Влияние экзосом из мезенхимных стромальных клеток на нейродегенерацию в in vitro и in vivo моделях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жданова Дарья Юрьевна

• Жданова Дарья Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Жданова Дарья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель данной работы

Задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Степень достоверности и апробация диссертации

Публикации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера (БА)

1.2. Возможные механизмы БА

1.3. Модели БА на животных

1.3.1. Модели спорадической формы БА

1.3.2. Модели наследственной формы БА

1.4. Клеточная терапия БА

1.5. Паракринная активность стволовых клеток. Экзосомы

1.6. Методы выделения экзосом

1.7. Характеристика экзосом

1.8. Терапевтический эффект экзосом из МСК

1.8.1. Влияние экзосом на Ар и состояние клеток нервной ткани

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Получение МСК из Вартонова студня человека

2.2. Характеристика МСК из Вартонова студня

2.3. Выделение экзосом из кондиционированной среды МСК

2.4. Характеристика экзосом

2.5. Анализ взаимодействия экзосом с МСК

2.6. Первичная культура гиппокампа трансгенных мышей линии 5хFAD

2.7. Иммуноцитохимическое исследование

2.8. Определение локализации экзосом в первичной культуре гиппокампа мышей

2.9. Определение иммунореактивности к бета-амилоиду в культуре гиппокампа 5хFAD мышей

2.10. Определение синаптической плотности в культуре гиппокампа 5хFAD мышей

2.11. Оценка влияния экзосом из кондиционированной среды МСК на выживаемость клеточной культуры

2.12. Получение мембранных везикул из МСК с помощью цитохалазина В

2.13. Модель спорадической формы БА на мышах

2.14. Модель наследственной формы БА на мышах

2.15. Генотипирование 5xFAD мышей

2.16. Определение локализации экзосом в головном мозге мышей после интраназального введения

2.17. Схема эксперимента

2.18. Обучение и тестирование пространственной памяти

2.19. Определение интенсивности бляшкообразования у трансгенных 5хFAD мышей

2.20. Микроскопия

2.21. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика выделенных МСК из Вартонова студня

3.2. Характеристика экзосом, выделенных из кондиционированной среды МСК

3.3. Анализ взаимодействия экзосом из МСК с нейронами и астроцитами в первичной культуре гиппокампа трансгенных и контрольных

мышей

3.4. Влияние экзосом из МСК на иммунопозитивность к бета-амилоиду в культуре 5xFAD мышей

3.5. Влияние экзосом из МСК на иммунопозитивность к синаптофизину в клеточных культурах 5xFAD мышей

3.6. Анализ выживаемости клеток в культурах после введения препарата экзосом из МСК

3.7. Характеристика индуцированных мембранных везикул (МВ)

3.8. Оценка локализации МВ, полученных с помощью цитохалазина В из МСК человека, в головном мозге мышей

3.9. Оценка локализации экзосом из МСК в головном мозге мышей после интраназального введения

3.10. Влияние интраназального введения экзосом из МСК на способность к обучению навигационному навыку и пространственную память в модели спорадической формы БА

3.11. Эффект интраназального введения экзосом из МСК в модели наследственной формы БА

3.12. Анализ влияния экзосом на интенсивность бляшкообразования у

трансгенных мышей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ АГФ - асимметричная глубинная фильтрация АТФ - аденозинтрифосфат БА - болезнь Альцгеймера БП - болезнь Паркинсона ВС - Вартонов студень

МСК-ВС - МСК, полученные из Вартонова студня

в/в - внутривенное

и/н - интраназальное

ИДФ -инсулин-деградирующий фермент

ИЛВ - интралюминальные везикулы

ИПСК - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

КС - кондиционированная среда

ЛО - ложнооперированные

ЛПС - липополисахарид

МВ - мембранные везикулы

МВТ - мультивезикулярные тельца

МСК - мезенхимные стромальные клетки

НЕП - неприлизин

НСК - нейральные стволовые клетки

нТг - нетрансгенные

НФК - нейрофибриллярные клубки

ОБЭ - ольфакторно бульбэктомированные

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СК - стволовые клетки

Тг - трансгенные

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроскопия ФР - физиологический раствор ЦНС - центральная нервная система ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЭВ - экстраклеточные везикулы ЭКЗ - экзосомы

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки Aß - бета-амилоид

APP - белок - предшественник бета-амилоида BACE (ß-секретаза) - бета-секретаза

BCF (bloodcerebrospinal fluid barrier) - барьер между кровью и спинномозговой жидкостью

BDNF - мозговой нейротрофический фактор FAD - фамильная БА

MHC-II - главный комплекс гистосовместимости класса II

NGF - фактор роста нервов

NTA - анализ траекторий наночастиц

PBS - фосфатный буферный солевой раствор

PE - фикоэритрин

RAGE - рецептор конечных продуктов гликирования

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Нейродегенеративные заболевания характеризуются потерей нейронов в головном или спинном мозге. И если острая нейродегенерация наступает в следствии инсульта или травмы мозга, приводящих к локализованной гибели нейронов в месте повреждения, то хроническая нейродегенерация развивается в течение длительного периода времени и приводит к потере определенного подтипа нейронов или генерализованной гибели популяции нейронов [1].

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции среди пожилых людей, доля которых возрастает в связи с увеличением продолжительности жизни населения в большинстве развитых стран. В настоящее время ведется активный поиск новых подходов к терапии БА, поскольку до сих пор не найдены эффективные средства ее лечения. С этой целью особое внимание уделяется клеточной терапии [2]. Однако, несмотря на все преимущества использования стволовых клеток (СК), существует целый ряд ограничений для внедрения данного метода, включая возможность ракового перерождения. Поэтому внимание исследователей направлено на изучение свойств и эффектов экзосом и других мембранных везикул. Не имея негативных последствий, характерных для СК, эти органеллы обладают рядом преимуществ, включая нанометрический размер, отсутствие микрососудистых тромбозов при их введении и возможность длительного хранения без потери функциональной активности, а также безопасность их применения, поскольку они не способны к репликации [3]. Благодаря содержащимся в составе экзосом разнообразным биологически активным компонентам, они обладают мощным нейропротекторным и противовоспалительным действием, что может быть использовано для разработки средств терапии нейродегенеративных заболеваний, включая БА [4]. Важным этапом на этом пути явилась инновационная разработка российских ученых получения экстраклеточных везикул из биологических жидкостей, включая культуральную среду мезенхимных стромальных клеток (МСК), путем асимметричной глубинной реверсной фильтрации [5,6], что дает

возможность получать везикулы с высоким выходом и степенью чистоты. Данный способ позволяет осуществлять эффективное, хорошо воспроизводимое выделение экзосом при использовании стандартного лабораторного оборудования [5,6]. Данный метод был применен и в нашей работе. Однако нерешенным остается вопрос как о сохранности функциональных характеристик экзосом, полученных этим методом выделения, так и об эффективном неинвазивном способе их доставки в мозговые структуры, подверженные нейродегенерации при БА. В отдельной серии экспериментов с подбором различных флуоресцентных красителей была решена задача визуализации интраназально введенных везикул в мозге животных. Одним из главных достоинств данной работы является то, что доказательства эффективности экзосом, выделенных из МСК методом асимметричной глубинной фильтрации, получены в исследованиях in vivo и in vitro на двух моделях БА, представляющих наследственную и спорадическую формы заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экзосом из мезенхимных стромальных клеток на нейродегенерацию в in vitro и in vivo моделях»

Цель данной работы

Цель настоящей работы заключается в исследованиях in vivo и in vitro нейропротекторных свойств экзосом, полученных с помощью метода асимметричной глубинной фильтрации, из кондиционированной среды МСК Вартонова студня, на моделях наследственной и спорадической форм БА, а также в доказательстве возможности доставки везикул в мозг при их интраназальном введении.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать МСК Вартонова студня человека. Охарактеризовать экстраклеточные везикулы из кондиционированной среды МСК Вартонова студня, выделенные методом асимметричной глубинной фильтрации.

2. Изучить способность интернализации экзогенных экзосом из кондиционированной среды МСК Вартонова студня в культуре МСК.

3. Исследовать возможность колокализации экзосом нейронами и астроцитами в первичной гиппокампальной культуре нативных и трансгенных 5xFAD мышей.

4. Изучить эффекты экзосом на уровень бета-амилоидного пептида (1-42), белка синаптофизина и жизнеспособность клеток первичной культуры гиппокампа 5xFAD мышей.

5. Визуализировать экзосомы и мембранные везикулы из МСК в структурах мозга (гиппокамп и неокортекс) при их интраназальном введении.

6. Изучить влияние интраназального введения экзосом на пространственную память у трансгенных 5xFAD мышей и ольфакторно бульбэктомированных животных - моделей наследственной и спорадической форм БА.

7. Оценить влияние интраназального введения экзосом на отложения бета-амилоидного пептида в коре и гиппокампе 5хFAD мышей.

Научная новизна работы

В данной работе впервые показано влияние экзосом из кондиционированной среды МСК Вартонова студня, выделенных методом асимметричной глубинной фильтрации, на уровень бета-амилоидного пептида (142), белка синаптофизина и на жизнеспособность клеток первичной культуры гиппокампа 5xFAD мышей. Впервые доказана сохранность нейропротекторных свойств используемых экзосом в in vivo и in vitro моделях спорадической и наследственной форм БА. Впервые с использованием различных флуоресцентных красителей доказана способность мембранных везикул и экзосом проникать в мозг при их интраназальном введении в модели спорадической формы БА. Впервые доказана способность используемых экзосом улучшать пространственную память животных, представляющих модели спорадической и наследственной форм БА, при кратковременном интраназальном введении.

Теоретическая и практическая значимость работы

БА представляет собой одну из основных медико-социальных проблем в мире, однако до сих пор не удалось найти эффективного способа лечения данного

заболевания, поэтому важное значение имеет поиск новых потенциальных терапевтических средств [3,4]. Результаты исследования нейропротекторных свойств экзосом, выделенных с помощью метода асимметричной глубинной фильтрации из кондиционированной среды МСК Вартонова студня человека, существенны для разработки новых подходов к терапии БА на основе интраназального введения и имеют большую практическую значимость, поскольку могут быть основой для проведения расширенных преклинических испытаний в целях лечения нейродегенеративных заболеваний, и прежде всего БА. С теоретической точки зрения, полученные результаты приближают нас к пониманию роли экзосом как клеточных органелл, осуществляющих межклеточную коммуникацию в норме и при развитии нейродегенеративного процесса.

Методология и методы исследования

Исследование проведено по следующей логической схеме: сначала изучены эффекты экзосом, полученных методом асимметричной глубинной фильтрации, в клеточной культуре трансгенных 5хFAD мышей, а затем оценена эффективность их интраназального введения в исследованиях in vivo на память мышей с моделями спорадической и наследственной форм БА. В отдельной серии экспериментов проведена визуализация в мозге флуоресцентно окрашенных мембранных везикул и экзосом после их интраназального введения.

В данной работе для проведения комплексного исследования использованы различные биофизические, биохимические и поведенческие методы и подходы: асимметричная глубинная фильтрация, световая, флуоресцентная и конфокальная микроскопия, проточная цитометрия, ультрацентрифугирование, анализ отслеживания наночастиц, а также гель-электрофорез, полимеразная цепная реакция, иммунофлуоресцентный анализ, поведенческие эксперименты и работа с культурами клеток.

Положения, выносимые на защиту

1. Под влиянием экзосом, выделенных с помощью асимметричной глубинной фильтрации из кондиционированной среды МСК Вартонова студня человека, снижается уровень бета-амилоидного пептида (1-42), увеличивается синаптическая плотность и повышается выживаемость клеток культуры гиппокампа 5хFAD мышей.

2. Используемые экзосомы способны колокализовываться как с нейронами, так и с астроцитами в нативной и трансгенной 5хFAD первичных клеточных культурах гиппокампа мышей.

3. Экзосомы, выделенные с помощью асимметричной глубинной фильтрации из кондиционированной среды МСК Вартонова студня, и мембранные везикулы из МСК, полученные с применением цитохалазина В, после интраназального введения способны локализоваться в неокортексе и гиппокампе, наиболее уязвимых структурах, подверженных нейродегенерации при БА.

4. Экзосомы при интраназальном введении предотвращают развитие потери пространственной памяти у ольфакторно бульбэктомированных животных, модели спорадической формы БА.

