Дольковый инфильтративный рак молочной железы: клинические, морфологические, иммунногистохимические особенности. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Вишневская, Яна Владимировна

• Вишневская, Яна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вишневская, Яна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Некоторые аспекты анатомии и гистологии молочной железы.

1.2 Факторы риска развития рака молочной железы.

1.3 Особенности и механизмы развития и роста долькового рака1 молочной железы и метастазов.

1.4 Клинико-морфологические параллели долькового. инфильтративного рака.

1.4.1 Клинические особенности долькового инфильтративного рака.

1.4.2 Гистологические варианты долькового инфильтративного рака.

1.4.3 Дольковый рак in situ.

1.4.4 Стромальный компонент долькового инфильтративного рака.

1.4.5 Степень злокачественности долькового инфильтративного рака.

1.5 Иммунногистохимические особенности долькового рака и тканевые маркеры как факторы прогноза при ДИР.i.

1.5.1 Рецепторы стероидных гормонов и дольковый рак.

1.5.2 Her 2/neu и дольковый рак.

1.5.3 Молекулярно-биологические маркеры (р53, Ki-67, bcl-2, Вах, VEGF, TS, TF, CD95L) как факторы прогноза при раке молочной железы.

1.5.4 Экспрессия Е-кадхерина.

1.6 Гистологические и иммунногистохимические критерии и особенности ~метастазирования долькового инфильтративного рака.

1.7 Прогноз при дольковом инфильтративном раке.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава III. ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1 Гистологические варианты долькового инфильтративного рака.

3.2 Дольковый рак in situ.

3.3 Мультицентричность при дольковом раке.

3.4 Дольковый рак в фиброаденоме.

3.5 Степень злокачественности ДИР.

3.6 Стромальный компонент в ДИР.

3.7 Фоновые изменения в молочной железе при ДИР.

3.8 Поражение подмышечного и парастернального лимфатических коллекторов при

3.9 Метастазы ДИР в сторожевом (сигнальном) лимфоузле.

ЗЛО Отдаленные метастазы при ДИР.

3.10.1 Редкие случаи отдаленного метастазирования ДИР.

3.11 Опухолевые поражения молочной железы и других органов, при которых проводилась дифференциальная диагностика с ДИР и метастазами ДИР.

3.12 Ультраструктурные особенности долькового рака молочной железы.

3.13 Иммунногистохимические особенности долькового рака молочной железы.

3.13.1 Исследования рецепторов стероидных гормонов.

3.13.2 Исследование онкопротеина Her-2/neu.

3.13.3 Исследование маркера пролиферативной активности Ki-67 и фактора апоптоза Вс1-2.

3.13.4 Исследования Е-кадхерина.

3.14 Безрецидивная и общая выживаемость при ДИР.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дольковый инфильтративный рак молочной железы: клинические, морфологические, иммунногистохимические особенности.»

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место [23], составляя 18,9% [44], в структуре смертности — второе, составляя 17,3% [9]. Статистические данные констатируют увеличение числа вновь диагностируемых случаев карцйномы молочной железы, увеличиваясь в каждой стране ежегодно на 1-2%. Так к 2005 году число заболевших женщин в мире превысело 900 тыс. [18], в России увеличилось до 49 тыс., а число умерших в России возросло до 22,8 тыс. [9, 39]. По прогнозам ученых, неуклонный ежегодный рост числа заболевших женщин ведет к тому, что в XXI веке возникает высокая вероятность того, что число заболевших РМЖ в мире перерастет цифру в 1 миллион [18]. Однако, по данным Phillips J. (2001), за последние годы относительный рост числа заболевших опережает относительный рост умерших от РМЖ. Это связано:

- с проведением массового маммографического скрининга и выявления рака на более ранних стадиях, которые диагностируются в 51-63% случаев;

- с активным проведением комплексного или комбинированного лечения, включающего сочетания хирургического, лучевого, химиотерапевтиче-ского, гормонального лечения;

- с проведением экономных органосохраняющих и пластических оперативных вмешательств, позволяющих психологически лучше переносить заболевание и проходить более быструю реабилитацию [128].

В связи с внедрением в ежедневную практику разнообразных программ лечения РМЖ, возникает необходимость в более детальном подходе к морфологическим и иммунногистохимическим критериям различных гистологических форм карцином молочной железы.

Из инвазивных гистологических форм рака молочной железы второй по частоте встречаемости является дольковый инфильтративный рак (ДИР) [12]. Однако в последние годы отмечается значительное увеличение количества зарегистрированных случаев ДИР, а, учитывая ряд особенностей морфологии, характера роста и течения ДИР, в отличие от протокового инфильтра-тивного рака (ПИР), более пристальное изучение ряда аспектов долькового рака имеет важное практическое значение [6].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Обобщить клинические, гистологические и иммунногистохимические данные по дольковому инфильтративному раку молочной железы, установить их связь с прогнозом заболевания, определить критерии дифференциальной диагностики ДИР и близких по гистологической картине опухолевых и неопухолевых процессов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Для реализации поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Обобщить клинические и морфологические признаки различных вариантов долькового инфильтративного рака молочной железы.

2. Разработать критерии определения степени злокачественности долькового инфильтративного рака.

3. Уточненить особенности регионарного и отдаленного метастазирования, включая исследование редких случаев вторичного поражения при доль-ковом инфильтративном раке.

