Клеточные механизмы нейропротекторного действия трипептидов в моделях нейродегенеративных заболеваний in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Кожевникова Екатерина Олеговна

• Кожевникова Екатерина Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кожевникова Екатерина Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Нейродегенеративные заболевания

и пептидная регуляция функций головного мозга

1.1. Нейродегенеративные заболевания как возрастная патология

1.2. Молекулярные аспекты нейродегенеративных заболеваний

1.2.1. Болезнь Альцгеймера

1.2.2. Болезнь Хантингтона

1.2.3. Дендритные шипики и синаптическая передача: роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний

1.3. Нейропротекторные эффекты коротких пептидов

1.3.3. Семакс

1.3.4. Кортаген

1.3.5. Пинеалон (БОЯ)

1.3.6. Везуген (КЕБ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Приготовление растворов пептидов ЕБЯ и КЕБ для добавления в культуру

2.3. Метод генотипирования мышей

2.4. Метод получения и поддержания кортико-стриатной культуры нейронов

2.5.Иммуноцитохимическое исследование кортико-стриатной культуры нейронов

2.6. Метод получения культуры нейронов гиппокампа

2.7. Приготовление синтетических олигомерных пептидов А042 для добавления в культуры нейронов гиппокампа

2.8. Кальций-фосфатная трансфекция культуры нейронов

гиппокампа

2.9. Анализ морфологии шипиков дендритов нейронов

2.10. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние пептидов БЭЯ и КБЭ на формирование шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов в модели болезни Хантингтона)

3.1.1. Морфология кортико-стриатной культуры нейронов

3.1.2. Изменение количества шипиков нейронов в кортико-стриатной культуре при ее старении в норме и в модели болезни Хантингтона

3.1.3. Влияние пептида EDR на количество шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов в норме и в модели болезни Хантингтона

3.1.4. Влияние пептида KED на количество шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов в норме и в модели болезни Хантингтона

3.2. Влияние пептидов БЭЯ и КБЭ на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа в норме и в моделях болезни

Альцгеймера

3.2.1. Влияние пептидов БЭЯ и КБЭ на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа у мышей линии PS1-M146V-KI (модель болезни Альцгеймера)

3.2.2. Влияние пептидов БЭЯ и КБЭ на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной

синаптотоксичности (модель болезни Альцгеймера)

3.2.2.1. Влияние пептида EDR на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности

(модель болезни Альцгеймера)

3.2.2.2. Влияние пептида KED на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности

(модель болезни Альцгеймера)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК Активные формы кислорода

АХ Ацетилхолинэстераза

БА Болезнь Альцгеймера

БАС Боковой амиотрофический склероз

БП Болезнь Паркинсона

БТШ Белок теплового шока

БХ Болезнь Хантингтона

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГАМК Гамма-аминомасляная кислота

НДЗ Нейродегененративные заболевания

ПОЛ Перикисное окисление пептидов

ПЦР Полимеразная цепная реакция

СШН Средние шипиковые нейроны

ЦНС Центральная нервная система

ЭКГ Электрокардиография

ADAM Дизинтегрин и металлопротеиназа (a disintegrin and

metalloproteinasedomain) АРР Белок-предшественник Р-амилоида (amyloid precursor protein)

Ap Бета-амилоидный пептид

ВАСЕ Бета-секретаза (beta-site amyloid precursor protein cleaving

enzyme)

BDNF Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived

neurotrophic factor) BSA Бычий сывороточный альбумин (bovine serum albumin)

DARPP-32 Нейрональный фосфопротеин, регулируемый допамином и цАМФ (dopamine and cAMP - regulated neuronal phosphoprotein) DB Буфер для диссекции (dissection buffer)

DRPLA Дентаторубральная и паллидольюисова атрофия

(dentatorubral-pallidoluysian atrophy) EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота

(ethylenediaminetetraacetic acid) AD Семейная форма болезни Альцгеймера (familial Alzheimer's

disease)

FBS Фетальная бычья сыворотка (fetal bovine serum)

HRP Пероксидаза хрена

Htt Белок Хантингтин

HTT Ген белка Хантингтина

MAPT т-протеин, ассоциированный с микротрубочками (microtubule

associated protein tau) MAP2 Ассоциированный с микротрубочками белок 2 (microtubule-

associated protein 2) mHtt Mутантный белок хантингтин

NGF Фактор роста нервов (nerve growth factor)

NFT Нейрофибриллярный клубок (neurofibrillar tangles)

PBS Фосфатно-солевой буфер (phosphate-buffered saline)

pH Водородный показатель

PHF Парный спиральный филамент (paired helical filaments)

PrP Прионный белок (prion protein)

PSEN Пресенилин (presenilin)

sAPP Внеклеточный N-концевой домен белка-предшественника Р-

амилоида

SBMA ^инобульбарная мышечная атрофия (spinal bulbar muscular

atrophy)

SDS Додецилсульфат (dodycel sulphate)

TB Буфер для растирания (trituration buffer)

YAC128 трансгенная линия мышей, несущих мутантный

человеческий ген HTT в составе искусственной дрожжевой хромосомы (yeast artificial chromosome)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные механизмы нейропротекторного действия трипептидов в моделях нейродегенеративных заболеваний in vitro»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Нейродегенеративные заболевания представляют собой гетерогенную группу заболеваний нервной системы, которые характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов мозга. Наиболее распространенными и тяжелыми заболеваниями этой группы, характерными для лиц пожилого и старческого возраста, являются болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона [Dauphinot V., Delphin-Combe F., Mouchoux C., et al. Risk factors of caregiver burden among patients with Alzheimer's disease or related disorders: a cross -sectional study// Journal Alzheimers Diseases. 2015. № 44(3). P. 907-916]. Указанные нейродегенеративные заболевания наиболее характерны для лиц пожилого и старческого возраста, поэтому изучение механизмов патогенеза болезней Альцгеймера и Хантингтона и поиск возможных веществ, эффективных в их лечении, представляет особый интерес и для геронтологии.

Болезнь Альцгеймера - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наиболее распространенная форма деменции. Основные признаки болезни Альцгеймера - прогрессирующее расстройство памяти, формирование сенильных бляшек [Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. Vol. 297(5580). P. 353-356] и нейрофибриллярных клубков в головном мозге [Small S.A., Duff K. Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothesis // Neuron. 2008. Vol 60(4). P. 534-542], активация микроглии [Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal // Journal Neurochemistry. 2009. Vol. 110(4). P. 1129-1134]. Гиппокамп - центральная часть лимбической системы, выполняющей функцию ориентирования в пространстве и в реализующей механизмы долговременной памяти. При болезни Альцгеймера в первую очередь наблюдается дегенерация нейронов гиппокампа. Болезнь

Хантингтона - аутосомно-доминантное наследственное нейродегенеративное заболевание, при котором происходит образование мутантного белка хантингтина, который агрегирует и нарушает функции нейронов. На ранних стадиях болезни Хантингтона поражаются преимущественно ГАМК-ергические средние шипиковые нейроны стриатума [Harper P., Bates G., Jones L. Huntington's desease // New York: Oxford University Press, 2002. 558 pp.].

Связь нейронов происходит через синаптическую передачу, поэтому нормальное формирование синаптических контактов на дендритном дереве -важный компонент для правильного функционирования нейронных сетей. При болезни Альцгеймера и Хантингтона происходит нарушение формирования синапсов или потеря их стабильности, что приводит к разрушению межнейронных связей [Kulkarni V.A., Firestein B.L. The dendritic tree and brain disorders // Molecular and Cellular Neuroscience. 2012. Vol. 50. P. 10-20].

В настоящее время перспективными нейропротекторами являются

короткие пептиды, обладающие высокой физиологической активностью и

низкой иммуногенностью [Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide

bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. 2010. N 11. P.

139-149; Мясоедов Н.Ф., Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В.,

Михайлова Н.М., Селезнева Н.Д., Соколова О.Н., Тиганов А.С., Андреева

Л.А. Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью

Альцгеймера. Патент РФ № 2384343. 2010]. В Санкт-Петербургском

институте биорегуляции и геронтологии были разработаны пептиды EDR

(Пинеалон, Glu-Asp-Arg, T-33) и KED (Везуген, Lys- Glu-Asp, T-38),

обладающие нейропротекторным и ангиопротекторным свойствами,

соответственно [Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Тарновская С.И., Умнов Р.С.,

Елашкина Е.В., Умнов Р.С. Короткие пептиды стимулируют экспрессию

серотонина в клетках коры головного мозга // Бюллетень экспериментальной

биологии и медицины. 2014. Т. 157, №1. С. 89-93; Хавинсон В.Х., Тарновская

С.И., Линькова Н.С., Гутоп Е.О., Елашкина Е.В. Эпигенетические аспекты

9

пептидной регуляции пролиферации эндотелия сосудов при его старении// Успехи геронтологии. 2014. Т.27, №1. С. 108-114]. Пептиды KED и EDR снижают апоптоз и способствуют улучшению функций памяти, внимания, мышления, ускорению перцептивно-моторных реакций, повышению умственной работоспособности, уменьшению степени постарения центральной нервной системы у лиц старших возрастных групп. Однако влияние этих пептидов на морфологию нейронов и межнейронные взаимодействия при болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона до сих пор не было изучено.

Цель и задачи исследования

Цель работы - изучить влияние пептидов EDR и KED на морфологию и взаимодействие нейронов в культурах в моделях болезни Хантингтона и болезни Альцгеймера. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить элиминацию синаптических контактов нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре трансгенных мышей с мутантным геном хантингтина человека (модель болезни Хантингтона) при ее старении in vitro.

2.Оценить влияние пептидов EDR и KED на формирование шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов (модель болезни Хантингтона) при ее старении.

3. Оценить влияние пептидов EDR и KED на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 (модель болезни Альцгеймера).

4. Изучить влияние пептидов EDR и KED на количество шипиков в культуре нейронов гиппокампа у мышей линии PS1-M146V-KI (модель болезни Альцгеймера с мутантным геном белка пресенилина-1).