5. Кратковременное (на протяжении 3-х недель) интраназальное введение раствора экзосом из МСК Вартонова студня приводит к достоверному снижению плотности внеклеточных отложений бета-амилоидного белка в височной коре головного мозга, что полностью ассоциируется с восстановлением пространственной памяти у 5хFAD мышей, модели наследственной формы БА.

Личный вклад автора

Автору диссертационной работы принадлежит ключевая роль в определении целей и задач, выполнении экспериментов, анализе и обработке данных. Подготовка публикаций по результатам исследования осуществлялась

совместно с соавторами, а вклад соискателя был определяющим. Часть экспериментов по выделению и характеристике МСК, и мембранных везикул и экзосом из МСК были проведены совместно с сотрудниками Института фундаментальной медицины и биологии Казанского Федерального Университета, сотрудниками Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук и Сколковского Института науки и технологий.

Степень достоверности и апробация диссертации

Результаты работы получены с применением методов и методик, соответствующих поставленной цели. Для решения задач были применены хорошо отработанные методы и подходы. Достоверность, представленных в диссертационной работе, результатов подтверждается их неоднократной воспроизводимостью.

Апробация результатов происходила на различных российских и международных конференциях и конгрессах, таких как: 11 Форум нейронаук (11th FENS Forum of Neuroscience, Берлин, Германия, 7-11 июля 2018); 14 международная конференция по болезням Альцгеймера и Паркинсона (14th international Conference on Alzheimer's & Parkinson's Disease, Лиссабон, Португалия, 27-31 марта 2019), XVI Международный междисциплинарный конгресс. Нейронаука для медицины и психологии (Судак, Крым, Россия; 6-16 октября 2020 г.), Всероссийская с международным участием конференция Российского нейрохимического общества, г. Санкт-Петербург (22-24 мая 2022 г.), XVIII Международный междисциплинарный конгресс. Нейронаука для медицины и психологии (Судак, Крым, Россия; 30 мая - 10 июня 2022 г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, в том числе рекомендованных списком ВАК, 5 тезисов в сборниках и материалах конференций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Болезнь Альцгеймера (БА)

БА представляет собой заболевание, вызывающее дегенерацию клеток головного мозга, и является основной причиной деменции, характеризующейся снижением когнитивных способностей и памяти [9]. Впервые о данной патологии в 1906 году сообщил доктор Алоис Альцгеймер, которая позднее по предложению немецкого психиатра Эмиля Крепелина получила название болезнь Альцгеймера [10]. Алоис Альцгеймер впервые обнаружил внутриклеточные нейрофибриллярные клубки (НФК) и внеклеточные бляшки в головном мозге пациентки с выраженной деменцией. Значительно позднее они были идентифицированы как образования, состоящие из фиброзного Р-амилоидного пептида и названы сенильными бляшками, которые считаются единственным специфическим патологическим признаком БА. Присутствие в мозге сенильных бляшек стало золотым стандартом в области диагностирования БА [11,12].

В настоящее время БА является наиболее распространенным типом деменции и может быть описана как медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся образованием нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков [13].

Сенильные бляшки

Сенильные бляшки представляют собой внеклеточные отложения бета-амилоидного белка (АР), различающиеся по морфологической структуре, включая нейритные, диффузные, бляшки с плотным ядром или классические и компактные бляшки. Ферменты протеолитического расщепления р-секретаза и у-секретаза ответственны за образование Ар из трансмембранного белка-предшественника амилоида (АРР) [14,15]. В результате процессинга АРР образуется несколько аминокислотных фрагментов, содержащих 43, 45, 46, 48, 49 и 51 аминокислоты, которые достигают конечных форм Ар40 и Ар42. Ар был впервые выделен Гленнером и Вонгом в 1984 году [16].

Существует несколько типов мономеров Ар, включая большие и нерастворимые амилоидные фибриллы, которые могут накапливаться с образованием амилоидных бляшек, и растворимые олигомеры, которые могут распространяться по всему головному мозгу. Ар, особенно его олигомерная форма, проявляют нейротоксические свойства, вызывая не только гибель нейронов в гиппокампе, амигдале и коре головного мозга, но и накопление более плотных бляшек, гиперактивацию астроцитов и микроглии, повреждение аксонов, дендритов и потерю синапсов, что и приводит к когнитивным нарушениям [9,14].

Бета-амилодные бляшки с локализацией между нейронами могут нарушать их взаимодействие, что сопровождается серьезными изменениями функций мозга, включая память [15]. Бета-амилодные бляшки способны запускать иммунный ответ, ведущий к нейровоспалению и повреждению окружающих нейронов. Кроме того, бета-амилодные бляшки, расположенные на внешней стороне кровеносных сосудов, вызывают ангиопатию, которая опасна кровотечением или разрывом сосуда. Также установлена способность Ар образовывать поры в клеточной мембране нейронов [17,18]. Описана возможность взаимодействия Ар с липидными компонентами мембраны, что приводит к нарушению структуры рафтов - специализированных участков мембраны, содержащих постсинаптические структуры рецепторов [19]. Не менее разрушительна роль Ар и внутри клетки, что проявляется в активации механизмов окислительного стресса и нарушении функций митохондрий [20], а также гиперфосфорилировании белка тау [16-18].

Нейрофибриллярные клубки

Нейроны сохраняют свою форму за счет цитоскелета, который частично состоит из микротрубочек, обеспечивающих транспортировку веществ в разные части клетки. Тау-белки, расположенные на поверхности микротрубочек, улучшают «укладку» их структуры. Экзоном 10 кодируются участки микротрубочек, состоящие из 31 -32 аминокислотных остатков, которые

связываются с Тау-белком [19]. Ар вызывает активацию внутриклеточных киназ, в частности GSK3 киназу, что приводит к гиперфосфорилированию тау-белка и утрате их способности связываться с микротрубочками. Фосфорилированный тау покидает микротрубочки и, собираясь вместе, образует НФК. Недостаток тау-белков ослабляет микротрубочки, что в конечном итоге приводит к деградации синаптических окончаний и дегенерации аксонов [16].

НФК представляют собой аномальные филаменты

гиперфосфорилированного тау-белка, которые могут закручиваться друг с другом с образованием парных спиральных структур и накапливаться в цитоплазме вблизи ядра нейронов, аксонах и дендритах, что вызывает потерю цитоскелетных микротрубочек и тубулин-ассоциированных белков. Различают несколько морфологических стадий формирования НФК: (1) фазу пре-клубка, тип НФК, где фосфорилированные тау-белки накапливаются в соматодендритном компартменте без образования парных спиральных филаментов, (2) зрелые НФК, для которых характерна агрегация филаментов тау-белка со смещением ядра в периферическую часть сомы, и (3) внеклеточные клубки, или стадия призрачных НФК, которые появляются в результате гибели нейронов из-за большого количества нитевидного тау-белка с частичной устойчивостью к протеолизу [9, 21].

1.2. Возможные механизмы БА

БА считается многофакторным заболеванием, поскольку точная причина болезни до настоящего времени не установлена. Предложены различные гипотезы о генезе БА, наибольшее распространение получили: холинергическая гипотеза, гипотезы амилоидного и митохондриального каскадов, гипотеза прионоподобного распространения тау-белка, гипотеза нарушения кальциевого гомеостаза, нейроваскулярная гипотеза, гипотеза нейровоспаления, гипотеза о роли ионов металлов и гипотеза участия кишечного микробиома. Тем не менее, окончательная этиология БА остается неясной [22].

Холинергическая гипотеза

Холинергическая гипотеза впервые была предложена Sims N.R. и др. в 1981г., согласно которой основной причиной БА является дефицит ацетилхолина в мозге [23,24], что обусловлено низким уровнем холин-ацетилтрансферазы в гиппокампе и фронтальной коре и недостаточным количеством холинергических нейронов в базальном ядре [25]. Согласно этой гипотезе в качестве лекарственных средств при БА были предложены ингибиторы ацетилхолинэстеразы, агонисты холинергических нейронов, соединения, высвобождающие ацетилхолин, агенты пролиферации холинергических нейронов и т. д., часть из которых до сих пор являются основными средствами для лечения БА [26].

Одним из привлекательных соединений для терапии БА является фактор роста нервов (NGF), стимулирующий пролиферацию холинергических нейронов и защищающий их от нейродегенерации. Поскольку молекула NGF имеет довольно крупные размеры, препятствующие ее проникновению через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), то активно изучаются альтернативные способы ее доставки в мозг [24,27].

Гипотеза амилоидного каскада

Гипотеза амилоидного каскада была впервые предложена в 1991 году Hardy J. и Allsop D. Они обнаружили мутацию в гене APP на хромосоме 21 и предположили, что нарушение метаболизма АРР и накопление Ар являются первичными событиями при БА. Они полагали, что патологический каскад включает отложение Ар, фосфорилирование тау, образование НФК и гибель нейронов [28]. Наличие отложений Ар в APP-мутантной (APP751) трансгенной модели способствовало подтверждению данной гипотезы [22,29].

Согласно амилоидной гипотезе патология БА начинается с последовательного расщепления АРР с участием p-секретазы и у-секретазы, что приводит к накоплению Ар в виде бляшек в паренхиме головного мозга или сосудистых отложений, ведущих к церебральной амилоидной ангиопатии [30].

Дисбаланс в продукции и клиренсе Ар способствует развитию Ар-индуцированной нейрональной токсичности [29]. Однако клинические вмешательства, основанные на торможении амилоидогенного процессинга АРР, удалении бляшек или НФК, не увенчались успехом [31]. Отсутствие эффективности такого подхода, возможно, связано с тем, что накопление Ар не всегда коррелирует с нейродегенерацией и снижением когнитивных функций

[32]. Растущее число противоречивых результатов ставит под сомнение универсальный характер доминирующей амилоидной гипотезы и свидетельствует о существовании других ключевых механизмов, способствующих патогенезу БА

[33].

Гипотеза прионоподобного распространения тау-белка

Гипотеза распространения тау была предложена в 2009 г. Данная гипотеза базируется на том, что у пациентов с БА наблюдается индуцированное гиперфосфорилированным тау-белком разрушение сети микротрубочек, что приводит как к аксональной, так и дендритной нейродегенерации [34], при этом было обнаружено, что патология тау-белка сначала инициируется в определенных специфических отделах мозга, но затем распространяется на другие мозговые области. Агрегаты фибриллярного и неправильно свернутого тау могут распространяться прионоподобным образом через клетки, что в конечном итоге приводит к распространению его по мозгу пациентов с БА [35].

Гипотеза митохондриалъного каскада

Гипотеза митохондриального каскада утверждает, что наследование определяет базовую митохондриальную функцию и продолжительность жизни, которая в свою очередь влияет на то, как митохондрии изменяются с возрастом. Симптомы БА и патология ткани мозга возникают при достижении некоторого порога митохондриальных изменений [36], и митохондриальная дисфункция характерна как для спорадической, так и для аутосомно-доминантной форм БА.

При аутосомно-доминантной форме БА избыток Ар нарушает митохондриальные функции, и предполагается, что Ар-индуцированная митохондриальная дисфункция инициирует другие характерные для БА гистопатологии. При спорадической форме БА, связанные с возрастом нарастающие митохондриальные изменения способствуют переходу процессинга АРР на амилоидогенный путь и вызывают характерную для БА гистопатологию [37].

Гипотеза нарушения кальциевого гомеостаза

Гипотеза нарушения кальциевого гомеостаза была предложена в 1992 г. МаШоп М.Р. и др. Они обнаружили, что Ар может повышать уровень внутриклеточного кальция и делать нейроны более уязвимыми по отношению к внешним стимулам [38].

Основная идея состоит в том, что активация амилоидогенного пути приводит к изменениям внутриклеточной сигнализации Са2+ в нейронах. Было показано, что в шипиках и дендритах пирамидальных нейронов в неокортексе, расположенных рядом с амилоидными отложениями, был отмечен более высокий уровень Са2+, чем в находящихся на расстоянии [39].

Сходным образом уровень Са2+ в корковых нейронах в состоянии покоя у животных 3xTg-AD составлял 247 нмоль/л, что в два раза выше его содержания у контрольных нетрансгенных (нТг) животных (110 нмоль/л) [40]. Эти измерения согласуются с гипотезой о том, что Са2+ сигнальный путь усиливается при БА.

Таким образом, при БА происходят изменения как входа внешнего Са2+, так и высвобождение Са2+ из внутриклеточного депо, что влечет за собой нарушение Са2+-зависимых механизмов, ответственных за обучение и память

[41].