4. Исследовать электронномикроскопические и иммунногистохимические особенности долькового рака: характер экспрессии рецепторов стероидных гормонов, онкопротеина Her-2/neu, маркера пролиферативной активности Ki67, фактора апоптоза Вс1-2 и фактора межклеточной адгезии Е-кадхерина в различных структурах ДИР: участках in situ, инвазивном компоненте, метастазах.

5. Определить гистологические и иммунногистохимические критерии для дифференциальной диагностики долькового инфильтративного рака с другими опухолевыми и неопухолевыми процессами молочной железы, сходными по гистологической картине, а также его метастазов в других органах и тканях.

6. Определить 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость у больных дольковым инфильтративным раком.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основе модифицированной схемы Bloom Н. и Richardson W. для ПИР (1962г.), а также используя таблицу определения grade в зависимости от структур ДИР, приведенную в статье Pereira Н. с соавт. (1995г.), в нашей работе разработаны критерии определения степени злокачественности долько-вого инфильтративного рака.

Изучены особенности метастазирования ДИР в парастернальные лимфатические узлы, подробно описаны редкие и уникальные случаи отдаленного метастазирования ДИР.

Определен иммунногистохимический алгоритм для дифференциальной диагностики долькового инфильтративного рака с другими опухолевыми и неопухолевыми процессами молочной железы, напоминающими по гистологической картине дольковый инфильтративный рак, а также его метастазы в других органах и тканях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование позволяет улучшить диагностику долькового инфильтративного рака молочной железы, усовершенствовать дифференциальную диагностику долькового рака с другими вариантами рака молочной железы, другими опухолевыми и неопухолевыми процессами молочной железы. Уточнение морфологических критериев и факторов прогноза при доль-ковом инфильтративном раке позволяет более эффективно использовать различные методы лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Вишневская, Яна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-морфологический анализ 257 случаев подтвердил, что ДИР является самостоятельной гистологической формой, имеющей свою морфологическую картину, отличающуюся от ПИР и других форм инвазивных карцином молочной железы, и подразделяется на варианты: классический — 54%, тубуло-лобулярный - 4,6%, альвеолярный - 5,7%, солидный — 3,4%, смешанный-32,8%.

2. Для определения степени злокачественности используются следующие критерии: клеточная атипия, тканевая атипия, количество митозов. Степень злокачественности распределяется по 3 степеням, в зависимости от сочетания данных критериев. При этом для классического, альвеолярного, солидного и смешанного вариантов опухоли степень злокачественности может быть 1, 2 или 3, при тубуло-лобулярной карциноме - только 1. Степень злокачественности ДИР является статистически значимым прогностическим маркером (р=0,0010), определяющим прогноз заболевания. Среди больных с ДИР G1 5-летняя выживаемость составила 100%, при G2 - 82%, при G3 -34%.

3. Электронно-микроскопическое исследование ДИР выявило ряд ультраструктурных особенностей опухолевых клеток, которые следует учитывать при диагностике и характеристике данной формы рака молочной железы. К ультраструктурным специфическим признакам ДИР можно отнести наличие внутриклеточных канальцев, выстланных микроворсинками; протеиновые, липидные, реже слизистые секреторные гранул, незначительное количество основных органелл; присутствие в отдельных случаях признаков эндокринной дифференцировки в виде плотных, мелких нейро-секреторных гранул.

4. Подмышечный лимфоколлектор был поражен в 58% случаев ДИР, частота метастазирования которого увеличивалась при более высоком grade.

При оценке фактора N 5-летняя выживаемость при No составила 85%, при Nj - 79%, при N2 - 61%. Данные статистически достоверны (р=:0,0496).

5. Метастазы в парастернальных лимфатических узлах при ДИР отмечались в 21,01%. В 25,0% случаев метастазы были при локализации первичной опухоли во внутренних квадрантах, в 24,3% - в центральной зоне, в 16,7% - в наружных квадрантах. В 1,95% наблюдалось поражение парастернальных лимфоузлов при отсутствии метастатического поражения лимфоузлов подмышечной клетчатки. При увеличении размеров опухоли, а также в возрастной категории больных до 40 лет, риск метастазирования парастернальных лимфоузлов увеличивается.

6. Отдаленные метастазы при ДИР в первую очередь поражают кости, головной мозг, печень, яичники, плевру, кожу. К особенностям экстрано-дального метастазирования ДИР следует отнести распространение рака по серозным оболочкам. Отдаленные метастазы при первичном обращении были выявлены менее чем в 1% случаев, за 5-летний период прогрессирование заболевания в виде метастатического поражения внутренних органов встретилось более чем в 9% случаев. К органам, в которые редко метастазирует ДИР, относятся различные отделы ЖКТ, матка и маточные трубы, слюнная и слезная железы.

7. Экспрессия Е-кадхерина может быть использована в сомнительных случаях для дифференциальной диагностики между дольковым и протоко-вым формами рака молочной железы и для уточнения гистологического диагноза ДИР.

8. При дольковом раке клетки содержат рецепторы стероидных гормонов в 66,7% наблюдений, при этом экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона чаще наблюдается в высокодифференцированных вариантах ДИР. Уровень 5-летней выживаемости составил 82% в гормонозависимых опухолях, при отрицательном рецепторном статусе выживаемость составила 63%.