5. Среди двух изученных моделей болезни Альцгеймера выбрать наиболее перспективную для изучения нейропротекторных свойств пептидов.

6. Сравнить эффективность пептидов EDR и KED в моделях болезней Хантингтона и Альцгеймера in vitro.

Научная новизна В работе впервые была изучена способность пептидов EDR и KED восстанавливать синаптические контакты между нейронами в моделях болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона in vitro. Впервые установлено, что пептид EDR увеличивает количество грибовидных шипиков в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 (модель болезни Альцгеймера) в концентрации 20 нг/мл - на 35% и в концентрации 200 нг/мл - на 71% по сравнению с контрольной группой при добавлении олигопептидов А042 (создание амилоидной синаптотоксичности). Впервые показано, что в кортико-стриатной культуре нейронов (модель болезни Хантингтона) при ее старении пептид EDR увеличивает количество шипиков в нейронах стриатума на 35% в концентрации 200 нг/мл, а в концентрации 20 нг/мл не влияет на количество шипиков. Пептид KED вызывает увеличение количества грибовидных шипиков на 20% в концентрации 200 нг/мл в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 (модель болезни Альцгеймера). Впервые показано, что наиболее перспективной для изучения нейропротекторных свойств пептидов EDR и KED является культура нейронов гиппокампа мышей дикого типа линии C57BL/6 (B6).

Практическая значимость

Исследование влияния пептидов EDR и KED на формирование шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов (модель болезни Хантингтона) и нейронов гиппокампа в культуре нейронов гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 (модель болезни Альцгеймера) позволило установить, что пептид EDR способствует нормализации функциональной активности нейронов, в

моделях болезней Хантингтона и Альцгеймера. Практическая значимость работы состоит в том, что позволяет признать актуальным исследование пептида EDR в качестве потенциального нейропротекторного препарата нового поколения, эффективно восстанавливающего синаптические связи между нейронами.

Положения, выносимые на защиту

1. Пептид EDR повышает количество шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов, полученной от мышей с болезнью Хантингтона (линия YAC128) при ее старении. Пептид KED не оказывает нейропротекторного действия на формирование шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов в модели болезни Хантингтона.

2. Пептид EDR стимулирует восстановление синаптической передачи, повышая количество грибовидных шипиков в культурах нейронов гиппокампа в модели болезни Альцгеймера (мыши дикого типа линии C57BL/6 в условиях амилоидной синаптотоксичности). Пептид KED влияет на восстановление грибовидных шипиков в культурах нейронов гиппокампа в модели болезни Альцгеймера только в большей из 2х изученных концентраций.

3. Исследование влияния пептидов EDR и KED в культуре нейронов гиппокампа у мышей линии PS1-M146V-KI (модель болезни Альцгеймера с мутантным геном белка пресенилин-1) не дает репрезентативных результатов.

4. Пептид EDR обладает более выраженным нейропротекторным эффектом и способностью восстанавливать синаптическую передачу у нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов (модель болезни Хантингтона) и гиппокампа в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 (модель болезни Альцгеймера) по сравнению с пептидом KED.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии».

Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований, 3 главы в монографиях, 1 статья в другом журнале и 12 тезисов докладов.

Апробация и реализация диссертации Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Неделя Науки СПбПУ» (Санкт-Петербург, 2015); научном форуме с международным участием «Неделя Науки СПбПУ» (Санкт-Петербург, 2016); Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2016); V European congress of preventive, regenerative and anti-aging medicine (Saint-Ptersburg, 2016); VI Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2017); International Symposium. Experts' opinion on current approaches in anti-ageing medicine and gerontology (Geneva, Switzerland, 2017); Международная научная конференция по биоорганической химии «XII чтения памяти академика Юрия Анатольевича Овчинникова», VIII Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Москва, 2017); пептиды» (Москва, 2017); Научно-практическая конференция «Инновационные российские технологии в геронтологии и гериатрии 2017», посвященная 25-летию Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии (Санкт-Петербург, 2017).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в

разработке плана исследования, проведении опытов, статистической

обработке и анализе полученных данных. В задачи автора входило изучение

13

влияния пептидов EDR и KED на формирование шипиков нейронов стриатума в кортико-стриатной культуре нейронов (модель болезни Хантингтона), на формирование шипиков нейронов гиппокампа в культуре нейронов гиппокампа у мышей линии PS1-M146V-KI с мутантным геном белка пресенилина-1 и в условиях амилоидной синаптотоксичности у мышей линии C57BL/6 и (модели болезни Альцгеймера). Автор принимала участие во всех экспериментах, включавших в себя культивирование клеток, иммуноцитохимическое окрашивание, микроскопию, морфометрию, генотипирование, кальций-фосфатную трансфекцию, в анализе полученных данных, статистической обработке полученных результатов исследования, написании статей, главы в монографии, тезисов, выступлении с докладами на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 122 страницах, содержит 1 таблицу, иллюстрирован 19 рисунками. Список литературы содержит 203 источника, из них на русском языке - 40, на английском - 163.

Благодарность

Автор выражает благодарность за возможность проведения экспериментов в и помощь в освоении методик заведующему лабораторией молекулярной нейродегенерации ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого» доктору биологических наук И.Б. Безпрозванному, заведующей кафедры «Медицинская физика» ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого» доктору физико-математических наук, доценту О.Л. Власовой, научным сотрудникам лаборатории молекулярной нейродегенерации кандидату биологических наук Е.А. Попугаевой и кандидату биологических наук А.В.

Большаковой, аспиранту кафедры «Медицинская физика» Н.А. Красковской.

14

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НЕРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ

ГОЛОВНОГО МОЗГА

1.1. Нейродегенеративные заболевания как возрастная

патология

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний нервной системы, которые характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов мозга. Наиболее распространенными и тяжелыми НДЗ являются болезнь болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона (БХ) и боковой амиотрофический склероз (БАС) [Dauphinot V., Delphin-Combe F., Mouchoux C., et al. Risk factors of caregiver burden among patients with Alzheimer's disease or related disorders: a cross-sectional study// Journal Alzheimers Diseases. 2015. № 44(3). P. 907-916]. В настоящее время во всем мире насчитывается более 45 миллионов людей, преимущественно пожилого возраста, страдающих НДЗ.

Поскольку в развитых странах мира наблюдается старение населения, частота встречаемости НДЗ имеет тенденцию к увеличению. У людей старше 70 лет распространенность НДЗ составляет около 5%, а среди лиц старше 80 лет - 10-15%. Число пациентов с БА в мире превышает 30 млн [Dauphinot V., Ravier A., Novais T., et al. Relationship Between Comorbidities in Patients With Cognitive Complaint and Caregiver Burden: A Cross-Sectional Study// Journal of the American medical directors association. 2016. № 17(3). P. 232237]. НДЗ затрагивают не только когнитивные, но и двигательные функции, что указывает на их высокую социальную значимость [Jennings L.A., Reuben D.B., Evertson L.C., et al. Unmet needs of caregivers of individuals referred to a dementia care program // Journal of the American Geriatrics Society. 2015. № 63(2). P. 282-289].

НДЗ характеризуются гибелью нейронов в различных областях головного или спинного мозга, проявляются в виде множественных когнитивных и/или двигательных нарушений и приводят к инвалидизации, а затем к смерти больного. При БА смерть наступает в среднем через 8 лет, а при БАС - через 5 лет после постановки диагноза [Santiago J., Potashkin J. A network approach to clinical intervention in neurodegenerative diseases, Trends in Molecular Medcine. 2014. Vol. 20. P. 694-703]. Гибель нейронов при НДЗ наблюдается под действием разнообразных патогенетических факторов: накопление токсических белковых агрегатов, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, внутриклеточный кальциевый дисбаланс [Мухамедьяров М.А., Зефиров А.Л. Влияние Р-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты // Успехи физиологических наук. 2013. Т. 44. С. 55-71].

В последнее время появились данные о том, что в патогенезе НДЗ важную роль играет дисфункция возбудимых клеток периферических органов, относящихся к нервно-мышечной и сердечно-сосудистой системе [Рязанцева М. А., Можаева Г.Н., Казначеева Е. В. Патогенез болезни Альцгеймера и кальциевый гомеостаз, Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма / ред. М. В. Угрюмов. - М.:Наука. 2014. №2. С. 163-181]. Патология нервно-мышечной и сердечно-сосудистой систем при НДЗ не является просто «отражением» дегенеративных изменений в нервной системе, а представляет собой отдельный аспект патогенеза НДЗ.

С возрастом экспрессия различных сигнальных молекул в головном

мозге изменяется. Снижается экспрессия киназ и фосфатаз, участвующих в

фосфорилировании белков, происходят сдвиги кальциевого гомеостаза

вплоть до формирования кальцификатов в мозговой ткани. Инволютивные

процессы, связанные со старением, затрагивают клеточные системы,

осуществляющие укладку белковых цепей и их катаболизм, что приводит к

снижению чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам

[Dorszewska J. Cell biology of normal brain aging: synaptic plasticity-cell death //

16

Aging Clin Exp Res. 2013. Vol. 25. N 1. P. 25-34; Firing M., Kamaszewski M., Gaca K., Balasinska B. Age-related changes in the central nervous system in selected domestic mammals and primates // Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013. Vol. 67. P. 269-275].