Нейроваскулярная гипотеза

Существует тесная связь между снижением когнитивных функций при БА и выраженностью цереброваскулярных расстройств [42]. Снижение плотности

микрососудов, увеличение количества фрагментированных сосудов, атрофические нитевидные сосуды, повышенная неравномерность поверхности капилляров, выраженные изменения диаметра сосудов (как увеличение, так и уменьшение), утолщение базальной мембраны капилляров и накопление коллагена в базальной мембране были описаны при БА [43,44].

Дисфункция нейроваскулярной системы предполагает различные патогенные каскады при БА. Нарушения клиренса Ар через ГЭБ вследствие аберрантного ангиогенеза или эндотелиальной сенесценции, связанные с низким уровнем рецепторов клиренса Ар (например, LRP) или повышенным уровнем его входных рецепторов (например, RAGE), могут повышать концентрацию растворимого нейротоксического Ар в интерстициальной жидкости головного мозга и приводить к образованию амилоидных поражений сосудов и повышению уровня фибриллярного Ар. Накопление Ар в сосудах стимулирует протеасомозависимую деградацию рецептора клиренса LRP и является анти-ангиогенным [45].

Гипотеза воспаления

Реактивный глиоз и нейровоспаление являются отличительными чертами БА. С 1980-х годов наряду с агрегатами Ар и тау-белка сообщалось о присутствии иммуно-опосредованных антигенов рядом с амилоидными бляшками в головном мозге пациентов с БА [46].

Согласно гипотезе воспаления основную роль в патогенезе БА играет активация микроглии, что подтверждается генетическими и транскриптомными исследованиями [47-49]. На самых ранних стадиях микроглия, TREM2 и система комплемента ответственны за снижение синаптической плотности. Реактивная микроглия и астроциты, окружающие амилоидные бляшки, секретируют во внеклеточную среду многочисленные провоспалительные цитокины [50].

Считается, что нейровоспаление при БА является следствием амилоидного каскада: Ар вызывает активацию микроглии, инициируя провоспалительный

каскад, который приводит к высвобождению потенциально нейротоксичных веществ, включая цитокины, хемокины, реактивный кислород, соединения азота и различные протеолитические ферменты, приводящие к дегенеративным изменениям в нейронах. Также предполагается, что активация микроглии способна приводить к фосфорилированию белка тау и образованию НФК [51].

Гипотеза о роли ионов металлов

Мозг является специализированным органом, которому необходимы ионы металлов для осуществления важнейших клеточных процессов. В мозге содержится относительно высокая концентрация ряда переходных металлов, таких как железо ^е), цинк (7п) и медь (Си), которые важны для эффективной синаптической нейропередачи (в частности, 7п (II)) и обеспечивают функционирование различных металлопротеинов (цитохром С-оксидаза, Си/7п супероксиддисмутаза и т.д.). Однако нарушение клеточных механизмов или поглощение металлов с неизвестной биологической функцией способны изменять ионный баланс и приводить к болезненному состоянию, включая нейродегенеративные расстройства, такие как БА [52].

Многие исследования показали, что наиболее важные биометаллы, такие как: Fe, 7п и Си, а также нефизиологический алюминий, вовлечены в развитие БА. Им отводятся две различные роли в патофизиологии БА: агрегация пептида Ар и производство активных форм кислорода, индуцированное Ар [53].

Большая часть глутаматергических синапсов коры головного мозга совместно высвобождает 7п2+ вместе с глутаматом. Было показано, что этот катион имеет первичную роль в БА из-за его способности вызывать быстрое осаждение Ар и формировать устойчивые к протеазе «неструктурированные» агрегаты [54,55]. Исследования на животных моделях БА также показали, что генетическая абляция синаптического цинка значительно уменьшает число амилоидных бляшек и что соединения, влияющие на гомеостаз цинка, могут снижать отложение Ар в головном мозге. Также показано, что высвобождение

синаптического способствует олигомеризации Ар и его отложению в

синаптической щели, что снижает эффективность синаптической передачи, наблюдаемой при БА. Кроме того, у людей с когнитивными нарушениями при БА уровни экспрессии переносчиков 7п, таких как 7пТ1, 7пТ4 и 7пТ6 отличаются от нормы [54].

Ар обладает высоко- и низкоаффинной селективностью в отношении связывания с металлами за счет специфических сайтов, обогащенных гистидином. В сравнении с ионами 7п2+, которые вызывают быстрое осаждение Ар, ионы Си2+ и Fe3+ также вызывают заметную агрегацию Ар, но только в слабокислой среде (например при рН 6,8-7,0), которая, как считается, аналогична среде, возникающей в мозге при БА [56]. Ионы Си2+ вызывают большее осаждение Ар, чем ионы Fe3+, и даже следовые (наномолярные) концентрации , Си2+ или Fe3+ в обычных лабораторных буферах являются достаточными, чтобы индуцировать зародышеобразование Ар, что затем способно привести к фибриллизации раствора пептида [57,58].

Алюминий (А1) - это наиболее широко распространенный металл в окружающей среде и активно используемый в повседневной жизни людей. Причастность А1 к прогрессированию БА начали предполагать, когда было замечено, что внутримозговая инъекция данного элемента у кроликов вызывала образование НФК [59,60]. Известно, что А1 (III) накапливается в высоких концентрациях в бета-амилоидных отложениях при БА, однако нет единого мнения о том, повышен ли уровень А1 при БА или нет. Сообщалось, что А1 (III) может индуцировать агрегацию Ар, но используемые концентрации металла значительно превышали физиологический уровень, и при воздействии на Ар более низких микромолярных концентраций А1 агрегация Ар не индуцировалась. В целом, несмотря на то, что А1 может являться фактором, способствующим развитию нейродегенерации при БА, вероятно, он не играет главной роли в этом процессе [53,61].

Гипотеза участия кишечного микробиома

В настоящее время все чаще рассматривают изменения состава кишечной микробиоты как один из факторов риска развития БА. Сторонники данной гипотезы полагают, что бактериальные метаболиты и амилоиды могут вызывать воспаление центральной нервной системы (ЦНС) и дегенерацию сосудов головного мозга. Нарушенная микрофлора микробиома кишечника ингибирует процесс клиренса белка, опосредованный аутофагией, а также микробиомы кишечника могут изменять уровни нейротрансмиттеров в головном мозге через афферентные волокна блуждающего нерва. Разнообразие кишечной микробиоты снижается у пожилых людей и у пациентов с БА. Восстановление разнообразия с помощью пробиотического лечения облегчает психиатрические и гистопатологические нарушения [62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жданова Дарья Юрьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lunn, J.S. Stem cell technology for neurodegenerative diseases./ J.S. Lunn, SA Sakowski, J Hur, EL Feldman // Ann. Neurol.- 2011.- Vol. 70, № 3.- P. 353-361.

2. Жданова, Д.Ю. Перспективы использования экзосом для диагностики и лечения болезни альцгеймера/ Д.Ю. Жданова, Н.В. Бобкова// Нейрокомпьютеры: разработка, применение.- 2020.- Т. 22, № 4.- С. 55-60.

3. Полтавцева, Р.А. Нейродегенерация альцгеймеровского типа. Возможная коррекция ухудшения памяти при внутривенном введении препарата экзосом / Р.А. Полтавцева, Н.В. Бобкова, Д.Ю. Жданова, Е.В. Свирищевская, Г.Т. Сухих// Биологические мембраны.- 2021.- Т. 38, № 5.- С. 374-387.

4. Zhdanova, D.Y. Effect of Intranasal Administration of Multipotent Mesenchymal Stromal Cell Exosomes on Memory of Mice in Alzheimer's Disease Model / D.Y.Zhdanova, R.A. Poltavtseva, E.V. Svirshchevskaya, N.V. Bobkova// Bull. Exp. Biol. Med.- United States, 2021.- Vol. 170, № 4.- P. 575-582.

5. Keshelava, V.B. Method and device for separating extracellular vesicles from biological liquids with the aid of cascade ultrafiltration./ V.B. Keshelava, MY Zemskova, KS Sorokin, pat. WO 2019/132688 A1 USA.- 2019.- P. 40.

6. Chernyshev, V.S. Asymmetric depth-filtration: A versatile and scalable method for high-yield isolation of extracellular vesicles with low contamination / V.S. Chernyshev, RN Chuprov-Netochin, E Tsydenzhapova, EV Svirshchevskaya, RA Poltavtseva, A Merdalimova, A Yashchenok, A Keshelava, K Sorokin, V Keshelava, GT Sukhikh, D Gorin, S Leonov, M Skliar// J. Extracell. vesicles.- United States, 2022.- Vol. 11, № 8.- P. e12256.

7. Soares Martins, T. Diagnostic and therapeutic potential of exosomes in Alzheimer's disease./ T. Soares Martins, D Trindade, M Vaz, I Campelo, M Almeida, G Trigo, E Silva da Cruz, AG Henriques // J. Neurochem.- England, 2021.- Vol. 156, № 2.- P. 162-181.

8. Yamashita, T. Effect of exosome isolation methods on physicochemical properties of exosomes and clearance of exosomes from the blood circulation / T. Yamashita, Y Takahashi, M Nishikawa, Y Takakura // Eur. J. Pharm. Biopharm. Off. J. Arbeitsgemeinschaft fur Pharm. Verfahrenstechnik e.V.- Netherlands, 2016.- Vol. 98.- P. 1-8.

9. Breijyeh, Z. Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment./ Z. Breijyeh, R Karaman // Molecules.- 2020.- Vol. 25, № 24.

10. Fan, D.-Y. Early Intervention in Alzheimer's Disease: How Early is Early Enough?/ D.-Y. Fan, Y-J Wang // Neurosci. Bull.- 2020.- Vol. 36, № 2.- P. 195-197.

11. Masters, C.L. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome./ C.L. Masters, G Simms, NA Weinman, G Multhaup, BL McDonald, K Beyreuther // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 1985.- Vol. 82, № 12.- P. 4245-4249.

12. De-Paula, V.J. Alzheimer's disease./ V.J. De-Paula M Radanovic, BS Diniz, OV Forlenza // Subcell. Biochem.- United States, 2012.- Vol. 65.- P. 329-352

13. Armstrong, R.A. The molecular biology of senile plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease / R.A. Armstrong / // Folia Neuropathol.- Poland, 2009.- Vol. 47, № 4.- P. 289-299.

14. Chen, G.-F. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development / G-F. Chen, T-H Xu, Y Yan, Y-R Zhou, Y Jiang, K Melcher, HE Xu // Acta Pharmacol. Sin.-2017.- Vol. 38, № 9.- P. 1205-1235.

15. Salehi, A. Alzheimer's disease and NGF signaling / A. Salehi, J-D Delcroix, DF Swaab // J. Neural Transm.- Austria, 2004.- Vol. 111, № 3.- P. 323-345.

16. Glenner, G.G. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein./ G.G. Glenner, CW Wong// Biochem. Biophys. Res. Commun.- United States, 1984.- Vol. 120, № 3.- P. 885-890.

17. Drews, A. Individual aggregates of amyloid beta induce temporary calcium influx through the cell membrane of neuronal cells./ A. Drews, J Flint, N Shivji, P Jönsson, D Wirthensohn, E De

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

Genst, C Vincke, S Muyldermans, C Dobson, D Klenerman // Sci. Rep.- 2016.- Vol. 6.- P. 31910.

Arbor, S.C. Amyloid-beta Alzheimer targets - protein processing, lipid rafts, and amyloid-beta pores./ S.C. Arbor, M LaFontaine, M Cumbay // Yale J. Biol. Med.- 2016.- Vol. 89, № 1.- P. 5-21.

Fabiani, C. Alzheimer's Disease as a Membrane Disorder: Spatial Cross-Talk Among Beta-Amyloid Peptides, Nicotinic Acetylcholine Receptors and Lipid Rafts./ C. Fabiani, SS Antollini // Front. Cell. Neurosci.- 2019.- Vol. 13.- P. 309.

Esteras, N. Mitochondrial Calcium Deregulation in the Mechanism of Beta-Amyloid and Tau Pathology./ N. Esteras, AY Abramov // Cells.- 2020.- Vol. 9, № 9.