Рецепторный статус опухоли явился статистически значимым показателем (р=0,0193).

9. Гиперэкспрессия Her 2/neu в инвазивном компоненте ДИР отмечена при классическом варианте, в случаях гистиоцитоидного или плеоморфного варианта, относящегося к крупноклеточному раку с классическим типом роста, а также при смешанном ДИР, основным компонентом которого являются скиррозные структуры. Все карциномы относились к Ш степени злокачественности. Гиперэкспрессия онкопротеина Her-2/neu явилась неблагоприятным показателем прогноза. При оценке общей выживаемости все Her-2/neu «+++» больные умерли в период от 10 до 49 месяцев. Her-2/neu показатель статистически значимый (р=0,0041).

10. Экспрессия Вс1-2 отмечена в 78,6% случаев и являлась благоприятным фактором прогноза для больных ДИР. В течение 5 лет после удаления первичной опухоли общая выживаемость составила 78,6% у Вс1-2 положительных больных и 21,4% у Вс1-2 отрицательных больных. Данные являются статистически значимыми (р=0,0013).

11. Высокий индекс Ki67 связан с более плохим прогнозом. При увеличении процента позитивных клеток, экспрессирующих Ki67, наблюдалось снижение общей 5-летней выживаемости: 34,0% при уровне Ki67 > 25% и 66,0% при Ki67 < 25%. Показатель статистически значимый (р=0,0015).

12. Для общей и безрецидивной выживаемости имеют значение размер опухоли, степень злокачественности и митотическая активность, наличие метастазов, уровень гормонов эстрогенов и прогестерона, Her-2/neu, Вс12, Ki67. Возраст женщин, мультицентричность и мультифокальность не являются прогностически значимыми для выживаемости больных ДИР.

13. Гистологический вариант ДИР не был статистически значимым показателем, однако, следует отметить, что тубуло-лобулярный вариант являлся наиболее благоприятным: ни у одной из 8 больных не отмечено прогрес-сирования или смерти от ДИР. Низкие показатели прогрессирования и смертности были при альвеолярном и солидном вариантах, однако малое количество случаев наблюдения не позволяют считать данные результаты достоверными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вишневская, Яна Владимировна, 2008 год

1. Бобро Л.И. Морфо-гистохимические изменения кровеносных сосудов ткани молочной железы в процессе химического канцерогенеза. // Онкология, Киев, 1973, Ном. 4, Стр. 16-20.

2. Бобро Л.И. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях. // Арх. Пат., 1990, Вып. 12, Стр. 65-68.

3. Вишнякова В.В., Ермилова В.Д., Муравьева Н.И., Бассалык Л.С. О связи между рецепторами эстрогена и клинико-морфологической характеристикой первичного рака молочной железы. // Арх. Пат., 1981, Вып. 7, С. 2023.

4. Волченко Н.Н., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И. О некоторых формах рака молочной железы. Арх. Пат., 1994, Том 56, Стр. 18-22.

5. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы. // Практ. Онкол., 2002, Т.З, № 1, С. 3844.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Стр. 57, 90.

7. Дикштейн Е.А., Бурлак Ю.П., Шевченко Н.И. Морфофункцио-нальная характеристика иммуннокомпетентных клеток при дисплазиях молочной железы. //Арх. Пат., 1985, Вып.6, Стр. 61-67.

8. Доросевич А.Е., ГолебевО.А., Амбросимов С.Ю., Бехтерева И.А. Роль коммуникационных систем в морфогенезе рака молочной железы // Вопр. Онкол., 1998, Т. 44, № 4, Стр. 398-402.

9. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и ее прогностическое значение. // Арх. Пат., 1980, Вып. 4, Стр. 13-19.

10. Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочной железы. // Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. -М., 1993. Т. 2, С. 162-198.

11. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы. // Практическая онкология, 2002, Т. 3, № 1, С. 15-20.

12. Ермилова В.Д., Литвинова Л.В., Бассалык Л.С., Кузьмина З.В. Сравнительное иммунногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы. // Арх. Пат., 1989, Вып. 2, Стр. 6063.

13. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое исследование НЕК2-статуса. Методические рекомендации и атлас. 2006. М.:Медиа Медика, Стр. 5-60.

14. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы. // Практическая онкология, 2002, Т. 3, № 1, С. 1-5.

15. Козлов Ю.А., Зорин Н.А., Голубев О.А. Вторичный неоангиогенез — одно из основополагающих звеньев становления и прогрессии рака молочной железы. // Арх. Пат. 1996., Вып. 4., стр.72-75.

16. Корман Д.Б., Батомункуева Т.В., Крутова Т.В. Пролиферативная активность клеток рака молочной железы человека. // Изв. АН СССР. Сер. Биол., 1988, № 5, С. 701-707.

17. Куприянов В.В., Караганов Я. Л., Козлов В.И. Микроциркулятор-ное русло. М.: Медицина, 1975, Стр. 216.

18. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности мо-лекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы. // Вестн. РАМН. 2001. - № 9. - С. 65-70.

19. Летягин В.П. с соавт. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз). //М.: Изд. «ЯРК», 2000, Стр. 5-6, 41-44.

20. Летягин В.П., Ермилова В.Д., Воротников И.К. // Неэпителиальные и фиброэпителиальные опухоли молочных желез (предварительное сообщение) // Росс, онколог, журнал. 1997. -№1. - С. 34-35;

21. Международная гистологическая классификация опухолей мягких тканей. -М., 1996;

22. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы. // Практическая онкология, 2002, Т. 3, № 1, С. 11-14.