Усиление с возрастом действия окислительного стресса провоцирует множественную дисфункцию сигнальных путей [Gabuzda D., Yankner B.A. Physiology: Inflammation links ageing to the brain // Nature. 2013. Vol. 497. N 7448. P. 197-198]. Нейроны также испытывают дефицит энергии в результате митохондриальной патологии, приводящей к изменению проницаемости мозговых сосудов [Hamilton L.K., Joppe S.E., Cochard L.M., et al. Aging and neurogenesis in the adult forebrain: what we have learned and where we should go from here // European Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 37. N 12. P. 19781986; Mostany R., Anstey J.E., Crump K.L., et al. Altered synaptic dynamics during normal brain aging // Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 33. N 9. P. 40944104]. При старении организма происходит снижение содержания мелатонина, серотонина, норадреналина и дофамина в головном мозге. Снижение синтеза этих гормонов и нейромедиаторов способствует нарушению памяти, замедлению скорости реакций, снижению переносимости нагрузок. Уменьшение данных показателей на одну треть приводит к развитию сенильной деменции [Jellinger K.A., Attems J. Neuropathological approaches to cerebral aging and neuroplasticity // Dialogues Clin Neurosci. 2013. Vol.15. N 1. P. 29-43]. Сенильная деменция встречается у 5-15% лиц в возрасте старше 65 лет. Деменция представляет собой полиэтиологический синдром, причиной развития которого, как правило, становятся БА, сосудистая деменция, смешанная деменция, алкогольная деменция, дисметаболическая энцефалопатия, травмы и опухоли головного мозга, нормотензивная гидроцефалия, БП, инфекционные заболевания центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время деменция является широко используемым термином для обозначения состояний,

характеризующихся нарушением когнитивных функций [Fidalgo S., Ivanov

17

D.K., Wood S.H. Serotonin: from top to bottom // Biogerontology. 2013. Vol. 14. N 1. P. 21-45; Hagemeier J., Geurts J.J., Zivadinov R. Brain iron accumulation in aging and neurodegenerative disorders // Expert Rev Neurother. 2012. Vol. 12. N 12. P. 1467-1480].

В настоящее время не существует эффективных и безопасных средств лечения НДЗ. Большинство применяемых препаратов действуют симптоматически. НДЗ обычно диагностируются на этапе декомпенсации, когда наблюдается выраженная гибель нейронов головного мозга, и терапия затруднена [Угрюмов М.В. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Вестник РАМН. 2010. Т. 8. С. 6-19].

1.2. Молекулярные аспекты нейродегенеративных заболеваний

1.2.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наиболее распространенная форма деменции. Основные признаки БА - прогрессирующее расстройство памяти, формирование сенильных бляшек [Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. Vol. 297(5580). P. 353-356] и нейрофибриллярных клубков в головном мозге [Small S.A., Duff K. Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothesis // Neuron. 2008. Vol 60(4). P. 534-542], активация микроглии [Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal // Journal Neurochemistry. 2009. Vol. 110(4). P. 1129-1134], атрофия мозга, сопровождающаяся уменьшением средних височных долей, гиппокампа, теменной доли, некоторых участков фронтальной коры и поясной извилины [Giannakopoulos P. Pathological substrates of cognitive decline in Alzheimer's disease // Journal of Neurology & Translational Neuroscience. 2009. Vol. 24. P. 20-29; Wenk G.L. Neuropathologic changes in

Alzheimer's disease // Journal Of Clinical Psychiatry. 2003. Vol. 64(9). P. 7-10;

18

Popugaeva E., Supnet C., Bezprozvanny I. Presenilins, deranged calcium homeostasis, synaptic loss and dysfunction in Alzheimer's disease // Messenger. 2012. Vol. 1. P. 53-62].

В настоящее время существует множество гипотез, которые пытаются объяснить молекулярные механизмы патогнеза БА, однако ни одна из них не является подтврежденной. К основным теориям патогенеза БА относятся: амилоидная, связанная с т-протеином, кальциевая, иммунологическая и гипотеза, связанная с дисфункцией микроглии [Sanabria-Castro A., Alvarado-Echeverria I., Monge-Bonilla C. Molecular Pathogenesis of Alzheimer's Disease: An Update // Ann Neurosci. 2017. Vol. 24(1). P. 46-54; Belfiori-Carrasco L.F., Marcora M.S., Bocai N.I., et al. A Novel Genetic Screen Identifies Modifiers of Age-Dependent Amyloid в Toxicity in the Drosophila Brain // Front Aging Neurosci. 2017. Vol. 14(9). P. 61; Chen Y.C. Impact of a discordant helix on в-amyloid structure, aggregation ability and toxicity // Eur Biophys J. 2017. doi: 10.1007/s00249-017-1235-5; Rub U., Stratmann K., Heinsen H., et al. Alzheimer's Disease: Characterization of the Brain Sites of the Initial Tau Cytoskeletal Pathology Will Improve the Success of Novel Immunological Anti-Tau Treatment Approaches // Journal Alzheimers Disease. 2017. Vol. 57(3). P. 683-696; Thal D., Attems J., Ewers M. Spreading of amyloid, tau, and icrovascular pathology in Alzheimer's disease: findings from neuropathological and neuroimaging studies // Journal of Alzheimers Diseases. 2014. Vol. 42 (Suppl. 4). P. S421-S429; de Calignon A., Polydoro M., Suarez-Calvet M., et al. Propagation of tau pathology in a model of early Alzheimer's disease // Neuron. 2012. Vol. 73. P. 685-697]. В данном обзоре рассматриваются только классические гипотезы возникновения БА, связанные с в-амилоидом (Ав) и т-протеином, т.к. именно они имеют важное значение для понимания модели БА, описанной в разделе «материалы и методы исследования».

Ав является продуктом фрагментации белка-предшественника (АРР) -

трансмембранного белка I типа (рис. 1, 2), внеклеточный N-концевой домен

которого (sAPP) может быть отделен в ходе двух независимых путей

19

протеолиза [Bohm C., Chen F., Sevalle J., et al. Current and future implications of basic and translational research on amyloid-P peptide production and removal pathways // Molecular and Cellular Neurosciences. 2015. Vol. 66. P. 3-11]. Ферменты, задействованные в процессе отщепления Ар, носят название секретаз. В ходе реализации более распространенного пути протеолиза [Ray B., Long J., Sokol D., et al. Increased secreted amyloid precursor protein-a (sAPPa) in severe autism: proposal of a specific, anabolic pathway and putative biomarker // Public Library of Science. 2011. Vol. 6. e20405; Spencer B., Masliah E. Immunotherapy for Alzheimer's disease: past, present and future // Frontiers in Aging Neuroscience. 2014. Vol. 6. P. 114] АРР сначала подвергается воздействию a-секретазы - одного или нескольких представителей семейства белков ADAM (a disintegrin and metalloproteinase domain), в том числе ADAM10, ADAM17, ADAM9 и ADAM19 [Asai M., Hattori C., Szabo B., et al. Putative function of ADAM9, ADAM10, and ADAM17 as APP alpha-secretase // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003. Vol. 301. P. 231235; Fahrenholz F., Gilbert S., Kojro E., et al. Alpha-secretase activity of the disintegrin metalloprotease ADAM 10. Influences of domain structure // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. Vol. 920. P. 215-222; Fuwa H., Takahashi Y., Konno Y., et al. Divergent synthesis of multifunctional molecular probes to elucidate the enzyme specificity of dipeptidic gamma-secretase inhibitors // ACS Chemical Biology. 2007. Vol. 2. P. 408-418]. ADAM10 является преобладающей формой a-секретазы в мозге, причем недавно две редкие мутации ADAM10 были идентифицированы как фактор, предрасполагающий к ранней форме БА [Suh J., Choi S., Romano D., et al. ADAM10 missense mutations potentiate P-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function// Neuron. 2013. Vol. 80. P. 385-401]. Однако это открытие еще нуждается в подтверждении.

Путь протеолиза, в котором задействована a-секретаза, называют

неамилоидогенным, поскольку происходит фрагментация молекулы АРР

вблизи внешней поверхности мембраны нейрона между аминокислотными

20

остатками внутри последовательности Ав, что предотвращает последующее образование молекулы амилоидного пептида. Альтернативная более редкая реакция расщепления катализируется в-секретазой (ВАСЕ), которая производит разрыв АРР вблизи N-конца соответствующего домена Ав, расположенного рядом с внешней стороной мембраны нейрона на расстоянии 16 аминокислотных остатков от места расщепления а-секретазой (рис. 1). APP и в-секретаза попадают в клетку по независимым путям эндоцитоза и встречаются в клатриновых везикулах или в ранних эндосомах, где происходит расщепление АРР в-секретазой с участием белков PICALM, BIN1 и CD2AP [Vassar R., Kuhn P., Haass C., et al. Function, therapeutic potential and cell biology of BACE proteases: current status and future prospects // Journal of Neurochemistry. 2014. Vol. 130. P. 4-28; Nath S., Agholme L., Kurudenkandy F., et al. Spreading of neuro-degenerative pathology via neuron-to-neuron trans-mission of в-amyloid // Journal Neuroscience. 2012. Vol. 32. P. 8767-8777; Harris J., Devidze N., Verret L., et al. Transsynaptic progression of amyloids-induced neuronal dysfunction within the entorhinalhippocampal network // Neuron. 2010. Vol. 68. P. 428-441]. После эндоцитоза АРР направляется в различные компартменты внутри клетки благодаря работе внутриклеточных рецепторов везикулярного транспорта. Взаимодействия с данными рецепторами и белком SORL1 определяют, будет ли полноразмерный АРР перенаправлен к ретромерному комплексу или продолжит путь к зрелым эндосомам [Rogaeva E., Meng Y., Lee J., et al. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease // Nature Genetics. 2007. Vol. 39. P. 168-177; Bhalla A., Vetanovetz C., Morel E., et al. The location and trafficking routes of the neuronal retromer and its role in amyloid precursor protein transport // Neurobiological Diseases. 2012. Vol. 47. P. 126-134; Seaman M. Theretromer complex - endosomal protein recycling and beyond // Journal of Cell Science. 2012. Vol. 125. P. 4693-4702; Vardarajan B., Bruesegem S., Harbour M., et al. Identification of Alzheimer disease-associated

variants in genes that regulate retromer function // Neurobiological Aging. 2012.