Tamagno, E. Oxidative Stress and Beta Amyloid in Alzheimer's Disease. Which Comes First: The Chicken or the Egg?/ E. Tamagno, M Guglielmotto, V Vasciaveo, M Tabaton // Antioxidants (Basel, Switzerland).- 2021.- Vol. 10, № 9

Liu, P.-P. History and progress of hypotheses and clinical trials for Alzheimer's disease./ P.-P. Liu, Y Xie, X-Y Meng, J-S Kang // Signal Transduct. Target. Ther.- 2019.- Vol. 4.- P. 29. Sims, N.R. [14C]acetylcholine synthesis and [14C]carbon dioxide production from [U-14C]glucose by tissue prisms from human neocortex./ N.R. Sims, DM Bowen, AN Davison // Biochem. J.- 1981.- Vol. 196, № 3.- P. 867-876.

An, Y. Main hypotheses, concepts and theories in the study of Alzheimer's disease./ Y.An, C Zhang, H Siyu, C-X Yao, L Zhang, Q Zhang // Life Sci. J.- 2008.- Vol. 5. Terry, A.V.J. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's disease-related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development./ A.V.J. Terry, JJ Buccafusco // J. Pharmacol. Exp. Ther.- United States, 2003.- Vol. 306, № 3.- P. 821-827.. Freo, U. A short review of cognitive and functional neuroimaging studies of cholinergic drugs: implications for therapeutic potentials./ U. Freo, G Pizzolato, M Dam, C Ori, L Battistin // J. Neural Transm.- Austria, 2002.- Vol. 109, № 5-6.- P. 857-870.

Castellanos-Ortega, M.R. [Nerve growth factor: possibilities and limitations of its clinical application]./ M.R. Castellanos-Ortega, R Cruz-Aguado, L Martínez-Martí // Rev. Neurol.-Spain, 1999.- Vol. 29, № 5.- P. 439-447.

Hardy, J. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease./ J. Hardy, D Allsop // Trends Pharmacol. Sci.- England, 1991.- Vol. 12, № 10.- P. 383-388. Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics./ J. Hardy, DJ Selkoe // Science.- United States, 2002.- Vol. 297, № 5580.- P. 353-356.

Hardy, J.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis./ J.A. Hardy, GA Higgins // Science.- United States, 1992.- Vol. 256, № 5054.- P. 184-185

Amtul, Z. Why therapies for Alzheimer's disease do not work: Do we have consensus over the

path to follow?/ Z. Amtul // Ageing Res. Rev.- England, 2016.- Vol. 25.- P. 70-84.

Aizenstein, H.J. Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among

the elderly./ H.J. Aizenstein, RD Nebes, JA Saxton, JC Price, CA Mathis, ND Tsopelas, SK

Ziolko, JA James, BE Snitz, PR Houck, W Bi, AD Cohen, BJ Lopresti, ST DeKosky, EM

Halligan, WE Klunk // Arch. Neurol.- 2008.- Vol. 65, № 11.- P. 1509-1517.

Scheffer, S. Vascular Hypothesis of Alzheimer Disease: Topical Review of Mouse Models./ S.

Scheffer, DMA Hermkens, L van der Weerd, HE de Vries, MJAP Daemen // Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol.- United States, 2021.- Vol. 41, № 4.- P. 1265-1283.

Li, B. Disruption of microtubule network by Alzheimer abnormally hyperphosphorylated tau./

B.Li, MO Chohan, I Grundke-Iqbal, K Iqbal // Acta Neuropathol.- 2007.- Vol. 113, № 5.- P.

501-511

Frost, B. Propagation of tau misfolding from the outside to the inside of a cell./ B. Frost, RL Jacks, MI Diamond // J. Biol. Chem.- 2009.- Vol. 284, № 19.- P. 12845-12852. Swerdlow, R.H. A "mitochondrial cascade hypothesis" for sporadic Alzheimer's disease./ R.H. Swerdlow, SM Khan // Med. Hypotheses.- United States, 2004.- Vol. 63, № 1.- P. 8-20.

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

Swerdlow, R.H. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: an update./ R.H. Swerdlow, SM Khan // Exp. Neurol.- 2009.- Vol. 218, № 2.- P. 308-315. Mattson, M.P. beta-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity./ M.P. Mattson, B Cheng, D Davis, K Bryant, I Lieberburg, RE Rydel // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci.- 1992.- Vol. 12, № 2.- P. 376389.

Kuchibhotla, K. V Abeta plaques lead to aberrant regulation of calcium homeostasis in vivo resulting in structural and functional disruption of neuronal networks./ K. V. Kuchibhotla, ST Goldman, CR Lattarulo, H-Y Wu, BT Hyman, BJ Bacskai // Neuron.- 2008.- Vol. 59, № 2.- P. 214-225.

Lopez, J.R. Increased intraneuronal resting [Ca2+] in adult Alzheimer's disease mice./ J.R. Lopez, A Lyckman, S Oddo, FM Laferla, HW Querfurth, A Shtifman // J. Neurochem.-England, 2008.- Vol. 105, № 1.- P. 262-271.

Berridge, M.J. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease./ M.J Berridge // Pflugers Arch.-Germany, 2010.- Vol. 459, № 3.- P. 441-449.

de la Torre, J.C. Alzheimer's disease is a vasocognopathy: a new term to describe its nature./ J.C. de la Torre // Neurol. Res.- England, 2004.- Vol. 26, № 5.- P. 517-524. Bailey, T.L. The nature and effects of cortical microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease./ T.L. Bailey, CB Rivara, AB Rocher, PR Hof // Neurol. Res.- England, 2004.- Vol. 26, № 5.- P. 573-578.

Farkas, E. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease./ E. Farkas, PG Luiten // Prog. Neurobiol.- England, 2001.- Vol. 64, № 6.- P. 575-611.

Zlokovic, B. V. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration./ B. V. Zlokovic // Trends Neurosci.- England, 2005.- Vol. 28, № 4.- P. 202-208.

Rogers, J. Expression of immune system-associated antigens by cells of the human central nervous system: relationship to the pathology of Alzheimer's disease./ J. Rogers, J Luber-Narod, SD Styren, WH Civin // Neurobiol. Aging.- United States, 1988.- Vol. 9, № 4.- P. 339349..

Zhang, B. Integrated systems approach identifies genetic nodes and networks in late-onset Alzheimer's disease./ B. Zhang, C Gaiteri, L-G Bodea, Z Wang, J McElwee, AA Podtelezhnikov, C Zhang, T Xie, L Tran, R Dobrin, E Fluder, B Clurman, S Melquist, M Narayanan, C Suver, H Shah, M Mahajan, T Gillis, J Mysore, ME MacDonald, JR Lamb, DA Bennett, C Molony, DJ Stone, V Gudnason, AJ Myers, EE Schadt, H Neumann, J Zhu, V Emilsson // Cell.- 2013.- Vol. 153, № 3.- P. 707-720.

Song, W. Alzheimer's disease-associated TREM2 variants exhibit either decreased or increased ligand-dependent activation./ W. Song, B Hooli, K Mullin, SC Jin, M Cella, TK Ulland, Y Wang, RE Tanzi, M Colonna // Alzheimers. Dement.- 2017.- Vol. 13, № 4.- P. 381-387. Bolos, M. Alzheimer's disease as an inflammatory disease./ M. Bolos, JR Perea, J Avila // Biomol. Concepts.- Germany, 2017.- Vol. 8, № 1.- P. 37-43.

Du, X. Alzheimer's disease hypothesis and related therapies./ X Du, X Wang, M Geng // Transl. Neurodegener.- 2018.- Vol. 7.- P. 2.

Zotova, E. Inflammation in Alzheimer's disease: relevance to pathogenesis and therapy./ E. Zotova, JA Nicoll, R Kalaria, C Holmes, D Boche // Alzheimers. Res. Ther.- 2010.- Vol. 2, № 1. - P. 1.

Kozlowski, H. Copper, iron, and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative disorders (metal uptake, transport, distribution and regulation)./ H. Kozlowski, A Janicka-Klos, J Brasun, E Gaggelli, D Valensin, G Valensin // Coord. Chem. Rev.- 2009.- Vol. 253, № 21.-P. 2665-2685.

Budimir, A. Metal ions, Alzheimer's disease and chelation therapy./ A. Budimir // Acta Pharm.-Poland, 2011.- Vol. 61, № 1.- P. 1-14.

Zatta, P. Alzheimer's disease, metal ions and metal homeostatic therapy./ P. Zatta, D Drago, S Bolognin, SL Sensi // Trends Pharmacol. Sci.- England, 2009.- Vol. 30, № 7.- P. 346-355.

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

Bush, A.I. The metallobiology of Alzheimer's disease./ A.I. Bush // Trends Neurosci.- England, 2003.- Vol. 26, № 4.- P. 207-214.

Bush, A.I. Drug development based on the metals hypothesis of Alzheimer's disease./ A.I. Bush // J. Alzheimers. Dis.- Netherlands, 2008.- Vol. 15, № 2.- P. 223-240.

Atwood, C.S. Characterization of copper interactions with alzheimer amyloid beta peptides: identification of an attomolar-affinity copper binding site on amyloid beta1-42./ C.S. Atwood, RC Scarpa, X Huang, RD Moir, WD Jones, DP Fairlie, RE Tanzi, AI Bush // J. Neurochem.-England, 2000.- Vol. 75, № 3.- P. 1219-1233.

Huang, X. Trace metal contamination initiates the apparent auto-aggregation, amyloidosis, and oligomerization of Alzheimer's Abeta peptides./ X. Huang, CS Atwood, RD Moir, MA Hartshorn, RE Tanzi, AI Bush // J. Biol. Inorg. Chem. JBIC a Publ. Soc. Biol. Inorg. Chem.-Germany, 2004.- Vol. 9, № 8.- P. 954-960.

Klatzo, I. Experimental production of neurofibrillary degeneration. i. light microscopic observations./ I. Klatzo, H Wisniewski, E Streicher // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- England, 1965.- Vol. 24.- P. 187-199.

Terry, R.D. Experimental production of neurofibrillary degeneration 2. electron microscopy, phosphatase histochemistry and electron probe analysis./ R.D. Terry, C PENA // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- England, 1965.- Vol. 24.- P. 200-210.

Drago, D. Potential pathogenic role of beta-amyloid(1-42)-aluminum complex in Alzheimer's disease./ D. Drago, M Bettella, S Bolognin, L Cendron, J Scancar, R Milacic, F Ricchelli, A Casini, L Messori, G Tognon, P Zatta // Int. J. Biochem. Cell Biol.- Netherlands, 2008.- Vol. 40, № 4.- P. 731-746

Bostanciklioglu, M. The role of gut microbiota in pathogenesis of Alzheimer's disease / M. Bostanciklioglu //Journal of applied microbiology. 2019. V. 127. №. 4. P. 954-967. H Mckean, N.E. A Review of the Current Mammalian Models of Alzheimer's Disease and Challenges That Need to Be Overcome./ N.E. Mckean, RR Handley, RG Snell // Int. J. Mol. Sci.- 2021.- Vol. 22, № 23.

Vyas, Y. Hippocampal Deficits in Amyloid-P-Related Rodent Models of Alzheimer's Disease./ Y. Vyas, JM Montgomery, JE Cheyne // Front. Neurosci.- 2020.- Vol. 14.- P. 266. Hall, A.M. Mouse models of Alzheimer's disease./ A.M. Hall, ED Roberson // Brain Res. Bull.-2012.- Vol. 88, № 1.- P. 3-12.

Gulyaeva, N. V Molecular and Cellular Mechanisms of Sporadic Alzheimer's Disease: Studies on Rodent Models in vivo./ N. V. Gulyaeva, N V Bobkova, NG Kolosova, AN Samokhin, MY Stepanichev, NA Stefanova // Biochemistry. (Mosc).- United States, 2017.- Vol. 82, № 10.- P. 1088-1102.

Shinohara, M. Regional distribution of synaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer's disease./ M.Shinohara, S Fujioka, ME Murray, A Wojtas, M Baker, A Rovelet-Lecrux, R Rademakers, P Das, JE Parisi, NR Graff-Radford, RC Petersen, DW Dickson, G Bu // Brain.- 2014.- Vol. 137, № Pt 5.- P. 1533-1549..

Ou, Z. Protective effects of Akkermansia muciniphila on cognitive deficits and amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer's disease./ Z.Ou, L Deng, Z Lu, F Wu, W Liu, D Huang, Y Peng // Nutr. Diabetes.- 2020.- Vol. 10, № 1.- P. 12

Coyle, J.T. Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervation./ J.T. Coyle, DL Price, MR DeLong // Science.- United States, 1983.- Vol. 219, № 4589.- P. 1184-1190. Zakaria, R. Lipopolysaccharide-induced memory impairment in rats: a model of Alzheimer's disease./ R.Zakaria, WM Wan Yaacob, Z Othman, I Long, AH Ahmad, B Al-Rahbi // Physiol. Res.- Czech Republic, 2017.- Vol. 66, № 4.- P. 553-565.