23. Наперстников В.В., Доросевич А.Е. Ультраструктурная характеристика паренхиматозного и стромального компонентов и их взаимоотношения при раке молочной железы. // Арх. пат., 1985, Вып. 4, Стр. 65-69.

24. Николаев А.А., Ягубов А.С. О стромообразовании в эпителиальных злокачественных опухолях. // Арх. Пат., 1975, Ном. 2, Стр. 21-28.

25. Пак Д.Д., Франк Г.А., Рябов И.И. Прогностическое значение некоторых клинико-морфологических факторов при инвазивном дольковом раке молочной железы. // Материалы IX Российского онкологического конгресса. 2005. Москва. Стр. 143.

26. Петров С.Б. Фибробласты и морфогенез тканевого компонента стромы раковых опухолей. // Арх. Пат., 1989, Вып. 3, Стр. 39-43.

27. Петров С.В., Райхлин Н.Т. «Руководство по иммунногистохими-ческой диагностике опухолей человека» // Казань.-2000.-С. 93-95 и 142-148;

28. Пожарисский К.М., Кыштобаева А.Ш., Туркевич Е.А. // Арх. пат., 1997, Ном. 4, С 19-25.

29. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммунногистохимиче-ских методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. Пат. М., 2000. - Ном. 5, С. 3-11.

30. Семиглазов В.В. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы. // Практ. Онкол., 2002, Т.З, № 1, С. 60-68.

31. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы. // Вопр. Онкол., 1988, Т. 2, С. 166-170.

32. Сдвижков A.M., Борисов В.И., Козловский О.М., Трофимова Е.Б., Смирнов А.В. Определение стероидных гормонов ER и PgR в опухоли молочной железы. // Методические рекомендации № 20, 2000.

33. Смирнов А.В., Соловьев Ю.Н. // Архив патологии (Москва). -1995.- т. 57.-С. 16-22;

34. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы. Новое в терапии рака молочной железы. — М., 1998. С. 6-10.

35. Триголосов А.В. Видеотораскопическая парастернальная лимфо-диссекция в диагностике распространенности и лечении рака молочной железы: Диссертация канд. мед. наук. Москва, 2001. Стр. 16-21.

36. Улумбекова Э.Г., Челышева Ю.А. Гистология. // 1997. С. 746749.

37. Урманчеева А.Ф. Проблемы фертильности, контрацепции и заместительной менопаузальной терапии у пациенток после лечения рака молочной железы. // Практ. Онкол., 2002, Т.З, № 1, С. 52-59.

38. Чипышева Т.А., Ермилова В.Д.б Вишневская Я.В., Васильев Ю.М. Экспрессия Е-кадхерина как дифференциально-диагностический тест для дольковых инфильтративных раков молочной железы. // Арх. Патол., 2005, Том 67, №6, С.24-27.

39. Хем А., Кормак Д. // Гистология., 1983, Том 5, С. 172-180.

40. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Частота поражения и топография метастазов в парастернальных лимфатических узлах при раке грудной железы (анализ 80 расширенных подмышечно-грудинных мастэктомий) // Хирургия. М., 1962, №8, Стр. 44-51.

41. Шмурун Р.И.// Злокачественная фиброзная гистиоцитома молочной железы // Вопр. онкол. — 1997, Том 43, №6. С. 666-667;

42. Agrup М., Stal О., Olsen К., Wingren S. C-erbB-2 overexspression and survival in early onset breast cancer. // Breast Cancer Research and Treatment, 2000, Vol. 63: 23-29.

43. Allenby P.A., Chowdhury L.N. Histiocytic appearance of metastatic lobular breast carcinoma. // Arch. Pathol. Lab. Med., 1986, Vol. 110, P. 759-760.

44. Alpers C.E., Wellings S.R. The prevalence of carcinoma in situ in normal and cancer-associated breast. // Hum. Pathol., 1985, Vol. 16, P. 796-807.

45. Andersen J., Nielsen M., Jensen J. Essential histological findings in the female breast at autopsy. // Early breast cancer/ Ed. By J. Zander and J. Baltzer. — Berlin et c.: Springer-Verlag, 1985., P. 52-63.

46. Andersen J.A., Vendelboe M.L. Cytoplasmic mucous globules in lobular carcinoma in situ. Diagnosis and prognosis. // Am. J. Surg. Pathol. 1981, Vol. 5, P. 251-255.

47. Archer C.D., Ellis P.A., Dowsett M. et al. // Breast Cancer Res. Treat., 1998, Vol. 4, P. 7-12.

48. Arnelov J., Emdin S., Lundgren B. et al. // Mammografic growth rate, DNA ploidy and S-phase fraction analysis in breast carcinoma. // Cancer, 1992, Vol. 70, P. 1935-1942.

49. Binder C., Marx D., Binder L., Schaner A., Hiddermann W. Expression of Bax in relation to bcl-2 and other predictive parameters in breast cancer. // Ann. Oncol., 1996, Vol. 2, P. 129-133.

50. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). // Brit. Med. J., 1962, Vol. 2.