21

Vol. 33, e15-2231]. Ретромерный комплекс - консервативный белковый комплекс, который собирается на эндосомах и возвращает в комплекс Гольджи ряд физиологически важных белков, включая SORL1 [Cruchaga C., Karch C., Jin S., et al. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer's disease // Nature . 2014. Vol. 505. P. 550-554; Vardarajan B., Zhang Y., Lee J., et al. Codingmutations in SORL1 and Alzheimer disease // Annals of Neurology. 2015. Vol. 77. P. 215-227]. Связанный с мембраной С-концевой фрагмент (CTF) АРР, возникший в результате действия а- либо Р-секретазы, подвергается вторичному внутримембранному эндопротеолизу у-секретазой. В комплексе с у-секретазой функционируют пресенилины 1 и 2 [Edbauer D., Winkler E., Regula J., et al. Reconstitution of gammasecretase activity // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2003. Vol. 5, P. 486-488; Sobhanifar S., Schneider B., Lohr F., et al. Structural investigation of the C-terminal catalytic fragment of presenilin 1 // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. Vol. 5. P. 9644-9649], никастрин, aph-1 и pen-2 [De Strooper B. Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex // Neuron. 2003. Vol. 10. P. 9-12; [Sobhanifar S., Schneider B., Lohr F., et al. Structural investigation of the C-terminal catalytic fragment of presenilin 1 // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. Vol. 5. P. 9644-9649]. Продукты гидролиза APP-CTF у-секретазой далее освобождаются из плазматической мембраны во внутриклеточное и во внеклеточное пространство (рис. 2).

Рис. 1. Схематическое изображение полноразмерного АРР с указанием расположения трансмембранного домена (выделено овалом) и сайты расщепления а-, в- и у-секретазами, которые соответственно приводят к образованию: растворимого sAPPа и APP-CTFа; растворимого sAPPр и АРР-СТГР; Ар внутриклеточного домена амилоида (AICD) [Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В. Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства // Успехи биологической химии. 2015. Т.55. С. 351-390].

Рис. 2. Схематическое изображение путей процессинга АРР -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кожевникова Екатерина Олеговна, 2018 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонов Д.Н., Коржова В.В., Ву Д., Рыбальченко П.Д., Им К., Красноборова В.А., Власова О.Л., Безпрозванный И.Б. Нарушения синаптической передачи при болезни Хантингтона на кортико-стриатной модели культуры нейронов // Биологические Мембраны. 2013. Т. 30(4). С. 113.

2. Ашапкин В.В., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х., Ванюшин Б.Ф. Эпигенетические механизмы пептидергической регуляции экспрессии генов при старении клеток человека// Биохимия. 2015. Т. 80, Вып. 3. С. 374-388.

3. Ашмарин И.П., Королева С.В. Регуляторные пептиды. Биоинформационный подход к исследованию функционального континуума // Успехи функциональной нейрохимии. 2003. С. 85-94.

4. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А., Гривенников И.А., Пономарева-Степная М.А., Андреева Л.А., Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Рясина Т.В. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10-Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) // Журнал ВНД. 1997. T. 47(3). С. 420-430.

5. Башкирева А.С., Артамонова В.Г. Пептидергическая коррекция невротических состояний у водителей грузового автотранспорта// Успехи геронтологии. 2012. Т.25, №4. С. 718-728.

6. Безпрозванный И.Б. Нейрональная кальциевая сигнализация и нейродегенеративные заболевания // Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. СПб. 2010. 287с.

7. Булыгина Е.Р., Стволинский С.Л., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х., Федорова Т.Н., Козина Л.С., Арзуманян Е.С. Изучение антиоксидантных и мембранопротекторных свойств коротких пептидов в модельных экспериментах // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химию. 2008. № 6. С. 31-36.

8. Гривенников И.А., Долотов О.В., Гольдина Ю.И. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих // Молекулярная биология. 1999. Т. 33(1). С. 120-126.

9. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф., Незавибатько и др. Эффективность семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследование) // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. Т. 97, N 6. С. 26-34.

10. Дудков А.В. Коррекция психоэмоционального состояния церебро-активными пептидами у мужчин пожилого //Автореф. дис. канд. биол. наук: 14.01.30. - СПб., 2010. - 22 с.

11. Закуцкий А.Н., Чалисова Н.И., Рыжак Г.А., Анискина А.И., Филиппов С.В., Зезюлин П.Н. Тканеспецифическое влияние синтетических биорегуляторных пептидов в органотипической культуре тканей молодых и старых крыс // Успехи геронтологии. 2006. Вып. 19. С. 93-96.

12. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Кортексин и кортаген как корректоры функционально-метаболических нарушений головного мозга при хронической ишемии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. № 2. С. 8-15.

13. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Никольская Н.Н., Тимербаева С.Л., Инсарова Н.Г., Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Каменский А.А., Рясина Т.В., Мясоедов Н.Ф. Способ лечения хореи. Патент РФ № 2136309. 1999.

14. Иллариошкин С.Н. Ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний // Нервы. 2008. Т. 1. С. 11-13.

15. Кленяева А.Н., Чупров-Неточин Р.Н., Марусич Е.И., Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В. Получение культуры клеток фибробластов мыши с постоянным уровнем экспрессии белка Тау человека и изучение Тау-зависимой цитотоксичности // Биологические мембраны. 2014. №31. С. 185193.

16. Козина Л.С., Арутюнян А.В., Стволинский С.Л., Степанова М.С., Маклецова М.Г., Хавинсон В.Х. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от гипоксии в экспериментах in vivo // Доклады Академии наук. 2008. Т. 418. № 3. С. 419-422.

17. Кузник Б.И., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Белки теплового шока: возрастные изменения, развитие тромботических осложнений и пептидная регуляция генома (обзор литературы и собственных данных) // Успехи геронтологии. 2011. Т. 24, № 4. С. 539-552.

18. Линькова Н.С., Дробинцева А.О., Орлова О.А., Кузнецова Е.П., Полякова В.О., Кветной И.М., Хвинсон В.Х. Пептидная регуляция функций фибробластов кожи при их старении in vitro // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2016. №1. С. 40-44.

19. Менджерицкий А.М., Карантыш Г.В., Абрамчук В.А., Рыжак Г.А. Влияние короткого пептида на нейродегеративные процессы у крыс, перенесших пренатальную гипоксию // Нейрохимия. 2012. № 3. С. 229-234.

20. Менджерицкий А.М., Карантыш Г.В., Абрамчук В.А., Рыжак Г.А., Демьяненко С.В. Влияние кортексина и пинеалона на содержание моноаминов в мозге крыс // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки. 2012. № 4. С. 65-69.

21. Мухамедьяров М.А., Зефиров А.Л. Влияние Р-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты // Успехи физиологических наук. 2013. Т. 44. С. 55-71.

22. Мясоедов Н.Ф., Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Михайлова Н.М., Селезнева Н.Д., Соколова О.Н., Тиганов А.С., Андреева Л.А. Средство и способ профилактики и лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Патент РФ № 2384343. 2010.

23. Пустоханова Л.В. Когнитивные нарушения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и возможности их коррекции нейромидином // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. № 4(2). С. 23-27.

24. Рязанцева М.А., Можаева Г.Н., Казначеева Е.В. Патогенез болезни Альцгеймера и кальциевый гомеостаз. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма / ред. М. В. Угрюмов. - М.: Наука, 2014. -№2.843 с.

25. Татарникова О.Г., Кленяева А.Н., Орлов М.А., Панченко М.М., Сергеев А.И., Бобкова Н.В. Тау-опосредованная токсичность бета-амилоида // Нейрокомпьютеры: разработка, применение. 2014. №4. С. 55-56.

26. Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В. Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства // Успехи биологической химии. 2015. Т.55. С. 351-390.Угрюмов М.В. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Вестник РАМН. 2010. Т. 8. С. 6-19.

27. Умнов Р.С., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Нейропротекторные эффекты пептидных биорегуляторов у людей разного возраста // Успехи геронтологии. 2013. №26(4). С. 671-678.

28. Умрюхин П.Е., Коплик Е.В., Гривенников И.А. Экспрессия гена с-Боб в мозге у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу в условиях внутрибрюшинного введения аналога АКТГ (4-10) - семакса // Журнал ВНД. 2001. Т. 51, N 2. С. 220-227.

29. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

30. Хавинсон В.Х., Кветная Т.В. Регуляторные пептиды и гомеостаз // Россискй химический журнал. 2005. № 1. С. 111-117.

31. Хавинсон В.Х., Серый С.В., Малинин В.В. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью. Патент РФ № 2080120. 1997.

32. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы. СПб.: Наука, 2003. 223 с.

33. Хавинсон В.Х., Винер И.А., Трофимова С.В., Трофимов А.В., Дудков А.В. Метод повышения резервных возможностей спортсменов высокой

квалификации // International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации). 2010. Т. 12(2). С. 242a.

34. Хавинсон В.Х., Григорьев Е.И., Малинин В.В., Рыжак Г.А. Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения. Патент РФ № 2295970. 2006.

35. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Линькова Н.С. Влияние пептидных биорегуляторов и белков теплового шока на возрастные изменения системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. 2011. Т. 48, № 4. С. 15-32.

36. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Тарновская С.И. Короткие пептиды регулируют экспрессию генов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. Т. 162, №8. С. 259-263.

37. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Тарновская С.И., Умнов Р.С., Елашкина Е.В., Умнов Р.С. Короткие пептиды стимулируют экспрессию серотонина в клетках коры головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157, №1. С. 89-93.

38. Хавинсон В.Х., Тарновская С.И., Линькова Н.С., Гутоп Е.О., Елашкина Е.В. Эпигенетические аспекты пептидной регуляции пролиферации эндотелия сосудов при его старении// Успехи геронтологии. 2014. Т.27, №1. С. 108-114.

39. Хавинсон В.Х., Тарновская С.И., Линькова Н.С., Проняева В.Е., Шатаева Л.К., Якуцени П.П. Короткие пептиды, проникающие в клетку: модель взаимодействия с промоторными участками генов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т. 154, № 9. С. 391-396.

40. Шабанов П.Д., Вислобоков А.И. Нейронопротекторное действие кортексина и кортагена // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013. № 11(2). С. 17-25.

41. Agapova T.Y., Agniullin Y.V., Shadrina M.I. Neurotrophin gene expression in rat brain under the action of Semax, an analogue of ACTH 4-10 //Neurosci Lett. 2007. Vol. 417, N 2. P. 201-205.

42. Andrew S.E., Goldberg Y., Kremere B., Telenius H., Theilmann J., Adam S., Starr E., Squitieri F., Lin B., Kalchman M.A. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease // Nature Genetics. 1993. Vol. 4. P. 398-403.

43. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. 2010. N 11. P. 139-149.

44. Arutjunyan A., Kozina L., Stvolinskiy S., Bulygina Y., Mashkina A., Khavinson V. Pinealon prorects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia // International Journal of Clinical Experimental Medicine. 2012. Vol. 5, № 2. P. 179-185.

45. Asai M., Hattori C., Szabo B., Sasagawa N., Maruyama K., Tanuma S., Ishiura S. Putative function of ADAM9, ADAM10, and ADAM17 as APP alpha-secretase // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003. Vol. 301. P. 231-235.

46. Bateup H.S., Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., Greengard P. Cell type-specific regulation of DARPP-32 phosphorylation by psychostimulant and antipsychotic drugs // Nature Neuroscience. 2008. Vol. 11. P. 932-939.

47. Bekris L., Yu. C., Bird T., Tsuang D. Genetics of Alzheimer disease // Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010. Vol. 23. P. 213-227.

48. Belfiori-Carrasco L.F., Marcora M.S., Bocai N.I., Ceriani M.F., Morelli L., Castaño E.M. A Novel Genetic Screen Identifies Modifiers of Age-Dependent Amyloid P Toxicity in the Drosophila Brain // Front Aging Neurosci. 2017. Vol. 14(9). P. 61.

49. Beronja S., Livshits G., Williams S., Fuchs E. Rapid functional dissection of genetic networks via tissue-specific transduction and RNAi in mouse embryos // Nature Medicine. 2010. Vol. 16(7). P. 821-827.

50. Bezprozvanny I., Hayden M.R. Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease. Biochem. Biophys // Research Communications. 2004. Vol. 322. P. 1310-1317.

51. Bhalla A., Vetanovetz C., Morel E., Chamoun Z., Di Paolo G., Small S. The location and trafficking routes of the neuronal retromer and its role in amyloid precursor protein transport // Neurobiological Diseases. 2012. Vol. 47. P. 126-134.

52. Biagioli M., Ferrari F., Mendenhall E.M. Htt CAG repeat expansion confers pleiotropic gains of mutant huntingtin function in chromatin regulation // Human Molecuar Genetics. 2015. Vol. 24. P. 2442-2457.

53. Bicanic I., Hladnik A., Petanjek Z.A. Quantitative Golgi Study of Dendritic Morphology in the Mice Striatal Medium Spiny Neurons // Front Neuroanat. 2017. Vol. 11. P. 37.

54. Bohm C., Chen F., Sevalle J., Qamar, S., Dodd R., Li, Y., St George-Hyslop P.H. Current and future implications of basic and translational research on amyloid-P peptide production and removal pathways // Molecular and Cellular Neurosciences. 2015. Vol. 66. P. 3-11.

55. Bourne J., Harris K.M. Do thin spines learn to be mushroom spines that remember? // Current Opinion in Neurobiology. 2007. 17(3). P. 381-386.

56. Cattaneo E., Rigamonti D., Goffredo D., Zuccato C., Squitieri F., Sipione S. Loss of normal huntingtin function: new developments in Huntington's disease research // Trends Neuroscience. 2001. Vol. 24. P. 182-188.

57. Chen Y.C. Impact of a discordant helix on P-amyloid structure, aggregation ability and toxicity // Eur Biophys J. 2017. doi: 10.1007/s00249-017-1235-5.

58. Chen X., Wu J., Lvovskaya S., Herndon E., Supnet C., Bezprozvanny I. Dantrolene is neuroprotective in Huntington's disease transgenic mouse model // Molecular Neurodegeneration. 2011. Vol. 6. P. 81.

59. Ciarochi J.A., Calhoun V.D., Lourens S., Long J.D., Johnson H.J., Bockholt H.J., Liu J., Plis S.M., Paulsen J.S., Turner J.A. PREDICT-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Patterns of Co-Occurring Gray Matter Concentration Loss across the Huntington Disease Prodrome // Frontiers in Neurology. 2016. Vol. 7. P. 147.

60. Cruchaga C., Karch C., Jin S., Benitez B., Cai Y., Guerreiro R., Harari O.,

Norton J., Budde J., Bertelsen S., Jeng A., Cooper B., Skorupa T., Carrell D.,

105

Levitch D., Hsu S., Choi J., Ryten M., Hardy J., Ryten M., Trabzuni D., Weale M., Ramasamy A., Smith C., Sassi C., Bras J., Gibbs J., Hernandez D., Lupton M., Powell J., Forabosco P., Ridge P., Corcoran C., Tschanz J., Norton M., Munger R., Schmutz C., Leary M., Demirci F., Bamne M., Wang X., Lope, O., Ganguli M., Medway C., Turton J., Lord J., Braae A., Barber I.,Brown K., Passmore P., Craig D., Johnston J., McGuinness B., Todd S., Heun R., Kölsch H., Kehoe P., Hooper N., Vardy E., Mann D., Pickering-Brown S., Brown K., Kalsheker N., Lowe J., Morgan K., David S., Wilcock G., Warden D., Holmes C., Pastor P., Lorenzo-Betancor O., Brkanac Z., Scott E., Topol E., Morgan K., Rogaeva E., Singleton A., Hardy J., Kamboh M., St.George-Hyslop P., Cairns N., Morris J., Kauwe J., Goate A. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer's disease // Nature . 2014. Vol. 505. P. 550-554.

61. D'Andrea M.R., Howanski R.J., Saller C.F. MAP2 IHC detection: a marker of antigenicity in CNS tissues // Biotech Histochemistry. 2017. Vol. 92(5). P. 363373.

62. Dauphinot V., Delphin-Combe F., Mouchoux C., Dorey A., Bathsavanis A., Makaroff Z. Risk factors of caregiver burden among patients with Alzheimer's disease or related disorders: a cross-sectional study// J Alzheimers Dis. 2015. № 44(3). P.907-916.

63. Dauphinot V., Ravier A., Novais T., Delphin-Combe F., Moutet C., Xie J. Relationship Between Comorbidities in Patients With Cognitive Complaint and Caregiver Burden: A Cross-Sectional Study// Journal of the American medical directors association. 2016. Vol. 17(3). P.232-237.

64. de Calignon A., Polydoro M., Suarez-Calvet M., William C., Adamowicz D., Kopeikina K., Pitstick R., Sahara N., Ashe K., Carlson G., Spires-Jones T., Hyman B. Propagation of tau pathology in a model of early Alzheimer's disease // Neuron. 2012. Vol. 73. P. 685-697.

65. Dehmelt L., Halpain S. The MAP2/Tau family of microtubule-associated proteins // Genome Biology. 2005. P. 204-206.

66. Derreberry T.M., Holroyd S. Dementia in Women // Psychiatric Clinics of North America. 2017. Vol. 40(2). P. 299-307.

67. De Strooper B. Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex // Neuron. 2003. Vol. 10. P. 9-12.

68. Dorszewska J. Cell biology of normal brain aging: synaptic plasticity-cell death // Aging Clin Exp Res. 2013. Vol. 25. N 1. P. 25-34.

69. Duman J.G., Dinh J., Zhou W., Cham H., Mavratsas V.C., Paveskovic M. Mulherkar S., McGovern S.L., Tolias K.F., Grosshans D.R.. Memantine prevents acute radiation-induced toxicities at hippocampal excitatory synapses // Neuro Oncol. 2017.

70. Duthey B. Alzheimer disease and other dementias // A Public Health Approach to Innovation. 2013. P. 1-74.

71. Eatough V., Santini H., Eiser C. The personal experience of parenting a child with Juvenile Huntington's Disease: perceptions across Europe // European Journal of Human Genetics. 2013. Vol. 21. P. 1042-1048.

72. Edbauer D., Winkler E., Regula J., Pesold B., Steiner H., Haass C. Reconstitution of gammasecretase activity // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2003. Vol. 5, P. 486-488.

73. Epping E.A., Kim J-I., Craufurd D. Longitudinal Psychiatric Symptoms in Prodromal Huntington's Disease: A Decade of Data // American Journal of Psychiatry. 2016. Vol. 173. P. 184-192.

74. Fahrenholz F., Gilbert S., Kojro E., Lammich S., Postina R. Alpha-secretase activity of the disintegrin metalloprotease ADAM 10. Influences of domain structure // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. Vol. 920. P. 215222.

75. Fedoreyeva L.I., Kireev I.I., Khavinson V.Kh., Vanyushin B.F. Penetration of Short Fluorescence-Labeled Peptides into the Nucleus in HeLa Cells and in vitro Specific Interaction of the Peptides with Deoxyribooligonucleotides and DNA // Biochemistry. 2011. Vol. 76, № 11. P. 1210-1219.

76. Fidalgo S., Ivanov D.K., Wood S.H. Serotonin: from top to bottom // Biogerontology. 2013. Vol. 14. N 1. P. 21-45.

77. Firing M., Kamaszewski M., Gaca K., Balasinska B. Age-related changes in the central nervous system in selected domestic mammals and primates // Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013. Vol. 67. P. 269-275.

78. Fuwa H., Takahashi Y., Konno Y., Watanabe N., Miyashita H., Sasaki M., Natsugari H., Kan T., Fukuyama T., Tomita T., Iwatsubo T. Divergent synthesis of multifunctional molecular probes to elucidate the enzyme specificity of dipeptidic gamma-secretase inhibitors // ACS Chemical Biology. 2007. Vol. 2. P. 408-418.

79. Gabuzda D., Yankner B.A. Physiology: Inflammation links ageing to the brain // Nature. 2013. Vol. 497. N 7448. P. 197-198.

80. García-López P., García-Marín V., Freire M. The discovery of dendritic spines by Cajal in 1888 and its relevance in the present neuroscience // Progress in Neurobiology. 2007. Vol. 83. P. 110-130.

81. Giannakopoulos P. Pathological substrates of cognitive decline in Alzheimer's disease // Journal of Neurology & Translational Neuroscience. 2009. Vol. 24. P. 20-29.