Willard, L.B. Pathological and biochemical consequences of acute and chronic neuroinflammation within the basal forebrain cholinergic system of rats./ L.B. Willard, B Hauss-Wegrzyniak, GL Wenk // Neuroscience.- United States, 1999.- Vol. 88, № 1.- P. 193200.

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

Morley J.E. The senescence accelerated mouse (SAMP8) as a model for oxidative stress and Alzheimer's disease./ J.E. Morley, HJ Armbrecht, SA Farr, VB Kumar // Biochim. Biophys. Acta.- Netherlands, 2012.- Vol. 1822, № 5.- P. 650-656.

Ito, K. Frontiers of model animals for neuroscience: two prosperous aging model animals for promoting neuroscience research./ K. Ito // Exp. Anim.- 2013.- Vol. 62, № 4.- P. 275-280. Kolosova, N.G. [The senescence-accelerated oxys rats--a genetic model of premature aging and age-dependent degenerative diseases]./ N.G. Kolosova, NA Stefanova, EE Korbolina, AZ Fursova, OS Kozhevnikova // Adv. Gerontol. = Uspekhi Gerontol.- Russia (Federation), 2014.-Vol. 27, № 2.- P. 336-340.

Ferreyra-Moyano, H. The Olfactory System and Alzheimer's Disease./ H. Ferreyra-Moyano, E

Barragan // Int. J. Neurosci.- Taylor & Francis, 1989.- Vol. 49, № 3-4.- P. 157-197.

Xu, Y. Antidepressant effects of curcumin in the forced swim test and olfactory bulbectomy

models of depression in rats./ Y. Xu, B-S Ku, H-Y Yao, Y-H Lin, X Ma, Y-H Zhang, X-J Li //

Pharmacol. Biochem. Behav.- United States, 2005.- Vol. 82, № 1.- P. 200-206.

Gómez, C. Differential effects of unilateral olfactory deprivation on noradrenergic and

cholinergic systems in the main olfactory bulb of the rat./ C. Gómez, JG Briñón, MI Colado, L

Orio, M Vidal, M V Barbado, JR Alonso // Neuroscience.- United States, 2006.- Vol. 141, №

4.- P. 2117-2128.

Gómez, C. Changes in the serotonergic system in the main olfactory bulb of rats unilaterally deprived from birth to adulthood./ C. Gómez, JG Briñón, L Orio, MI Colado, AJ Lawrence, FC Zhou, M Vidal, M V Barbado, JR Alonso // J. Neurochem.- England, 2007.- Vol. 100, № 4.- P. 924-938

Hozumi, S. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy./ S. Hozumi, O Nakagawasai, K Tan-No, F Niijima, F Yamadera, A Murata, Y Arai, H Yasuhara, T Tadano // Behav. Brain Res.- Netherlands, 2003.- Vol. 138, № 1.- P. 9-15.

Han, F. Spiro[imidazo[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZSET1446/ST101) treatment rescues olfactory bulbectomy-induced memory impairment by activating Ca2+/calmodulin kinase II and protein kinase C in mouse hippocampus./ F.Han, N Shioda, S Moriguchi, Y Yamamoto, AYA Raie, Y Yamaguchi, M Hino, K Fukunaga // J. Pharmacol. Exp. Ther.-United States, 2008.- Vol. 326, № 1.- P. 127-134.

Бобкова, Н. В. Состояние холинергических структур переднего мозга у бульбэктомированных мышей./ Н. В. Бобкова, И. В. Нестерова, ВИ Нестеров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2001.- Vol. 131, № 5.- P. 507-511. Douma, T.N. Simvastatin improves learning and memory in control but not in olfactory bulbectomized rats./ T.N. Douma, Y Borre, H Hendriksen, B Olivier, RS Oosting // Psychopharmacology (Berl).- 2011.- Vol. 216, № 4.- P. 537-544.

Gómez-Climent, M.Á. Olfactory bulbectomy, but not odor conditioned aversion, induces the differentiation of immature neurons in the adult rat piriform cortex./ M.Á. Gómez-Climent, S Hernández-González, K Shionoya, M Belles, G Alonso-Llosa, F Datiche, J Nacher // Neuroscience.- United States, 2011.- Vol. 181.- P. 18-27.

Jarosik, J. Antidepressant-mediated reversal of abnormal behavior and neurodegeneration in mice following olfactory bulbectomy./ J. Jarosik, B Legutko, K Unsicker, O von Bohlen Und Halbach // Exp. Neurol.- United States, 2007.- Vol. 204, № 1.- P. 20-28. Almeida, R.F. Olfactory bulbectomy in mice triggers transient and long-lasting behavioral impairments and biochemical hippocampal disturbances./ R.F. Almeida, M Ganzella, DG Machado, SO Loureiro, D Leffa, A Quincozes-Santos, LF Pettenuzzo, MMMF Duarte, T Duarte, DO Souza // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.- England, 2017.- Vol. 76.- P. 1-11.

Beck, M. Guinea pigs as a nontransgenic model for APP processing in vitro and in vivo./ M. Beck, V Bigl, S Rossner // Neurochem. Res.- United States, 2003.- Vol. 28, № 3-4.- P. 637644.

87. Avetisyan, A. V Mitochondrial Dysfunction in Neocortex and Hippocampus of Olfactory Bulbectomized Mice, a Model of Alzheimer's Disease./ A. V.Avetisyan, AN Samokhin, IY Alexandrova, RA Zinovkin, RA Simonyan, N V Bobkova // Biochemistry. (Mosc).- United States, 2016.- Vol. 81, № 6.- P. 615-623.

88. Holzmann, I. Antidepressant-like effect of quercetin in bulbectomized mice and involvement of the antioxidant defenses, and the glutamatergic and oxidonitrergic pathways./ I.Holzmann, LM da Silva, JA Correa da Silva, VMB Steimbach, MM de Souza // Pharmacol. Biochem. Behav.-United States, 2015.- Vol. 136.- P. 55-63.

89. Yang, S.-J. Antidepressant-like effects of salidroside on olfactory bulbectomy-induced proinflammatory cytokine production and hyperactivity of HPA axis in rats./ S.-J.Yang, H-Y Yu, D-Y Kang, Z-Q Ma, R Qu, Q Fu, S-P Ma // Pharmacol. Biochem. Behav.- United States, 2014.- Vol. 124.- P. 451-457.

90. Новоселова, Е.Б. Иммунный статус бульбэктомированных мышей/ Е.Б. Новоселова, Н.В.Бобкова, О.А. Синотова, В.Б. Огай, О.В. Глушкова, Н.И. Медвинская, С.А.Н. // ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК. 2003. Vol. 393, № 6. P. 824-826.

91. Aleksandrova, I.Y. Increased level of beta-amyloid in the brain of bulbectomized mice./ I.Y. Aleksandrova, V V Kuvichkin, IA Kashparov, NI Medvinskaya, I V Nesterova, SM Lunin, AN Samokhin, N V Bobkova // Biochemistry. (Mosc).- United States, 2004.- Vol. 69, № 2.- P. 176-180.

92. Djordjevic, J. Olfaction in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease./ J. Djordjevic, M Jones-Gotman, K De Sousa, H Chertkow // Neurobiol. Aging.- United States, 2008.- Vol. 29, № 5.- P. 693-706.

93. Atanasova, B. Olfaction: a potential cognitive marker of psychiatric disorders./ B. Atanasova, J Graux, W El Hage, C Hommet, V Camus, C Belzung // Neurosci. Biobehav. Rev.- United States, 2008.- Vol. 32, № 7.- P. 1315-1325.

94. Marine, N. Olfactory markers of depression and Alzheimer's disease./ N. Marine, A Boriana // Neurosci. Biobehav. Rev.- United States, 2014.- Vol. 45.- P. 262-270.

95. Smith, D.H. Amyloid beta accumulation in axons after traumatic brain injury in humans./ D.H. Smith, X-H Chen, A Iwata, DI Graham // J. Neurosurg.- United States, 2003.- Vol. 98, № 5.-P. 1072-1077..

96. Selkoe, D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy./ D.J. Selkoe // Physiol. Rev-United States, 2001.- Vol. 81, № 2.- P. 741-766.

97. Vetrivel, K.S. Amyloidogenic processing of beta-amyloid precursor protein in intracellular compartments./ K.S. Vetrivel, G Thinakaran // Neurology.- United States, 2006.- Vol. 66, № 2 Suppl 1.- P. S69-73.

98. Chyung, J.H. Inhibition of receptor-mediated endocytosis demonstrates generation of amyloid beta-protein at the cell surface./ J.H. Chyung, DJ Selkoe // J. Biol. Chem.- United States, 2003.-Vol. 278, № 51.- P. 51035-51043.

99. Marin, N. Beta-amyloid-induced activation of caspase-3 in primary cultures of rat neurons./ N. Marin, B Romero, F Bosch-Morell, M Llansola, V Felipo, J Roma, FJ Romero // Mech. Ageing Dev.- Ireland, 2000.- Vol. 119, № 1-2.- P. 63-67.

100. Upton, N. 5-HT6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease./ N.Upton, TT Chuang, AJ Hunter, DJ Virley // Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother.- 2008.- Vol. 5, № 3.- P. 458-469..

101. Hendriksen, H. The olfactory bulbectomy model in mice and rat: one story or two tails?/ H.Hendriksen, SM Korte, B Olivier, RS Oosting // Eur. J. Pharmacol.- Netherlands, 2015.-Vol. 753.- P. 105-113.

102. Zueger, M. Olfactory bulbectomy in mice induces alterations in exploratory behavior./ M. Zueger, A Urani, S Chourbaji, C Zacher, M Roche, A Harkin, P Gass // Neurosci. Lett.- Ireland, 2005.- Vol. 374, № 2.- P. 142-146.

103. Harkin, A. A review of the relevance and validity of olfactory bulbectomy as a model of depression./ A. Harkin, JP Kelly, BE Leonard // Clin. Neurosci. Res.- 2003.- Vol. 3, № 4.- P.

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

253-262.

Sheline, Y.I. An antidepressant decreases CSF Ap production in healthy individuals and in transgenic AD mice./ Y.I. Sheline, T West, K Yarasheski, R Swarm, MS Jasielec, JR Fisher, WD Ficker, P Yan, C Xiong, C Frederiksen, M V Grzelak, R Chott, RJ Bateman, JC Morris, MA Mintun, J-M Lee, JR Cirrito // Sci. Transl. Med.- 2014.- Vol. 6, № 236.- P. 236re4. Sims, R. The multiplex model of the genetics of Alzheimer's disease./ R. Sims, Hill, J Williams // Nat. Neurosci.- United States, 2020.- Vol. 23, № 3.- P. 311-322.

Suzuki, N. An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants./ N. Suzuki, TT Cheung, XD Cai, A Odaka, LJ Otvos, C Eckman, TE Golde, SG Younkin // Science.- United States, 1994.- Vol. 264, № 5163.- P. 1336-1340.

Price, D.L. Mutant genes in familial Alzheimer's disease and transgenic models./ D.L. Price, SS Sisodia // Annu. Rev. Neurosci.- United States, 1998.- Vol. 21.- P. 479-505. Goate, A. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease./ A. Goate, MC Chartier-Harlin, M Mullan, J Brown, F Crawford, L Fidani, L Giuffra, A Haynes, N Irving, L James // Nature.- England, 1991.- Vol. 349, № 6311.- P. 704-706.

Balducci, C. APP transgenic mice: their use and limitations./ C. Balducci, G Forloni // Neuromolecular Med.- United States, 2011.- Vol. 13, № 2.- P. 117-137. Citron, M. Mutation of the beta-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases beta-protein production./ M. Citron, T Oltersdorf, C Haass, L McConlogue, AY Hung, P Seubert, C Vigo-Pelfrey, I Lieberburg, DJ Selkoe // Nature.- England, 1992.- Vol. 360, № 6405.- P. 672-674.

Levy, E. Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type./ E. Levy, MD Carman, IJ Fernandez-Madrid, MD Power, I Lieberburg, SG van Duinen, GT Bots, W Luyendijk, B Frangione // Science.- United States, 1990.- Vol. 248, № 4959.- P. 1124-1126.