51. Borg A., Baldetorp В., Ferno M. et al. // Cancer Lett., 1994, Vol. 81, P. 137-144.

52. Bozzetti C., Nissoli R., Naldi N., Guazzi A., Camisa R., Bella M.A., Cocconi G. Bcl-2 expression on fine-needle aspirates from primary breast carcinoma. // Cancer, 1999, Vol. 87, P. 224-230.

53. Breslow A., Brancaccio M.E. Intracellular mucin production by lobular breast carcinoma cell. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1976, Vol. 100, P. 620-621.

54. Bussolati G., Micca В., Eusebi V. Myoepithelial cells in lobular carcinoma in situ of the breast. // Ultrastruct.Path., 1981, Vol. 2, P. 219-230.

55. Buzanowski-Konakry K.M., Hamson E.G., Payne W.S. Lobular carcinoma arising in fibroadenoma of the breast. // Cancer, 1975, Vol. 35, P. 450-456.

56. Closier M., Scott D., Wilson R.G., Grifficity C., May F., Westley B.R. Differences in Ki67 and c-erb2 expression between screen-detected and true interval breast cancers. // CI. Cancer Res. 1999, Vol. 5, April 2682-2688.

57. Cody H.S.-3rd, Urban J.A. Internal mammary node status: a major prognosticate»* in axillary node-negative breast cancer. // Ann. Surg. Oncol., 1995, Vol 2, N 1, P. 32-37.

58. Dearnaley D.P., Sloane J.P., Ormerod M.G., et al. Increased detection of mammary carcinoma cell in marrow smears using antisera to epithelial membrane antigen. // Br. J. Cancer, 1981, Vol. 44, P. 85-90.

59. DeVries T.J., van Muijen G.N., Ruiter DJ. The plasminogen activation system in tumour invasion and metastasis. // Pathol. Res. Pract., 1996, Vol. 192, P. 718-733.

60. DiCostanzo D., Rosen P.P., Gareen I., Franklin S. Lesser M. Prognosis in infiltrating lobular carcinoma. An analysis of «classical» and variant tumors. // Am. J. Surg. Pathol., 1990, Vol. 14, P. 12-23.

61. Diest P. J., Baak J.P.A., Matze-Cok P., et al. Reproducibility of mitosis counting in 2469 breast cancer specimens: results from the Multicenter Mor-phometric Mammary Carcinoma Project. // Hum. Pathol., 1992, Vol. 23, P. 603607.

62. Dinto A.E., Andre S., Pereira Т., Nobrega S., Soares J. C-erbB-2 oncoprotein overexpression identifies a subgroup of estrogen receptor positive (ER+) breast cancer patients with poor prognosis // Annals of Oncology, 2001, Vol. 12, P. 525-533.

63. Dixon J.M., Anderson T.J., Page D.L., Lee D., Duffy S.W. Infiltrating lobular carcinoma of the breast. // Histopathology, 1982, Vol. 6, P. 149-161.

64. Dixon J.M., Anderson T.J., Page D.L., Lee D., Duffy S.W., Stewart HJ. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: an evaluation of the incidence and consequence of bilateral disease. //Br. J. Surg., 1983, Vol. 70, P. 513-516.

65. Duffy MJ. Biochemical markers in breast cancer: Which ones are clinically useful? // Clin. Biochem., 2001, Vol. 34(5), P. 347-352.

66. Du Toit R.S., Locker A.P., Ellis I.O., Elston C.W., Nicholson R.I., Blarney R.W. Invasive lobular carcinoma of the breast the prognosis of histopa-thological subtypes. // Br. J. Cancer, 1989, Vol. 60, P. 605-609.

67. Dwarakanath S., Lee A.K., DeLellis R.A., Silverman M.A., Frasca L., Wolfe H.J. S-100 protein sensitivity in breast carcinoma: a potential pitfall in diagnostic immunohistochemistry. // Hum. Pathol. 1987, Vol. 18, P. 1144-1148.

68. Eusebi V., Azzopardi J.G. Lobular endocrine neoplasia in fibroadenoma of the breast. // Histopathology, 1980, Vol. 4, P. 413-428.

69. Eusebi V., Magalhaes F., Azzopardi J.G. Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: an aggressive tumor showing apocrine differentiation. // Hum. Pathol., 1992, Vol. 23, P. 655-662.

70. Fechner R.E. Infiltrating lobular carcinoma without lobular carcinoma in situ. // Cancer, 1972, Vol. 29, P. 1539-1545.

71. Fechner R.E. Histologic variants of infiltrating lobular carcinoma of the breast. // Human Pathol., 1975, Vol. 6, P. 373-378.

72. Fidler В., Kripke M. Metastasis results from preexisting variant cells within a malignant tumor. // Science, 1977, Vol. 197, P. 893-89.5.

73. Fisher E.R., Gregorio R.M., Redmond C., Fisher B. Tubulolobular invasive breast cancer: a variant of lobular invasive cancer. // Human Pathol., 1977, Vol. 8, P. 679-683.

74. Fondo E.Y., Rosen P.P., Fracchia A.A., Urban J.A. The problem of carcinoma developing in a fibroadenoma: recent experience at Memorial Hospital. // Cancer, 1979, Vol. 43, P. 563-567.

75. Foote F.W.Jr, Stewart F.W. Lobular carcinoma in situ. A rare form of mammary cancer. // Am. J. Pathol. 1941, Vol. 17, P. 491-496.

