SOD1 mutation causes motor neuron disease characterized by vacuolar degeneration of mitochondria // Neuron. 1995. T. 14. № 6. C. 1105-1116.

217. Xia Q. h gp. Induction of COX-2-PGE2 synthesis by activation of the MAPK/ERK pathway contributes to neuronal death triggered by TDP-43-depleted microglia // Cell Death Dis. 2015. T. 6. C. e1702.

218. Xu Y.-F. h gp. Expression of mutant TDP-43 induces neuronal dysfunction in transgenic mice // Molecular Neurodegeneration. 2011. T. 6. № 1.

219. Yagishita S., Futai E., Ishiura S. In vitro reconstitution of gamma-secretase activity using yeast microsomes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. T. 377. № 1. C. 141-145.

220. Yan Y., Wang C. Aß42 is More Rigid than Aß40 at the C Terminus: Implications for Aß Aggregation and Toxicity // J. Mol. Biol. 2006. T. 364. № 5. C. 853-862.

221. Yim M. B. h gp. A gain-of-function of an amyotrophic lateral sclerosis-associated Cu,Zn-superoxide dismutase mutant: An enhancement of free radical formation due to a decrease in Km for hydrogen peroxide // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1996. T. 93. № 12. C. 5709-5714.

222. Younan N. D. h gp. Prion protein stabilizes amyloid-ß (Aß) oligomers and enhances Aß neurotoxicity in a Drosophila model of Alzheimer's disease // Journal of Biological Chemistry. 2018. T. 293. № 34. C. 13090-13099.

223. Yu G. h gp. clusterProfiler: an R Package for Comparing Biological Themes

Among Gene Clusters // OMICS: A Journal of Integrative Biology. 2012. T. 16. № 5. C. 284-287.

224. Yurinskaya M. M. h gp. Heat-shock protein HSP70 protects neuroblastoma cells SK-N-SH from the neurotoxic effects of hydrogen peroxide and the P-amyloid peptide // Mol. Biol. 2015a. T. 49. № 6. C. 924-927.

225. Yurinskaya M. M. h gp. HSP70 protects human neuroblastoma cells from apoptosis and oxidative stress induced by amyloid peptide isoAsp7-AP(1-42) // Cell Death Dis. 2015b. T. 6. C. e1977.

226. Yu Y. h gp. Environmental risk factors and amyotrophic lateral sclerosis (ALS): a case-control study of ALS in Michigan // PLoS One. 2014. T. 9. № 6. C. e101186.

227. Zhang D. h gp. Targeting glutamatergic and cellular prion protein mechanisms of amyloid P-mediated persistent synaptic plasticity disruption: Longitudinal studies // Neuropharmacology. 2017. T. 121. C. 231-246.

228. Zhang T. h gp. FUS Regulates Activity of MicroRNA-Mediated Gene Silencing // Molecular Cell. 2018. T. 69. № 5. C. 787-801.e8.

229. Zhou Z.-D., Sathiyamoorthy S., Tan E.-K. LINGO-1 and Neurodegeneration: Pathophysiologic Clues for Essential Tremor // Tremor Other Hyperkinet. Mov. . 2012. T. 2.

230. Zimprich A. h gp. Analysis of locomotor behavior in the German Mouse Clinic // J. Neurosci. Methods. 2018. T. 300. C. 77-91.

231. Zuidscherwoude M. h gp. Differential expression of tetraspanin superfamily members in dendritic cell subsets // PLOS ONE. 2017. T. 12. № 9. C. e0184317.

232. Chemokines, Chemokine Receptors and Disease. : Elsevier Science, 2005. 400 c.

233. Neurodegenerative disease costs exceed $655 billion a year in medical expenses and economic losses [Электронный ресурс]. URL:

https://www.fightchronicdisease.org/latest-news/neurodegenerative-disease-costs-excee d-655-billion-year-medical-expenses-and-economic (дата обращения: 09.08.2022).