82. Gil J.M., Rego A.C. Mechanisms of neurodegeneration in Huntington's disease // European Journal Neuroscience. 2008. Vol. 27(11). P. 2803-2820.

83. Glenner G., Wong C. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein // Biochemical and Biophysical Research Communications 1984. Vol.120. P. 885-890.

84. Guryanov S.A., Kirilina E.A., Khaidukov S.V., Suvorov N.I., Molotkovskaya I.M. Fluorescently labeled differentiating myelopeptide-4: Specific binding to and penetration into target cells // Russian Journal Bioorganic Chemistry. 2006. Vol. 32. P. 517-520.

85. Gutekunst C.A., Li S.H., Yi H., Mulroy J.S., Kuemmerle S., Jones R., Rye D., Ferrante R.J., Hersch S.M., Li X.J. Nuclear and neuropil aggregates in Huntington's disease: relationship to neuropathology // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. P. 2522-2534.

86. Hamilton L.K., Joppe S.E., M Cochard L., Fernandes K.J. Aging and neurogenesis in the adult forebrain: what we have learned and where we should go from here // Eur J Neurosci. 2013. Vol. 37. N 12. P. 1978-1986.

87. Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal // Journal Neurochemistry. 2009. Vol. 110(4). P. 1129-1134.

88. Harper P., Bates G., Jones L. Huntington's desease // New York: Oxford University Press. 2002. 558 pp.

89. Harrington D.L., Rubinov M., Durgerian S. Network topology and functional connectivity disturbances precede the onset of Huntington's disease // Brain J Neurol. 2015. Vol. 138. P. 2332-2346.

90. Harris J., Devidze N., Verret L., Ho K., Halabisky B., Thwin M., Kim D., Hamto P., Lo I., Yu G., Palop J., Masliah E., Mucke L. Transsynaptic progression of amyloid-ß-induced neuronal dysfunction within the entorhinalhippocampal network // Neuron. 2010. Vol. 68. P. 428-441.

91. HD iPSC Consortium. Induced pluripotent stem cells from patients with Huntington's disease show CAG-repeat-expansion-associated phenotypes // Cell Stem Cell. 2012. Vol. 11. P. 264-278.

92. Hering H., Sheng M. Dentritic spines: structure, dynamics and regulation // Nature Reviews Neuroscience. 2001. Vol. 2(12). P. 880-888.

93. Himeno E., Ohyagi Y., Ma L., Nakamura N., Miyoshi K., Sakae N., Motomura K., Soejima N., Yamasaki R., Hashimoto T., Tabira T., LaFerla F.M., Kira J. Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-ß degradation // Ann Neurol. 2011. Vol. 69(2). P. 248-56.

94. Huang D.S., Yu Y.C., Wu C.H., Lin J.Y. Protective Effects of Wogonin against Alzheimer's Disease by Inhibition of Amyloidogenic Pathway // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2017. 3545169.

95. Humpel C. Platelets: their potential contribution to the generation of beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease // Current Neurovascular Research. 2017. doi: 10.2174.

96. Hurtado D., Molina-Porcel L., Iba M., Aboagye A., Paul S., Trojanowski J., Lee V. Abeta accelerates the spatiotemporal progression of tau pathology and augments tau amyloidosis in an Alzheimer mouse model // The American Journal of Pathology. 2010. Vol. 177. P. 1977-1988.

97. Iasnetsov V.V., Chertorizhskii E.A., Belyi P.A., Bespalova Zh.D., Ovchinnikov M.V., Vereshchagina A.O., Ivanov Iu.V., Iasnetsov V.V., Kirsanova S.K., Motin V.G. Study of neuroprotective, antihypoxic and antiamnesic effects of new mixture of tripeptides // Clinical And Experimental Pharmacology. 2015. Vol. 78(1). P. 3-8.

98. Ishikawa M., Mizukami K., Iwakiri M., Asada T. Immunohistochemical and immunoblot analysis of Dopamine and cyclic AMP-regulated phosphoprotein, relative molecular mass 32,000 (DARPP-32) in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia and bipolar disorder // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2007. Vol. 31, No. 6. P.1177-81.

99. Imarisio S., Carmichael J., Korolchuk V., Chen C.W., Saiki S., Rose C., Krishna G., Davies J.E., Ttofi E., Underwood B.R., Rubinsztein D.C. Huntington's disease: from pathology and genetics to potential therapies // Biochemistry Journal. 2008. Vol. 412. P. 191-209.

100. Jack C., Wiste H., Knopman D., Vemuri P., Mielke M., Weigand S., Senjem, M., Gunter, J., Lowe V., Gregg B., Pankratz V., Petersen R. Rates of beta-amyloid accumulation are independent of hippocampal neurodegeneration // Neurology. 2014. Vol. 82. P. 1605-1612.

101. Jellinger K.A., Attems J. Neuropathological approaches to cerebral aging and neuroplasticity // Dialogues Clin Neurosci. 2013. Vol.15. N 1. P. 29-43.

102. Jennings L.A., Reuben D.B., Evertson L.C., Serrano K.S., Ercoli L., Grill J. Unmet needs of caregivers of individuals referred to a dementia care program // Journal of the American Geriatrics Society. 2015. № 63(2). P. 282-289.

103. Jiang M., Chen G. High Ca2+-phosphate transfection efficiency in low-density neuronal cultures // Nat Protoc. 2006. Vol. 1(2). P. 695-700.

104. Jiang Y., Di Gregorio S.E., Duennwald M.L., Lajoie P. Polyglutamine toxicity in yeast uncovers phenotypic variations between different fluorescent protein fusions // Traffic. 2017. Vol. 18(1). P. 58-70.

105. Kaltenbach L.S. Huntingtin interacting proteins are genetic modifiers of neurodegeneration // PLoS Genetics. 2007. Vol. 3. P. e82.

106. Kanjhan R., Noakes P.G., Bellingham M.C. Emerging Roles of Filopodia and Dendritic Spines in Motoneuron Plasticity during Development and Disease // Neural Plasticity. 2016. 3423267.

107. Kaplan A.Ya., Kochetova A.G., Nezavibatko V.N., Rjasina T.V., Ashmarin I.P. Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in human // Neuroscience res. Comm. 1996. Vol. 19, N 2. P. 115-123.

108. Kasai H., Fukuda M., Watanabe S., Hayashi-Takagi A., Noguchi J. Structural dynamics of dendritic spines in memory and cognition // Trends in Neuroscience. 2010. Vol. 33. P. 121-129.

109. Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Basel (Switzerland): Karger A.G. 2005. 104 p.

110. Khavinson V., Ribakova Y., Kulebiakin K., Vladychenskaya E., Kozina L., Arutjunyan A., Boldyrev A. Pinealon increases Cell Viability by Supression of Free Radical Levels and activating Proliferative Processes // Rejuvenation Research. 2011. Vol. 14(5). P. 535-541.

111. Khavinson V.Kh., Fedoreeva L.I., Vanyushin B.F. Short Peptides Modulate the Effect of Endonucleases of Wheat Seedling // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2011. Vol. 437. P. 64-67.

112. Khavinson V.Kh., Grigoriev E.I., Malinin V.V., Ryzhak G.A. Peptide stimulating neurones regeneration, pharmacological substance based thereon and method of its application // Eurasia Patent. 06.2008. EA 010157.

113. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Kukanova E.O., Bolshakova A.V., Gainullina A.N., Tendler S.M., Morozova E.A., Tarnovskaya S.I., D.S. Pada Vinski, Bakulev V.M., Kasyanenko N.A. Neuroprotective Effect of EDR Peptide

in Mouse Model of Huntington Disease // Journal of Neurology and Neuroscience. 2017. Vol. 8(1). P. 166.

114. Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Malinin V.V., Grigoriev E.I. Tetrapeptide stimulating functional activity of neurons. Pharmacological agent based thereof and method of use thereof// USA Patent. 03.2007. US 7,189,701.

115. Khavinson V.Kh., Tendler S.M., Kasyanenko N.A., Tarnovskaya S.I., Linkova N.S., Ashapkin V.V., Yakutseni P.P., Vanyushin B.F. Tetrapeptide KEDW Interacts with DNA and Regulates Gene Expression // American Journal of Biomedical Sciences. 2015. Vol. 7, N3. P. 156-169.

116. Kim J.-I., Long J.D., Mills J.A. Performance of the 12-item WHODAS 2.0 in prodromal Huntington disease // European Journal of Human Genetics. 2015. Vol. 23. P. 1584-1587.

117. King M., Kan H., Baas P., Erisir A., Glabe C., Bloom G. Taudependent microtubule disassembly initiated by prefibrillar p-amyloid // Journal Cell Biology. 2006. Vol. 175. P. 541-546.

118. Kolarova M., Garcia-Sierra F., Bartos A., Ricny J., Ripova D. Structure and pathology of tau protein in Alzheimer disease // Journal of Alzheimer's Disease. 2012. Vol. 2012. P. 731526.

119. Kondo J., Honda T., Mori H., Hamada Y., Miura R., Ogawara M., Ihara Y. The carboxyl third of tau is tightly bound to paired helical filaments // Neuron. 1988. Vol. 1. P. 827-834.

120. Kuhn A. Mutant huntingtin's effects on striatal gene expression in mice recapitulate changes observed in human Huntington's disease brain and do not differ with mutant huntingtin length or wild-type huntingtin dosage // Hum. Mol. Genet. 2007. Vol. 16. P. 1845-1861.

121. Kulkarni V.A., Firestein B.L. The dendritic tree and brain disorders // Molecular and Cellular Neuroscience. 2012. Vol. 50. P. 10-20.

122. Langbehn D.R., Brinkman R.R., Falush D., Paulsen J.S., Hayden M.R. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length // Clinical Genetics. 2004. Vol. 65. P. 267-277.

123. Li S., Li X.J. Multiple pathways contribute to the pathogenesis of Huntington disease // Molecular Neurodegeneration. 2006. Vol. 1. P. 19.

124. Marti E. RNA toxicity induced by expanded CAG repeats in Huntington's disease // Brain Pathology. 2016. Vol. 26(6). P. 779-786.

