Комплексная оценка факторов прогноза при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Добренькая, Екатерина Михайловна

• Добренькая, Екатерина Михайловна
• кандидат наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат наук Добренькая, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

страница

Введение

Глава I. Анализ факторов, относящихся к биологическим особенностям рака молочной железы и их влияние на прогноз заболевания

Глава II. Общая характеристика материала и методов исследования

Глава III. Основные прогностические факторы, характеризующие биологические свойства опухоли

3.1. Размеры первичного опухолевого очага и прогноз рака молочной железы

3.2. Длительность анамнеза заболевания до лечения

3.3. Состояние тканей, окружающих опухоль

3.4. Гистологическое строение опухоли

3.5. Локализация опухоли

3.6. Клинические формы опухоли

3.7. Анатомическая форма роста опухоли

3.8. Темпы роста опухоли

3.9. Состояние зон регионарного лимфооттока

Глава IV. Тканевые маркёры, как показатели биологической активности рака молочной железы

4.1. Содержание рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и уровень экспрессии онкобелка HER-2/neu у больных с первично-операбельным раком молочной железы

4.2. Содержание рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и уровень экспрессии онкобелка HER-2/neu у больных с местно-распространённым раком молочной железы

Глава V. Результаты лечения рака молочной железы в зависимости от стадии распространения процесса и

методов лечения.

5.1. Результаты лечения РМЖ I - II А стадии

(T,.2N0M0)

5.2. Результаты лечения РМЖ III стадии (T3N0M0; T,.2N,.2Mo)

5.3. Результаты лечения местно-распространенных

форм РМЖ стадий T,.3N2M0; T,.3N3M0; T4No-3M0

5.4. Результаты лечения генерализованного рака молочной железы стадий T4N0-3M0 и T^No^Mi

Глава VI. Лучевая терапия в лечении рака молочной железы стадий T|.2N0M0; T3N0M(); T,_3Ni_3M0

6.1. Лучевая терапия в лечении РМЖ стадий 99 T,.2N0MO

6.2. Лучевая терапия в лечении РМЖ стадий T3N0M0

и T,.3N,Mo ,

6.3. Лучевая терапия в лечении местно-распространенных форм РМЖ стадий T].3N2M(); Ti_3N3M0h T4N0.3MO

Глава VII. Комплексная оценка прогностических факторов

Заключение

i

Выводы

Практические рекомендации Список литературы

121

122

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка факторов прогноза при раке молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В настоящее время распространение рака молочной железы (РМЖ) у женщин приобрело глобальный характер. В течение многих лет РМЖ прочно занимает первое ранговое место среди онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно в мире регистрируется 8 млн. новых случаев РМЖ и более 5,2 млн. смертей от него.

По данным американских исследований на протяжении жизни 1 из 8 женщин США страдает этим заболеванием. Среди всех злокачественных новообразований женского населения России, Испании, Франции РМЖ прочно занимает первое место (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007,2010).

По данным ОНЦ РАМН им. H.H. Блохина и Московского НИИ онкологии им. П.А. Герцена число заболевших в России составляет 44,5 тыс. случаев в год. За последние 20 лет (с 1988 по 2008 г.г.) заболеваемость повысилась на 70% с 22,6 до 38,3%оо. Максимальный показатель заболеваемости регистрировался в г. Санкт-Петербурге (53,3%оо) и в г. Москве (50,6%оо) (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007, 2010; Мерабишвили В.М., 2006; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). В Астраханской области показатель заболеваемости составляет 50,3%оо.

На сегодняшний день результаты лечения РМЖ, несомненно, имеют тенденцию к улучшению. Вместе с тем, обилие существующих способов терапии РМЖ, отсутствие чётких показаний к единым комбинированным и комплексным методам лечения создают перед клиницистами значительные трудности в выборе рационального плана лечения. Число умерших от РМЖ по сравнению с 1990г. увеличилось на 72% и достигло по России 19,6 тысяч человек (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007, 2010; Харченко В.П., Рожкова H.A., 2003).

В связи с ростом заболеваемости ведётся постоянный поиск эффективных методов диагностики и лечения рака молочной железы. Решением этой проблемы может стать использование новых, а также комплекса уже известных биологических и молекулярных факторов прогноза, позволяющих повысить эффективность диагностики и лечения, больных раком молочной железы.

Изучению проблемы индивидуального прогнозирования способствовали работы отечественных и зарубежных исследователей: Холдин С.А. с соавт. (1969), Демидов В.П. (1993), ЛетягинВ.П. (1996, 2004), Сем и глазов В.Ф. (1992, 1998, 2000), Моисеенко В.М: (1997, 2002).

Предложенные в большинстве случаев непростые математические методы группового и индивидуального прогнозирования не получили широкого распространения в клинике из-за сложности методики и трудности многофакторного анализа.

По мнению ряда авторов, разработка системы прогнозирования течения РМЖ затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, всё ещё остаётся предметом дискуссий (Плохов В.Н., 2001).

Широкое распространение при раке молочной железы получили молекулярно-биологические исследования, направленные на оценку

пролиферативной активности опухолевых клеток (Кл-67), экспрессии

1 1

рецепторов неблагоприятного прогноза, которые могут служить мишенями для таргетной терапии (НЕК-2/пеи). Исследуются биологические показатели, которые могут иметь диагностическое и прогностическое значение, служить маркёрами лекарственной чувствительности и резистентности.

Вместе с тем, в настоящее время в литературе нет обобщающих и исчерпывающих ответов на различные вопросы прогнозирования течения РМЖ. Прогнозирование течения и результатов лечения рака имеет большое практическое значение, так как установление зависимости индивидуального прогноза от различных факторов позволило бы клиницисту целенаправленно

и заранее составить наиболее рациональный план первичного лечения, определить показания и противопоказания к проведению дополнительных мероприятий, дифференцированно подойти к срокам диспансеризации, а в конечном итоге - к улучшению результатов лечения больных РМЖ.