Van Broeckhoven, C. Amyloid beta protein precursor gene and hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch)./ C. Van Broeckhoven, J Haan, E Bakker, JA Hardy, W Van Hul, A Wehnert, M Vegter-Van der Vlis, RA Roos // Science.- United States, 1990.- Vol. 248, № 4959.- P. 1120-1122.

Bertram, L. The current status of Alzheimer's disease genetics: what do we tell the patients?/ L. Bertram, RE Tanzi // Pharmacol. Res.- Netherlands, 2004.- Vol. 50, № 4.- P. 385-396. Duff, K. Alzheimer transgenic mouse models come of age./ K. Duff // Trends Neurosci.-England, 1997.- Vol. 20, № 7.- P. 279-280.

Xia, X. The aspartate-257 of presenilin 1 is indispensable for mouse development and production of beta-amyloid peptides through beta-catenin-independent mechanisms./ X. Xia, P Wang, X Sun, S Soriano, W-K Shum, H Yamaguchi, ME Trumbauer, A Takashima, EH Koo, H Zheng // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2002.- Vol. 99, № 13.- P. 8760-8765. Yuasa, S. Impaired cell cycle control of neuronal precursor cells in the neocortical primordium of presenilin-1-deficient mice./ S.Yuasa, M Nakajima, H Aizawa, N Sahara, K-I Koizumi, T Sakai, M Usami, S-I Kobayashi, H Kuroyanagi, H Mori, H Koseki, T Shirasawa // J. Neurosci. Res.- United States, 2002.- Vol. 70, № 3.- P. 501-513.

Shen, J. The presenilin hypothesis of Alzheimer's disease: evidence for a loss-of-function pathogenic mechanism./ J. Shen, RJ 3rd Kelleher // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2007.- Vol. 104, № 2.- P. 403-409..

Huang, X.G. Behavioral and neurochemical characterization of transgenic mice carrying the human presenilin-1 gene with or without the leucine-to-proline mutation at codon 235./ X.G. Huang, BK Yee, S Nag, STH Chan, F Tang // Exp. Neurol.- United States, 2003.- Vol. 183, № 2.- P. 673-681.

Selkoe, D.J. Biochemistry of altered brain proteins in Alzheimer's disease./ D.J. Selkoe // Annu. Rev. Neurosci.- United States, 1989.- Vol. 12.- P. 463-490.

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

Jankowsky, J.L. Rodent A beta modulates the solubility and distribution of amyloid deposits in transgenic mice./ J.L. Jankowsky, LH Younkin, V Gonzales, DJ Fadale, HH Slunt, HA Lester, SG Younkin, DR Borchelt // J. Biol. Chem.- 2007.- Vol. 282, № 31.- P. 22707-22720.. Savonenko, A. Episodic-like memory deficits in the APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease: relationships to beta-amyloid deposition and neurotransmitter abnormalities./ A. Savonenko, GM Xu, T Melnikova, JL Morton, V Gonzales, MPF Wong, DL Price, F Tang, AL Markowska, DR Borchelt // Neurobiol. Dis.- United States, 2005.- Vol. 18, № 3.- P. 602-617.

Hsiao, K. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice./ K. Hsiao, P Chapman, S Nilsen, C Eckman, Y Harigaya, S Younkin, F Yang, G Cole // Science.- United States, 1996.- Vol. 274, № 5284.- P. 99-102.

Oddo, S. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction./ S. Oddo, A Caccamo, JD Shepherd, MP Murphy, TE Golde, R Kayed, R Metherate, MP Mattson, Y Akbari, FM LaFerla // Neuron.- United States, 2003.-Vol. 39, № 3.- P. 409-421.

Solomon, B. Clinical immunologic approaches for the treatment of Alzheimer's disease./ B. Solomon // Expert Opin. Investig. Drugs.- England, 2007.- Vol. 16, № 6.- P. 819-828. Bilkei-Gorzo, A. Genetic mouse models of brain ageing and Alzheimer's disease./ A. Bilkei-Gorzo // Pharmacol. Ther.- England, 2014.- Vol. 142, № 2.- P. 244-257. Chin, J. Selecting a mouse model of Alzheimer's disease./ J. Chin // Methods Mol. Biol.-United States, 2011.- Vol. 670.- P. 169-189.

Webster, S.J. Using mice to model Alzheimer's dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioral changes in 10 mouse models./ S.J. Webster, AD Bachstetter, PT Nelson, FA Schmitt, LJ Van Eldik // Front. Genet.- 2014.- Vol. 5.- P. 88 Ohno, M. BACE1 gene deletion prevents neuron loss and memory deficits in 5XFAD APP/PS1 transgenic mice./ M. Ohno, SL Cole, M Yasvoina, J Zhao, M Citron, R Berry, JF Disterhoft, R Vassar // Neurobiol. Dis.- 2007.- Vol. 26, № 1.- P. 134-145.

Oakley, H. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation./ H. Oakley, SL Cole, S Logan, E Maus, P Shao, J Craft, A Guillozet-Bongaarts, M Ohno, J Disterhoft, L Van Eldik, R Berry, R Vassar // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci.- 2006.- Vol. 26, № 40.- P. 10129-10140.

Ohno, M. Failures to reconsolidate memory in a mouse model of Alzheimer's disease./ M. Ohno // Neurobiol. Learn. Mem.- 2009.- Vol. 92, № 3.- P. 455-459.

Eriksen, J.L. Plaques, tangles, and memory loss in mouse models of neurodegeneration./ J.L. Eriksen, CG Janus // Behav. Genet.- United States, 2007.- Vol. 37, № 1.- P. 79-100. Crouzin, N. Area-specific alterations of synaptic plasticity in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease: dissociation between somatosensory cortex and hippocampus./ N. Crouzin, K Baranger, M Cavalier, Y Marchalant, C Cohen-Solal, FS Roman, M Khrestchatisky, S Rivera, F Feron, M Vignes // PLoS One.- 2013.- Vol. 8, № 9.- P. e74667. Kimura, R. Impairments in remote memory stabilization precede hippocampal synaptic and cognitive failures in 5XFAD Alzheimer mouse model./ R. Kimura, M Ohno // Neurobiol. Dis-2009.- Vol. 33, № 2.- P. 229-235..

McGowan, E. A decade of modeling Alzheimer's disease in transgenic mice./ E. McGowan, J Eriksen, M Hutton // Trends Genet.- England, 2006.- Vol. 22, № 5.- P. 281-289. Ippati, S. Chapter 1 - Sex differences in Alzheimer's disease animal models./ Matthias Ittner, L, Diana Ke, Y / S. Ippati, M.T.ed. Ferretti, A.S. Dimech, A.S.B.T.-S Chadha, G.D. in A.D.-Academic Press, 2021.- P. 3-22.

Eimer, W.A. Neuron loss in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease correlates with intraneuronal AP42 accumulation and Caspase-3 activation./ W.A. Eimer, R Vassar // Mol. Neurodegener.- 2013.- Vol. 8.- P. 2.

Devi, L. Phospho-eIF2a level is important for determining abilities of BACE1 reduction to

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

rescue cholinergic neurodegeneration and memory defects in 5XFAD mice./ L. Devi, M Ohno // PLoS One.- 2010.- Vol. 5, № 9.- P. e12974.

Chu, T.-H. Axonal and myelinic pathology in 5xFAD Alzheimer's mouse spinal cord./ T.-H. Chu, K Cummins, JS Sparling, S Tsutsui, C Brideau, KPR Nilsson, JT Joseph, PK Stys // PLoS One.- 2017.- Vol. 12, № 11.- P. e0188218.

Flanigan, T.J. Abnormal vibrissa-related behavior and loss of barrel field inhibitory neurons in 5xFAD transgenics./ T.J. Flanigan, Y Xue, S Kishan Rao, A Dhanushkodi, MP McDonald // Genes. Brain. Behav.- 2014.- Vol. 13, № 5.- P. 488-500.

Li, J.-M. Amyloid plaque pathogenesis in 5XFAD mouse spinal cord: retrograde transneuronal modulation after peripheral nerve injury./ J.-M. Li, Z-Q Xue, S-H Deng, X-G Luo, PR Patrylo, GW Rose, H Cai, Y Cai, X-X Yan // Neurotox. Res.- 2013.- Vol. 24, № 1.- P. 1-14. Neuman, K.M. Evidence for Alzheimer's disease-linked synapse loss and compensation in mouse and human hippocampal CA1 pyramidal neurons./ K.M. Neuman, E Molina-Campos, TF Musial, AL Price, K-J Oh, ML Wolke, EW Buss, SW Scheff, EJ Mufson, DA Nicholson // Brain Struct. Funct.- 2015.- Vol. 220, № 6.- P. 3143-3165.

Ben Achour, S. Glia: the many ways to modulate synaptic plasticity./ S. Ben Achour, O Pascual// Neurochem. Int.- England, 2010.- Vol. 57, № 4.- P. 440-445.

Wang, L. Synaptosomal Mitochondrial Dysfunction in 5xFAD Mouse Model of Alzheimer's isease./ L. Wang, L Guo, L Lu, H Sun, M Shao, SJ Beck, L Li, J Ramachandran, Y Du, H Du // PLoS One.- 2016.- Vol. 11, № 3.- P. e0150441..

Choi, S.S. Alzheimer's disease and stem cell therapy./ S.S. Choi, S-R Lee, SU Kim, HJ Lee // Exp. Neurobiol.- 2014.- Vol. 23, № 1.- P. 45-52.

Srivastava, A.S. Potentials of ES cell therapy in neurodegenerative diseases./ A.S. Srivastava, R Malhotra, J Sharp, T Berggren // Curr. Pharm. Des.- United Arab Emirates, 2008.- Vol. 14, № 36.- P. 3873-3879..

Singh, C. Allopregnanolone restores hippocampal-dependent learning and memory and neural progenitor survival in aging 3xTgAD and nonTg mice./ C. Singh, L Liu, JM Wang, RW Irwin, J Yao, S Chen, S Henry, RF Thompson, RD Brinton // Neurobiol. Aging.- 2012.- Vol. 33, № 8.-P. 1493-1506.

Shin, J.-W. Combined effects of hematopoietic progenitor cell mobilization from bone marrow by granulocyte colony stimulating factor and AMD3100 and chemotaxis into the brain using stromal cell-derived factor-1a in an Alzheimer's disease mouse model./ J.-W. Shin, JK Lee, JE Lee, W-K Min, EH Schuchman, HK Jin, J-S Bae // Stem Cells.- England, 2011.- Vol. 29, № 7.- P. 1075-1089.

Chang, K.-A. Therapeutic potentials of neural stem cells treated with fluoxetine in Alzheimer's disease./ K.-A. Chang, JA Kim, S Kim, Y Joo, KY Shin, S Kim, H-S Kim, Y-H Suh // Neurochem. Int.- England, 2012.- Vol. 61, № 6.- P. 885-891.

Duncan, T. Alzheimer's disease, dementia, and stem cell therapy./ T. Duncan, M Valenzuela // Stem Cell Res. Ther.- 2017.- Vol. 8, № 1.- P. 111.

Kolios, G. Introduction to stem cells and regenerative medicine./ G. Kolios, Y Moodley // Respiration.- Switzerland, 2013.- Vol. 85, № 1.- P. 3-10.

Hass, R. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC./ R. Hass, C Kasper, S Böhm, R Jacobs // Cell Commun. Signal.- 2011.- Vol. 9.- P. 12

Yang, J. Evaluation of bone marrow- and brain-derived neural stem cells in therapy of central nervous system autoimmunity./ J.Yang, Y Yan, B Ciric, S Yu, Y Guan, H Xu, A Rostami, G-X Zhang // Am. J. Pathol.- 2010.- Vol. 177, № 4.- P. 1989-2001.

Borlongan, C. V. Recent preclinical evidence advancing cell therapy for Alzheimer's disease./ C. V. Borlongan // Exp. Neurol.- 2012.- Vol. 237, № 1.- P. 142-146.

Nishikawa, S. The promise of human induced pluripotent stem cells for research and therapy./ S. Nishikawa, RA Goldstein, CR Nierras // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.- England, 2008.- Vol. 9, № 9.- P. 725-729.

155. Takamatsu, K. Degradation of amyloid beta by human induced pluripotent stem cell-derived macrophages expressing Neprilysin-2./ K.Takamatsu, T Ikeda, M Haruta, K Matsumura, Y Ogi, N Nakagata, M Uchino, Y Ando, Y Nishimura, S Senju // Stem Cell Res.- England, 2014.-Vol. 13, № 3 Pt A.- P. 442-453.

156. Kim, J. Mesenchymal Stem Cell Therapy and Alzheimer's Disease: Current Status and Future Perspectives./ J. Kim, Y Lee, S Lee, K Kim, M Song, J Lee // J. Alzheimers. Dis.- Netherlands, 2020.- Vol. 77, № 1.- P. 1-14

157. Cooney, D.S. Mesenchymal Stem Cells Enhance Nerve Regeneration in a Rat Sciatic Nerve Repair and Hindlimb Transplant Model./ D.S. Cooney, EG Wimmers, Z Ibrahim, J Grahammer, JM Christensen, GA Brat, LW Wu, KA Sarhane, J Lopez, C Wallner, GJ Furtmüller, N Yuan, J Pang, K Sarkar, WPA Lee, G Brandacher // Sci. Rep.- 2016.- Vol. 6.-P. 31306.

158. Han, F. Introduction for Stem Cell-Based Therapy for Neurodegenerative Diseases BT - Stem Cell-based Therapy for Neurodegenerative Diseases./ F. Han, P Lu / ed. Han F., Lu P. (Paul).-Singapore: Springer Singapore, 2020.- P. 1-8.

159. Liew, L.C. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles: a glimmer of hope in treating Alzheimer's disease./ L.C. Liew, T Katsuda, L Gailhouste, H Nakagama, T Ochiya // Int. Immunol.- England, 2017.- Vol. 29, № 1.- P. 11-19.

160. Hernández, A.E. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Alzheimer's Disease./ A.E. Hernández, E García // Stem Cells Int.- 2021.- Vol. 2021.- P. 7834421.

161. Vlassov, A. V Exosomes: current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials./ A. V. Vlassov, S Magdaleno, R Setterquist, R Conrad // Biochim. Biophys. Acta.- Netherlands, 2012.- Vol. 1820, № 7.- P. 940-948.

162. Ramis, J.M. Extracellular Vesicles in Cell Biology and Medicine./ J.M. Ramis // Scientific reports.- 2020.- Vol. 10, № 1.- P. 8667..

163. Théry, C. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines./ C.Théry, KW Witwer, EK Zuba-Surma // J. Extracell. vesicles.-2018.- Vol. 7, № 1.- P. 1535750.

164. Ageykin, A. V Blood exosomes as new biomarkers of infectious diseases./ A. V. Ageykin, A V Gorelov, D V Usenko, VL Melnikov // РМЖ. МЕДИЦИНСКОЕ ОБОЗРЕНИЕ - 2021 - Vol. 5, № 11.- P. 744..

165. Zhang, K. "Don't eat me/eat me"-combined apoptotic body analogues for efficient targeted therapy of triple-negative breast cancer./ K. Zhang, H Fu, C Xing, Y Luo, F Cheng, Q Fu, Y Huang, L Qiu // J. Mater. Chem. B.- England, 2021.- Vol. 9, № 40.- P. 8472-8479.

166. Akers, J.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies./ J.C. Akers, D Gonda, R Kim, BS Carter, CC Chen // J. Neurooncol.- 2013.- Vol. 113, № 1.- P. 1-11..

167. Gurung, S. The exosome journey: from biogenesis to uptake and intracellular signalling./ S.Gurung, D Perocheau, L Touramanidou, J Baruteau // Cell Commun. Signal.- 2021.- Vol. 19, № 1.- P. 47.

168. Kalra, H. Focus on Extracellular Vesicles: Introducing the Next Small Big Thing./ H. Kalra, GPC Drummen, S Mathivanan // Int. J. Mol. Sci.- 2016.- Vol. 17, № 2.- P. 170.

169. H Harding, C. Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytes./ C. Harding, J Heuser, P Stahl // J. Cell Biol.- 1983.- Vol. 97, № 2.- P. 329-339.

170. Kurian, T.K. Elucidating Methods for Isolation and Quantification of Exosomes: A Review./ T.K. Kurian, S Banik, D Gopal, S Chakrabarti, N Mazumder // Mol. Biotechnol.- 2021.- Vol. 63, № 4.- P. 249-266.

171. van Niel, G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles./ G. van Niel, G D'Angelo, G Raposo // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.- England, 2018.- Vol. 19, № 4.- P. 213-228.

172. Banks, W.A. Transport of Extracellular Vesicles across the Blood-Brain Barrier: Brain

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

Pharmacokinetics and Effects of Inflammation./ W.A. Banks, P Sharma, KM Bullock, KM Hansen, N Ludwig, TL Whiteside // Int. J. Mol. Sci.- 2020.- Vol. 21, № 12. Kalluri, R. The biology, function, and biomedical applications of exosomes./ R. Kalluri, VS LeBleu // Science.- 2020.- Vol. 367, № 6478.

McAndrews, K.M. Mechanisms associated with biogenesis of exosomes in cancer./ K.M. McAndrews, R Kalluri // Mol. Cancer.- 2019.- Vol. 18, № 1.- P. 52..

Mathieu, M. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication./ M. Mathieu, L Martin-Jaular, G Lavieu, C Thery // Nat. Cell Biol.- England, 2019.- Vol. 21, № 1.- P. 9-17..

Sheveleva, O.N. Extracellular Vesicles and Prospects of Their Use for Tissue Regeneration./ O.N. Sheveleva, EI Domaratskaya, O V Payushina // Biochem. (Moscow), Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol.- 2019.- Vol. 13, № 1.- P. 1-11.

Rastogi, S. The Evolving Landscape of Exosomes in Neurodegenerative Diseases: Exosomes

Characteristics and a Promising Role in Early Diagnosis./ S. Rastogi, V Sharma, PS Bharti, K

Rani, GP Modi, F Nikolajeff, S Kumar // Int. J. Mol. Sci.- 2021.- Vol. 22, № 1.

Stuffers, S. Multivesicular endosome biogenesis in the absence of ESCRTs./ S. Stuffers, C Sem

Wegner, H Stenmark, A Brech // Traffic.- England, 2009.- Vol. 10, № 7.- P. 925-937.

Castro, B.M. Ceramide: a simple sphingolipid with unique biophysical properties./ B.M. Castro,

M Prieto, LC Silva // Prog. Lipid Res.- England, 2014.- Vol. 54.- P. 53-67.

Elsherbini, A. Ceramide and Exosomes: A Novel Target in Cancer Biology and Therapy./ A.

Elsherbini, E. Bieberich // Adv. Cancer Res. 2018. Vol. 140. P. 121-154.

Pols, M.S. Trafficking and function of the tetraspanin CD63./ M.S. Pols, J Klumperman // Exp.

Cell Res.- United States, 2009.- Vol. 315, № 9.- P. 1584-1592.

Blanc, L. New insights into the function of Rab GTPases in the context of exosomal secretion./ L. Blanc, M Vidal // Small GTPases.- 2018.- Vol. 9, № 1-2.- P. 95-106. Anand, S. Ticket to a bubble ride: Cargo sorting into exosomes and extracellular vesicles./ S. Anand, M Samuel, S Kumar, S Mathivanan // Biochim. Biophys. acta. Proteins proteomics.-Netherlands, 2019.- Vol. 1867, № 12.- P. 140203.

Burtenshaw, D. Exosomal Composition, Biogenesis and Profiling Using Point-of-Care Diagnostics-Implications for Cardiovascular Disease./ D. Burtenshaw, B Regan, K Owen, D Collins, D McEneaney, IL Megson, EM Redmond, PA Cahill // Front. cell Dev. Biol.- 2022.-Vol. 10.- P. 853451

Малек, А. В., Берштейн, Л. М., Филатов, М. В., & Беляев, А. М. Система экзосомальных межклеточных коммуникаций и ее роль в процессе метастатической диссеминации / А. В. Малек, Л. М. Берштейн, М. В. Филатов, А. М. Беляев // Вопросы онкологии. 2014. Vol. 60, № 4. P. 430-437.

Beach, A. Exosomes: an overview of biogenesis, composition and role in ovarian cancer./ A. Beach, H-G Zhang, MZ Ratajczak, SS Kakar // J. Ovarian Res.- 2014.- Vol. 7.- P. 14. Janockova, J. New therapeutic approaches of mesenchymal stem cells-derived exosomes./ J. Janockova, L Slovinska, D Harvanova, T Spakova, J Rosocha // J. Biomed. Sci.- 2021.- Vol. 28, № 1.- P. 39.

Circular RNAs. 1st ed. / ed. Xiao J. Springer Singapore, 2018. VII, 370 p. Ailawadi, S. Pathologic function and therapeutic potential of exosomes in cardiovascular disease./ S. Ailawadi, X Wang, H Gu, G-C Fan // Biochim. Biophys. Acta.- 2015.- Vol. 1852, № 1.- P. 1-11.

Mitchell, P.J. Can urinary exosomes act as treatment response markers in prostate cancer?/ P.J. Mitchell, J Welton, J Staffurth, J Court, MD Mason, Z Tabi, A Clayton // J. Transl. Med.-2009.- Vol. 7.- P. 4.

Jin, Q. Extracellular Vesicles: Novel Roles in Neurological Disorders./ Q. Jin, P Wu, X Zhou, H Qian, W Xu // Stem Cells Int.- 2021.- Vol. 2021.- P. 6640836..

Ludwig, N. Challenges in Exosome Isolation and Analysis in Health and Disease./ N. Ludwig, TL Whiteside, TE Reichert // Int. J. Mol. Sci.- 2019.- Vol. 20, № 19.

193. Yang, D. Progress, opportunity, and perspective on exosome isolation - efforts for efficient exosome-based theranostics./ D. Yang, W Zhang, H Zhang, F Zhang, L Chen, L Ma, LM Larcher, S Chen, N Liu, Q Zhao, PHL Tran, C Chen, RN Veedu, T Wang // Theranostics.-2020.- Vol. 10, № 8.- P. 3684-3707.

194. Zhang, M. Methods and Technologies for Exosome Isolation and Characterization./ M. Zhang, K Jin, L Gao, Z Zhang, F Li, F Zhou, L Zhang // Small Methods.- John Wiley & Sons, Ltd, 2018.- Vol. 2, № 9.- P. 1800021.

195. Fekete, S. Theory and practice of size exclusion chromatography for the analysis of protein aggregates./ S. Fekete, A Beck, J-L Veuthey, D Guillarme // J. Pharm. Biomed. Anal.- England, 2014.- Vol. 101.- P. 161-173.

196. Hong, P. A review size-exclusion chromatography for the analysis of protein biotherapeutics and their aggregates./ P. Hong, S Koza, ESP Bouvier // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol.-Taylor & Francis, 2012.- Vol. 35, № 20.- P. 2923-2950.

197. Shirejini, S.Z. The Yin and Yang of exosome isolation methods: conventional practice, microfluidics, and commercial kits./ S.Z. Shirejini, F Inci // Biotechnol. Adv.- England, 2022.-Vol. 54.- P. 107814.

198. Chen, J. Review on Strategies and Technologies for Exosome Isolation and Purification./ J. Chen P Li, T Zhang, Z Xu, X Huang, R Wang, L Du // Front. Bioeng. Biotechnol.- 2021.- Vol.

9.- P. 811971.

199. Kang, X. Progress of Research on Exosomes in the Protection Against Ischemic Brain Injury./ X. Kang, Z Zuo, W Hong, H Tang, W Geng // Front. Neurosci.- 2019.- Vol. 13.- P. 1149..

200. Li, P. Progress in Exosome Isolation Techniques./ P. Li, M Kaslan, SH Lee, J Yao, Z Gao // Theranostics.- 2017.- Vol. 7, № 3.- P. 789-804.

201. Macías, M. Comparison of six commercial serum exosome isolation methods suitable for clinical laboratories. Effect in cytokine analysis./ M. Macías, V Rebmann, B Mateos, N Varo, JL Perez-Gracia, E Alegre, Á González // Clin. Chem. Lab. Med.- Germany, 2019.- Vol. 57, №

10.- P. 1539-1545.

202. Soares Martins, T. Exosome isolation from distinct biofluids using precipitation and column-based approaches./ T. Soares Martins, J Catita, I Martins Rosa, O A B da Cruz E Silva, AG Henriques // PLoS One.- 2018.- Vol. 13, № 6.- P. e0198820.