125. Miller Y., Ma B., Nussinov R. Synergistic interactions between repeats in tau protein and Ap amyloids may be responsible for accelerated aggregation via polymorphic states // Biochemistry. 2011. Vol. 50. P. 5172-5181.

126. Montagna E., Dorostkar M.M., Herms J. The Role of APP in Structural Spine Plasticity // Frontiers of Molecular Neuroscience. 2017. Vol. 10. P. 136.

127. Mostany R., Anstey J.E., Crump K.L., Maco B., Knott G., Portera-Cailliau C. Altered synaptic dynamics during normal brain aging // J Neurosci. 2013. Vol. 33. N 9. P. 4094-4104.

128. Nath S., Agholme L., Kurudenkandy F., Granseth B., Marcusson J., Hallbeck M. Spreading of neuro-degenerative pathology via neuron-to-neuron trans-mission of p-amyloid // Journal Neuroscience. 2012. Vol. 32. P. 8767-8777.

129. Nguyen G.D., Molero A.E., Gokhan S., Mehler M.F. Functions of huntingtin in germ layer specification and organogenesis // PloS One. 2013. Vol. 8:e72698.

130. Nimchinsky E.A., Sabatini B.L., Svoboda K. Structure and function of dendritic spines // Annals Physiological Reviews. 2002. Vol. 64. P. 313-53.

131. Nussbaum J., Schilling S., Cynis H., Silva A., Swanson E., Wangsanut T., Tayler K., Wiltgen B., Hatami A., Ronicke R., Reymann K., Hutter-Paier B., Alexandru A., Jagla W., Graubner S., Glabe C., Demuth H., Bloom G. Prionlike behaviour and tau-dependent cytotoxicity of pyroglutamylated amyloid-p // Nature. 2012. Vol. 485. P. 651-655.

132. Nussbaum J., Schilling S., Cynis H., Silva A., Swanson E., Wangsanut T., Tayler K., Wiltgen B., Hatami A., Ronicke R., Reymann K., Hutter-Paier B., Alexandru A., Jagla W., Graubner S., Glabe C., Demuth H., Bloom G. Prionlike behaviour and tau-dependent cytotoxicity ofpyroglutamylated amyloid-p // Nature. 2012. Vol. 485. P. 651-655.

133. Nussbaum J., Seward M., Bloom G. Alzheimer disease: A tale of two prions // Prion. 2013. Vol. 7. P. 14-19.

134. Ostrovskaya R.U., Gruden M.A., Bobkova N.A. The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model // J. Psychopharmacol. 2007. Vol. 6. P. 611-619.

135. Pagano G., Niccolini F., Politis M. Current status of PET imaging in Huntington's disease // European Journal Nuclear Medical Molecular Imaging. 2016. Vol. 43. P. 1171-82.

136. Paulsen J.S., Langbehn D.R., Stout J.C. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the Predict-HD study // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2008. Vol. 79. P. 874-880.

137. Pauwels K., Williams T., Morris K., Jonckheere W., Vandersteen A., Kelly G., Schymkowitz J., Rousseau F., Pastore A., Serpell L., Broersen K. Structural basis for increased toxicity of pathological ap42:ap40 ratios in Alzheimer disease // Journal of Biological Chemistry. 2012. Vol. 287. P. 5650-5660.

138. Pchitckaia E., Vlasova O., Bezprozvanny I. Mechanisms, Clinical Strategies, and Promising Treatments of Neurodegenerative Diseases // 12th International Conference AD/PD. Abstracts. Neurodegenerative Diseases. 2015. Vol. 15(1). P. 1-1969.

139. Perez-Rando M., Castillo-Gómez E., Guirado R., Blasco-Ibañez J.M., Crespo C., Varea E., Nacher J. NMDA Receptors Regulate the Structural Plasticity of Spines and Axonal Boutons in Hippocampal Interneurons // Front Cell Neurosci. 2017. Vol. 11. P. 166.

140. Picone P., Carrotta R., Montana G., Nobile M., San Biagio P., Di Carlo, M. Abeta oligomers and fibril-lar aggregates induce different apoptotic pathwaysin LAN5 neuroblastoma cell cultures // Biophysical Journal. 2009. Vol. 96. P. 42004211.

141. Pirooznia S.K., Elefant F. Targeting specific HATs for neurodegenerative disease treatment: translating basic biology to therapeutic possibilities // Front Cell Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 30.

142. Popugaeva E., Bezprozvanny I. Role of endoplasmic reticulum Ca2+ signaling in the pathogenesis of Alzheimer disease // Fronties of Molecular Neuroscience. 2013. Vol. 6. P. 29.

143. Popugaeva E., Pchitskaya E., Speshilova A., Alexandrov S., Zhang H., Vlasova O., Bezprozvanny I. STIM2 protects mushroom synaptic spines from amyloid // Molecular Neurodegeneration. 2015. Vol. 10. P. 37.

144. Popugaeva E., Supnet C., Bezprozvanny I. Presenilins, deranged calcium homeostasis, synaptic loss and dysfunction in Alzheimer's disease // Messenger. 2012. Vol. 1. P. 53-62.

145. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A. N-terminal degradation of ACTH 4-10) and its synthetic analog semax by the rat blood enzymes // BBRC. 1991. Vol. 176(2). P. 741-746.

146. Potaman V.N., Antonova L.V., Dubynin V.A. Entry of the synthetic ACTH (4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection // Neuroscience Letter. 1991. Vol. 127. P. 133-136.

147. Racioppi L., Means A.R. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2: roles in signaling and pathophysiology // J Biol Chem. 2012. Vol. 287. N 38. P. 31658-31665.

148. Raghavan A., Shah Z.A. Sirtuins in neurodegenerative diseases: a biological-chemical perspective // Neurodegener Dis. 2012. Vol. 9. N 1. P. 1-10.

149. Ray B., Long J., Sokol D., Lahiri D. Increased secreted amyloid precursor protein-a (sAPPa) in severe autism: proposal of a specific, anabolic pathway and putative biomarker // Public Library of Science. 2011. Vol. 6. e20405.

150. Rochefort N.L., Konnerth A. Dendritic spines: from structure to in vivo function // EMBO reports. 2012. Vol 13. P. 699-708.

151. Rogaeva E., Meng Y., Lee J., Gu Y., Kawarai T., Zou F., Katayama T.,

Baldwin C., Cheng R., Hasegawa H., Chen F., Shibata N., Lunetta K., Pardossi-

115

Piquard R., Bohm C., Wakutani Y., Cupples A., Cuenco K., Green, R., Pinessi L., Rainero I., Sorbi S., Bruni A., Duara R., Friedland R., Inzelberg R., Hampe W., Bujo H., Song Y., Andersen O., Willnow T., Graff-Radford N., Petersen R., Dickson D., Der S., Fraser P., Schmitt-Ulms G., Younkin S., Mayeux R., Farrer L., St. George-Hyslop P. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease // Nature Genetics. 2007. Vol. 39, P. 168-177.

152. Rosenblatt A., Kumar B.V., Mo A., Welsh C.S., Margolis R.L., Ross C.A. Age, CAG repeat length, and clinical progression in Huntington's disease // Moving Disorders. 2014. Vol. 27. P. 272-276.

153. Rüb U., Stratmann K., Heinsen H., Seidel K., Bouzrou M., Korf H.W. Alzheimer's Disease: Characterization of the Brain Sites of the Initial Tau Cytoskeletal Pathology Will Improve the Success of Novel Immunological Anti-Tau Treatment Approaches // Journal Alzheimers Disease. 2017. Vol. 57(3). P. 683-696].

154. Rubinsztein D.C., Carmichael J. Huntington's disease: Molecular basis of neurodegeneration // Expert Reviews In Molecular Medicine Journal. 2003. Vol. 5 (20). P. 1-21.

155. Rymar V.V., Sasseville R., Luk K.C., Sadikot A.F. Neurogenesis and stereological morphometry of calretinin-immunoreactive gabaergic interneurons of the neostriatum // J. Com: Neurol. 2004. Vol. 469(3). P. 325-339.

156. Sanabria-Castro A., Alvarado-Echeverria I., Monge-Bonilla C. Molecular Pathogenesis of Alzheimer's Disease: An Update // Ann Neurosci. 2017. Vol. 24(1). P. 46-54.

157. Santiago J., Potashkin J. A network approach to clinical intervention in neurodegenerative diseases, Trends in Molecular Medcine. 2014. Vol. 20. P. 694703.

158. Seaman M. Theretromer complex - endosomal protein recycling and beyond // Journal of Cell Science. 2012. Vol. 125. P. 4693-4702.

159. Selkoe D. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy // Physiological Reviews 2001. Vol. 81. P. 741-766.

160. Seward M., Swanson E., Roberson E., Bloom G. Amyloid-p signals through tau to drive neuronal cellcycle re-entry in Alzheimer's disease // Journal Cell Science. 2012. Vol. 126. P. 1278-1286.

161. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Stetsenko V.P., Lavrov N.V., Markov S.V., Vojeikov I.V. Comparison of behavioral effects of cortexin and cerebrolysin injected into brain ventricles // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007. Vol. 143. N 4. P. 437-341.

162. Shadrina M., Kolomin T., Agapova T. Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action //J Mol Neurosci. 2010. Vol. 41, N 1. P. 30-35.

163. Sibille E. Molecular aging of the brain, neuroplasticity, and vulnerability to depression and other brain-related disorders // Dialogues Clin Neurosci. 2013. Vol.15. N 1. P.53-65.

164. Slow E.J., van Raamsdonk J., Rogers D., Coleman S.H., Graham R.K., Deng Y., Oh R., Bissada N., Hossain S.M., Yang Y.Z., Li X.J., Simpson E.M., Gutekunst C.A., Leavitt B.R., Hayden M.R. Selective striatal neuronal loss in a YAC128 mouse model of Huntington disease // Hum Mol Genet. 2003. Vol. 12. P. 1555-1567.

165. Small S.A., Duff K. Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothesis // Neuron. 2008. Vol 60(4). P. 534-542.