76. Gad A., Azzopardi J.G. Lobular carcinoma of the breast: a special variant of mucin-secreting carcinoma. // J. Clin. Pathol., 1975, Vol. 28, P. 711-716.

77. Gagnon Y., Tetu B. Ovarian metastases of breast carcinoma. A clini-copathologic study of 59 cases. // Cancer, 1989, Vol. 64, P. 892-898.

78. Goodson W., Ljung В., Waldman F. In vivo measurement of breast cancer growth rate. //Arch. Surg., 1991, Vol. 126, P. 1220-1224.

79. Gould V.E., Perez J., Albores-Saavedra J., Legaspi A. Signet ring cell sinus histiocytosis. A previously unrecognized histologic condition mimicking metastatic adenocarcinoma in lymph nodes. // Am. J. Clin. Pathol., 1989, Vol. 92, P. 509-512.

80. Gross A.S., Senie R.T., Farr G.H., Schottenfeld D., Ashikari R. Epidemiology of breast carcinoma: age, menstrual status, and exogenous hormone usage in patient with lobular carcinoma in situ. // Surgery, 1979, Vol. 85, P. 219-224.

81. Gulsrud Th.O., Husoy H. Optimal filter-based detection of microcalci-fications.//IEEE Trans. Biomed. Eng., 2001, Vol. 48, № 11, P. 1272 -1281.

82. Haagensen C.D. Lobular neoplasia (lobular carcinoma in situ). In: Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1986, P. 192-241.

83. Haagensen C.D., Lane N., Lattes R. Neoplastic proliferation of the epi-theliumof the mammory lobules: adenosis, lobular neoplasia and small cell carcinoma. // Surg. Clin. North Am., 1972, Vol. 42, P. 497-524.

84. Haagensen C.D., Lane N., Lattes R,, Bodian C. Lobular neoplasia (so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. // Cancer, 1978, Vol. 42, P. 737769.

85. Harris M., Howell A., Chrissohou M., Swindell R.I., Hudson M., Sell-wood R.A. A comparison of the metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma and infiltrating duct carcinoma of the breast. // Br. J. Cancer, 1981, Vol. 50, P. 2330.

86. Hartmann W.H., Sherlock P. Gastroduodenal metastases from carcinoma of the breast. An adrenal steroid-indused phenomenon. // Cancer, 1961, Vol. 14, P. 426-431.

87. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies. // Br. Dis./Eds. J. Harris et al. 2nd edit. N.Y.: Lippincott Company, 1991, P. 547558.

88. Henson D., Tarone R. A study of lobular carcinoma of the breast based on the Third National Cancer Survey in the USA. // Tumori, 1979, Vol. 65, P. 133142.

89. Histological typing of breast tumor WHO, 2-d ed. Geneva, 1981.

90. Jain S., Fister C., Smith P., Millis R.R., Rubens R.D. Patterns of metastatic breast cancer in relation to histological type. // Eur. J. Cancer, 1993, Vol. 29A, P. 2155-2157.

91. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her 2/neu and breast cancer. // Diagn. Mol. Pathol., 2001, Vol. 10(3), P. 139-152.

92. Klein M.S., Sherlock P. Gastric and colonic metastases from breast cancer. //Am. J. Dig. Dis., 1972, Vol. 17, P. 881-886.

93. Kurtz J.M., Jacquemier J., Torhorst J.R. Conservation therapy for breast cancers other than infiltrating ductal carcinoma. // Cancer, 1989, Vol. 63, P. 1630-1635.

94. Lambe M., Rossing M., Wuu J., Hsieh Ch.-Ch. Breast cancer risk in women who have had children with different partners. // Int. J. Cancer, 2001, Vol. 93, P. 907-910.

95. Lee A.H.S., happerfield L.C., Millis R.R., Bobrow L.G. Inflammatory infiltrate in invasive lobular and ductal carcinoma of the breast. // British Jornal of Cancer, 1995, Vol. 74, P. 796-801.

96. Lesser M., Rosen P.P., Kinne D.W. Multicentricity and bilaterality in invasive breast carcinoma. // Surgery, 1982, Vol. 91, P. 234-240.

97. Lesser M., Rosen P.P., Senie R.T., Duthie K., Menendez-Botet C., Schwartz M.K. Estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma: correlations with epidemiology and pathology. // Cancer, 1981, Vol. 48, P. 299-309.

98. Liotta L., Stetler-Stevenson W. Principles of molecular cell biology of cancer: cancer metastasis. // Cancer principles and practice of oncology/ Eds. V. DeVita, et al., 3d ed., Philadelphia: J. Lippincott сотр., 1989, P. 89-115.

99. Lundgren B. Observations on growth rate of breast carcinomas and its possible implications for lead time. // Cancer, 1977, Vol. 40, P. 1722-1725.

100. Margottini M., Jacobelli G., Cau M. Отдаленные результаты расширенной радикальной мастэктомии. // Труды VIII Международного противоракового конгресса. М., 1963. Том 1, Стр. 385-388.

101. Martinez V., Azzopardi J.G. Invasive lobular carcinoma of the breast: incidence and variants. // Histopath., 1979, Vol. 3, P. 467-488.

102. McDivitt R.W., Stewart F.W., Farrow J.H. Breast carcinoma arising in solitary fibroadenomas. // Sur. Hynecol. Obstet., 1967, Vol. 125, P. 572-576.

103. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and re-sponse to endocrine therapy. // Semin. Oncol., 1978, Vol. 5, P. 428-433.r

104. Mercapide J., Zhang S. Y., Fan X., Furio-Bacete V., Schneider J., I.1.pez de la Osa, Patchefsky A. S., Klein-Szanto A. J. P., Castresana J. S.

105. CCND1- and ERBB2-gene deregulation and PTEN mutation analyses in invasive lobular carcinoma of the breast. // 2002.

106. Mitchell M.S., Press M.F. The role of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization for HER-2/neu in assessing the prognosis of breast cancer. // Seminars in Oncology, 1999, Vol. 26, № 4, P. 108-116.

107. Moore K.H., Thaler H.T., Tan L.K., Borgen P.I., Cody H.S. Immuno-histocemically detected tumor cells in the sentinel lymph nodes of patients with breast carcinoma. // Cancer, 2004, Vol. 100, Num. 5, P. 929-934.

108. Morris D.M., Walker A.P., Coker D.C. Lack of efficacy of xeromammography in preoperatively detecting lobular carcinoma in situ of the breast. // Breast Cancer Res. Treat., 1981, Vol. 1, P. 365-368.

109. Newman W., Lobular carcinoma of the female breast. Report of 73 cases. //Ann. Surg. 1966, Vol. 164, P. 305-314.

110. Nielsen M., Thomsen J.L., Primdahl S., Dyreborg U.,Andersen J.A. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. // Br. J. Cancer, 1987, Vol. 56, P. 814-819.

111. Noel A., Foidart J.M. The role of stroma in breast carcinoma growth in vivo. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia., 1998, Vol. 181, N6, P. 718-720.

112. Noguchi M, Ohta N., Koyasaki N., Taniya Т., Miyazaki I., Mizukami Y. Reappraisal of internal mammary node metastases as a prognostic factor in patient with breast cancer. // Cancer, 1991, Vol. 68, N. 9, P. 1918-1925.

113. Ozello L., Gump F.E. The mamagenet of patients with carcinomas in fibroadenomatous tumors of the breast. // Surg. Gynecol. Obstet., 1985, P. 99-104.

114. Page D.L., Anderson T.J. Diagnostic histopatology of the breast. // New York: Churchill Livingstone, 1987.

115. Perez E.A. // Cancer control. 1999. - Vol. 6, P. 233-240.

116. Perri L., Onerheim R., Emond C. Linitis plastica as the first indncation of metastatic lobular carcinoma of the breast. // Can. J. Surg, 1999, Vol. 42 , № 6, P. 466-469.

117. Phillips J., Smith E.D. Breast cancer control and African American women. // Cancer Invest., 2001, Vol. 19, P. 273-280.

118. Pinto A.E., Andre S., Pereira Т., Nobrega S., Soares J. C-erbB-2 oncoprotein overexpression identifies a subgroup of estrogen receptor positive (ER+) breast cancer patients with poor prognosis. // Annals of oncology, 2001, Vol. 12, P. 525-533.

119. Plankett T.A., Smith P., Rubens R.D. Risk of complications from bone metastases in breast cancer. // Eur. J. Cancer, 2000, Vol. 36, № 4, P. 476-483.

120. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to biotherapy. // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. Ed. R.K.01dham.-N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998, P. 16-38.

121. Richter G.O., Dockerty M.B., Clagett O.T. Diffuse Infiltrating scirrhous carcinoma of the breast. Special consideration of the single-filing phenomenon. // Cancer, 1967, Vol. 20, P. 363-370.

122. Robbins P., Pinder S., deKlerc N., et al. Histological grading of breast carcinomas: a study of interobserver agreement. // Hum. Pathol., 1995, Vol. 26, P. 873-879.

123. Rosen P.P. The pathological classification of human mammary carcinoma: past, present and future. Ann. Clin. Lab. Sci. // 1979, Vol. 9, P. 144-156.

124. Rosen P.P. Axillary lymph node metastases in patients with occult noninvasive breast carcinoma. // Canser, 1980, Vol. 46, P. 1298-1306.

125. Rosen P.P. Lobular carcinoma in situ and intraductal carcinoma of the breast. In: McDivitt R.W., Oberman H.A., Ozzello L., Kaufman N., eds. The breast. Baltimore: Williams and Wilkins, 1984, P. 59-105.

126. Rosen P.P., Kosloff C., Lieberman P.H., Adair F., Braun D.W. Jr. Lobular carcinoma in situ of the breast. Detailed analysis of 99 patients with average follow-up of 24 year. // Am. J. Surg. Pathol. 1978, Vol. 2, P. 225-251.

127. Rosen P.P., Lesser M., Kinne D.W. Breast carcinoma at the extremes of age: a comparison of patients younger than 35 years and older 75 years. // J. Surg. Oncol., 1985, Vol. 28, P. 90-96.

128. Rosen P.P., Oberman H.A. Atlas of tumor pathology. Tumor of the mammary gland. AFIP., 1992, P. 119-135, 168-175.

129. Ross J.S., Fletcher J.A. // Stem Cells., 1998, Vol. 16, P. 413-428.

130. Schnitt SJ. Breast cancer in the 21st century: neu opportunities and neu chal-lenges. // Mod. Pathol., 2001, Vol. 37(4), P. 9-15.

131. Schnitt S.J., Connolly J.L., Recht A., Silver В., Harris J.R. Influence of infiltrating lobular histology on local tumor control in breast cancer patients treated with concervative surgery and radiotherapy. // Cancer, 1989, Vol. 64, P. 448-454.

132. Schroeter C.A., De Potter C.R., Rathsmann K., Willighagen R.G.J., Greep J.C. C-erbB-2 positive breast tumour behave more aggressively in the first years after diagnosis. // Br. J. Cancer, 1997, Vol. 66, P. 728-734.

133. Schraeter C.A., De Potter C.R., Rathsmann K., Willighagen R.G.S., Greep J.C. C-erbB-2 positive breast tumours behave more aggressively in the first years after diagnosis // Br. J. Cancer, 1992, Vol. 66, P. 728-734.

134. Shah J.P., Rosen P.P., Robbins G.F. Pitfalls of local excision in the treatment of carcinoma of the breast. // Surg. Gynecol. Obstet., 1973, Vol. 136, P. 721-725.

135. Shousha S., Backhous C.M., Aiaghband-Zadeh J., Burn I. Alveolar variant of invasive lobular carcinoma of the breast. A tumor rich in estrogen receptors. //Am. J. Clin. Pathol., 1986, Vol. 85, P. 1-5.

136. Singer C.F., Kronsteiner N., Marton E. et al. MMP-2 and MMP-9 ex-spression in breast cancer-epithelial interactions. // Breast Cancer Res. Treat., 2002, Vol. 72, N1, P. 69-77.

137. Sjorgen S., Inganas M., Lindgren A. et al. // J. Clin. Oncol., 1998, Vol. 16, P. 462-469.

138. Sellwood R.A. Carcinomatous meningitis associated with infiltrating lobular carcinoma of the breast. // Eur. J. Surg. Oncol., 1985, Vol. 11, P. 33-36.

139. Skin S.J., DeLellis R.A., Ying L., Rosen P.P. Small cell carcinoma of the breast. A clinicopathologic and immunohistochemical study of nine patients. // Am. J. Surg. Path., 2000, Vol. 24, P. 1231-1238.

140. Steinbrecher J.S., Silverberg S.G. Signet-ring cell carcinoma of the breast. The mucinous variant of infiltrating lobular carcinoma. // Cancer, 1976, Vol. 37, P. 828-840.

141. Stern D.F., Heffernan P.A., Weinberg R.A. pi85, a product of the neu protooncogen, is a receptor-like protein associated with tyrosine kinase activity // Mol cell Biol. 1986: 6: 1729-40.

142. Sunshine J.A., Moseley H.S., Fletcher W.S., Krippaehne W.W. // Breast carcinoma in situ. A retrospective review of 112 cases with minimum 10 year follow-up. //Am. J. Surg., 1985, Vol. 150, P. 44-51.

143. Tannock J. Principles of cell proliferation: cell kinetics. // Cancer principles and practice of oncology/ Eds. V. DeVita, et al.- N.Y.: J. Lippincott сотр., 1989, P. 3-13.

144. Tavassoli A., Devilee P. Tumor of the breast and female genital organs. //WHO, Lyon, 2003.

145. Theissig F., Kunze K.D., Haroske G., Meyer W. Histological grading of breast cancer. Interobserver reproducibilityand prognostic significance. // Pathol. Res. Practl, 1990, Vol., 86, P. 732-736.

146. Travis L.B., Hill D., Dores G.M., Gospodarowicz M., Van Leeuwen F.E. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. // J. Natl. Cancer Inst., 2005, Vol. 97, P. 1428-37.

147. Tuxhorn J.P., McAlhany S.J., Dang T.D. Stromal cells promote angio-genesis and growth of human prostate tumors in a differential reactive stroma (DRS) xenograft model. // Cancer Res., 2002., Vol. 62, N 11, P. 3298-3307.

148. Vdovenco A., Bass R, Tauchi-Nishi P., Namiki Th. Lobular carcinoma with cytoplasmic granules. // Diagn. Cytopathol., 2001, Vol. 25, P. 254-257.

149. Veronesi U. Удаление парастернальных лимфатическиз узлов при раке молочной железы. Сообщение о 350 случаях. // Труды VIII Международного противоракового конгресса. М., 1963. Том.1, Стр. 389-391.

150. Veronesi U., Cascinelli N., Greco M. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes. // Ann. Surg., 1985, Vol. 202, N. 6, P. 702-707.

151. Weidner N., Semple J.P. Pleomorphic variant of invasive lobular carcinoma of the breast. // Hum. Pathol., 1992, Vol. 23, P. 1167-1171.

152. Wheeler J.E., Enterline H.T., Roseman J.M., et al. Lobular carcinoma in situ of the breast: long term follow-up. // Cancer, 1974, Vol. 34, P. 554-563.

153. Wheelock M.J., Soler A.P., Knudsen K.A. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia., 2001, Vol. 6, №2, P. 275-285,

154. Yoshida Y. Metastases and primary neoplasms of the stomach in patients with breast cancer. // Am. J. Surg., 1973, Vol. 125, P. 738-743.

155. Zippel H.H., Henatsch H.J., Kinze W.P. Morphometric and cytopho-tometric investigation of lobular neoplasia of the breast with ductal involvement. // J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1979, Vol. 93, P. 265-274.