203. Jin, J. Exosome secreted from adipose-derived stem cells attenuates diabetic nephropathy by promoting autophagy flux and inhibiting apoptosis in podocyte./ J. Jin, Y Shi, J Gong, L Zhao,

Y Li, Q He, H Huang // Stem Cell Res. Ther.- 2019.- Vol. 10, № 1.- P. 95.

204. Zhou, M. Chapter 2 - Methods for exosome isolation and characterization./ M. Zhou, SR Weber,

Y Zhao, H Chen, JM Sundstrom / ed. Edelstein L., Smythies J., Quesenberry P., Noble D.B.T.-E.- Academic Press, 2020.- P. 23-38.

205. Kotrbová, A. TEM ExosomeAnalyzer: a computer-assisted software tool for quantitative evaluation of extracellular vesicles in transmission electron microscopy images./ A. Kotrbová, K Stepka, M Maska, JJ Pálenik, L Ilkovics, D Klemová, M Kravec, F Hubatka, Z Dave, A Hampl, V Bryja, P Matula, V Pospíchalová // J. Extracell. vesicles.- 2019.- Vol. 8, № 1.- P. 1560808.

206. Bachurski, D. Extracellular vesicle measurements with nanoparticle tracking analysis - An accuracy and repeatability comparison between NanoSight NS300 and ZetaView./ D. Bachurski, M Schuldner, P-H Nguyen, A Malz, KS Reiners, PC Grenzi, F Babatz, AC Schauss, HP Hansen, M Hallek, E Pogge von Strandmann // J. Extracell. vesicles.- 2019.- Vol. 8, № 1.-P.1596016.

207. Maas, S.L.N. Tunable Resistive Pulse Sensing for the Characterization of Extracellular Vesicles./ S.L.N. Maas, MLD Broekman, J de Vrij // Methods Mol. Biol.- United States, 2017.-Vol. 1545.- P. 21-33.

208. Pospichalova, V. Simplified protocol for flow cytometry analysis of fluorescently labeled exosomes and microvesicles using dedicated flow cytometer./ V. Pospichalova, J Svoboda, Z Dave, A Kotrbova, K Kaiser, D Klemova, L Ilkovics, A Hampl, I Crha, E Jandakova, L Minar,

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

V Weinberger, V Bryja // J. Extracell. vesicles.- 2015.- Vol. 4.- P. 25530. Orozco, A.F. Flow cytometric analysis of circulating microparticles in plasma./ A.F. Orozco, DE Lewis // Cytom. Part A J. Int. Soc. Anal. Cytol.- 2010.- Vol. 77, № 6.- P. 502-514. Giebel, B. Methods to Analyze EVs./ B. Giebel, C Helmbrecht // Methods Mol. Biol.- United States, 2017.- Vol. 1545.- P. 1-20.

Kestens, V. Validation of a particle tracking analysis method for the size determination of nano- and microparticles./ V. Kestens, V Bozatzidis, P-J De Temmerman, Y Ramaye, G Roebben // J. nanoparticle Res. an Interdiscip. forum nanoscale Sci. Technol.- 2017.- Vol. 19, № 8.- P. 271.

Schorey, J.S. Exosome function: from tumor immunology to pathogen biology./ J.S. Schorey, S Bhatnagar, // Traffic.- 2008.- Vol. 9, № 6.- P. 871-881.

Kanninen, K.M. Exosomes as new diagnostic tools in CNS diseases./ K.M. Kanninen, N Bister, J Koistinaho, T Malm // Biochim. Biophys. Acta.- Netherlands, 2016.- Vol. 1862, № 3.- P. 403-410.

Vakhshiteh, F. Mesenchymal stem cell exosomes: a two-edged sword in cancer therapy./ F. Vakhshiteh, F Atyabi, SN Ostad // Int. J. Nanomedicine.- 2019.- Vol. 14.- P. 2847-2859 Rezaie, J. Exosomes and their Application in Biomedical Field: Difficulties and Advantages./ J. Rezaie, S Ajezi, £B Avci, M Karimipour, MH Geranmayeh, A Nourazarian, E Sokullu, A Rezabakhsh, R Rahbarghazi // Mol. Neurobiol.- United States, 2018.- Vol. 55, № 4.- P. 33723393.

Abels, E.R. Introduction to Extracellular Vesicles: Biogenesis, RNA Cargo Selection, Content, Release, and Uptake./ E.R. Abels, XO Breakefield // Cellular and molecular neurobiology.-2016.- Vol. 36, № 3.- P. 301-312.

Zhu, Y. Comparison of exosomes secreted by induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells and synovial membrane-derived mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis./ Y. Zhu, Y Wang, B Zhao, X Niu, B Hu, Q Li, J Zhang, J Ding, Y Chen, Y Wang // Stem Cell Res. Ther.- 2017.- Vol. 8, № 1.- P. 64.

Kassem, M. Human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells: biological characteristics and potential role in therapy of degenerative diseases./ M. Kassem, BM Abdallah // Cell Tissue Res.- Germany, 2008.- Vol. 331, № 1.- P. 157-163.

Gupta, R.K. Development and validation of the ISARIC 4C Deterioration model for adults hospitalised with COVID-19: a prospective cohort study./ R.K. Gupta, EM Harrison, P Young// Lancet. Respir. Med.- Lancet Respir Med, 2021.- Vol. 9, № 4.- P. 349-359. Zhang, B. Exosomes from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells: Identification, Purification, and Biological Characteristics./ B. Zhang, L Shen, H Shi, Z Pan, L Wu, Y Yan, X Zhang, F Mao, H Qian, W Xu // Stem Cells Int.- 2016.- Vol. 2016.- P. 1929536. Reza-Zaldivar, E.E. Potential Effects of MSC-Derived Exosomes in Neuroplasticity in Alzheimer's Disease./ E.E. Reza-Zaldivar, MA Hemández-Sapiéns, B Minjarez, YK Gutiérrez-Mercado, AL Márquez-Aguirre, AA Canales-Aguirre // Front. Cell. Neurosci.- 2018.- Vol. 12, № September.- P. 1-16.

Teixeira, F.G. Mesenchymal stem cells secretome: a new paradigm for central nervous system regeneration?/ F.G. Teixeira, MM Carvalho, N Sousa, AJ Salgado // Cell. Mol. Life Sci.-Switzerland, 2013.- Vol. 70, № 20.- P. 3871-3882.

Sokolova, V. Characterisation of exosomes derived from human cells by nanoparticle tracking analysis and scanning electron microscopy./ V. Sokolova, A-K Ludwig, S Hornung, O Rotan, PA Horn, M Epple, B Giebel // Colloids Surf. B. Biointerfaces.- Netherlands, 2011.- Vol. 87, № 1.- P. 146-150.

Nam, G.-H. Emerging Prospects of Exosomes for Cancer Treatment: From Conventional Therapy to Immunotherapy./ G.-H. Nam, Y Choi, GB Kim, S Kim, SA Kim, I-S Kim // Adv. Mater.- Germany, 2020.- Vol. 32, № 51.- P. e2002440.

Mendt, M. Generation and testing of clinical-grade exosomes for pancreatic cancer./ M. Mendt, S Kamerkar, H Sugimoto, KM McAndrews, C-C Wu, M Gagea, S Yang, EVR Blanko, Q Peng,

X Ma, JR Marszalek, A Maitra, C Yee, K Rezvani, E Shpall, VS LeBleu, R Kalluri // JCI insight.- 2018.- Vol. 3, № 8.

226. Matsumoto, J. The Transport Mechanism of Extracellular Vesicles at the Blood-Brain Barrier./ J. Matsumoto, T Stewart, WA Banks, J Zhang // Curr. Pharm. Des.- United Arab Emirates, 2017.- Vol. 23, № 40.- P. 6206-6214.

227. Chen, C.C. Elucidation of Exosome Migration across the Blood-Brain Barrier Model In Vitro./ C.C. Chen, L Liu, F Ma, CW Wong, XE Guo, J V Chacko, HP Farhoodi, SX Zhang, J Zimak, A Segaliny, M Riazifar, V Pham, MA Digman, EJ Pone, W Zhao // Cell. Mol. Bioeng.- 2016.-Vol. 9, № 4.- P. 509-529.

228. Yang, T. Exosome delivered anticancer drugs across the blood-brain barrier for brain cancer therapy in Danio rerio./ T. Yang, P Martin, B Fogarty, A Brown, K Schurman, R Phipps, VP Yin, P Lockman, S Bai // Pharm. Res.- 2015.- Vol. 32, № 6.- P. 2003-2014.

229. Phinney, D.G. Concise Review: MSC-Derived Exosomes for Cell-Free Therapy./ D.G. Phinney, MF Pittenger // Stem Cells.- 2017.- Vol. 35, № 4.- P. 851-858.

230. Gorabi, A.M. The Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in Treatment of Neurodegenerative Diseases./ A.M. Gorabi, N Kiaie, GE Barreto, MI Read, HA Tafti, A Sahebkar // Mol. Neurobiol.- United States, 2019.- Vol. 56, № 12.- P. 8157-8167.

231. Gandham, S. Technologies and Standardization in Research on Extracellular Vesicles./ S. Gandham, X Su, J Wood, AL Nocera, SC Alli, L Milane, A Zimmerman, M Amiji, AR Ivanov // Trends Biotechnol.- 2020.- Vol. 38, № 10.- P. 1066-1098

232. Stremersch, S. Therapeutic and diagnostic applications of extracellular vesicles./ S. Stremersch, SC De Smedt, K Raemdonck // J. Control. release Off. J. Control. Release Soc.- Netherlands, 2016.- Vol. 244, № Pt B.- P. 167-183.

233. Kamerkar, S. Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer./ S. Kamerkar, VS LeBleu, H Sugimoto, S Yang, CF Ruivo, SA Melo, JJ Lee, R Kalluri // Nature.- 2017.- Vol. 546, № 7659.- P. 498-503.

234. Zhu, X. Comprehensive toxicity and immunogenicity studies reveal minimal effects in mice following sustained dosing of extracellular vesicles derived from HEK293T cells./ X. Zhu, M Badawi, S Pomeroy, DS Sutaria, Z Xie, A Baek, J Jiang, OA Elgamal, X Mo, K Perle, J La, Chalmers, TD Schmittgen, MA Phelps // J. Extracell. vesicles.- 2017.- Vol. 6, № 1.- P. 1324730.

235. Guo, M. Mesenchymal stem cell-derived exosome: a promising alternative in the therapy of Alzheimer's disease./ M. Guo, Z Yin, F Chen, P Lei // Alzheimers. Res. Ther.- 2020.- Vol. 12, № 1.- P. 109.

236. Nakano, M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells improve diabetes-induced cognitive impairment by exosome transfer into damaged neurons and astrocytes./ M. Nakano, K Nagaishi, N Konari, Y Saito, T Chikenji, Y Mizue, M Fujimiya // Sci. Rep.- 2016.- Vol. 6.- P. 24805.

237. Börger, V. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles and Their Potential as Novel Immunomodulatory Therapeutic Agents./ V. Börger, M Bremer, R Ferrer-Tur, L Gockeln, O Stambouli, A Becic, B Giebel // Int. J. Mol. Sci.- 2017.- Vol. 18, № 7. - P. 1450.

238. Collino, F. Exosome and Microvesicle-Enriched Fractions Isolated from Mesenchymal Stem Cells by Gradient Separation Showed Different Molecular Signatures and Functions on Renal Tubular Epithelial Cells./ F. Collino, M Pomatto, S Bruno, RS Lindoso, M Tapparo, W Sicheng, P Quesenberry, G Camussi // Stem cell Rev. reports.- 2017.- Vol. 13, № 2.- P. 226-243

239. Lai, R.C. Proteolytic Potential of the MSC Exosome Proteome: Implications for an Exosome-Mediated Delivery of Therapeutic Proteasome./ R.C. Lai, SS Tan, BJ Teh, SK Sze, F Arslan, de DP Kleijn, A Choo, SK Lim // Int. J. Proteomics.- 2012.- Vol. 2012.- P. 971907.

240. Perets, N. Golden Exosomes Selectively Target Brain Pathologies in Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders./ N. Perets, O Betzer, R Shapira, S Brenstein, A Angel, T Sadan, U Ashery, R Popovtzer, D Offen // Nano Lett.- United States, 2019.- Vol. 19, № 6.- P. 34223431

241. Yin, Q. Targetting Exosomes as a New Biomarker and Therapeutic Approach for Alzheimer's

242

243

244

245

246

247

248