166. Sobhanifar S., Schneider B., Lohr F., Gottstein D., Ikeya T., Mlynarczyk K.,Pulawski W., Ghoshdastider U., Kolinski M., Filipek S., Guntert P., Bernhard, F., DotschV. Structural investigation of the C-terminal catalytic fragment of presenilin 1 // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. Vol. 5. P. 9644-9649.

167. Spence J., Chintapenta M., Kwon H.I., Blaszczyk A.T. A Brief Review of Three Common Supplements Used in Alzheimer's Disease // Consultant Pharmacist. 2017. Vol. 32(7). P. 412-414.

168. Spencer B., Masliah E. Immunotherapy for Alzheimer's disease: past, present and future // Frontiers in Aging Neuroscience. 2014. Vol. 6. P. 114.

169. Squitieri F., Di Pardo A., Favellato M., Amico E., Maglione V., Frati L. Pridopidine, a dopamine stabilizer, improves motor performance and shows neuroprotective effects in Huntington disease R6/2 mouse model // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2015. Vol. 19(11). P. 2540-2548.

170. Stamer K., Vogel R., Thies E., Mandelkow E., Mandelkow E. Tau blocks traffic of organelles, neurofilaments, and APP vesicles in neurons and enhances oxidative stress // Journal Cellular Biology. 2002. Vol. 156. P. 1051-1063.

171. Stohr J., Watts J., Mensinger Z., Oehler A., Grillo S., DeArmond S., Prusiner S., Giles K. Purified and synthetic Alzheimer's amyloid beta (AP) prions // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012. Vol. 109. P. 1102511030.

172. Svenningsson P., Nishi A., Fisone G., Girault J.A., Nairn A.C., Greengard P. DARPP-32: an integrator of neurotransmission // Annu Rev Pharmacol Toxicol . 2004. Vol. 44. P. 269-296.

173. Suh J., Choi S., Romano D., Gannon M., Lesinski A., Kim D., Tanzi R. ADAM10 missense mutations potentiate P-amyloid accumulation by impairing prodomain chaperone function// Neuron. 2013. Vol. 80. P. 385-401.

174. Sun S., Zhang H., Liu J., Popugaeva E., Xu N.-J., Feske S., White C.L., Bezprozvanny I. Reduced Synaptic STIM2 Expression and Impaired Store-Operated Calcium Entry Cause Destabilization of Mature Spines in Mutant Presenilin Mice // Neuron. 2014. Vol. 82. P. 79-93.

175. Switonski P.M., Szlachcic W.J., Gabka A., Krzyzosiak W.J., Figiel M. Mouse Models of Polyglutamine Diseases in Therapeutic Approaches: Review and Data Table. Part II // Molecular Neurobiology. 2012. Vol. 46(2). P. 430-466.

176. Tackenberg C., Ghori A., Brandt R. Thin, stubby or mushroom: spine pathology in Alzheimer's disease // Current Alzheimer Results. 2009. Vol. 6(3). P. 261-268.

177. Takano H., Gusella J.F. The predominantly HEAT-like motif structure of huntingtin and its association and coincident nuclear entry with dorsal, an NF-

kB/Rel/dorsal family transcription factor // BMC Neuroscience. 2012. Vol. 3. P. 15.

178. Tang L., Lu Y., Zheng W., Li Y. Overexpression of MAP-2 via formation of microtubules plays an important role in the sprouting of mossy fibers in epileptic rats // Journal Molecular Neuroscience. 2014. Vol. 53(1). P. 103-108.

179. Tang T.S., Guo C., Wang H., Chen X., Bezprozvanny I. Neuroprotective effects of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor C-terminal fragment in a Huntington's disease mouse model // Journal of Neuroscience. 2009. 29. P. 12571266.

180. Tang T.-S., Tu H., Chan E.Y., Maximov A., Wang Z., Wellington C.L., Hayden M.R., Bezprozvanny I. Huntingtin and huntingtin-associated protein 1 influence neuronal calcium signaling mediated by inositol-(1,4,5) triphosphate receptor type 1 // Neuron. 2003. Vol. 39. P. 227-239.

181. Tang T.-S., Slow E.J., Lupu V., Stavrovskaya I.G., Sugimori M., Llinas R., Kristal B.S., Hayden M.R., Bezprozvanny I. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington's disease // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2005. Vol. 102. P. 2602-2607.

182. Tashiro A., Yuste R. Structure and molecular organization of dendritic spines // Histology and Histopathology. 2003. Vol. 18. P. 617-634.

183. Thal D., Attems J., Ewers M. Spreading of amyloid, tau, and icrovascular pathology in Alzheimer's disease: findings from neuropathological and neuroimaging studies // Journal of Alzheimers Diseases. 2014. Vol. 42 (Suppl. 4). P. S421-S429.

184. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes // Cell. 1993. Vol. 72. P. 971-983.

185. Tjia M., Yu X., Jammu L.S., Lu J., Zuo Y. Pyramidal Neurons in Different Cortical Layers Exhibit Distinct Dynamics and Plasticity of Apical Dendritic Spines // Frontiers in Neural Circuits. 2017. Vol. 11. P. 43.

186. Torres K.C., Souza B.R., Miranda D.M., Nicolato R., Neves F.S., Barros A.G., Dutra W.O., Gollob K.J., Correa H., Romano-Silva M.A. The leukocytes expressing DARPP-32 are reduced in patients with schizophrenia and bipolar disorder // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2009 .Vol. 33 No. 2. P.214-219.

187. Vardarajan B., Bruesegem S., Harbour M., Inzelberg R., Friedland R., St George-Hyslop P., Seaman M., Farrer L. Identification of Alzheimer disease-associated variants in genes that regulate retromer function // Neurobiological Aging. 2012. Vol. 33. e15-2231.

188. Vardarajan B., Zhang Y., Lee J., Cheng R., Bohm C., Ghani M., Reitz C., Reyes-Dumeyer D., Shen Y., Rogaeva E., St. George-Hyslop P., Mayeux R. Codingmutations in SORL1 and Alzheimer disease // Annals of Neurology. 2015. Vol. 77. P. 215-227.

189. Vassar R., Kuhn P., Haass C., Kennedy M., Rajendran L., Wong P., Lichtenthaler S. Function, therapeutic potential and cell biology of BACE proteases: current status and future prospects // Journal of Neurochemistry. 2014. Vol. 130. P. 4-28.

190. Vicente Miranda H., Gomes M.A., Branco-Santos J., Breda C., Lázaro D.F., Lopes L.V., Herrera F., Giorgini F., Outeiro T.F. Glycation potentiates neurodegeneration in models of Huntington's disease // Sci Rep. 2016. Vol. 6. P. 36798.

191. Voytek B., Gazzaley A. Stimulating the aging brain // Ann Neurol. 2013. Vol. 73. N 1. P. 1-3.

192. Wang H., Chen X., Li Y., Tang T.S., Bezprozvanny, I. Tetrabenazine is neuroprotective in Huntington's disease mice // Molecular Neurodegeneration. 2010. Vol. 5. P.18.

193. Warby S.C., Visscher H., Collins J.A., Doty C.N., Carter C., Butland S.L., Hayden A.R., Kanazawa I., Ross C.J., Hayden M.R. HTT haplotypes contribute to differences in Huntington disease prevalence between Europe and East Asia // European Journal of Human Genetics. 2011. Vol. 19. P. 561-566.

194. Weingarten M., Lockwood A., Hwo S-Y., Kirschner M. A protein factor essential for microtubule assembly// Proceedings of the National Academy of Sciences. 1975. Vol. 72. P. 1858-1862.

195. Wenk G.L. Neuropathologic changes in Alzheimer's disease // Journal Of Clinical Psychiatry. 2003. Vol. 64(9). P. 7-10.

196. Westerman M., Cooper-Blacketer D., Mariash A., Kotilinek L., Kawarabayashi T., Younkin L., Ashe K. The relationship between Abeta and memory in the Tg2576mouse model of Alzheimer's disease // Journal Neuroscience. 2002. Vol. 22. P. 1858-1867.

197. Williams J.K., Kim J.I., Downing N., Farias S., Harrington D.L., Long J.D., Mills J.A., Paulsen J.S.; PREDICT-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Everyday cognition in prodromal Huntington disease // Neuropsychology. 2015. Vol. 29(2). P. 255-267.

198. Wu J., Ryskamp D.A., Liang X., Egorova P., Zakharova O., Hung G., Bezprozvanny I. Enhanced Store-Operated Calcium Entry Leads to Striatal Synaptic Loss in a Huntington's Disease Mouse Model // J Neuroscience. 2016. Vol. 36(1). P. 125-141.

199. Xu T.X., Sotnikova T.D., Liang C., Zhang J., Jung J.U., Spealman R.D., Gainetdinov R.R., Yao W.D. Hyperdopaminergic tone erodes prefrontal long-term potential via a D2 receptor-operated protein phosphatase gate // Journal Neuroscience. 2009. Vol. 29. P. 14086-14099.

200. Yatsenko K.A., Glazova N.Y., Inozemtseva L.S., Andreeva L.A., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Levitskaya N.G., Dolotov O.V., Myasoedov N.F. Heptapeptide semax attenuates the effects of chronic unpredictable stress in rats // Doklady Biological Sciences. 2013. Vol. 453. P. 353-357.

201. Zhang H., Li Q., Graham R.K., Slow E., Hayden M.R., Bezprozvanny I. Full length mutant huntingtin is required for altered Ca2+ signaling and apoptosis of striatal neurons in the YAC mouse model of Huntington's disease // Neurobiology of Disease. 2008. Vol. 31. P. 80-88.

202. Zhu D.C., Majumdar S., Korolev I.O., Berger K.L., Bozoki A.C. Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment weaken connections within the default-mode network: a multi-modal imaging study // J Alzheimers Dis. - 2013. - Vol. 34. - N 4. - P. 969-984.

203. Zussy C., Brureau A., Keller E., Marchal S., Blayo C., Delair B., Ixart G., Maurice T., Givalois L. Alzheimer's disease related markers, cellular toxicity and behavioral deficits induced six weeks after oligomeric amyloid-ß peptide injection in rats // PLoS One. 2013. Vol. 8. N 1. P. e53117.