Всё вышеизложенное позволяет считать, что решение этой актуальной проблемы возможно только после уточнения значения в определении прогноза комплекса различных клинических, биологических и других факторов и определения прогностической значимости каждого из них, достоверно предсказывающих прогноз и влияющих на выбор наиболее эффективной тактики лечения больных РМЖ.

Цель исследования.

Улучшение отдалённых результатов лечения РМЖ на основе разработки алгоритма многопланового индивидуального прогнозирования с учётом биологических особенностей опухоли и выбора эффективного лечебного воздействия.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: (

1. Изучить взаимосвязь прогностических факторов с клиническими и анатомическими свойствами опухоли молочной железы (размеры первичного опухолевого очага, клинико-апатомическая форма, локализация опухоли, гистологическое строение, длительность заболевания до лечения, темпы роста опухоли, состояние соска и окружающих тканей, степень поражения регионарных лимфоузлов).

2. Оценить прогностическое значение содержания рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) и амплификации онкобелка НЕЯ-2/пеи в качестве биологических маркёров степени злокачественности рака молочной железы. I

3. Выявить категории основных и относительно значимых прогностических признаков, относящихся к биологическим свойствам опухоли при раке молочной железы.

4. Изучить результаты лечения рака молочной железы в зависимости от стадии распространённости процесса, методов лечения и биологических особенностей опухоли.

5. Разработать алгоритм индивидуального прогноза и лечения с учётом прогностических факторов, характеризующих биологические свойства опухоли.

Научная новизна.

> Впервые в работе с учётом последних достижений в области молекулярной биологии на большом клиническом материале при первично-операбельных, местно-распространённых и генерализованных формах рака молочной железы, проведена многоплановая оценка и показана прогностическая значимость ряда факторов, относящихся к биологическим особенностям опухоли.

^ Впервые с учётом биологических особенностей опухолей молочной железы установлены основные и относительные прогностические факторы в различных клинических группах.

> Показано, что рецепторный статус (РЭ, РП) и амплификация онкобелка НЕ11-2/пеи являются важными прогностическими критериями, относящимися к биологическим свойствам опухоли. Наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли молочной железы, как и отсутствие онкобелка ШЖ.-2/пеи коррелирует с наиболее высокими показателями 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости.

Практическая значимость работы.

Усовершенствованная в работе методика многоплановой оценки прогностических факторов, относящихся к биологическим особенностям опухоли при раке молочной железы, позволяет использовать её не только для оценки течения опухолевого процесса, но, прежде всего, для выбора наиболее оптимальной тактики первичной терапии данной категории больных.

Итоги исследования положены в основу методики индивидуального прогнозирования терапии и определения адекватных методов лечения больных раком молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

> Усовершенствованная методика комплексной оценки прогностических факторов, относящихся к биологическим особенностям опухоли при раке молочной железы, является эффективной у 75% больных РМЖ.

^ Основными прогностическими критериями, характеризующими биологические свойства опухоли, служат: анатомическая форма роста, гистологическая структура, клиническая стадия развития опухолевого процесса и содержание РЭ, РП и уровень амплификации НЕК-2/пеи.

> Локализация, продолжительность заболевания и темп роста опухоли являются относительными прогностическими факторами при раке молочной железы.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанные методы обследования, диспансеризации, лечения апробированы и внедрены в практику работы Астраханского областного онкологического диспансера (маммологическое и поликлиническое отделения), Учебно-научно-диагностического центра Астраханской Государственной медицинской академии, онкологических кабинетах городских и районных больниц. Они используются при обучении

клинических ординаторов, врачей курсантов, студентов Астраханской Государственной медицинской академии.

Апробация диссертации.

Состоялась 17 июня 2010 года на заседании межкафедральной конференции кафедр: онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, общей, госпитальной и факультетской хирургии, травматологии и ортопедии, хирургических болезней с курсом эндоскопии факультета последипломного образования, общей патологии, акушерства и гинекологии, медицинской реабилитации факультета последипломного образования, туберкулёза Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения; 7 глав: обзора литературы, общей характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований; заключения; выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Диссертация иллюстрирована 28 рисунками и 10 таблицами.

Глава 1

Анализ факторов, относящихся к биологическим особенностям рака молочной железы и их влияние на прогноз заболевания

Проблема индивидуального прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии.

I

Исследованиями последних лет убедительно доказано, что РМЖ представляет собой патогенетически гетерогенное заболевание, поэтому вряд ли можно допустить, что все больные, относящиеся к одной и той же стадии заболевания, получают адекватное лечение [73]. Гетерогенность РМЖ подтверждается и результатами овариоэктомии, которая приводит к положительным результатам только у 30% больных.

Прогнозирование течения и результатов лечения рака, в том числе и РМЖ, имеет большое практическое значение, так как установление зависимости индивидуального прогноза от различных факторов, и в частности, от биологических особенностей опухоли позволило бы клиницисту заранее и целенаправленно составить наиболее рациональный план первичного лечения, определить показания и противопоказания к проведению дополнительных мероприятий, дифференцированно подойти к диспансеризации и реабилитации больных.

К факторам, характеризующим биологические свойства опухоли, на сегодняшний день, относят: клинические формы опухоли, размеры первичного опухолевого очага, локализация опухоли, гистологическое строение и степень дифференцировки (степень злокачественности), анатомическую форму роста, состояние кожи над опухолью, соска, окружающих тканей, темпы роста опухоли, степень и этапность поражения лимфоузлов, а также клеточные или тканевые маркёры: рецепторы стероидных гормонов (рецепторы эстрогена (РЭ), прогестерона (РП),

показатели активности аутопаракринной регуляции пролиферации (HER-2/neu и другие рецепторы семейства C-erb).

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что результаты лечения РМЖ в значительной степени зависят от клинической формы опухоли. По мнению ряда авторов [5, 25], клиническая форма имеет первостепенное значение в течение исхода заболевания, поэтому относится к категории ведущих признаков, влияющих на выживаемость больных. Особенно это касается двух основных видов - узловых и инфильтратавных карцином. При инфильтративных формах, по мере выраженности степени диффузного характера роста опухоли, отмечается резкое снижение показателей выживаемости. Так, 5-летняя выживаемость при воспалительных формах не превышает 10%, у 75% всех больных имели место поражения подмышечных лимфоузлов, у 12% - подключичных, а у 33,3% обнаружены

отдалённые метастазы [24, 95]. Практически столь же неблагоприятными в

*

прогностическом плане являются инфильтративно-отёчные и язвенно-инфильтративные формы [54, 55, 57, 168].

Частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медулярный) при раннем РМЖ (Ti.2N0M0) составляет 11,4%, а при инфильтративно-отёчных формах —2,6% [32, 62, 63, 80].

Рядом авторов [5, 8] выявлена взаимосвязь между состоянием регионарных лимфоузлов, темпами роста и клинической формой опухоли, это свидетельствует о том, что клиническая форма относится к разряду основных факторов. Она в значительной мере определяет характер регионарного распространения опухоли, особенности клинического течения и характеризует степень злокачественности опухоли.

Размеры первичного опухолевого очага оказывают существенное влияние на время появления рецидивов и метастазов РМЖ и, тем самым, на выживаемость больных. Исследованиями [20, 22, 46, 49, 73, 81, 111, 130, 182, 220, 223, 236] установлена зависимость частоты возникновения локального

рецидива от размеров первичной опухоли. Чем больше размер опухолевого очага, тем хуже прогноз [5, 18]. Так при опухолях до 1,0 см в диаметре отдалённые метастазы появлялись в течение 5-летнего периода наблюдений у 6% больных, в то же время, при опухолях диаметром более 5,0 см, метастазы наблюдались у 91,8% больных [24]. Аналогичные результаты получены и другими авторами [5, 18].

По данным РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН отмечена чёткая корреляция между частотой возникновения рецидива и стадией заболевания: при стадии Ti.2N0_i частота не превышает 4%, при стадии T3N0-i достигает 8,3% [59].

Размеры первичной опухоли, по-видимому, коррелируются с другими важными факторами (темпы роста опухоли, состояние лимфоузлов и т.д.), которые влияют на продолжительность жизни больных. В подтверждение этого свидетельствуют данные В. А. Бояджана [7], который показал зависимость результатов лечения от размеров первичной опухоли и продолжительности заболевания. При небольших опухолях выживаемость выше, если больная обратилась к врачу не позднее, чем через год от начала заболевания. Отдалённые результаты лечения выше при опухолях менее 5,0 см и продолжительности заболевания более года и хуже при больших размерах опухоли (более 5 см) и той же продолжительности болезни [157, 173]. ,

Приведённые выше литературные данные свидетельствуют о том, что абсолютной корреляции между размерами первичного очага и степенью

I

распространенности опухолевого процесса не отмечается. Это ещё раз подтверждает мнение о том, что при определении прогноза существенным является не только изучение одного-двух факторов, но и различных их сочетаний. ' '

По мнению некоторых авторов [141, 211] локализация опухоли в молочной железе не играет существенной роли для определения прогноза у данной категории больных. В то же время, Атанасян JI.A. [1] установил, что

при стадии T,N0M0 5-летняя выживаемость больных достигала 82% при локализации опухоли в наружных квадрантах и снижалась до 50% - во внутренних. В то же время, при II и III стадиях это различие практически исчезает. Так, выживаемость больных РМЖ при II стадии составила соответственно 40 и 35%, при III - 10 и 13%.

С.А. Холдин [85] показал, что при I и II клинических стадиях локализация первичного очага практически не влияла на отдалённые результаты лечения, тогда как при III стадии локализация опухоли во внутренних квадрантах заметно снижала показатели выживаемости.

Наличие регионарных метастазов, по мнению В.Ф. Семиглазова с соавторами [77], ухудшает прогноз при локализации первичной опухоли в наружных квадрантах.

По мнению В.П. Розенбаха [67], М.К. Palmer е.а. [191] отдалённые результаты лечения заметно ухудшаются при локализации опухоли во внутренних квадрантах независимо даже от фактора регионарного метастаз ирован ия.

Исследованиями М. Tubiana, D. Sarrtin [227] установлено, что отдалённые результаты лечения хуже при поражении опухолью центральной части молочной железы. По их данным, при локализации опухоли в нижие-внутреннем квадранте 5-летняя выживаемость составила 63%, а при расположении в центральной части — только 33%.

В некоторых исследованиях центральная или медиальная локализация РМЖ расценивается как фактор неблагоприятного прогноза [204]. В то же время, по мнению других [63, 65] при локализации в верхне-внутреннем, нижне-внутреннем квадрантах и на границе с внутренним, в области соска, центрального отдела, граница верхних или нижних квадрантов - прогноз такой же, как и при РМЖ наружной локализации.

Существенных различий в показателях выживаемости при локализации опухоли в наружных и внутренних квадрантах не было выявлено Бояджаном В.А. [7, 8]. Во всех случаях 5-летняя выживаемость колебалась в

пределах 60%. В то же время, локализация опухоли в центральной части молочной железы сопровождалась значительным ухудшением отдалённых результатов лечения [18, 52].

В нескольких рандомизированных исследованиях результатов органосохраняющего лечения больных РМЖ, завершившихся в последние годы, показано, что пациентки с внутренней и центральной локализацией первичной опухоли имеют худший прогноз по сравнению с больными с латеральной локализацией. Общее число больных РМЖ, вошедших в исследование - более 50 тыс. Относительный риск возникновения отдалённых метастазов составил 1,29, что указывает на повышение на 30% риска развития отдалённых метастазов у пациенток с внутренней и центральной локализацией. Относительный риск для болезнь-специфической выживаемости варьировал, по данным различных авторов, от 1,31 до 1,46, т.е. вероятность умереть от РМЖ у пациенток с внутренней и центральной локализацией выше на 31-46% по сравнению с таковой у больных с наружной локализацией первичной опухоли [83, 115, 144, 177, 245].

Приведённые литературные данные свидетельствуют о том, что прогностическая роль фактора локализации первичной опухоли в молочной железе различными исследователями оценивается, не всегда равнозначно, а иногда даже противоречиво.

Гистологическое строение опухоли относится к основным прогностическим признакам. Это объясняется тем, что различные гистологические формы непосредственно связаны со степенью дифференцировки опухолевых клеток, которая является основным критерием злокачественности.

В литературе приводятся убедительные данные зависимости выживаемости больных РМЖ от степени дифференцировки опухолевых клеток. Так, при I степени злокачественности % всех леченных больных прожили 5 лет без рецидивов и метастазов, при II - У2; в серии наблюдений,

отнесённых к III степени - Уз и только Ул в случаях IV степени злокачественности [73].

По данным Д.Д. Пак с соавт. [51] гистологическая структура (дольковая или протоковая карцинома) не имеет самостоятельного прогностического значения в отношении выживаемости больных как локализованным, так и местно-распространённым РМЖ. Показатели 5-летней общей выживаемости при инвазивном дольковом и инвазивном протоковом раке при I — IIA стадиях соответственно составили 88,3% и 88,9%, а при ИВ - IIIA стадиях 71,1% и 76,9% (р>0,05 в обеих группах). 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных I - IIA стадиями составила 77,8% и 78,3% и 57,8% и 60% при IIB - IIIA стадиях соответственно (р>0,05 в обеих группах).

Определённому типу гистологической структуры соответствует определённый процент 5-летней выживаемости. В группе больных с аденокарциномой выживаемость составляла 83,7%, со скиррозным раком -57,3%, солидным - 56,2%. 5-летняя выживаемость больных без метастазов в лимфоузлах составила при этих же формах соответственно 89,3; 80,8; 79,8%. При'тех же формах, но с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах она составила 75,7; 43,6; 42,0% соответственно. При аденокарциноме 5-летняя выживаемость оказалась выше, чем при других формах рака [85]. Аналогичные данные приводят в своих исследованиях и другие авторы [12,

41]-

Фактором, способствующим ухудшению результатов безрецидивной выживаемости, является распространение клеток за пределы основного опухолевого узла [101, 125, 137, 153, 156, 170, 226, 229, 240]. Так, при наличии внутрипротокового компонента частота рецидива в оставшейся молочной железе после выполнения органосохраняющих операций увеличивается на 15% в течение 5 лет [118]. При этом наличие внутрипротокового компонента часто ассоциируется с низкой степенью дифференцировки и большим размером первичной опухоли [145].

Редкие формы РМЖ (слизистый, медулярный, тубулярный рак) считаются благоприятными в прогностическом плане. В литературе имеются лишь единичные сообщения о возникновении рецидивов у больных с редкими гистологическими формами РМЖ [13, 114]. 1

В то же время Т. Vo и соавт. [234] не выявили статистически значимой разницы между показателями общей и безрецидивной выживаемости при различных гистологических формах рака. По их мнению, факторами неблагоприятного прогноза являются поражение регионарных лимфатических узлов и отсутствие адъювантного лечения вне зависимости от гистологических форм рака.

По данным И.В. Поддубной с соавт. [59], частота рецидивов больных первично-операбельным РМЖ при медуллярном раке составила 3,7%, при тубулярном — 12,1%, а при слизистом - 20%. Объяснение этого факта авторы связывают с проведением только хирургического лечения и отсутствием адъювантного лекарственного лечения и лучевой терапии.

Одним из критериев, характеризующих* биологические свойства опухоли, является степень злокачественности. Выявлена прямая зависимость между выживаемостью больных и степенью злокачественности опухоли. Высокодифференцированным опухолям свойственна низкая степень злокачественности, а низкодифференцированным - высокая [4, 5, 10, 24, 53].

В последние годы появились исследования, указывающие на влияние на прогноз степени злокачественности опухоли. В частности, при III степени злокачественности (низкодифференцированные раки) частота рецидивов составляет 12,1% а при сочетании III степени злокачественности и обнаружении клеток рака по краю остаточной полости после выполнения биопсии частота рецидивов увеличивается до 21,2% [224].

I

Одним из важных признаков, характеризующих биологические свойства опухоли и её взаимосвязь с организмом-носителем, является анатомическая форма роста. Принято выделять следующие анатомические формы роста: шаровидную, звёздчатую и смешанную. Для- шаровидной

формы характерны чёткие контуры, для звёздчатой и смешанной - нечёткие [29, 86]. Авторы выявили тесную взаимосвязь между анатомической формой опухоли молочной железы, её размерами, темпами роста, степенью регионарного метастазирования. Установлено, что опухоли, имеющие чёткие контуры, в биологическом отношении протекают более доброкачественно, меньше дают регионарных и отдалённых метастазов. Поэтому, при изучении прогностических факторов, относящихся к биологическим свойствам опухоли молочной железы, необходимо учитывать анатомическую форму роста первичного очага.

Состояние кожи над опухолью, подвижность опухолевого узла, состояние соска, по мнению отдельных авторов [168], являются важными

I

прогностическими признаками при раке молочной железы. Клиницистами же они чаще используются в качестве дифференциально-диагностических признаков, позволяющих отдифференцировать злокачественный процесс от доброкачественного.

В работах [5] показано, что отдалённые результаты лечения у больных РМЖ, имевших к моменту начала лечения инфильтрацию кожи над опухолью (симптом «лимонной корки», «площадки») значительно хуже по сравнению с больными, у которых кожа над опухолью не изменена.

При фиксации опухоли к окружающим тканям прогноз ухудшается почти в 2 раза, по сравнению с теми, у которых подвижность опухолевого узла сохранена [7].

Темпы роста опухоли отражают её биологические свойства, а также взаимоотношения с окружающими структурами и организмом в целом [5, 7, 24].

Установить темп роста опухоли в молочной железе трудно, в связи с тем, что по срокам обнаружения нельзя судить о длительности её существования. Однако, даже такое принятое клиницистами и основанное на анамнестических данных грубое деление по темпам роста, как «отсутствие роста», «увеличение опухоли более чем в 2 раза с момента обнаружения

первых признаков болезни» сказываются на частоте регионарного метастазирования, течении процесса и определении патогенетических форм заболевания [23, 69].

На сегодняшний день, практически единственным критерием, указывающим на давность заболевания, принято считать дату обнаружения уплотнения в молочной железе. Однако истинный период развития заболевания необходимо оценивать путём изучения времени удвоения опухоли [95, 120].

Период времени от гипотетической «первой» раковой клетки до смерти больной после достижения опухолью «критической» массы получил название «естественной истории» [154]. Её продолжительность зависит от скорости роста опухоли и метастазов, а также времени начала процесса метастазирования. По мнению В.М. Моисеенко [43], современное представление о «естественной истории» РМЖ позволяет считать его хроническим, протекающим в течение многих лет (как до клинической манифестации, так и на клиническом этапе) заболеванием, характеризующимся значительной гетерогенностью и являющимся для большинства больных системным к моменту клинической манифестации.

Изучение фактической скорости роста РМЖ крайне затруднительно, так как предполагает определение динамики объёма опухоли во времени по данным маммографии или визуального исследования без проведения соответствующего противоопухолевого лечения. Практически это возможно крайне редко, при отказе больной от лечения, а также в программах скрининга [43, 49, 76, 140]. Среднее фактическое время удвоения первичной опухоли составляет 90-110 дней.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Добренькая, Екатерина Михайловна

Выводы

1. Усовершенствованная методика комплексной оценки прогностических критериев при раке молочной железы эффективна в 75% случаев^ процент погрешностей и ошибок составил 1,5-2%. В 75% отмечено совпадение разработанного прогностического комплекса с данными 5-летней выживаемости. При локализованных формах благоприятный прогноз отмечен у 63,8+4,3%, при местно-распространённых — 14,28+3,1% (Р < 0,05). При диффузной форме роста прогноз хуже, чем при узловой; при скиррозной и солидно-скиррозной структуре прогноз хуже, чем при железистой форме строения. При исходно распространённых формах РМЖ данные прогностические тесты теряют свою значимость.

2. У больных первично-операбельным РМЖ (стадии Т^гЫоМо) отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия ПЕЯ-2/пеи в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты выживаемости. При местно-распространённом процессе наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли молочной железы, как и отсутствие онкобелка НЕЯ-2/пеи коррелирует с наиболее высокими показателями выживаемости. Самыми неблагоприятными в прогностическом плане являются опухоли, имеющие отрицательные РЭ, РП и НЕЯ-2/пеи (тройной негативный рак) — показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при первично-операбельном и местно-распространённом процессе соответственно составили: 25,4 и 15,3%; 14,3 и 1,2%.

3. Основными прогностическими критериями, характеризующими биологические свойства опухоли, являются размеры опухолевого очага, анатомическая форма роста, клиническая форма заболевания, состояние тканей, окружающих опухоль (раковые эмболы в лимфатических щелях, сосудах, сосудистая опухолевая инвазия), морфологическая структура, количество и последовательность поражения регионарных лимфоузлов.

Локализация процесса, продолжительность заболевания и темп роста опухоли являются относительными прогностическими факторами при раке молочной железы. Наиболее неблагоприятными прогностическими признаками рака молочной железы являются: инвазивный рост, П-Ш степень злокачественности.

4. При разработанных прогностических индексах в пределах 36 - 40 баллов (благоприятный прогноз) 5-летняя выживаемость составила 91,3+4,2%, а i

10-летняя — 84,78+5,2%. При сомнительном прогнозе (41-45 баллов) показатель 5-летней выживаемости составил 46,7+12,9%, а при отягощенном и плохом прогнозе (от 46 до 51 балла и выше) трех и пятилетняя выживаемость составила 21,4+10,9 и 12,0+11,2% соответственно.

5. Разработанный алгоритм индивидуализации методов терапии с учетом биологических свойств опухоли позволил улучшить отдалённые результаты лечения на 20%. I

Практические рекомендации

1. Выработка индивидуального плана лечения больных раком молочной железы должна строиться с учётом биологических особенностей опухоли и характера прогноза (благоприятный, сомнительный, отягощённый, плохой).

2. Сомнительный, отягощённый и плохой прогноз у больных первично-операбельным раком молочной железы требует в обязательном порядке проведения адъювантного лечения в послеоперационном периоде.

3. Отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия НЕЯ-2/пеи в злокачественных опухолях молочной железы при первично-операбельном и местно-распространённом процессе являются показанием к назначению химиотерапии с последующей таргетной терапией герцептином в течение 1 года.

4. Наличие рецепторов стероидных гормонов, отсутствие онкобелка НЕЯ-2/пеи в тканях опухоли молочной железы является показанием к назначению антиэстрогенной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Добренькая, Екатерина Михайловна, 2011 год

Список литературы

КАтанасян J1.A. Лечение больных с солитарными метастазами легких //Вестник АМН СССР. - 1971.-№8. - С. 69-73.

2. Бавли Я. Л. Факторы, определявшие прогноз рака желудка и их комплексная оценка: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1965. -24с.

3. Бавли Я. Л. Усовершенствованная методика оценки прогноза рака молочной железы по бальной системе // Вопросы онкологии. — 1973. — №7.-С. 122—123.

i

4. Баженова А.П., Качанов И.П. Комбинированное лечение рецидивов и метастазов рака молочной железы // Комбинированное лечение злокачественных опухолей. - М., 1992. — Вып. 2. — С. 35-39.

5. Баженова А. П., Островцев Л.Д., Хаханашвили // Рак молочной железы. -М., 1985.-272с.

I I

6. Божок A.A. Прогностические и предсказующие факторы при раке молочной железы // Материалы IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб., 2007. - С.26.

7. Бояджан В.А. Исследования прогноза онкологических больных по клинико-морфологическим данным с помощью математических методов и ЭВМ на примере рака молочной железы: автореф. дис. ... докт. мед. наук. -М., 1974.-С. 15-20.

8. Бояджан В.А., Гураль Е.И. Влияние различных факторов на продолжительность жизни больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. - 1976.-№ 11.-С. 21-27.

9. Велынер Л.З., Габуния З.Р., Чистяков С.С., Прилепо Ю.В., Решетов Д.Н., Гвахария Н.В. Пред- и интраоперационная диагностика метастазов в подмышечные лимфатические узлы в хирургическом лечении рака

молочной железы // Материалы VIII Российский онкологический конгресса. - М, 2004. - С.89-92.

10. Возный Э.К. Эндокринная терапия рака молочной железы. - М., 1999. -84с.

11. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Берщанская A.M., Чазова H.JI. Практическое значение HER-2/neu и рецепторов гормонов у больных диссеминированным раком молочной железы // Материалы XI Российского онкологического конгресса. - М., 2007. — С. 150.

12. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: дисс. ... д.м.н. - М., 1998. - 343с.

13. Волченко H.H., Пак Д.Д., Шивилов Е.В. Факторы прогноза при раке молочной железы // Онкохирургия. — 2010. — Т.2, № 2. — С. 9-16.

14. Ганцев Ш.Х., Малеев М.Г. Оценка эффективности неоадьювантной

химиотерапии рака молочной железы // Актуальные проблемы

!

профилактики и лечения рака молочной железы. — СПб., 1993. - С. 2425.

15. Ганьшина И.П. Экспрессия HER-2/neu и применение Герцептина при раке молочной железы: дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. - 112с.

16. Герштейн Е.С., Бассалык JT.C., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы // Вопросы онкологии. - 1994. - Т. 40(7-12). - С. 266275.

17. Герштейн Е.С., Муавия М.А., Летягин В.П., Кушлинский Н.Е. Прогностическое значение определения рецепторов эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы I-II стадии: результаты шестилетнего наблюдения // Вопросы онкологии - 1998. - Т. 44(4). -С. 383-389.

18. Грецова В.И. К вопросу о влиянии ряда факторов на выживаемость больных раком молочной железы: автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1972. -24с.

19. Давыдов М. И., Аксель Е. А. Статистика злокачественных новообразований

в России и странах СНГ в 2007 г. / Вестник РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН. — 2009. — Т. 17, №3. — (прил. 1).-132с.

20. Демидов В.П., Комиссаров А.Б. Критерии отбора больных раком молочной железы для органосохраняющих операций // Советская медицина.-1991.-№3.-С. 11-14. '

21. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д., Сарибекян Э.К., Орлова A.A. Онкологические и социальные аспекты функционально-щадящих операций при местнораспространенном раке молочной железы И В (Tij2 Ni Mo) и III В (T3NiMo, Ткг.з^Мо) стадии // Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. - СПб., 1993. - С. 32-38.

22. Демидов В.П., Пак Д.Д. Органосохраняющие операции в лечении

i

локализованного и местно-распространённого рака молочной железы // Маммология. - 1993. - № 4. - С. 45-51.

23. Дымарский Л.Ю. Регионарное и отдаленное метастазирование рака молочной железы: автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Л., Í967. — 24с.

24. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. - М., 1980. — 200с.

25. Дымарский Л.Ю., Бавли Я.Л. Химиотерапия при раке молочной железы. - Л., 1976. - 184с.

26. Ермаков A.B., Пак Д.Д. Сторожевые лимфатические узлы при начальных стадиях рака молочной железы // Материалы VII Российского онкологического конгресса. - М., 2003. - С. 242.

27. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. - Т.З, №1. -С. 15-20.

28. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Петровский С.Г., Криворотько П.В., Жильцова Е.К. Роль исследования сигнальных лимфоузлов в хирургическом лечении рака молочной железы // Материалы VIII Российский онкологический конгресса. - М., 2004. - С.85-89.

29. Исханова С. Т. Рак молочной железы. - Алма-Ата, 1971. - 65с.

30. Канаев C.B. Роль лучевой терапии в лечении рака молочной железы //

Практическая онкология. -ТЗ, №1. -2002. - С. 45-51.

31.Канаев C.B., Семиглазов В.Ф., Бугрова И.Л., Власов А.Н. Оценка эффективности адъювантной лучевой терапии в консервативном лечении ранних стадий рака молочной железы pT^NoMo // Вопросы онкологии - 1999. -№5.-С. 511-515.

32. Керимов P.A. Клиническая оценка факторов прогноза при III стадии рака молочной железы: автореф. дисс. ... к.м.н. - М., 1989. - 24с.

33. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Биохимические критерии прогноза и гормоночувствительности рака молочной железы: сравнительный анализ клинического значения исследования рецепторов стероидных гормонов и рецепторов эпидермального фактора роста в опухолях // Маммология. -1996.-№3.-С. 15-25.

34. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестн. РАМН. — 2001. - №9. - С. 65-70.

35. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз. - М., 1996. - 160с.

36. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития) // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. - М., 2004. - С. 16-22.

37. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск, 2004. - С. 103-110.

38. Мартынюк В.В., Попова С.П., Ли Л.А., Василевская В.О., Гуденко С.М. Мастэктомия по Маддену в лечении рака молочной железы // Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. - СПб., 1993. - С. 69-70.

39. Мельников О.Р. Колоректальный рак и концепция «сторожевого»

i

лимфатического узла // Материалы VIII Российский онкологический конгресса. - М., 2004. - С.94-97.

40. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. - СПб., 2006.-438с.

41. Мещерякова И.И., Плохов В.Н. Морфологические факторы прогноза при папиллярном раке молочной железы // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. — М., 2004. - С. 198.

42. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляпдин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. — СПб.: Грифон, 1997. — 254 с.

43. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. — Т.З, №1.- С.6-14.

44. Нечушкин М.И. Лечение больных раком молочной железы центральной и медиальной локализации с использованием радиохирургических методик: дисс. ... д.м.н. - М., 2001. — 286с.

45. Никитцова А.И., Ермилова В.Д., Портной С.М., Лактионов К.П., Мясцов A.B. Протоковый инфильтративный рак молочной железы: некоторые морфологические характеристики и частота поражения лимфатических узлов // Материалы VII Российского онкологического конгресса. - М., 2003. - С. 239.

46. Орлов O.A. Совершенствование ранней диагностики и хирургического этапа органосохраняющего лечения рака молочной железы: автореф. дисс. ... д.м.н. - Пермь, 2001. - 47с.

47. Орловская Л.А., Солдаткина Н.В. Улучшение результатов органосохраняющего лечения рака молочной железы T]_2No-iM0 путём применения интраоперационной химиотерапии на аутосредах организма // Материалы IX Российского онкологического конгресса. - М., 2005. - С. 142-143.

48. Орловская Л.А., Солдаткина Н.В. Применение эпдолимфатической

химиотерапии на аутоплазме во время органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы с метастазами в подкрыльцовые лимфатические узлы (Т^гЭДМо) // Материалы X Российского онкологического конгресса. — М., 2006. — С. 176.

49. Пак Д.Д. Органосохраняющие, функционально-щадящие и реконструктивно-пластические операции при комбинированном лечении больных раком молочной железы: дисс. ... д.м.н. — М., 1998. - 569с.

50. Пак Д.Д. От сверхрадикальных мастэктомий до органсохраняющих операций // V ежегодная Российская онкологическая конференция. — М., 2001. - С.38-40.

51. Пак Д.Д.', Франк Г.А., Рябов И.И. Прогностическое значение некоторых клинико-морфологических факторов при инвазивном дольковом раке молочной железы // Материалы IX Российского онкологического конгресса. - М., 2005. - С. 143.

52. Пантюшенко Т.А., Милевская Т.Г., Козел Т.С. Отдаленные результаты радикального лечения больших раком молочной железы с применением подлегочно-грудной мастэктомии // Вопросы онкологии. -1986.-№7. _с. 95-99.

53. Переводчикова Н.И., Портной С.М., Стенина М.Б., Анурова O.A. Гормонотерапия рака молочной железы. — М., 2010. — 71с.

54. Петров Ю.В. Рак молочной железы. - JI., 1964. -208с.

55. Петров Ю.В., Гатаулин И.Г., Дружков О.Б., Ганюшенко Е.М. Оптимизация лечения больных раком молочной железы. // Материалы VII Российского онкологического конгресса. - М., 2003. - С. 237.

56. Петрова В.Д., Синкина Т.В., Селезнёва И.А., Лазарев А.Ф., Боярских У.А., Филлипенко M.JT. Анализ гормонорецепторов и HER-2/neu у пациенток с семейной формой BRCA1-ассоциированным раком молочной железы // Материалы XIII Российского' онкологического конгресса. - М., 2009. - С. 290-291.

57. Пичугин A.M. Отдалённые результаты лечения рака молочной железы в

связи с некоторыми особенностями его течения: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Саратов. — 1971. — 24с.

58. Плохов В.Н. Оценка биологических факторов прогноза регионарного метастазирования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы: Дис... докт. мед. наук. - М., 2001. — 245с.

59. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В. Локальное рецидивы рака молочной железы. - М.: Media Medica, 2010. - 112с.

60. Поддубная И.В., Комов Д.В., Колядина И.В., Макаренко Н.П., Рощин Е.М., Керимов P.A. Влияние рецепторного статуса первичной опухоли на срок наступления локальных рецидивов рака молочной железы // Материалы XI Российского онкологического конгресса. - М., 2007. -С. 161.

61. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Архив патологии. — 2000. — Т.5, № 62. — С. 3-11.

62.Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение): автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1997. - 40с.

63. Портной С.М. Возможности лечения отёчно-инфильтративной формы рака молочной железы // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. - М., 2004. - С. 31-35.

64. Портной С.М. Факторы прогноза и тактика лечения местно-распространённого рака молочной железы // Материалы X Российского онкологического конгресса. — М., 2006. — С. 62-64.

65. Портной С.М. Рак молочной железы центральной и медиальной локализации: другая болезнь? // Материалы XI Российского онкологического конгресса. - М., 2007. - С. 27-31.

66. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы Ti_2N0M0 // Вопросы онкологии - 1998. - Т.4. - С. 439-442.

i

67. Розенбах В.П. Прогноз при раке молочной железы в зависимости от

топографии опухолей // Клиника и лечение злокачественных новообразований. - Рига, 1968. —С. 149-150.

68. Семиглазов В.В. Карцинома in situ молочной железы - морфологические и клинические проблемы // Практическая онкология. - 2002. —Т.З, №1. -с. 60-68.

69. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / Под ред. СемиглазоваВ.Ф. — М.: Медпресс-информ, 2009. - 172 с.

70. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практическая онкология. — 2000. — |Т.З, №2. — С. 26-30.

71. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (История и современность) // Практическая онкология. — 2002. — Т.З, №1. - С. 21-28

!

72. Семиглазов В.Ф. Обзор основных положений консенсуса по адъювантной терапии первичного операбельного рака молочной железы в Сан-Галлене, 2009 год // Материалы ХТТ1 Российского онкологического конгресса. - М., 2009. - С. 155-165.

73. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак

i

молочной железы (профилактика, выявление, лечение). - СПб.: Гиппократ, 1992.-240с.

74.Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Бугрова И.Л. Промежуточные результаты рандомизированного исследования «Оценка роли адъювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы» // Вопросы онкологии. - 1998. - №4. - С. 414-421.

75. Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Пожарский K.M. и др. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (pTl-2N0M0): Методические указания. - СПб., 2001. - 12с.

76. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномор дикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопросы

онкологии. - 1988. - №2. - С. 166-170.

77. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). — Алматы, 2001. — 345 с.

78. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Божок A.A., Дашян Г.А., Васильев А.Г., Петровский С.Г., Мацко Д.Е., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванов В.Г., Зернов К.Ю., Донских Р.В., Бессонов A.A., Шамина Е.А. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 // Фарматека. - 2010. - №14. - С. 12-17.

79. Сихарулидзе И.Ю. Методы лечения рака молочной железы с метастазами в парастернальные'лимфатические узлы: автореф. дисс. ... к.м.н.-М., 2005.-30с.

80. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы: Дисс. ... к.м.н.-М., 1983.- 143с.

81. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы. В кн.: Новое в терапии рака молочной железы. - М., 1998. — с. 6-10.

82. Тюляндин С.А. Системная терапия рака молочной железы. // Практическая онкология. - Т.З, №1. — 2002. - С. 29-37.

83. Уйманов В.А., Триголосов A.B., Нечушкин М.И., Гладилина И.А. Сравнительный анализ методов воздействия на парастернальный лимфоколлектор в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы операбельных стадий // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. — №2. - С. 31-35.

84. Харченко В.П., Рожкова H.A. Развитие маммологической службы в России. РНЦРР // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии». - М., 2003. - С.11-15.

85. Холдин С. А. Роль отдельных факторов и их сочетаний в прогнозе рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 1962. - № 6. -С. 28 —

86. Холдин С.А. и др. Клиническое значение контура опухоли при раке молочной железы // Вопросы онкологии. - 1969. - №11. - С. 18-23.

87. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. - Л.: Медицина, 1975. - 232с. ( .

88. Цой Л.К., Богатырев В.Н., Летягин В.П., Вишневская Я.В., Платова A.M. Клиническое значение р53 и показателей ДНК-проточной цитофлуорометрии в сочетании с клинико-морфологическими факторами прогноза при раке молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №2. - С.44-46.

89. Ярыгин Л.М., Голубев В.А., Чуприна-Малиновская Т.П., Виноградова Н.Н. Результаты лечения больных раком молочной железы после органосохраняющих операций // Материалы VII Российского онкологического конгресса. — М., 2003. — С. 243.

90. Злокачественные новообразования в России в 2005 г. (заболеваемость и смертность). / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава. - 2007. - 252 с.

91. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и

I

смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». - 2010. -256 с.

92. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 6-е изд.// Пер. и ред. Н.Н. Блинова. - СПб.: Эскулап, 2003. - 226с.

93. Albain K.S., Green S., Osborne К. et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100)//Proc. ASCO.- 1997.-Vol. 16.-P. 128.

94. Albain U., Paik S., Van't Veer L. Prediction of adjuvant chemotherapy benefit in endocrine responsive early breast cancer using multigene assays // The Breast. -

2009.-Vol. 18.-P. 141-145.

95. Andersen J. A., Gram J. B., Pallesen R.M. Involvement of the nipple and areola in breast cancer // Scand, J. Plast. and Reconstr. Surg. -1981.-Vol. 15. —№1. — P. 76-77.

96. Andersen J., Nielsen M., Jensen J. Essential histological findings in the female breast at autopsy // Early breast cancer / Ed. by J.Zander and J.Baltzer. -Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985. - P. 52-63.

97. Arpino G., Weiss H.5 Lee A. et al. Estrogen receptor positive (ER+), progesterone receptor negative (PgR-) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications // Breast cancer research and treatment. 27Ih Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. -Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 105.

98. Azambuja E., Castro G.Jr., Durbeag V. et al. The triple negative profile dilemma and its clinical in early breast cancer // 5-th European breast cancer conference. — Nice-France, 2006. — Abstract book. — A.237.

99. Bardou V.-J., Arpino G., Elledge R.M. et al. Progesterone receptor status " significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone

for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol.21. - P. 1973-9.

100. Baselga J., Perez E.A., Pienkowski T., Bell R. Adjuvant Trastuzumab: A Milestone in the Treatment of HER-2- Positive // Early Breast Cancer. Oncologist. - 2006. - Vol. 11.- Suppl. 1. - P. 4-12.

101.Bassler R. Pathologic und klassifikation maligner mammatumoren // Z Arztl Fortbild. - 1991. - Vol. 85, №20. - P.973-980.

102. Bergdahl I. Prognosis of carcinoma of the breast in women under 25

years of age // Ann. Chir. et Gynaecol. - 1977. - Vol. 66, №2. - P. 76—

i

78.

103. Berns P.M.J.J., Klij J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification ofthe oncosenes c-myc, HER2/ neu and int-2 in one thousand human breast tu-mors: correlation with steroid receptors // Europ. J. Cancer. -

1992. - Vol.28. - P. 697-700.

104. Bertolini F., Mancuso P., Curigliano G. et al. The (last?) word about biomarkers for angiogenesis //Breast. - 2009. - Vol.18 (Suppl.l): - S. 6 (Abstr. SI5).

105. Bonin S., Brunetti D., Benedetti E. Molecular characterization of breast

cancer patients at high and low recurrence risk // Vichows Arch. — 2008. —

i i

Vol. 52(3). - P.241-50.

106. Braun S., Schindlbeck C., Schaffer P. et al. Identification of occult metastatic cells in bone marrow predicts poor prognosis better han HER-2/neu status* and angiogenesis in breast carcinomas. // Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6 -9, 2000; San Antonio, Texas. - Abstract 3. - Breast Cancer Res Treat 2000; — Vol. 64. -P.26.

107. Breid N.F., Mealiin J. W., Hayward J. L., Brown T. S. Clinical estimation of the growth rate of breast cancer // Cancer. — 1981. — Vol. 48, №4. - P. 1011-1012.

108. Bucci J.A., Kennedy C.W., Burn J. et al. