Белки STIM в регуляции входа кальция в клетки при наследственной болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Скобелева Ксения Владимировна

• Скобелева Ксения Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Скобелева Ксения Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.1. Виды деменции и диагностика болезни Альцгеймера

1.1.2. Развитие БА

1.1.3. Факторы риска деменции и болезни Альцгеймера

1.1.4. Гистологические и молекулярные особенности

болезни Альцгеймера

1.1.5. Гены, ассоциированные с наследственной БА

1.1.5.1. АРР

1.1.5.2. Р8БЫ1 и РБЕЮ

1.1.5.3. Другие гены, ассоциированные с наследственной БА

1.1.6. Гипотезы развития патологии и терапия болезни Альцгеймера

1.1.7. Животные модели болезни Альцгеймера

1.2. Регуляция кальциевого гомеостаза в нейронах в норме и

патологии БА

1.2.1. Кальциевые каналы ЭР в норме и патологии БА

1.2.2. Потенциал-управляемые кальциевые каналы

1.2.3. Глутаматные рецепторы

1.2.4. Депо-управляемые кальциевые каналы

1.2.4.1. Семейство белков Orai

1.2.4.2. Семейство белков TRPC

1.2.4.3. Фармакология депо-управляемых кальциевых каналов

2+

1.3. Кальциевые сенсоры семейства STIM - регуляторы гомеостаза Ca

1.3.1. Структурная организация белков STIM

1.3.2. Тканеспецифичность, альтернативный сплайсинг

и локализация STIM в клетке

1.3.3. Белки, взаимодействующие с сенсорами STIM

1.3.4. Роль белков STIM в нервной системе

1.4. Ca2+-зависимый транскрипционный фактор NFAT

1.5. Нарушение кальциевого гомеостаза нейронов при патологии наследственной болезни Альцгеймера 62 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клеточные культуры

2.2 Выделение плазмидной ДНК, временная трансфекция

2.3 Животные

2.4 Первичная культура нейронов гиппокампа

2.5 Генотипирование

2.6 Лентивирусная инфекция

2.7 Иммунодетекция

2.7.1 Иммуноблоттинг

2.7.2 Иммуноокрашивание

2.8 Флуорометрическое измерение концентрации Ca2+ в цитозоле

2.9 Метод локальной фиксации потенциала

2.10 Анализ активности транскрипционных факторов NFAT-GFP

2.11 Программное обеспечение и статистическая обработка 77 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Экспрессия PS1 с мутациями, ассоциированными с НБА, в клетках

нейробластомы человека приводит к разнонаправленному изменению

2+

депо-управляемого входа Ca

3.2. PS1 M146V приводит к гиперактивности сенсора STIM2

2+

и изменению депонирования Ca в ЭР в клетках SK-N-SH

3.3. Экспрессия PS1 M146V приводит к изменению локализации

NFAT в клетках нейробластомы человека

3.4. Экспрессия концевых фрагментов PS1 не влияет на

депо-управляемый вход Ca2+

3.5. В нейронах 5xFAD мышей увеличен депо-управляемый вход Ca2+

3.6. Лефлуномид и BTP2 нормализуют патологический депо-управляемый

вход Ca2+ в нейронах 5xFAD мышей

3.7. Уровень экспрессии основных участников депо-управляемого входа

Са2+ не различается в нейронах мышей WT и 5xFAD

3.8. Уровень Са2+ в депо и цитозоле нейронов 5xFAD мышей не отличается от контроля

3.9. Кальциевые сенсоры STIM1 и STIM2 вовлечены в активацию депо-управляемого входа Ca2+ в нейронах 5xFAD мышей

3.10. Мутации, ассоциированные с БА, приводят к увеличению входа

2+

Са через потенциал-управляемые кальциевые каналы

3.11. Потенциал-управляемый вход Ca2+ чувствителен

к наполненности внутриклеточных кальциевых депо

3.12. Кальциевый сенсор STIM2, но не STIM1 регулирует

потенциал-управляемый вход Ca2+ в нейронах гиппокампа

3.13. Увеличение экспрессии кальциевого сенсора STIM2 нормализует потенциал-управляемый вход Ca2+ в нейронах 5xFAD мышей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Белки PS1 с мутациями, ассоциированными с БА, нарушают депонирование Ca2+ и депо-управляемый вход Ca2+ в

нейробластоме человека

4.2. В нейронах гиппокампа 5xFAD мышей увеличен

2+

депо-управляемый вход Ca

4.3. Потенциал-управляемый вход Ca2+ в нейронах 5xFAD

увеличен и регулируется сенсорами STIM2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Конструкции, использованные для трансфекции 150 Приложение 2. Перечень антител, использованных для иммуноблоттинга

(WB) и иммуноокрашивания (Ш)

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

БА болезнь Альцгеймера

ВАХ вольтамперная характеристика

ИФ иммунофлуоресценция

МКБ 10 Международная классификация болезней 10-го пересмотра

НБА наследственная болезнь Альцгеймера

ПМ плазматическая мембрана

ПЦР полимеразная цепная реакция

ЭР эндоплазматический ретикулум

2-APB 2-Aminoethyldiphenyl Borate, 2-аминоэтилдифенил борат

ABCA1 ATP Binding Cassette Transporter A1

aCSF artificial cerebrospinal fluid

AMPA a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionic acid-sensitive

AMPAR AMPA-рецептор

ANOVA ANalysis Of Variance, дисперсионный анализ

APOE Аполипопротеин

APP amyloid precursor protein, белок-предшественник амилоида

Appswe ген APP со Шведской мутацией

AUC Area under curve, площадь под кривой

Ap amyloid p, амилоид p

BIN1 bridging integrator

CAD calcium activated domain

Cav Потенциал-управляемый кальциевый канал

CTF C-terminal fragment, С-концевой фрагмент

CLU кластерин

CRAC Ca2+ release-activated Ca2+, активируемые высобождением Ca2+ (каналы)

DAG diacylglycerol, диацилглицерина

DIV day in vitro, день в культуре

DMEM Dulbecco's modified Eagles medium

ECSIT Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll pathway

EGTA ethylene glycol-bis(beta-aminoethyl ether)- N,N,N',N'-tetraacetic acid

ERK Extracellular Signal-Regulated Kinase, киназа, регулирующая

внеклеточные сигналы

F340/F380 соотношение флуоресценции Fura-2 при возбуждении светом 340 и 380 нм

FBS fetal bovine serum, эмбриональная телячья сыворотка

GFP/YFP green/yellow fluorescent protein, зеленый/желтый

флуоресцентный белок

GPCR G-protein-coupled receptors, Рецепторы, сопряжённые с G-

белком

HBSS Hanks' Balanced Salt solution, Раствор Хенкса

HEK human embrionic kidney cells, эмбриональные клетки почки

человека

HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperazineethanesulfonic acid

IP3 Инозитол-1,4,5-трисфосфат

IP3R ШЭ-рецептор

KI knock-in, изменение эндогенной последовательности гена

полностью или его фрагмента

KO knock-out, нокаут

KW- Kruskal-Wallis ANOVA, Критерий Краскела-Уоллиса

ANOVA

MAM mitochondria-associated ER membrane

MAPT microtubule associated protein tau, ассоциированный с

микротрубочками белок тау

mGlu метаботропные рецепторы глутамата

NFAT Nuclear factor of activated T-cells, ядерный фактор активации

Т-лимфоцитов

NMDA N-methyl-D-Aspartate, ^метил^-аспартат

NMDAR NMDA рецептор

NMDG N-methyl-d-glucamine

NTF N-terminal fragment, N-концевой фрагмент

PBS Phosphate-buffered saline, натрий-фосфатный буфер

PDGFB platelet-derived growth factor B chain, тромбоцитарный фактор

роста

PEI Polyethylenimine, полиэтиленимин

PLC Phospholipase C, фосфолипаза C

PMCA Plasma membrane Ca ATPase, Ca -АТФаза плазматической

мембраны

PMSF Phenylmethanesulfonyl Fluoride

PrP prion protein, прионный белок

PS1/2 Пресенилин 1/2

PSA Persulfate ammonium

RT-PCR real time polymerase chain reaction, ПЦР в реальном времени

RyanR рианодиновый рецептор

SAM sterile a motif, альфа-спиральный мотив

SARAF SOCE-associated regulatory factor

SDS sodium dodecyl sulfate

SEM The Standard Error of the Mean, стандартная ошибка среднего

SERCA sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, кальциевая АТФаза

сарко/эндоплазматического ретикулума

shRNA small hairpin RNA

SOAR STIM1-Orai 1 activation region

SOC store-operated сalcium, депо-управляемые кальциевые

9+

SOCE SOC entry, депо-управляемый вход Ca

STIM stromal interaction molecule

TEMED N,N,N',N'-tetramethylethane-1,2-diamine

Tg Thapsigargin, тапсигаргин

Thy1 thymus cell surface antigen 1, антиген 1 клеток поверхности тимуса

TPEN N,N,N',N'- tetrakis-(2-Pyridylmethyl)ethylenediamine

TREM2 triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells

TRPC Transient Receptor Potential Canonocal

TTX Tetrodotoxin, тетродотоксин

VDAC voltage-dependent anion selective channel

WT wild-type, дикий тип

P-MeEtOH p-mercaptoethanol

AE9 делеция девятого экзона

AF340/F380 Вход Са2+,

измеренный как разница между F340/F380 до подачи стимулирующего раствора и пиком после

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки STIM в регуляции входа кальция в клетки при наследственной болезни Альцгеймера»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Болезнь Альцгеймера (БА) - тяжелое нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1906 году Алоисом Альцгеймером. БА клинически проявляется как нарушение памяти и мыслительных способностей, прогрессирующих с течением времени. Гистологическим свидетельством БА является накопление в нервных тканях амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (Bekris et al., 2010). Около 2 -3% случаев приходится на наследственную форму заболевания. Наследственная БА - аутосомно-доминантное заболевание, первые симптомы которого проявляются с 35-47 лет (Tang et al., 2016). Известно 540 мутаций, ассоциированных с наследственной БА, большая часть из них обнаружены в генах белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина-1 и пресенилина-2 (PS1 и PS2). Амилоидные бляшки состоят из P-амилоида (AP), образующегося в результате расщепления APP секретазами (у и P). Белок PS1 формирует каталитическую субъединицу у-секретазного комплекса (Bekris et al., 2010). Большинство ранее опубликованных работ, обсуждающих причины возникновения БА, концентрируются на изменении активности у-секретазы при мутациях в гене белка PS1 (Strooper De et al., 2012). Тем не менее, у PS1 есть и независимые от у-секретазы функции в клетке (Duggan et al., 2016). В настоящее время накопилось большое количество свидетельств участия белка PS1 в регуляции гомеостаза Ca2+ (Duggan et al., 2016; Hashimoto et al., 2018; Popugaeva et al., 2016).

Нарушение кальциевого гомеостаза нейронов и глиальных клеток может быть одним из ранних проявлений нейродегенеративного процесса (Brawek et al., 2014). Изменения кальциевой сигнализации могут затрагивать как регуляцию гибели клеток (Orrenius et al., 2003), так и нейропротективные кальциевые каскады (Duncan et al., 2010). Низкий

уровень Ca2+ в цитоплазме в состоянии покоя, а также градиент его концентрации между различными клеточными компартментами поддерживается за счет запасания Ca2+ во внутриклеточные депо и его откачки во внеклеточное пространство. Основными кальциевыми депо клетки являются эндоплазматический ретикулум (ЭР) и митохондрии. Ca из депо ЭР может высвобождаться через каналы рианодинового или IP3-рецепторов в ходе их базальной активности или в ответ на сигнальную стимуляцию, а также выходить пассивно за счет градиента концентрации между цитоплазмой и ЭР (Shalygin et al., 2015). Кальциевые сенсоры ЭР белки STIM - важнейшие регуляторы кальциевого гомеостаза. Они обеспечивают активацию депо-управляемых каналов в ответ на падение концентрации Ca2+ в депо, и регулируют активность потенциал- управляемых и рецептор-управляемых кальциевых каналов. Нормализация кальциевого гомеостаза нейронов - один из перспективных терапевтических подходов для лечения БА и других нейродегенеративных заболеваниях.

На сегодняшний день не существует эффективной терапии, способной значительно затормозить развитие БА. Протестированные и проходящие клинические испытания терапевтические подходы к лечению БА включают стимуляцию холинергической системы, снижение накопления амилоидных белков, снижение агрегирования белка тау (tau) (Ghezzi et al., 2013; Herrup, 2022; Pardo-Moreno et al., 2022). Опробованные подходы либо не были достаточно эффективны, либо имели тяжелые побочные эффекты. Поиски подходящей терапии активно продолжаются во всех направлениях. Среди наиболее успешных препаратов можно выделить мемантин, снижающий активность кальциевого канала NMDA-рецептора. Данное лекарство положительно отражается на мыслительных способностях пациентов, но имеет кратковременный эффект и не защищает нейроны от гибели. Поиск новых мишеней для разработки лечения БА является одной из ключевых задач нейробиологии, нейрофармакологии и психиатрии. Данная работа

нацелена на создание задела в области поиска фармакологических мишеней для нормализации нарушенного гомеостаза Ca2+ при БА.

Цели и задачи исследования

Работа посвящена исследованию нарушений кальциевого гомеостаза в моделях наследственной болезни Альцгеймера (БА) и поиску мишеней для коррекции патологического входа Ca2+. В этой связи ее целью было исследование депо-управляемого и потенциал-управляемого входа Са2+ и его регуляции кальциевыми сенсорами STIM при наследственной болезни Альцгеймера.

В рамках указанной цели были поставлены следующие задачи.

2+

1. Исследовать депо-управляемый вход Са в клеточных моделях БА.

2. Провести поиск фармакологических агентов, нормализующих депо-управляемый вход Са2+ в нейронах с экспрессией мутантных генов, ассоциированных с наследственной БА.

3. Исследовать потенциал-управляемый вход Са2+ в клеточных моделях БА.

4. Определить вклад кальциевых сенсоров STIM в регуляцию депо-управляемого и потенциал-управляемого входа Са2+ в клетках в норме и при экспрессии мутантных генов, ассоциированных с наследственной БА.

5. Провести ингибиторный анализ потенциал-управляемого входа Са2+ в нейронах с экспрессией мутантных генов, ассоциированных с наследственной БА.

6. Исследовать чувствительность потенциал-управляемого входа Са2+ к опустошению внутриклеточных кальциевых депо в клеточных моделях БА.

Научная новизна полученных результатов

Исследования, проведенные на различных клеточных моделях, выявили, что кальциевые сенсоры STIM вовлечены в патологию

наследственной болезни Альцгеймера. Впервые был обнаружен увеличенный

2+

депо-управляемый вход Ca в нейронах мышей линии 5xFAD, которые являются животной моделью наследственной болезни Альцгеймера. С

использованием специфических shRNA конструкций было установлено, что в

2+

увеличение депо-управляемого входа Са в нейронах мышей линии 5xFAD вовлечены кальциевые сенсоры STIM1. В то же время STIM1 не регулирует депо-управляемый вход Са в нейронах мышей дикого типа. Обработка

клеток противоревматическим препаратом лефлуномидом нормализовала

2+

депо-управляемый вход

Ca в нейронах 5xFAD мышей. Впервые продемонстрировано, что кальциевый сенсор STIM2 регулирует потенциал-управляемый вход Са2+ в нейронах. Потенциал-управляемый вход Ca2+ был увеличен в нейронах гиппокампа 5xFAD мышей, а также нейронах с экспрессией PS1 M146V и PS1 ДЕ9. Было обнаружено, что увеличенный потенциал-управляемый вход Са2+ зависит от наполненности внутриклеточных кальциевых депо. Впервые показано, что оверэкспрессия STIM2 в нейронах гиппокампа 5xFAD мышей нормализует увеличенный потенциал-управляемый вход Са2+. Основываясь на полученных данных, мы предполагаем, что экзогенная экспрессия STIM2 в нейронах снижает активность кальциевых каналов L-типа, что может являться одним из нейропротективных механизмов действия STIM2.

Основные положения, выносимые на защиту

1) В моделях наследственной БА с экспрессией мутантных белков пресенилинов-1 на основе клеток нейробластомы человека наблюдаются нарушения депо-управляемого входа Са2+.

2) В нейронах гиппокампа 5xFAD мышей, являющихся моделью

наследственной БА, увеличен депо-управляемый вход Са2+, который можно скорректировать обработкой нейронов противоревматическим препаратом лефлуномидом.

3) Сенсор STIM1 регулирует патологический депо-управляемый вход Са2+ в нейронах 5xFAD мышей.

4) Оверэкспрессия кальциевого сенсора STIM2 нормализует потенциал-

2+

управляемый вход Са в нейронах 5xFAD мышей за счет снижения вклада потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе данного исследования, подчеркивают важный вклад кальциевых сенсоров STIM в регуляцию депо-управляемых и потенциал-управляемых кальциевых каналов в нейронах в норме и патологии болезни Альцгеймера. В диссертации рассматривается новый подход к фармакологической коррекции увеличенного депо-управляемого входа Са2+ в нейронах с помощью противоревматического препарата лефлуномида. Кроме того, был предложен новый подход снижения патологического потенциал-управляемого входа Са2+ в нейронах при оверэкспрессии кальциевого сенсора STIM2. Данное исследование закладывает основу для доклинических испытаний лефлуномида и терифлуномида, а также препаратов, стимулирующих активацию STIM2, как потенциальных соединений для терапии БА и других нейродегенеративных заболеваний. Полученные результаты могут быть использованы при подготовке курсов лекций для биологических и медицинских ВУЗов.

Личный вклад автора

Автором лично была проделана самостоятельно большая часть экспериментальных процедур. Электрофизиологические измерения были проведены М. А. Рязанцевой. Размножение, скрещивание и генотипирование

мышей линии 5xFAD проведено Е. Р. Михайловой. Материалы, вошедшие в диссертацию, обсуждены и опубликованы совместно с соавторами.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 17 международных и Российских конференциях, среди которых 39, 40 и 42 и 44 Конгрессы федерации европейских биохимических сообществ (FEBS), 11-ый форум нейронаук федерации европейских обществ нейробиологов (FENS), конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» 2015 и 2017 годов, V Съезд физиологов СНГ, 26-ая международная конференция «Стресс и Поведение» и другие.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 статьи в ведущих международных (2 статьи) и отечественных (2 статьи) журналах Biochimie, International Journal of Molecular Sciences, Биологические мембраны, в Бюллетене экспериментальной биологии и медицины, а также в 7 тезисов докладов в сборниках трудов конференций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.1. Виды деменции и диагностика болезни Альцгеймера

Наиболее распространенная причина деменции (60-80% случаев) -болезнь Альцгеймера (БА). Деменция также может развиться в результате болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, болезни Пика (лобно-височная деменция) и других нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, ряд болезней приводит к деменции как вторичной патологии. Среди таких заболеваний - болезни сосудов и опухоли головного мозга, черепно-мозговые травмы, метаболические нарушения, инфекционные заболевания, гиппокампальный склероз. Кроме того, существует деменция смешанной этиологии, совмещающая признаки различных типов деменции. Многообразие типов деменции вызывает трудности при диагностике, особенно на ранних этапах болезни (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022; World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia).

В России диагностируют болезнь Альцгеймера согласно международной классификации болезни 10-го пересмотра (МКБ-10). Единого теста для диагностики деменции при БА нет. Диагноз ставят на основании медицинской и семейной истории пациента, а также проводят ряд тестов на мышление и память. При наличии в семейной истории БА с ранним началом иногда проводят генетическое тестирование для оценки риска развития наследственной БА (World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia). Достоверный диагноз БА ставят посмертно в результате исследования мозга пациента. При постановке морфологического диагноза деменции БА оценивают количество амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в коре головного мозга и гиппокампе. Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки - основные гистологические признаки болезни Альцгеймера. Существуют современные высокотехнологичные методы прижизненной диагностики БА с помощью

позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга. Атрофию мозга подтверждают с помощью МРТ или ПЭТ с фтордезоксиглюкозой (18F-FDG), которая позволяет продемонстрировать снижение метаболизма в различных областях мозга. ПЭТ также используют для определения уровня и распределения амилоидных белков и фосфорилированного тау-белка (Scheltens et al., 2021).

Активно разрабатываются подходы, позволяющие провести раннюю диагностику болезни Альцгеймера по биомаркерам в спинномозговой жидкости и крови. В качестве таких биомаркеров используют мономеры амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков: амилоидные белки (Aß) и фосфорилированный белок тау, маркеры нейровоспаления, а также маркеры повреждения аксонов и синапсов (Scheltens et al., 2021; 2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022; World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia). Развитие диагностики БА на основании анализа амилоидных и тау-белков в мозге и жидкостях пациентов позволило точнее и быстрее определять тип деменции и предсказать динамику развития заболевания.

1.1.2. Развитие БА

Согласно МКБ-10 выделяют раннюю и позднюю БА, а также БА смешанного типа и неуточненную БА. БА считают ранней при диагностике до 65 лет.

Тяжесть симптомов БА как правило отражает степень повреждения различных участков мозга. Доклиническая стадия заболевания проявляется лишь незначительным ухудшением памяти и когнитивных функций. При слабой деменции нарушение памяти становится значительней, возникают затруднения в мышлении и повседневных действиях. Умеренная деменция -самая продолжительная стадия БА. У пациента возникают затруднения при выполнении многочисленных повседневных задач, таких как прием ванны,

одевание, появляются проблемы с недержанием мочи, изменения поведения и личности.

При тяжелой деменции пациенту требуется постоянная помощь с повседневными задачами. Повреждения мозга прогрессируют, затрагивая различные области мозга. Пациент утрачивает возможность самостоятельно двигаться и ухаживать за собой. У лежачих больных увеличен риск тромбообразования, кожных инфекций, сепсиса. При нарушении отделов мозга, ответственных за глотание, увеличивается риск развития аспирационной пневмонии. Как правило, смерть пациентов наступает в результате развития упомянутых вторичных патологий, травм связанных с падением и дезориентацией (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022).

1.1.3. Факторы риска деменции и болезни Альцгеймера

Ключевым фактором риска БА считают возраст пациентов. Большинство пациентов с БА старше 65 лет. Такую БА называют спорадической или БА с поздним началом. С возрастом риск развития БА увеличивается. Тем не менее, БА не является нормальным проявлением старения (Nelson et al., 2011).

Генетические факторы риска. Наличие s4 варианта гена аполипопротеина (APOE e4) значительно увеличивает риск развития спорадической БА. APOE участвует в транспорте холестерина в крови. Существуют три изоформы гена: APOE e2,e3,e4 (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022). Мутации в гене ABCA1 (ATP Binding Cassette Transporter A1) также связывают с наследственной предрасположенностью к наследственной БА. ABCA1 входит в семейство ABC-транспортеров, которые регулируют транспорт холестерина и его высвобождение в кровоток и мозг. Мутации в ABCA1 приводят к недостаточности липопротеидов высокой плотности (Breijyeh et al., 2020). Риск развития спорадической БА также увеличивается при полиморфизме или мутациях в следующих генах: CLU

(кластерин), BIN1 (bridging integrator 1), ECSIT (Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll pathway), ESR (рецептор эстрогена) (Breijyeh et al., 2020).

Рецепторы эстрогена широко представлены в мозге. Эстроген действует как нейропротектор, снижая уровень Aß, уровень фосфорилирования тау, глутаматную токсичность, нейровоспаление, а также обладает нейротрофическими свойствами. Полиморфизм гена рецептора эстрогена может влиять на нейропротекторные свойства эстрогена. Кроме того, уровень эстрогена падает в менопаузе и при удалении яичников, что вызывает снижение количества рецепторов эстрогена. Женщины составляют около 66% всех пациентов с БА (World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia). Некоторые исследователи считают возраст, APOE e4 аллель и женский пол решающей комбинацией факторов при развитии спорадической БА (Breijyeh et al., 2020).

Семейная или наследственная форма БА (НБА). Около 1 % процента случаев БА наследуется по аутосомно-доминантному типу (Bekris et al., 2010). Большинство мутаций обнаружено в трех генах: APP, PSEN1, PSEN2. У носителей некоторых мутаций диагностируют раннюю БА (до 65 лет), а симптомы болезни развиваются стремительней.

Сопутствующие заболевания. Риск развития БА увеличен при патологиях сердца и кровеносных сосудов. Факторы, способствующие развитию этих патологий, ассоциированы с более высоким риском развития БА. К таким факторам относят курение, ожирение и диабет. Травмы мозга также увеличивают риск развития деменции (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022).

Трисомия при синдроме Дауна. Люди с синдромом Дауна рождены с тремя копиями 21 хромосомы. Ген APP располагается на 21 хромосоме, и его дополнительная копия приводит к увеличенному образованию Aß. У людей с

синдромом Дауна БА развивается раньше. К 40 годам в мозге людей с синдромом Дауна высокий уровень амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. К 50 годам риск развития БА у людей с синдромом Дауна - 30%, и с возрастом риск увеличивается. (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022).

1.1.4. Гистологические и молекулярные особенности болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется тремя главными нейропатологиями: накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в нервных тканях, а также атрофией мозга. Атрофия мозга включает в себя гибель нейронов и потерю их синапсов и отростков (Рисунок 1.1).

Амилоидные бляшки представляют собой крупные внеклеточные агрегаты, состоящие из Р-амилоидных белков (АР). Ap присутствует в мозге в виде растворимых мономеров и олигомеров и в составе нерастворимых амилоидных фибрилл, которые агрегируют с образованием бляшек. (Breijyeh et al., 2020). Изменения в деградации и утилизации Ар в мозге приводит к токсическому эффекту Ар и формированию амилоидных бляшек (Pardo-Moreno et al., 2022).

Нейрофибриллярные клубки состоят из агрегатов гиперфосфорилированного белка тау. Кроме БА известно около 20 нейродегенеративных патологий, объединенных общим термином таупатии. Белок тау - белок, ассоциированный с микротрубочками, необходим для эффективного транспорта в аксонах. Гиперфосфорилирование тау-белков приводит к формированию филаментов, которые при накоплении формируют клубки. Количество и локализация тау-агрегатов отражает степень развития БА. На ранних стадиях мономерные гиперфософрилированные белки тау обнаруживают в соме и дендритах нейронов. С развитием БА формируются филаменты, которые накапливаются в цитозоле нейронов как в

соме, так и отростках. Агрегаты тау-белков блокируют тубулин-зависимый транспорт. На поздних этапах болезни гибель нейронов приводит к появлению и внеклеточному накоплению тау-клубов (ВгеууеИ е1 а1., 2020).

Рисунок 1.1. Ключевые гистологические признаки болезни Альцгеймера. (Selkoe, 2021 с изменениями).

Другая характерная особенность БА - атрофия мозга и нейровоспаление. Нарушения аксонального транспорта, повреждения митохондрий и окислительного стресса приводят к повреждению синапсов и последующей потере отростков нейронов гиппокампа и коры головного мозга. Кроме того, присутствие токсичных тау-белков и Ар активирует иммунный ответ микроглии. Хроническое воспаление возникает при избытке мертвых и умирающих клеток, которые утилизируют микроглиальные клетки. В результате обширной гибели клеток возникает атрофия мозга (2022 Alzheimer's disease facts and figures, 2022). Маркеры нейровоспаления и

повреждения нейронов используются для создания новых подходов быстрой и заблаговременной диагностики БА (Scheltens et al., 2021).

У пациентов с наследственной формой БА изменения в мозге начинаются задолго до появления первых симптомов болезни. Уровень Aß начинает повышаться за 22 года до первых симптомов, нарушение метаболизма глюкозы начинает формироваться за 18 лет, а атрофия мозга -за 13 лет (Gordon et al., 2018).

1.1.5. Гены, ассоциированные с наследственной БА

Мутации в трех генах связывают с развитием наследственной формы БА. APP кодирует белок-предшественник амилоида (APP), гены PSEN1 и PSEN2 кодируют белки пресенилин-1 (PS1) и пресенилин-2 (PS2) (Bekris et al., 2010). Все три гена вовлечены в образование амилоидных пептидов, хотя этим их функция в клетке не ограничивается. Согласно базе данных независимого исследовательского проекта The Alzheimer Research Forum (AlzForum) на сегодняшний день известно 540 мутаций, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, из них 63 обнаружены в гене APP, 337 - в гене PSEN1 и 77 - в гене PSEN2 (URL https://www.alzforum.org/, дата обращения 29.09.2022, Таблица 1). Большинство мутаций наследуются по аутосомно-доминантному типу, но также известны случаи рецессивных мутаций и мутаций, возникших de novo (Cacace et al., 2016).

1.1.5.1. APP

Продукт гена APP - белок APP с одним трансмембранным доменом. APP экспрессируется во всех тканях, а его преобладающая в нейронах человека изоформа состоит из 695 аминокислот (APP695). Амилоидные бляшки состоят из ß-амилоидных белков (Aß), которые образуются в результате последовательного расщепления APP секретазами. Несмотря на интенсивное изучение роли APP при патологии БА, нормальная функция APP в клетке остается неясной. Ген APP входит в семейство эволюционно

консервативных белков. Белки этого семейства участвуют в адгезии клеток, миграции нейронов, росте отростков и формировании синапсов (Guo et al., 2012).

APP подвергается первичному протеолизу а-секретазой или ß-секретазой с образованием sAPP-а или sAPP-ß. Фрагмент sAPP-ß расщепляется у-секретазой с образованием Aß. Aß - пептид с длиной 38-43 аминокислот. Обычно образуется Aß длиной в 40 аминокислот (Aß40), но также образуются и его более длинные формы Aß42 и Aß43. Пептид Aß42 обладает большей гидрофобностью и склонен к олигомеризации. Увеличение количества Aß42 запускает формирование бляшек. У здорового человека соотношение Aß42/Aß40 составляет примерно 0,05 - 0,01. При патологии БА соотношение Aß42/Aß40 увеличивается (Tong et al., 2018). Мутации в гене APP, ассоциированные с БА, расположены около сайтов протеолиза секретазами. Часто такие мутации получают свое название по региону, где впервые был обнаружен носитель. Например, Шведская мутация (APPSwe) приводит к двойной замене аминокислот (K670N/M671L) около сайта расщепления ß-секретазой. Шведская мутация приводит к сдвигу расщепления APP в сторону амилоидогенного пути. Большинство мутаций при БА затрагивают сайт расщепления у-секретазой и приводят к накоплению более токсичного удлиненного амилоидного пептида Aß42. Наиболее распространены мутации Индиана (V717F) и Лондон (V717I) (Esquerda-Canals et al., 2017).

1.1.5.2. PSEN1 и PSEN2

Гены PSEN1 и PSEN2 имеют высокую степень гомологии и кодируют белки пресенилины. В у-секретазный комплекс входит один из гомологов пресенилина (PS1 или PS2), никастрин, PEN-2 (presenilin enhancer-2) и APH1 (anterior pharynx defective-1) (Kabir et al., 2020). Пресенилины обеспечивают каталитическую активность у-секретазы. Полноразмерные PS 1 и PS2 имеют 8 трансмебмранных доменов. Между 6 и 7 доменом располагается

цитоплазматическая петля с мнимым трансмембранным доменом. Мутации, ассоциированные с наследственной болезнью Альцгеймера, встречаются на всей протяженности белковой молекулы пресенилинов, но чаще затрагивают область цитоплазматической петли. Цитоплазматическая петля пресенилинов расположена между 264-381 аминокислотными остатками для PS1 и 270-361 для PS2. Полноразмерный пресенилин весом 50 кДа в ходе созревания саморасщепляется с образованием C- и N-концевых фрагментов (CTF и NTF) весом около 20 и 30 кДа соответственно (Strooper De et al., 2012). у-секретаза - аспартильная протеаза, и ее активность обеспечивается парами остатков аспартата в 6 и 7 трансмембранном домене: D257 и D385 в PS1 и D263 и D366 в PS2 (Vetrivel et al., 2006). Белку PS1 отводят основную роль в качестве каталитической субъединицы у-секретазы, образующей Лр. Однако, известны мутации в гене PS2, которые значительно меняют соотношение ЛР42/ЛР40.

Мутации в гене PSEN1 наиболее распространены в случаях аутосомно-доминантой наследственной болезни Альцгеймера. У носителей патогенных мутаций в PSEN1 начало заболевания приходится на 30-50 лет. Случаев наследственной БА с мутациями в гене PSEN2 значительно меньше, а заболевание диагностируют в 40-70 лет (Cacace et al., 2016). У носителей таких мутаций в PSEN1/2 развивается раннее нарушение памяти, а также проявляются нетипичные проявления БА. Среди нетипичных симптомов были описаны лобно-височная деменция, ранняя афазия, зрительная агнозия, миоклония, приступы эпилепсии, экстрапирамидальные расстройства и спазмы мышц, также, известны случаи первичного бокового склероза и церебеллярной атаксии (Cacace et al., 2016; Tang et al., 2016; Vázquez-Costa et al., 2021). Несколько мутаций в PSEN1 были описаны при лобно-височной деменции, которая имеет ряд клинически схожих с БА особенностей. Например, симптомы пациента с мутацией M146V в PS1 подходят под клиническое описание лобно-височной деменции (Riudavets et al., 2013).

Предполагают, что патологические мутации в гене PS 1 и PS2 приводят к образованию удлиненного Лр и увеличению соотношения Лр42/Лр40. Тем не менее анализ патологических мутаций выявил, что большинство из них приводит к снижению активности у-секретазы (Kim et al., 2008). В частности, предполагают, что мутант PS1 M145V/L сохраняет свою каталитическую функцию в составе у-секретазы, а PS1 L286V - теряет (Kim&Kim, 2008). В образцах мозга пациентов с наследственной БА был обнаружен полноразмерный PS1, что указывает на нарушение его эндопротеолиза (Honarnejad et al., 2013). Отдельно стоит выделить мутацию в гене PS1 -делецию 9-ого экзона (AE9), кодирующего фрагмент цитозольной петли с 290 по 319 аминокислоту. В результате делеции утрачивается сайт эндопротеолиза белка и образуется стабильная полноразмерная форма PS1, которая может войти в состав функционирующей у-секретазы (Vetrivel et al., 2006; Woodruff et al., 2013).

Мутации в пресенилине-1 меняют активность у-секретазы. Предполагают, что изменение активности у-секретазы приводит к образованию более длинных токсичных форм Лр (Strooper De et al., 2012). Интересно, что анализ 138 патогенных мутаций в гене PS1 не выявил корреляции с соотношением AP42/AP40, образованным in vitro с участием у-секретазы. Более того, около 10% мутаций снижали соотношение AP42/AP40 (Sun et al., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скобелева Ксения Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 2022 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. - 2022. - V. 18. - № 4. - P. 700-789.

2. Albert A.P. A Ca2+-permeable non-selective cation channel activated by depletion of internal Ca2+ stores in single rabbit portal vein myocytes / A.P. Albert, W.A. Large // The Journal of Physiology. - 2002. - V. 538. - № Pt 3. -P. 717-728.

3. AliC I. Neural stem cells from mouse strain Thy1 YFP-16 are a valuable tool to monitor and evaluate neuronal differentiation and morphology / I. Alic, N. Kosi, K. Kapuralin, D. Gorup, S. Gajovic, R. Pochet, D. Mitrecic // Neuroscience Letters. - 2016. - V. 634. - P. 32-41.

4. Ambudkar I.S. TRPC1: the link between functionally distinct store-operated calcium channels / I.S. Ambudkar, H.L. Ong, X. Liu, B.C. Bandyopadhyay, B. Bandyopadhyay, K.T. Cheng // Cell Calcium. - 2007. - V. 42. - № 2. - P. 213223.

5. Anekonda T.S. Calcium channel blocking as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease: the case for isradipine / T.S. Anekonda, J.F. Quinn // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2011. - V. 1812. - № 12. - P. 1584-1590.

6. Aprile S. 1,2,4-Oxadiazole-Bearing Pyrazoles as Metabolically Stable Modulators of Store-Operated Calcium Entry / S. Aprile, B. Riva, I.P. Bhela, C. Cordero-Sanchez, G. Avino, A.A. Genazzani, M. Serafini, T. Pirali // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2021. - V. 12. - № 4. - P. 640-646.

7. Aramburu J. Affinity-Driven Peptide Selection of an NFAT Inhibitor More Selective Than Cyclosporin A / J. Aramburu, M.B. Yaffe, C. Lopez-Rodriguez, L.C. Cantley, P.G. Hogan, A. Rao // Science. - 1999. - V. 285. - № 5436. -P. 2129-2133.

8. Asai M. Perturbed Calcineurin-NFAT Signaling Is Associated with the Development of Alzheimer's Disease / M. Asai, A. Kinjo, S. Kimura, R. Mori, T. Kawakubo, K. Shirotani, S. Yagishita, K. Maruyama, N. Iwata // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2016. - V. 39. - № 10. - P. 1646-1652.

9. Baba A. Activity-evoked capacitative Ca2+ entry: implications in synaptic plasticity / A. Baba, T. Yasui, S. Fujisawa, R.X. Yamada, M.K. Yamada, N. Nishiyama, N. Matsuki, Y. Ikegaya // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 2003. - V. 23. - № 21. - P. 7737-41.

10. Babaei P. NMDA and AMPA receptors dysregulation in Alzheimer's disease / P. Babaei // European Journal of Pharmacology. - 2021. - V. 908. -P. 174310.

11. Baker M.R. Structure of IP3R Channel: High-resolution Insights from Cryo-EM / M.R. Baker, G. Fan, I.I. Serysheva // Current opinion in structural biology. -2017. - V. 46. - P. 38-47.

12. Barde P.J. A first-in-human study to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of RP3128, an oral calcium release-activated calcium (CRAC) channel modulator in healthy volunteers / P.J. Barde, S. Viswanadha, S. Veeraraghavan, S.V. Vakkalanka, A. Nair // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2021. - V. 46. - № 3. - P. 677-687.

13. Bar-Or A. Teriflunomide and Its Mechanism of Action in Multiple Sclerosis / A. Bar-Or, A. Pachner, F. Menguy-Vacheron, J. Kaplan, H. Wiendl // Drugs. -2014. - V. 74. - № 6. - P. 659-674.

14. Barrow P.A. Functional Phenotype in Transgenic Mice Expressing Mutant Human Presenilin-1 / P.A. Barrow, R.M. Empson, S.J. Gladwell, C.M. Anderson, R. Killick, X. Yu, J.G.R. Jefferys, K. Duff // Neurobiology of Disease. - 2000. -V. 7. - № 2. - P. 119-126.

15. Begley J.G. Altered calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in cortical synaptic compartments of presenilin-1 mutant mice / J.G. Begley, W. Duan, S. Chan, K. Duff, M.P. Mattson // Journal of Neurochemistry. - 1999. -V. 72. - № 3. - P. 1030-1039.

16. Bekris L.M. Genetics of Alzheimer disease. / L.M. Bekris, C.-E. Yu, T.D. Bird, D.W. Tsuang // Journal of geriatric psychiatry and neurology. - 2010. -V. 23. - № 4. - P. 213-27.

17. Berna-Erro A. STIM2 Regulates Capacitive Ca2+ Entry in Neurons and Plays a Key Role in Hypoxic Neuronal Cell Death / A. Berna-Erro, A. Braun, R. Kraft, C. Kleinschnitz, M.K. Schuhmann, D. Stegner, T. Wultsch, J. Eilers, S.G. Meuth, G. Stoll, B. Nieswandt // Science Signaling. - 2009. - V. 2. - № 93. - P. 111.

18. Berridge M.J. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease / M.J. Berridge // Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. - 2010. - V. 459. - № 3. -P. 441-449.

19. Berridge M.J. Calcium regulation of neural rhythms, memory and Alzheimer's disease. / M.J. Berridge // The Journal of physiology. - 2014. -V. 592. - № 2. - P. 281-93.

20. Berridge M.J. The versatility and universality of calcium signalling / M.J. Berridge, P. Lipp, M.D. Bootman // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2000. - V. 1. - № 1. - P. 11-21.

21. Bhardwaj R. Redox modulation of STIM-ORAI signaling / R. Bhardwaj, M.A. Hediger, N. Demaurex // Cell Calcium. - 2016. - V. 60. - № 2. - P. 142-152.

22. Bird G.S. Pharmacology of Store-Operated Calcium Entry Channels / G.S. Bird, J.W. Putney // Calcium Entry Channels in Non-Excitable Cells / eds. J.A. Kozak, J.W. Putney. - Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis, 2018.

23. Bovo E. Presenilin 1 is a direct regulator of the cardiac sarco/endoplasmic reticulum calcium pump / E. Bovo, R. Nikolaienko, D. Kahn, E. Cho, S.L. Robia, A.V. Zima // Cell calcium. - 2021. - V. 99. - P. 102468.

24. Boyle J.P. Cellular consequences of the expression of Alzheimer's disease-causing presenilin 1 mutations in human neuroblastoma (SH-SY5Y) cells / J.P. Boyle, N.T. Hettiarachchi, J.A. Wilkinson, H.A. Pearson, J.L. Scragg, C. Lendon, M.M. Al-Owais, C.B. Kim, D.M. Myers, P. Warburton, C. Peers // Brain Research. - 2012. - V. 1443. - P. 75-88.

25. Brandman O. STIM2 Is a Feedback Regulator that Stabilizes Basal Cytosolic and Endoplasmic Reticulum Ca2+ Levels / O. Brandman, J. Liou, W.S. Park, T. Meyer // Cell. - 2007. - V. 131. - № 7. - P. 1327-1339.

26. Brawek B. Network-wide dysregulation of calcium homeostasis in Alzheimer's disease / B. Brawek, O. Garaschuk // Cell and Tissue Research. -2014. - V. 357. - № 2. - P. 427-438.

27. Breedveld F.C. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis / F.C. Breedveld, J.-M. Dayer // Annals of the Rheumatic Diseases. -2000. - V. 59. - № 11. - P. 841-849.

28. Breijyeh Z. Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment / Z. Breijyeh, R. Karaman // Molecules. - 2020. - V. 25. - № 24. -P. 5789.

29. Bröker-Lai J. Heteromeric channels formed by TRPC1, TRPC4 and TRPC5 define hippocampal synaptic transmission and working memory / J. Bröker-Lai, A. Kollewe, B. Schindeldecker, J. Pohle, V.N. Chi, I. Mathar, R. Guzman, Y. Schwarz, A. Lai, P. Weißgerber, H. Schwegler, A. Dietrich, M. Both, R. Sprengel, A. Draguhn, G. Köhr, B. Fakler, V. Flockerzi, D. Bruns, M. Freichel // The EMBO Journal. - 2017. - V. 36. - № 18. - P. 2770-2789.

30. Bruni A.C. Worldwide distribution of PSEN1 Met146Leu mutation / A.C. Bruni et al. // Neurology. - 2010. - V. 74. - № 10. - P. 798-806.

31. Cacace R. Molecular genetics of early-onset Alzheimer's disease revisited. / R. Cacace, K. Sleegers, C.V. Broeckhoven // Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association. - 2016. - V. 12. - № 6. - P. 733-48.

32. Calvo-Rodriguez M. Remodeling of Intracellular Ca2+ Homeostasis in Rat Hippocampal Neurons Aged In Vitro. / M. Calvo-Rodriguez, E. Hernando-Pérez, S. López-Vázquez, J. Núñez, C. Villalobos, L. Núñez // International journal of molecular sciences. - 2020. - V. 21. - № 4. - P. 4141-4156.

33. Camello C. Calcium leak from intracellular store - The enigma of calcium signalling / C. Camello, R. Lomax, O.H. Petersen, A.V. Tepikin // Cell Calcium. -2002. - V. 32. - № 5-6. - P. 355-361.

34. Cascella R. Calcium Dyshomeostasis in Alzheimer's Disease Pathogenesis / R. Cascella, C. Cecchi // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -V. 22. - № 9. - P. 4914.

35. Cataldi M. The Changing Landscape of Voltage-Gated Calcium Channels in Neurovascular Disorders and in Neurodegenerative Diseases / M. Cataldi // Current Neuropharmacology. - 2013. - V. 11. - № 3. - P. 276.

36. Chanaday N.L. Presynaptic store-operated Ca2+ entry drives excitatory spontaneous neurotransmission and augments endoplasmic reticulum stress / N.L. Chanaday, E. Nosyreva, O.-H.H. Shin, H. Zhang, I. Aklan, D. Atasoy, I. Bezprozvanny, E.T. Kavalali // Neuron. - 2021. - V. 109. - № 8. - P. 1314-1332.

37. Chauvet S. Pharmacological Characterization of the Native Store-Operated Calcium Channels of Cortical Neurons from Embryonic Mouse Brain / S. Chauvet, L. Jarvis, M. Chevallet, N. Shrestha, K. Groschner, A. Bouron // Frontiers in Pharmacology. - 2016. - V. 7. - № DEC. - P. 486.

38. Chen-Engerer H.J. Two types of functionally distinct Ca2+ stores in hippocampal neurons / H.J. Chen-Engerer, J. Hartmann, R.M. Karl, J. Yang, S. Feske, A. Konnerth // Nature Communications. - 2019. - V. 10. - № 1. - P. 1-8.

39. Cheng K.T. Contribution and regulation of TRPC channels in store-operated Ca2+ entry. / K.T. Cheng, H.L. Ong, X. Liu, I.S. Ambudkar // Current topics in membranes. - 2013. - V. 71. - № 1. - P. 149-79.

40. Chernyuk D. Antagonist of neuronal store-operated calcium entry exerts beneficial effects in neurons expressing PSEN1AE9 mutant linked to familial Alzheimer disease / D. Chernyuk, N. Zernov, M. Kabirova, I. Bezprozvanny, E. Popugaeva // Neuroscience. - 2019. - V. 410. - P. 118-127.

41. Chételat G. Amyloid imaging in cognitively normal individuals, at-risk populations and preclinical Alzheimer's disease / G. Chételat, R. La Joie, N.

Villain, A. Perrotin, V. de La Sayette, F. Eustache, R. Vandenberghe // NeuroImage: Clinical. - 2013. - V. 2. - P. 356-365.

42. Cheung K.-H. Gain-of-function enhancement of IP3 receptor modal gating by familial Alzheimer's disease-linked presenilin mutants in human cells and mouse neurons / K.-H. Cheung, L. Mei, D.-O.D. Mak, I. Hayashi, T. Iwatsubo, D.E. Kang, J.K. Foskett // Science Signaling. - 2010. - V. 3. - № 114. - P. ra22.

43. Coon A.L. L-type calcium channels in the hippocampus and cerebellum of Alzheimer's disease brain tissue / A.L. Coon, D.R. Wallace, C.F. Mactutus, R.M. Booze // Neurobiology of Aging. - 1999. - V. 20. - № 6. - P. 597-603.

44. Cui C. Targeting Orai1-mediated store-operated calcium entry by RP4010 for anti-tumor activity in esophagus squamous cell carcinoma / C. Cui, Y. Chang, X. Zhang, S. Choi, H. Tran, K.V. Penmetsa, S. Viswanadha, L. Fu, Z. Pan // Cancer letters. - 2018. - V. 432. - P. 169-179.

45. Dhanya S.K. Purkinje neurons with loss of STIM1 exhibit age-dependent changes in gene expression and synaptic components / S.K. Dhanya, G. Hasan // The Journal of Neuroscience. - 2021. - V. 41. - № 17. - P. JN-RM-2401-20.

46. Dionisio N. Homer proteins mediate the interaction between STIM1 and Cav1.2 channels / N. Dionisio, T. Smani, G.E. Woodard, A. Castellano, G.M. Salido, J.A. Rosado // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. -2015. - V. 1853. - № 5. - P. 1145-1153.

47. Dittmer P.J. STIM1 Ca(2+) Sensor Control of L-type Ca(2+)-Channel-Dependent Dendritic Spine Structural Plasticity and Nuclear Signaling. / P.J. Dittmer, A.R. Wild, M.L. Dell'Acqua, W.A. Sather // Cell reports. - 2017. - V. 19. - № 2. - P. 321-334.

48. Dörr K. Cell type-specific glycosylation of Orai1 modulates store-operated Ca2+ entry / K. Dörr, T. Kilch, S. Kappel, D. Alansary, G. Schwär, B.A. Niemeyer, C. Peinelt // Science Signaling. - 2016. - V. 9. - № 418. - P. ra25.

49. Dou Y. Orai1 Plays a Crucial Role in Central Sensitization by Modulating Neuronal Excitability / Y. Dou, J. Xia, R. Gao, X. Gao, F.M. Munoz, D. Wei, Y. Tian, J.E. Barrett, S. Ajit, O. Meucci, J.W. Putney, Y. Dai, H. Hu // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2018. -V. 38. - № 4. - P. 887-900.

50. Duff K. Increased amyloid-ß42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1 / K. Duff, C. Eckman, C. Zehr, X. Yu, C.-M. Prada, J. Perez-tur, M. Hutton, L. Buee, Y. Harigaya, D. Yager, D. Morgan, M.N. Gordon, L. Holcomb, L. Refolo, B. Zenk, J. Hardy, S. Younkin // Nature. - 1996. - V. 383. - № 6602. -P. 710-713.

51. Duggan S.P. Beyond y-secretase activity: The multifunctional nature of presenilins in cell signalling pathways / S.P. Duggan, J. V. McCarthy // Cellular Signalling. - 2016. - V. 28. - № 1. - P. 1-11.

52. Duncan R.S. Control of intracellular calcium signaling as a neuroprotective strategy. / R.S. Duncan, D.L. Goad, M.A. Grillo, S. Kaja, A.J. Payne, P. Koulen // Molecules (Basel, Switzerland). - 2010. - V. 15. - № 3. - P. 1168-95.

53. Edelstein A.D. Advanced methods of microscope control using ^Manager software / A.D. Edelstein, M.A. Tsuchida, N. Amodaj, H. Pinkard, R.D. Vale, N. Stuurman // Journal of Biological Methods. - 2014. - V. 1. - № 2. - P. e10-e10.

54. Esquerda-Canals G. Mouse Models of Alzheimer's Disease. V. 57 / G. Esquerda-Canals, L. Montoliu-Gaya, J. Güell-Bosch, S. Villegas. - IOS Press, 2017.

55. Etcheberrigaray R. Calcium Responses in Fibroblasts from Asymptomatic Members of Alzheimer's Disease Families / R. Etcheberrigaray, N. Hirashima, L. Nee, J. Prince, S. Govoni, M. Racchi, R.E. Tanzi, D.L. Alkon // Neurobiology of Disease. - 1998. - V. 5. - № 1. - P. 37-45.

56. Fahrner M. A Coiled-coil Clamp Controls Both Conformation and Clustering of Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1) / M. Fahrner, M. Muik, R. Schindl, C. Butorac, P. Stathopulos, L. Zheng, I. Jardin, M. Ikura, C. Romanin // The Journal of Biological Chemistry. - 2014. - V. 289. - № 48. - P. 33231-33244.

57. Fakhoury M. Microglia and Astrocytes in Alzheimer's Disease: Implications for Therapy / M. Fakhoury // Current Neuropharmacology. - 2018. - V. 16. - № 5.

- P. 508-518.

58. Feldman L. Amlodipine treatment of hypertension associates with a decreased dementia risk / L. Feldman, S. Vinker, S. Efrati, I. Beberashvili, O. Gorelik, W. Wasser, M. Shani // Clinical and Experimental Hypertension (New York, N.Y.: 1993). - 2016. - V. 38. - № 6. - P. 545-549.

59. Feske S. CRAC channelopathies / S. Feske // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. - 2010. - V. 460. - № 2. - P. 417-435.

60. Fritze J. Clinical findings with nimodipine in dementia: test of the calcium hypothesis / J. Fritze, J. Walden // Journal of Neural Transmission. Supplementum.

- 1995. - V. 46. - P. 439-453.

61. Fukushima M. Alternative translation initiation gives rise to two isoforms of Orai1 with distinct plasma membrane mobilities / M. Fukushima, T. Tomita, A. Janoshazi, J.W. Putney // Journal of Cell Science. - 2012. - V. 125. - № 18. -

P. 4354-4361.

62. Gadhave D. Intranasal teriflunomide microemulsion: An improved chemotherapeutic approach in glioblastoma / D. Gadhave, B. Gorain, A. Tagalpallewar, C. Kokare // Journal of Drug Delivery Science and Technology. -2019. - V. 51. - P. 276-289.

63. Garcia-Alvarez G. Impaired spatial memory and enhanced long-term potentiation in mice with forebrain-specific ablation of the Stim genes / G. Garcia-Alvarez, M.S. Shetty, B. Lu, K.A.F. Yap, M. Oh-Hora, S. Sajikumar, Z. Bichler, M. Fivaz // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2015. - V. 9. - P. 180.

64. Ghezzi L. Disease-modifying drugs in Alzheimer's disease. V. 7 / L. Ghezzi, E. Scarpini, D. Galimberti. - 2013.

65. Gordon B.A. Spatial patterns of neuroimaging biomarker change in individuals from families with autosomal dominant Alzheimer's disease: a longitudinal study / B.A. Gordon et al. // The Lancet Neurology. - 2018.

66. Gottle P. Teriflunomide promotes oligodendroglial differentiation and myelination / P. Gottle, A. Manousi, D. Kremer, L. Reiche, H.-P. Hartung, P. Kury // Journal of Neuroinflammation. - 2018. - V. 15. - P. 76.

67. Gratuze M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease / M. Gratuze, C.E.G. Leyns, D.M. Holtzman // Molecular Neurodegeneration. -2018. - V. 13. - № 1. - P. 1-16.

68. Green K.N. Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction / K.N. Green, A. Demuro, Y. Akbari, B.D. Hitt, I.F. Smith, I. Parker, F.M. LaFerla, K.-H. Cheung, L. Mei, D.-O.D. Mak, I. Hayashi, T. Iwatsubo, D.E. Kang, J.K. Foskett, B.A. Simms, G.W. Zamponi // Neuron. - 2014. - V. 82. - № 1. - P. 24-45.

69. Green K.N. SERCA pump activity is physiologically regulated by presenilin and regulates amyloid beta production / K.N. Green, A. Demuro, Y. Akbari, B.D. Hitt, I.F. Smith, I. Parker, F.M. LaFerla // The Journal of Cell Biology. - 2008. -V. 181. - № 7. - P. 1107-1116.

70. Greotti E. Familial Alzheimer's disease-linked presenilin mutants and intracellular Ca2+ handling: A single-organelle, FRET-based analysis / E. Greotti, P. Capitanio, A. Wong, T. Pozzan, P. Pizzo, D. Pendin // Cell Calcium. - 2019. -V. 79. - P. 44-56.

71. Gruszczynska-Biegala J. Differential roles for STIM1 and STIM2 in store-operated calcium entry in rat neurons / J. Gruszczynska-Biegala, P. Pomorski, M.B. Wisniewska, J. Kuznicki // PLoS ONE. - 2011. - V. 6. - № 4. - P. e19285.

72. Gruszczynska-Biegala J. AMPA receptors are involved in store-operated calcium entry and interact with STIM proteins in rat primary cortical neurons / J.

Gruszczynska-Biegala, M. Sladowska, J. Kuznicki // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2016. - V. 10. - № OCT2016.

73. Gruszczynska-Biegala J. STIM Protein-NMDA2 Receptor Interaction Decreases NMDA-Dependent Calcium Levels in Cortical Neurons / J. Gruszczynska-Biegala, K. Strucinska, F. Maciag, L. Majewski, M. Sladowska, J. Kuznicki // Cells. - 2020. - V. 9. - № 1. - P. 160.

74. Grynkiewicz G. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties / G. Grynkiewicz, M. Poenie, R.Y. Tsien // Journal of Biological Chemistry. - 1985. - V. 260. - № 6. - P. 3440-3450.

75. Guan P.-P. Elevating the Levels of Calcium Ions Exacerbate Alzheimer's Disease via Inducing the Production and Aggregation of P-Amyloid Protein and Phosphorylated Tau / P.-P. Guan, L.-L. Cao, P. Wang // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - № 11. - P. 5900.

76. Guo Q. APP physiological and pathophysiological functions: insights from animal models / Q. Guo, Z. Wang, H. Li, M. Wiese, H. Zheng // Cell Research. -2012. - V. 22. - № 1. - P. 78-89.

77. Hampel H. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease. V. 141 / H. Hampel et al. - Oxford University Press, 2018.

78. Hardy J.A. Alzheimer's Disease: The Amyloid cascade hypothesis. / J.A. Hardy, G.A. Higgins // Science. - 1992. - V. 256. - P. 184-185.

79. Hartmann J. STIM1 Controls Neuronal Ca2+ Signaling, mGluR1-Dependent Synaptic Transmission, and Cerebellar Motor Behavior / J. Hartmann, R.M. Karl, R.P.D. Alexander, H. Adelsberger, M.S. Brill, C. Ruhlmann, A. Ansel, K. Sakimura, Y. Baba, T. Kurosaki, T. Misgeld, A. Konnerth // Neuron. - 2014. -V. 82. - № 3. - P. 635-644.

80. Hashimoto S. Critical review: involvement of endoplasmic reticulum stress in the aetiology of Alzheimer's disease. / S. Hashimoto, T.C. Saido // Open biology. - 2018. - V. 8. - № 4.

81. Herrup K. Fallacies in Neuroscience: The Alzheimer's Edition / K. Herrup // eNeuro. - 2022. - V. 9. - № 1. - P. ENEUR0.0530-21.2021.

82. Ho J. Moving beyond P values: data analysis with estimation graphics / J. Ho, T. Tumkaya, S. Aryal, H. Choi, A. Claridge-Chang // Nature Methods. - 2019. - V. 16. - № 7. - P. 565-566.

83. Hofer A.M. Capacitative Ca2+ Entry Is Closely Linked to the Filling State of Internal Ca2+ Stores: A Study Using Simultaneous Measurements of ICRAC and Intraluminal [Ca2+] / A.M. Hofer, C. Fasolato, T. Pozzan // Journal of Cell Biology. - 1998. - V. 140. - № 2. - P. 325-334.

84. Hofmann T. Subunit composition of mammalian transient receptor potential channels in living cells / T. Hofmann, M. Schaefer, G. Schultz, T. Gudermann // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - V. 99. - № 11. - P. 7461-7466.

85. Honarnejad K. Involvement of presenilin holoprotein upregulation in calcium dyshomeostasis of Alzheimer's disease. / K. Honarnejad, C.K.E. Jung, S. Lammich, T. Arzberger, H. Kretzschmar, J. Herms // Journal of cellular and molecular medicine. - 2013. - V. 17. - № 2. - P. 293-302.

86. Hoth M. Depletion of intracellular calcium stores activates a calcium current in mast cells / M. Hoth, R. Penner // Nature. - 1992. - V. 355. - № 6358. - P. 353356.

87. Hou P.-F. Knockdown of STIM1 improves neuronal survival after traumatic neuronal injury through regulating mGluR1-dependent Ca(2+) signaling in mouse cortical neurons / P.-F. Hou, Z.-H. Liu, N. Li, W.-J. Cheng, S.-W. Guo // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2015. - V. 35. - № 2. - P. 283-292.

88. Hsiao K. Correlative Memory Deficits, Ap Elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice / K. Hsiao, P. Chapman, S. Nilsen, C. Eckman, Y. Harigaya, S. Younkin, F. Yang, G. Cole // Science. - 1996. - V. 274. - № 5284. - P. 99-103.

89. Ishii M. Amyloid-Beta Modulates Low-Threshold Activated Voltage-Gated L-Type Calcium Channels of Arcuate Neuropeptide Y Neurons Leading to Calcium Dysregulation and Hypothalamic Dysfunction / M. Ishii, A.J. Hiller, L. Pham, M.J. McGuire, C. Iadecola, G. Wang // The Journal of Neuroscience. -2019. - V. 39. - № 44. - P. 8816-8825.

90. Jankowsky J.L. Practical considerations for choosing a mouse model of Alzheimer's disease / J.L. Jankowsky, H. Zheng // Molecular neurodegeneration. -2017. - V. 12. - № 1.

91. Jardin I. Homers regulate calcium entry and aggregation in human platelets: a role for Homers in the association between STIM1 and 0rai1 / I. Jardin, L. Albarran, N. Bermejo, G.M. Salido, J.A. Rosado // The Biochemical Journal. -2012. - V. 445. - № 1. - P. 29-38.

92. J0rgensen P. Familial Alzheimer's disease co-segregates with a Met 146 Ile substitution in presenilin-1 / P. J0rgensen, C. Bus, N. Pallisgaard, M. Bryder, A.L. J0rgensen // Clinical Genetics. - 2008. - V. 50. - № 5. - P. 281-286.

93. Kabir M.T. Exploring the Role of PSEN Mutations in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease / M.T. Kabir, M.S. Uddin, J.R. Setu, G.M. Ashraf, M.N. Bin-Jumah, M.M. Abdel-Daim // Neurotoxicity Research. - 2020. - V. 38. - № 4. -P. 833-849.

94. Kar P. STIM proteins, Orai1 and gene expression. / P. Kar, A. Parekh // Channels. - 2013. - V. 7. - № 5. - P. 374-8.

95. Karlstrom H. Variable phenotype of Alzheimer's disease with spastic paraparesis / H. Karlstrom, W.S. Brooks, J.B.J. Kwok, G.A. Broe, J.J. Kril, H. McCann, G.M. Halliday, P.R. Schofield // Journal of Neurochemistry. - 2008. -V. 104. - № 3. - P. 573-583.

96. Khachaturian Z.S. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease and brain aging. / Z.S. Khachaturian // Annals of the New York Academy of Sciences. -1994. - V. 747. - P. 1-11.

97. Khachaturian Z.S. Hypothesis on the Regulation of Cytosol Calcium Concentration and the Aging Brain / Z.S. Khachaturian // Neurobiology of Aging.

- 1987. - V. 8. - № 4. - P. 345-346.

98. Khan H.Y. Calcium Release-Activated Calcium (CRAC) Channel Inhibition Suppresses Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cell Proliferation and Patient-Derived Tumor Growth / H.Y. Khan, G.B. Mpilla, R. Sexton, S. Viswanadha, K.V. Penmetsa, A. Aboukameel, M. Diab, M. Kamgar, M.N. Al-Hallak, M. Szlaczky, A. Tesfaye, S. Kim, P.A. Philip, R.M. Mohammad, A.S. Azmi // Cancers. - 2020.

- V. 12. - № 3. - P. 750.

99. Kim M.S. Native Store-operated Ca2+ Influx Requires the Channel Function of Orai1 and TRPC1 / M.S. Kim, W. Zeng, J.P. Yuan, D.M. Shin, P.F. Worley, S. Muallem // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284. - № 15. -P. 9733-9741.

100. Kim S.D. Sequence analyses of presenilin mutations linked to familial Alzheimer's disease. / S.D. Kim, J. Kim // Cell stress & chaperones. - 2008. -V. 13. - № 4. - P. 401-12.

101. Kipanyula M.J. Ca2+ dysregulation in neurons from transgenic mice expressing mutant presenilin 2 / M.J. Kipanyula, L. Contreras, E. Zampese, C. Lazzari, A.K.C. Wong, P. Pizzo, C. Fasolato, T. Pozzan // Aging Cell. - 2012. -V. 11. - № 5. - P. 885-893.

102. Kipanyula M.J. The Emerging Roles of the Calcineurin-Nuclear Factor of Activated T-Lymphocytes Pathway in Nervous System Functions and Diseases / M.J. Kipanyula, W.H. Kimaro, P.F.S. Etet // Journal of Aging Research. - 2016. -V. 2016. - P. 1-20.

103. Knapp M.L. A longer isoform of Stim1 is a negative SOCE regulator but increases cAMP-modulated NFAT signaling / M.L. Knapp, D. Alansary, V. Poth, K. Förderer, F. Sommer, D. Zimmer, Y. Schwarz, N. Künzel, A. Kless, K. Machaca, V. Helms, T. Mühlhaus, M. Schroda, A. Lis, B.A. Niemeyer // EMBO reports. - 2022. - V. 23. - № 3. - P. e53135.

104. Korkotian E. The role of the store-operated calcium entry channel 0rai1 in cultured rat hippocampal synapse formation and plasticity / E. Korkotian, M. Segal, E. Oni-Biton, M. Segal, E. Oni-Biton, M. Segal // The Journal of Physiology Neuroscience. - 2017. - V. 595. - № 1. - P. 125-140.

105. Kostev K. Treatment Patterns of Patients with All-Cause Dementia in Russia / K. Kostev, G. Osina // Journal of Alzheimer's Disease Reports. - 2020. - V. 4. -№ 1. - P. 9-14.

106. Kosyreva A.M. Alzheimer's Disease and Inflammaging / A.M. Kosyreva, A.V. Sentyabreva, I.S. Tsvetkov, O.V. Makarova // Brain Sciences. - 2022. -V. 12. - № 9. - P. 1237.

107. Krolak-Salmon P. France will no more reimburse available symptomatic drugs against Alzheimer's disease. V. 66 / P. Krolak-Salmon, B. Dubois, F. Sellal, J.P. Delabrousse-Mayoux, P. Vandel, H. Amieva, C. Jeandel, S. Andrieu, A. Perret-Liaudet. - IOS Press, 2018.

108. Kushnireva L. Calcium Sensors STIM1 and STIM2 Regulate Different Calcium Functions in Cultured Hippocampal Neurons / L. Kushnireva, E. Korkotian, M. Segal // Frontiers in Synaptic Neuroscience. - 2021. - V. 12.

109. LaFerla F.M. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer's disease / F.M. LaFerla // Nature Reviews. Neuroscience. - 2002. -V. 3. - № 11. - P. 862-872.

110. Lanner J.T. Ryanodine Receptors: Structure, Expression, Molecular Details, and Function in Calcium Release / J.T. Lanner, D.K. Georgiou, A.D. Joshi, S.L. Hamilton // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2010. - V. 2. - № 11. -P. a003996.

111. Lawlor B. Nilvadipine in mild to moderate Alzheimer disease: A randomised controlled trial / B. Lawlor et al. // PLoS medicine. - 2018. - V. 15. -№ 9. - P. e1002660.

112. Leissring M.A. Subcellular Mechanisms of Presenilin-Mediated Enhancement of Calcium Signaling / M.A. Leissring, F.M. LaFerla, N. Callamaras, I. Parker // Neurobiology of Disease. - 2001. - V. 8. - № 3. - P. 469-478.

113. Lemos F.O. A comprehensive overview of the complex world of the endo-and sarcoplasmic reticulum Ca2+-leak channels / F.O. Lemos, G. Bultynck, J.B. Parys // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2021. - V. 1868. - № 7. - P. 119020.

114. Leon-Aparicio D. Orai3 channel is the 2-APB-induced endoplasmic reticulum calcium leak / D. Leon-Aparicio, J. Pacheco, J. Chavez-Reyes, J.M.

Galindo, J. Valdes, L. Vaca, A. Guerrero-Hernandez // Cell Calcium. - 2017. -V. 65. - P. 91-101.

115. Lepannetier S. Activation of TRPC1 Channel by Metabotropic Glutamate Receptor mGluR5 Modulates Synaptic Plasticity and Spatial Working Memory / S. Lepannetier, R. Gualdani, S. Tempesta, O. Schakman, F. Seghers, A. Kreis, X. Yerna, A. Slimi, M. de Clippele, N. Tajeddine, T. Voets, R.S. Bon, D.J. Beech, F. Tissir, P. Gailly // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2018. - V. 12. - P. 318.

116. Liang X. Development of Store-Operated Calcium Entry-Targeted Compounds in Cancer / X. Liang, N. Zhang, H. Pan, J. Xie, W. Han // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - V. 12.

117. Lin B.L. Pharmacological TRPC6 inhibition improves survival and muscle function in mice with Duchenne muscular dystrophy / B.L. Lin, J.Y. Shin, W.P.D. Jeffreys, N. Wang, C.A. Lukban, M.C. Moorer, E. Velarde, O.A. Hanselman, S. Kwon, S. Kannan, R.C. Riddle, C.W. Ward, S.S. Pullen, A. Filareto, D.A. Kass // JCI Insight. - 2022. - V. 7. - № 19.

118. Lin Y.-S. Mutational analysis in familial Alzheimer's disease of Han Chinese in Taiwan with a predominant mutation PSEN1 p.Met146Ile / Y.-S. Lin, C.-Y. Cheng, Y.-C. Liao, C.-J. Hong, J.-L. Fuh // Scientific Reports. - 2020. -V. 10. - № 1. - P. 19769.

119. Locci A. Comparison of memory, affective behavior, and neuropathology in APPNLGF knock-in mice to 5xFAD and APP/PS1 mice / A. Locci, H. Orellana, G. Rodriguez, M. Gottliebson, B. McClarty, S. Dominguez, R. Keszycki, H. Dong // Behavioural Brain Research. - 2021. - V. 404. - P. 113192.

120. Lopez J.J. TRPC Channels in the SOCE Scenario / J.J. Lopez, I. Jardin, J. Sanchez-Collado, G.M. Salido, T. Smani, J.A. Rosado // Cells. - 2020. - V. 9. -№ 1. - P. 126.

121. Lovell M.A. Calcium Channel Blockers, Progression to Dementia, and Effects on Amyloid Beta Peptide Production / M.A. Lovell, E. Abner, R. Kryscio, L. Xu, S.X. Fister, B.C. Lynn // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2015. - V. 2015.

122. Lunz V. STIM1 activation of Orai1 / V. Lunz, C. Romanin, I. Frischauf // Cell Calcium. - 2019. - V. 77. - № 1. - P. 29-38.

123. Lycke J. Teriflunomide Concentrations in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Patients with Multiple Sclerosis: A Pharmacokinetic Study / J. Lycke, H. Farman, A. Nordin // CNS Drugs. - 2023. - V. 37. - № 2. - P. 181-188.

124. Maci^g F. Behavioral and electrophysiological changes in female mice overexpressing ORAI1 in neurons / F. Maci^g, L. Majewski, P.M. Boguszewski,

R.K. Gupta, I. Wasilewska, B. Wojtas, J. Kuznicki // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2019.

125. Majewski L. Changes in Calcium Homeostasis and Gene Expression Implicated in Epilepsy in Hippocampi of Mice Overexpressing ORAI1 / L. Majewski, B. Wojtas, F. Maci^g, J. Kuznicki // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - V. 20. - № 22. - P. E5539.

126. Majewski L. Overexpression of STIM1 in neurons in mouse brain improves contextual learning and impairs long-term depression / L. Majewski, F. Maci^g, P.M. Boguszewski, I. Wasilewska, G. Wiera, T. Wojtowicz, J. Mozrzymas, J. Kuznicki // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. -2017. - V. 1864. - № 6. - P. 1071-1087.

127. Majewski L. Transgenic mice overexpressing human STIM2 and ORAI1 in neurons exhibit changes in behavior and calcium homeostasis but show no signs of neurodegeneration / L. Majewski, F. Maci^g, P.M. Boguszewski, J. Kuznicki // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - № 3.

128. Malm T. Utilization of APPswe/PS1dE9 Transgenic Mice in Research of Alzheimer's Disease: Focus on Gene Therapy and Cell-Based Therapy Applications / T. Malm, J. Koistinaho, K. Kanninen // International Journal of Alzheimer's Disease. - 2011. - V. 2011. - P. e517160.

129. Marshall C.B. Calmodulin and STIM proteins: Two major calcium sensors in the cytoplasm and endoplasmic reticulum / C.B. Marshall, T. Nishikawa, M. Osawa, P.B. Stathopulos, M. Ikura // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2015. - V. 460. - № 1. - P. 5-21.

130. Martinez-Galan J.R. TRPC1 Channels Are Expressed in Pyramidal Neurons and in a Subset of Somatostatin Interneurons in the Rat Neocortex / J.R. Martinez-Galan, A. Verdejo, E. Caminos // Frontiers in Neuroanatomy. - 2018. - V. 12. -P. 15.

131. Masson B. Role of Store-Operated Ca2+ Entry in the Pulmonary Vascular Remodeling Occurring in Pulmonary Arterial Hypertension / B. Masson, D. Montani, M. Humbert, V. Capuano, F. Antigny // Biomolecules. - 2021. - V. 11. -№ 12. - P. 1781.

132. Mezler M. A ß-amyloid oligomer directly modulates P/Q-type calcium currents in Xenopus oocytes / M. Mezler, S. Barghorn, H. Schoemaker, G. Gross, V. Nimmrich // British Journal of Pharmacology. - 2012. - V. 165. - № 5. -P. 1572-1583.

133. Miederer A.-M. A STIM2 splice variant negatively regulates store-operated calcium entry / A.-M. Miederer, D. Alansary, G. Schwär, P.-H. Lee, M. Jung, V.

Helms, B.A. Niemeyer // Nature Communications. - 2015. - V. 6. - № 1. -P. 6899.

134. Miller J. Auxora versus standard of care for the treatment of severe or critical COVID-19 pneumonia: results from a randomized controlled trial / J. Miller, C. Bruen, M. Schnaus, J. Zhang, S. Ali, A. Lind, Z. Stoecker, K. Stauderman, S. Hebbar // Critical Care. - 2020. - V. 24. - P. 502.

135. Mitsui M. Leakage of the fluorescent Ca2+ indicator fura-2 in smooth muscle / M. Mitsui, A. Abe, M. Tajimi, H. Karaki // Japanese Journal of Pharmacology. - 1993. - V. 61. - № 3. - P. 165-170.

136. Morelli L. Presenilin 1 Met146Leu variant due to an A --> T transversion in an early-onset familial Alzheimer's disease pedigree from Argentina / L. Morelli, M.I. Prat, E. Levy, C.A. Mangone, E.M. Castaño // Clinical Genetics. - 1998. -V. 53. - № 6. - P. 469-473.

137. Navakkode S. Altered function of neuronal L-type calcium channels in ageing and neuroinflammation: Implications in age-related synaptic dysfunction and cognitive decline / S. Navakkode, C. Liu, T.W. Soong // Ageing Research Reviews. - 2018. - V. 42. - P. 86-99.

138. Nelson O. Familial Alzheimer disease-linked mutations specifically disrupt Ca2+ leak function of presenilin 1 / O. Nelson, H. Tu, T. Lei, M. Bentahir, B. de Strooper, I. Bezprozvanny // Journal of Clinical Investigation. - 2007. - V. 117. -№ 5. - P. 1230-1239.

139. Nelson P.T. Alzheimer's disease is not 'brain aging': Neuropathological, genetic, and epidemiological human studies / P.T. Nelson et al. - 2011.

140. Nguyen N. STIM1 participates in the contractile rhythmicity of HL-1 cells by moderating T-type Ca2+ channel activity / N. Nguyen, M. Biet, É. Simard, É. Béliveau, N. Francoeur, G. Guillemette, R. Dumaine, M. Grandbois, G. Boulay // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research. - 2013. - V. 1833. -№ 6. - P. 1294-1303.

141. Nimmrich V. Amyloid Oligomers (A 1-42 Globulomer) Suppress Spontaneous Synaptic Activity by Inhibition of P/Q-Type Calcium Currents / V. Nimmrich, C. Grimm, A. Draguhn, S. Barghorn, A. Lehmann, H. Schoemaker, H. Hillen, G. Gross, U. Ebert, C. Bruehl // Journal of Neuroscience. - 2008. - V. 28. -№ 4. - P. 788-797.

142. Nimmrich V. P/Q-type calcium channel modulators. / V. Nimmrich, G. Gross // British journal of pharmacology. - 2012. - V. 167. - № 4. - P. 741-59.

143. Novello M.J. Structural elements of stromal interaction molecule function / M.J. Novello, J. Zhu, Q. Feng, M. Ikura, P.B. Stathopulos // Cell Calcium. - 2018.

- V. 73. - P. 88-94.

144. Oakley H. Intraneuronal beta-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with Five Familial Alzheimer's Disease Mutations: Potential Factors in Amyloid Plaque Formation / H. Oakley, S.L. Cole, S. Logan, E. Maus, P. Shao, J. Craft, A. Guillozet-Bongaarts, M. Ohno, J. Disterhoft, L. Van Eldik, R. Berry, R. Vassar // Journal of Neuroscience. - 2006. -V. 26. - № 40. - P. 10129-10140.

145. Obermair G.J. Differential targeting of the L-type Ca2+ channel alpha1C (CaV1.2) to synaptic and extrasynaptic compartments in hippocampal neurons /

G.J. Obermair, Z. Szabo, E. Bourinet, B.E. Flucher // European Journal of Neuroscience. - 2004. - V. 19. - № 8. - P. 2109-2122.

146. Oddo S. Triple-Transgenic Model of Alzheimer's Disease with Plaques and Tangles: Intracellular Aß and Synaptic Dysfunction / S. Oddo, A. Caccamo, J.D. Shepherd, M.P. Murphy, T.E. Golde, R. Kayed, R. Metherate, M.P. Mattson, Y. Akbari, F.M. LaFerla // Neuron. - 2003. - V. 39. - № 3. - P. 409-421.

147. Oksanen M. PSEN1 Mutant iPSC-Derived Model Reveals Severe Astrocyte Pathology in Alzheimer's Disease / M. Oksanen, A.J. Petersen, N. Naumenko, K. Puttonen, S. Lehtonen, M. Gubert Olivé, A. Shakirzyanova, S. Leskelä, T. Sarajärvi, M. Viitanen, J.O. Rinne, M. Hiltunen, A. Haapasalo, R. Giniatullin, P. Tavi, S.-C. Zhang, K.M. Kanninen, R.H. Hämäläinen, J. Koistinaho // Stem Cell Reports. - 2017. - V. 9. - № 6. - P. 1885-1897.

148. Ong H.L. STIM2 enhances receptor-stimulated Ca2+ signaling by promoting recruitment of STIM1 to the endoplasmic reticulum-plasma membrane junctions. /

H.L. Ong, L.B. de Souza, C. Zheng, K.T. Cheng, X. Liu, C.M. Goldsmith, S. Feske, I.S. Ambudkar // Science signaling. - 2015. - V. 8. - № 359. - P. ra3.

149. Orrenius S. Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link / S. Orrenius, B. Zhivotovsky, P. Nicotera // Nature Reviews Molecular Cell Biology.

- 2003. - V. 4. - № 7. - P. 552-565.

150. Pardo-Moreno T. Therapeutic Approach to Alzheimer's Disease: Current Treatments and New Perspectives / T. Pardo-Moreno, A. González-Acedo, A. Rivas-Domínguez, V. García-Morales, F.J. García-Cozar, J.J. Ramos-Rodríguez, L. Melguizo-Rodríguez // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - № 6. - P. 1117.

151. Park C.Y. The CRAC channel activator STIM1 binds and inhibits L-type voltage-gated calcium channels. / C.Y. Park, A. Shcheglovitov, R. Dolmetsch // Science (New York, N.Y.). - 2010. - V. 330. - № 6000. - P. 101-105.

152. Parker N.J. Molecular Cloning of a Novel Human Gene (D11S4896E) at Chromosomal Region 11p15.5 / N.J. Parker, C.G. Begley, P.J. Smith, R.M. Fox // Genomics. - 1996. - V. 37. - № 2. - P. 253-256.

153. Pascual-Caro C. STIM1 deficiency is linked to Alzheimer's disease and triggers cell death in SH-SY5Y cells by upregulation of L-type voltage-operated Ca2+ entry / C. Pascual-Caro, M. Berrocal, A.M. Lopez-Guerrero, A. Alvarez-Barrientos, E. Pozo-Guisado, C. Gutierrez-Merino, A.M. Mata, F.J. Martin-Romero // Journal of Molecular Medicine. - 2018. - V. 96. - № 10. - P. 10611079.

154. Payne A.J. Presenilins regulate the cellular activity of ryanodine receptors differentially through isotype-specific N-terminal cysteines / A.J. Payne, B.C. Gerdes, Y. Naumchuk, A.E. McCalley, S. Kaja, P. Koulen // Experimental Neurology. - 2013. - V. 250. - P. 143-150.

155. Pchitskaya E. Stim2-Eb3 Association and Morphology of Dendritic Spines in Hippocampal Neurons / E. Pchitskaya, N. Kraskovskaya, D. Chernyuk, E. Popugaeva, H. Zhang, O. Vlasova, I. Bezprozvanny // Scientific Reports. - 2017. -V. 7. - № 1.

156. Pilat D. MT5-MMP promotes neuroinflammation, neuronal excitability and Ap production in primary neuron/astrocyte cultures from the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease / D. Pilat, J.-M. Paumier, L. García-González, L. Louis, D. Stephan, C. Manrique, M. Khrestchatisky, E. Di Pasquale, K. Baranger, S. Rivera // Journal of Neuroinflammation. - 2022. - V. 19. - № 1. - P. 65.

157. Popugaeva E. STIM proteins as regulators of neuronal store-operated calcium influx / E. Popugaeva, I. Bezprozvanny // Neurodegenerative disease management. - 2018. - V. 8. - № 1. - P. 5-7.

158. Popugaeva E. Derivatives of piperazines as potential therapeutic agents for Alzheimer's disease / E. Popugaeva, D. Chernyuk, H. Zhang, T.Y. Postnikova, K. Pats, E. Fedorova, V. Poroikov, A.V. Zaitsev, I. Bezprozvanny // Molecular Pharmacology. - 2019. - V. 95. - № 4. - P. 337-348.

159. Popugaeva E. Dysregulation of neuronal calcium homeostasis in Alzheimer's disease - A therapeutic opportunity? / E. Popugaeva, E. Pchitskaya, I. Bezprozvanny // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2016.

160. Popugaeva E. STIM2 protects hippocampal mushroom spines from amyloid synaptotoxicity / E. Popugaeva, E. Pchitskaya, A. Speshilova, S. Alexandrov, H. Zhang, O. Vlasova, I. Bezprozvanny // Molecular Neurodegeneration. - 2015. -V. 10. - № 1.

161. Prihar G. Alzheimer disease PS-1 exon 9 deletion defined / G. Prihar, A. Verkkoniem, J. Perez-Tur, R. Crook, S. Lincoln, H. Houlden, M. Somer, A.

Paetau, H. Kalimo, A. Grover, L. Myllykangas, M. Hutton, J. Hardy, M. Haltia // Nature Medicine. - 1999. - V. 5. - № 10. - P. 1090-1090.

162. Putney J.W. Forms and functions of store-operated calcium entry mediators, STIM and Orai. V. 68 / J.W. Putney. - Elsevier Ltd, 2018.

163. Radde R. Abeta42-driven cerebral amyloidosis in transgenic mice reveals early and robust pathology / R. Radde, T. Bolmont, S.A. Kaeser, J. Coomaraswamy, D. Lindau, L. Stoltze, M.E. Calhoun, F. Jäggi, H. Wolburg, S. Gengler, C. Haass, B. Ghetti, C. Czech, C. Hölscher, P.M. Mathews, M. Jucker // EMBO reports. - 2006. - V. 7. - № 9. - P. 940-946.

164. Rahman S. Unveiling some FDA-approved drugs as inhibitors of the store-operated Ca2+ entry pathway / S. Rahman, T. Rahman // Scientific Reports. -2017. - V. 7. - № 1. - P. 12881.

165. Ramesh G. A short isoform of STIM1 confers frequency-dependent synaptic enhancement / G. Ramesh, L. Jarzembowski, Y. Schwarz, V. Poth, M. Konrad, M.L. Knapp, G. Schwär, A.A. Lauer, M.O.W. Grimm, D. Alansary, D. Bruns, B.A. Niemeyer // Cell Reports. - 2021. - V. 34. - № 11. - P. 108844.

166. Ramsden M. Modulation of Ca 2+ channel currents in primary cultures of rat cortical neurones by amyloid ß protein (1-40) is dependent on solubility status / M. Ramsden, Z. Henderson, H.A. Pearson // Brain Research. - 2002. - V. 956. -№ 2. - P. 254-261.

167. Rana A. Alternative splicing converts STIM2 from an activator to an inhibitor of store-operated calcium channels / A. Rana, M. Yen, A.M. Sadaghiani, S. Malmersjö, C.Y. Park, R.E. Dolmetsch, R.S. Lewis // The Journal of Cell Biology. - 2015. - V. 209. - № 5. - P. 653-670.

168. Rao W. Homer1a attenuates glutamate-induced oxidative injury in HT-22 cells through regulation of store-operated calcium entry / W. Rao, C. Peng, L. Zhang, N. Su, K. Wang, H. Hui, S.-H. Dai, Y.-F. Yang, P. Luo, Z. Fei // Scientific Reports. - 2016. - V. 6. - P. 33975.

169. Reiserer R.S. Impaired spatial learning in the APPSwe + PSEN1AE9 bigenic mouse model of Alzheimer's disease / R.S. Reiserer, F.E. Harrison, D.C. Syverud, M.P. McDonald // Genes, Brain and Behavior. - 2007. - V. 6. - № 1. - P. 54-65.

170. Reitz C. Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review / C. Reitz // International Journal of Alzheimer's Disease. - 2012. - V. 2012. - P. 369808.

171. Riudavets M.A. Familial Dementia With Frontotemporal Features Associated With M146V Presenilin-1 Mutation / M.A. Riudavets, L. Bartoloni,

J.C. Troncoso, O. Pletnikova, P. St. George-Hyslop, M. Schultz, G. Sevlever, R.F. Allegri // Brain Pathology. - 2013. - V. 23. - № 5. - P. 595-600.

172. Roos J. STIM1, an essential and conserved component of store-operated Ca 2+ channel function / J. Roos, P.J. DiGregorio, A. V. Yeromin, K. Ohlsen, M. Lioudyno, S. Zhang, O. Safrina, J.A. Kozak, S.L. Wagner, M.D. Cahalan, G. Veli?elebi, K.A. Stauderman // Journal of Cell Biology. - 2005. - V. 169. - № 3. -P. 435-445.

173. Rozman B. Clinical Pharmacokinetics of Leflunomide / B. Rozman // Clinical Pharmacokinetics. - 2002. - V. 41. - № 6. - P. 421-430.

174. Ryan K.C. The Role of Mitochondrial Calcium Homeostasis in Alzheimer's and Related Diseases / K.C. Ryan, Z. Ashkavand, K.R. Norman // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - № 23. - P. 9153.

175. Ryazantseva M. Attenuated presenilin-1 endoproteolysis enhances store-operated calcium currents in neuronal cells / M. Ryazantseva, K. Skobeleva, L. Glushankova, E. Kaznacheyeva // Journal of Neurochemistry. - 2016. - V. 136. -№ 5.

176. Ryazantseva M. Presenilin-1 Delta E9 Mutant Induces STIM1-Driven Store-Operated Calcium Channel Hyperactivation in Hippocampal Neurons / M. Ryazantseva, A. Goncharova, K. Skobeleva, M. Erokhin, A. Methner, P. Georgiev, E. Kaznacheyeva // Molecular Neurobiology. - 2018. - V. 55. - № 6. - P. 46674680.

177. Rybalchenko V. The cytosolic N-terminus of presenilin-1 potentiates mouse ryanodine receptor single channel activity / V. Rybalchenko, S.-Y. Hwang, N. Rybalchenko, P. Koulen // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2008. - V. 40. - № 1. - P. 84-97.

178. Sadleir K.R. Oral nimodipine treatment has no effect on amyloid pathology or neuritic dystrophy in the 5XFAD mouse model of amyloidosis / K.R. Sadleir, J. Popovic, A. Khatri, R. Vassar // PLoS ONE. - 2022. - V. 17. - № 2. -P. e0263332.

179. Sadleir K.R. ER stress is not elevated in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease / K.R. Sadleir, J. Popovic, R. Vassar // The Journal of Biological Chemistry. - 2018. - V. 293. - № 48. - P. 18434-18443.

180. Saito T. Calpain Activation in Alzheimer's Model Mice Is an Artifact of APP and Presenilin Overexpression. / T. Saito, Y. Matsuba, N. Yamazaki, S. Hashimoto, T.C. Saido // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2016. - V. 36. - № 38. - P. 9933-6.

181. Saleem S. Zebrafish: an emerging real-time model system to study Alzheimer's disease and neurospecific drug discovery / S. Saleem, R.R. Kannan // Cell Death Discovery. - 2018. - V. 4. - № 1. - P. 1-13.

182. Schampel A. Danger: High Voltage—The Role of Voltage-Gated Calcium Channels in Central Nervous System Pathology / A. Schampel, S. Kuerten // Cells.

- 2017. - V. 6. - № 4. - P. 43.

183. Scheltens P. Alzheimer's disease / P. Scheltens, B.D. Strooper, M. Kivipelto, H. Holstege, G. Chételat, C.E. Teunissen, J. Cummings, W.M. van der Flier // Lancet (London, England). - 2021. - V. 397. - № 10284. - P. 1577-1590.

184. Schindelin J. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis / J. Schindelin, I. Arganda-Carreras, E. Frise, V. Kaynig, M. Longair, T. Pietzsch, S. Preibisch, C. Rueden, S. Saalfeld, B. Schmid, J.-Y. Tinevez, D.J. White, V. Hartenstein, K. Eliceiri, P. Tomancak, A. Cardona // Nature Methods. - 2012. -V. 9. - № 7. - P. 676-682.

185. Schneider I. Mutant Presenilins Disturb Neuronal Calcium Homeostasis in the Brain of Transgenic Mice, Decreasing the Threshold for Excitotoxicity and Facilitating Long-term Potentiation* / I. Schneider, D. Reversé, I. Dewachter, L. Ris, N. Caluwaerts, C. Kuipéri, M. Gilis, H. Geerts, H. Kretzschmar, E. Godaux, D. Moechars, F. Van Leuven, J. Herms // Journal of Biological Chemistry. - 2001.

- V. 276. - № 15. - P. 11539-11544.

186. Schwarz Y. TRPC channels regulate Ca 2+-signaling and short-term plasticity of fast glutamatergic synapses / Y. Schwarz, K. Oleinikov, B. Schindeldecker, A.W. Id, P. Weißgerberid, V. Flockerzi, U. Boehm, M. Freichelid, D. Brunsid. - 2019.

187. Secondo A. On the Role of Store-Operated Calcium Entry in Acute and Chronic Neurodegenerative Diseases / A. Secondo, G. Bagetta, D. Amantea // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2018. - V. 11. - P. 87.

188. Selkoe D.J. Treatments for Alzheimer's disease emerge / D.J. Selkoe // Science. - 2021. - V. 373. - № 6555. - P. 624-626.

189. Serwach K. Target Molecules of STIM Proteins in the Central Nervous System / K. Serwach, J. Gruszczynska-Biegala // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2020. - V. 13.

190. Shalygin A. Role of STIM2 and Orai proteins in regulating TRPC1 channel activity upon calcium store depletion / A. Shalygin, D. Kolesnikov, L. Glushankova, K. Gusev, A. Skopin, K. Skobeleva, E.V. Kaznacheyeva // Cell Calcium. - 2021. - V. 97. - P. 102432.

191. Shalygin A. STIM1 and STIM2 Proteins Differently Regulate Endogenous Store-operated Channels in HEK293 Cells / A. Shalygin, A. Skopin, V. Kalinina, O. Zimina, L. Glushankova, G.N. Mozhayeva, E. Kaznacheyeva // Journal of Biological Chemistry. - 2015. - V. 290. - № 8. - P. 4717-4727.

192. Shilling D. Lack of evidence for presenilins as endoplasmic reticulum Ca2+ leak channels / D. Shilling, D.O.D. Mak, D.E. Kang, J.K. Foskett // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287. - № 14. - P. 10933-10944.

193. Shim H.S. Telomerase reverse transcriptase preserves neuron survival and cognition in Alzheimer's disease models / H.S. Shim, J.W. Horner, C.-J. Wu, J. Li, Z.D. Lan, S. Jiang, X. Xu, W.-H. Hsu, T. Zal, I.I. Flores, P. Deng, Y.-T. Lin, L.-H. Tsai, Y.A. Wang, R.A. DePinho // Nature Aging. - 2021. - V. 1. - № 12. -P. 1162-1174.

194. Skibinska-Kijek A. Immunolocalization of STIM1 in the mouse brain. / A. Skibinska-Kijek, M.B. Wisniewska, J. Gruszczynska-Biegala, A. Methner, J. Kuznicki // Acta neurobiologiae experimentalis. - 2009. - V. 69. - № 4. - P. 41328.

195. Smith I.F. Calcium dysregulation in Alzheimer's disease: Recent advances gained from genetically modified animals / I.F. Smith, K.N. Green, F.M. LaFerla // Cell Calcium. - 2005. - V. 38. - № 3. - P. 427-437.

196. Steinbeck J.A. Store-operated calcium entry modulates neuronal network activity in a model of chronic epilepsy / J.A. Steinbeck, N. Henke, J. Opatz, J. Gruszczynska-Biegala, L. Schneider, S. Theiss, N. Hamacher, B. Steinfarz, S. Golz, O. Brustle, J. Kuznicki, A. Methner // Experimental Neurology. - 2011. -V. 232. - № 2. - P. 185-194.

197. Strooper B. De. Presenilins and y-secretase: structure, function, and role in Alzheimer Disease. / B. De Strooper, T. Iwatsubo, M.S. Wolfe // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2012. - V. 2. - № 1. - P. a006304.

198. Stutzmann G.E. Enhanced ryanodine-mediated calcium release in mutant PS1-expressing Alzheimer's mouse models / G.E. Stutzmann, I. Smith, A. Caccamo, S. Oddo, I. Parker, F. Laferla // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - V. 1097. - P. 265-277.

199. Sun L. Analysis of 138 pathogenic mutations in presenilin-1 on the in vitro production of Ap42 and Ap40 peptides by y-secretase / L. Sun, R. Zhou, G. Yang, Y. Shi // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2016. -P. 201618657.

200. Sun L. Ryanodine Receptors: A Potential Treatment Target in Various Neurodegenerative Disease / L. Sun, H. Wei // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2021. - V. 41. - № 8. - P. 1613-1624.

201. Sun S. Reduced Synaptic STIM2 Expression and Impaired Store-Operated Calcium Entry Cause Destabilization of Mature Spines in Mutant Presenilin Mice / S. Sun, H. Zhang, J. Liu, E. Popugaeva, N.-J. Xu, S. Feske, C.L. White, I. Bezprozvanny // Neuron. - 2014. - V. 82. - № 1. - P. 79-93.

202. Sun Y. Inhibition of L-Type Ca 2+ Channels by TRPC1-STIM1 Complex Is Essential for the Protection of Dopaminergic Neurons / Y. Sun, H. Zhang, S. Selvaraj, P. Sukumaran, S. Lei, L. Birnbaumer, B.B. Singh // The Journal of Neuroscience. - 2017. - V. 37. - № 12. - P. 3364-3377.

203. Takeshima H. New and notable ion-channels in the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum: do they support the process of intracellular Ca 2+ release? / H. Takeshima, E. Venturi, R. Sitsapesan // The Journal of Physiology. - 2015. - V. 593. - № 15. - P. 3241-3251.

204. Tang M. Neurological manifestations of autosomal dominant familial Alzheimer's disease: a comparison of the published literature with the Dominantly Inherited Alzheimer Network observational study (DIAN-OBS). / M. Tang et al. // The Lancet. Neurology. - 2016. - V. 15. - № 13. - P. 1317-1325.

205. Tedeschi V. Na+/Ca2+ exchanger isoform 1 (NCX1) and canonical transient receptor potential channel 6 (TRPC6) are recruited by STIM1 to mediate Store-Operated Calcium Entry in primary cortical neurons / V. Tedeschi, M.J. Sisalli, A. Pannaccione, I. Piccialli, P. Molinaro, L. Annunziato, A. Secondo // Cell Calcium.

- 2021. - V. 101. - P. 102525.

206. Thibault O. Reduction in neuronal L-type calcium channel activity in a double knock-in mouse model of Alzheimer's disease / O. Thibault, T. Pancani, P.W. Landfield, C.M. Norris // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2012. - V. 1822. - № 4. - P. 546-549.

207. Tollefson G.D. Short-term effects of the calcium channel blocker nimodipine (Bay-e-9736) in the management of primary degenerative dementia / G.D. Tollefson // Biological Psychiatry. - 1990. - V. 27. - № 10. - P. 1133-1142.

208. Tong B.C.K. Calcium signaling in Alzheimer's disease & therapies. V. 1865 / B.C.K. Tong, A.J. Wu, M. Li, K.H. Cheung. - Elsevier B.V., 2018.

209. Tong B.C.-K. Familial Alzheimer's disease-associated presenilin 1 mutants promote Y-secretase cleavage of STIM1 to impair store-operated Ca2+ entry / B.C.-K. Tong, C.S.-K. Lee, W.-H. Cheng, K.-O. Lai, J.K. Foskett, K.-H. Cheung // Science Signaling. - 2016. - V. 9. - № 444. - P. ra89.

210. Toth A.B. CRAC channels regulate astrocyte Ca2+ signaling and gliotransmitter release to modulate hippocampal GABAergic transmission / A.B. Toth, K. Hori, M.M. Novakovic, N.G. Bernstein, L. Lambot, M. Prakriya. - 2019.

- V. 12. - № 582. - P. 5450.

211. Tu H. Presenilins form ER Ca2+ leak channels, a function disrupted by familial Alzheimer's disease-linked mutations / H. Tu, O. Nelson, A. Bezprozvanny, Z. Wang, S.-F. Lee, Y.-H. Hao, L. Serneels, B. De Strooper, G. Yu, I. Bezprozvanny // Cell. - 2006. - V. 126. - № 5. - P. 981-993.

212. Vaz M. Role of Aducanumab in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Challenges and Opportunities / M. Vaz, V. Silva, C. Monteiro, S. Silvestre // Clinical Interventions in Aging. - 2022. - V. 17. - P. 797-810.

213. Vázquez-Costa J.F. Presenilin-1 Mutations Are a Cause of Primary Lateral Sclerosis-Like Syndrome / J.F. Vázquez-Costa, M. Payá-Montes, M. Martínez-Molina, T. Jaijo, J. Szymanski, M. Mazón, P. Sopena-Novales, En. Consortium, J. Pérez-Tur, T. Sevilla // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2021. - V. 14.

214. Vetrivel K.S. Pathological and physiological functions of presenilins / K.S. Vetrivel, Y. Zhang, H. Xu, G. Thinakaran // Molecular Neurodegeneration. - 2006.

- V. 1. - № 1. - P. 4.

215. Vigont V. Both orai1 and TRPC1 are involved in excessive store-operated calcium entry in striatal neurons expressing mutant huntingtin exon 1 / V. Vigont, Y. Kolobkova, A. Skopin, O. Zimina, V. Zenin, L. Glushankova, E. Kaznacheyeva // Frontiers in Physiology. - 2015. - V. 6. - № NOV.

216. Waldron R.T. The Orai Ca2+ channel inhibitor CM4620 targets both parenchymal and immune cells to reduce inflammation in experimental acute pancreatitis / R.T. Waldron, Y. Chen, H. Pham, A. Go, H.-Y. Su, C. Hu, L. Wen, S.Z. Husain, C.A. Sugar, J. Roos, S. Ramos, A. Lugea, M. Dunn, K. Stauderman, S.J. Pandol // The Journal of physiology. - 2019. - V. 597. - № 12. - P. 30853105.

217. Walsh L. Safety and Efficacy of GFB-887, a TRPC5 Channel Inhibitor, in Patients With Focal Segmental Glomerulosclerosis, Treatment-Resistant Minimal Change Disease, or Diabetic Nephropathy: TRACTION-2 Trial Design / L. Walsh, J.F. Reilly, C. Cornwall, G.A. Gaich, D.S. Gipson, H.J.L. Heerspink, L. Johnson, H. Trachtman, K.R. Tuttle, Y.M.K. Farag, K. Padmanabhan, X.-R. Pan-Zhou, J.R. Woodworth, F.S. Czerwiec // Kidney International Reports. - 2021. - V. 6. -№ 10. - P. 2575-2584.

9-1218. Wang X. Ca homeostasis dysregulation in Alzheimer's disease: a focus on

plasma membrane and cell organelles / X. Wang, W. Zheng // The FASEB Journal.

- 2019. - V. 33. - № 6. - P. 6697-6712.

219. Wang Y. L-type Ca2+ currents at CA1 synapses, but not CA3 or dentate granule neuron synapses, are increased in 3xTgAD mice in an age-dependent manner / Y. Wang, M.P. Mattson // Neurobiology of Aging. - 2014. - V. 35. -№ 1. - P. 88-95.

220. Wang Y. The calcium store sensor, STIM1, reciprocally controls Orai and CaV1.2 channels. / Y. Wang, X. Deng, S. Mancarella, E. Hendron, S. Eguchi, J. Soboloff, X.D. Tang, D.L. Gill // Science (New York, N.Y.). - 2010. - V. 330. -№ 6000. - P. 105-109.

221. Williams R.T. Identification and characterization of the STIM (stromal interaction molecule) gene family: coding for a novel class of transmembrane proteins. / R.T. Williams, S.S. Manji, N.J. Parker, M.S. Hancock, L. Van Stekelenburg, J.P. Eid, P. V Senior, J.S. Kazenwadel, T. Shandala, R. Saint, P.J. Smith, M. a Dziadek // The Biochemical journal. - 2001. - V. 357. - № Pt 3. -P. 673-685.

222. Wood E.J. Molecular probes: Handbook of fluorescent probes and research chemicals. / E.J. Wood // Biochemical Education. - 1994. - V. 22. - № 2. - P. 8383.

223. Woodruff G. The Presenilin-1 AE9 Mutation Results in Reduced y-Secretase Activity, but Not Total Loss of PS1 Function, in Isogenic Human Stem Cells / G. Woodruff, J.E. Young, F.J. Martinez, F. Buen, A. Gore, J. Kinaga, Z. Li, S.H. Yuan, K. Zhang, L.S.B. Goldstein // Cell Reports. - 2013. - V. 5. - № 4. - P. 974985.

224. World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia. -P. 314.

225. Wu H. NFAT signaling and the invention of vertebrates / H. Wu, A. Peisley, I.A. Graef, G.R. Crabtree // Trends in Cell Biology. - 2007. - V. 17. - № 6. -P. 251-260.

226. Wu J. Neuronal Store-Operated Calcium Entry Pathway as a Novel Therapeutic Target for Huntington's Disease Treatment / J. Wu, H.-P. Shih, V. Vigont, L. Hrdlicka, L. Diggins, C. Singh, M. Mahoney, R. Chesworth, G. Shapiro, O. Zimina, X. Chen, Q. Wu, L. Glushankova, M. Ahlijanian, G. Koenig, G.N. Mozhayeva, E. Kaznacheyeva, I. Bezprozvanny // Chemistry & Biology. -2011. - V. 18. - № 6. - P. 777-793.

227. Xiang Z. The Discovery and Characterization of ML218: A Novel, Centrally Active T-Type Calcium Channel Inhibitor with Robust Effects in STN Neurons and in a Rodent Model of Parkinson's Disease / Z. Xiang et al. // ACS chemical neuroscience. - 2011. - V. 2. - № 12. - P. 730-742.

228. Yao J. Limiting RyR2 Open Time Prevents Alzheimer's Disease-Related Neuronal Hyperactivity and Memory Loss but Not P-Amyloid Accumulation / J. Yao, B. Sun, A. Institoris, X. Zhan, W. Guo, Z. Song, Y. Liu, F. Hiess, A.K.J. Boyce, M. Ni, R. Wang, H. ter Keurs, T.G. Back, M. Fill, R.J. Thompson, R.W. Turner, G.R. Gordon, S.R.W. Chen // Cell Reports. - 2020.

229. Yuan J.P. The closing and opening of TRPC channels by Homer1 and STIM1 / J.P. Yuan, K.P. Lee, J.H. Hong, S. Muallem // Acta Physiologica (Oxford, England). - 2012. - V. 204. - № 2. - P. 238-247.

230. Zatti G. Presenilin mutations linked to familial Alzheimer's disease reduce endoplasmic reticulum and Golgi apparatus calcium levels / G. Zatti, A. Burgo, M. Giacomello, L. Barbiero, R. Ghidoni, G. Sinigaglia, C. Florean, S. Bagnoli, G. Binetti, S. Sorbi, P. Pizzo, C. Fasolato // Cell Calcium. - 2006. - V. 39. - № 6. -P. 539-550.

231. Zeng W. STIM1 Gates TRPC Channels, but Not Orai1, by Electrostatic Interaction / W. Zeng, J.P. Yuan, M.S. Kim, Y.J. Choi, G.N. Huang, P.F. Worley, S. Muallem // Molecular Cell. - 2008. - V. 32. - № 3. - P. 439-448.

232. Zhang B. TRPC6 and TRPC4 Heteromultimerization Mediates Store Depletion-Activated NCX1 Reversal in Proliferative Vascular Smooth Muscle Cells / B. Zhang, B. Liu, C.M. Roos, M.A. Thompson, Y.S. Prakash, J.D. Miller, R.-W. Guo // Channels (Austin, Tex.). - 2018a. - V. 12. - № 1. - P. 119-125.

233. Zhang C. Leflunomide: A promising drug with good antitumor potential / C. Zhang, M. Chu // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2018b. - V. 496. - № 2. - P. 726-730.

234. Zhang H. Neuronal Store-Operated Calcium Entry and Mushroom Spine Loss in Amyloid Precursor Protein Knock-In Mouse Model of Alzheimer's Disease / H. Zhang, L. Wu, E. Pchitskaya, O. Zakharova, T. Saito, T. Saido, I. Bezprozvanny // Journal of Neuroscience. - 2015. - V. 35. - № 39. - P. 1327513286.

235. Zhang H. Role of presenilins in neuronal calcium homeostasis. / H. Zhang, S. Sun, A.A. Herreman, B.D. Strooper, I. Bezprozvanny // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2010. - V. 30. - № 25. - P. 8566-80.

236. Zhang S.L. Genome-wide RNAi screen of Ca(2+) influx identifies genes that regulate Ca(2+) release-activated Ca(2+) channel activity / S.L. Zhang, A.V. Yeromin, X.H.-F. Zhang, Y. Yu, O. Safrina, A. Penna, J. Roos, K.A. Stauderman, M.D. Cahalan // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - V. 103. - № 24. - P. 9357-9362.

237. Zhang X. Distinct pharmacological profiles of ORAI1, ORAI2, and ORAI3 channels / X. Zhang, P. Xin, R.E. Yoast, S.M. Emrich, M.T. Johnson, T. Pathak, J.C. Benson, I. Azimi, D.L. Gill, G.R. Monteith, M. Trebak // Cell Calcium. -2020. - V. 91. - P. 102281.

238. Белоусов Ю.Б. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России / Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов, Д.Ю. Белоусов, А.С. Бекетов // Качественная Клиническая Практика. - 2009. - № 1. - С. 3-28.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Конструкции, использованные для трансфекции

Название конструкции Описание Источник

pcDNA3 -PS1 WT pcDNA3 -PS1 M146V pcDNA3 -PS1 AE9 pcDNA3 -PS1D257A Кодирует последовательность PS1 WT/M146 V/AE9/D257A в векторе pcDNA3 д.б.н. Беспозванный И.Б.

FUGW-PS1-WT FUGW-PS1- M146V FUGW-PS1-AE9 FUGW-PS1-D257A Кодирует последовательность PS1 WT/M 146 V/AE9/D257A в лентивирусном векторе FUGW д.б.н. Беспозванный И.Б.

FUGW-PS1-NTF FUGW-PS1-CTF Кодирует последовательность N- и C-концевых фрагментов PS1 в лентивирусном векторе FUGW к.б.н. Степанова А.В.

MD2.G Упаковочные плазмиды для создания лентивирусных частиц AddGene #12259

psPAX2 AddGene #12260

GFP Последовательность GFP лентивирусном векторе FUGW д.б.н. Беспозванный И.Б.

mock shRNA Кодирует бесмысловую последовательность shRNA в лентивирусном векторе FUGW

pGFP-C-shLenti Кодирует бесмысловую последовательность shRNA в pGFP-C-shLenti векторе OriGene TR30021

shRNA STIM1 shRNA STIM2 Кодирует shRNA снижающую экспрессию STIM1 или STIM2 в лентивирусном векторе FUGW д.б.н. Беспозванный И.Б.

Mouse STIM2 + Кодирует последовательность мышиного STIM2 в лентивирусном векторе FUGW

NFAT-GFP Кодирует последовательность мышиного NFAT1 (4-460), меченного GFP в векторе pEGFP AddGene #11107

Приложение 2. Перечень антител, использованных для иммуноблоттинга (WB) и иммуноокрашивания (IF)

Название антител Производитель и каталожный номер Использование

Anti-a-tubulin Sigma T9026 WB 1:1000, TBST

Anti-STIM1 BD Biosciences 610954 WB 1:250, TBST

Anti-STIM1 Cell Signaling №5668 WB 1:1000, TBST IF 1:800, PBST 1%BSA

Anti-STIM2 Cell Signaling №4917 WB 1:1000, TBST IF 1:50, PBST 1%BSA

Anti-Orail Sigma SAB4200273 WB 1:500, TBST +5% молоко

Anti-Orai2 ProSci 4111 WB 1:300, TBST +5% молоко

Anti-TRPCl Alomone ACC-010 WB 1:200, TBST + 10% молоко

Anti-Presenilin-1 (C-концевой фрагмент) Millipore, MAB5232 WB: 1:500, TBST +5% молоко

Anti-Presenilin-1 (N-концевой фрагмент) Millipore, MAB1563 WB: 1:100 TBST

anti-mouse IgG c пероксидазой хрена Sigma A0168 WB 1:30000, TBST+ 5% молоко

anti-rabbit IgG c пероксидазой хрена Sigma A0545

anti-rat IgG c пероксидазой хрена AbCam, ab102182

Anti-p-tubulin III Sigma T8578 IF 1:500, PBST + 1% BSA

Alexa Fluor 555 anti-rabbit IgG Thermo Fisher Scientific А-21428 IF 1:500, PBST + 1% BSA

Alexa Fluor 488 anti-mouse IgG Thermo Fisher Scientific A-11001 IF 1:2000, PBST + 1% BSA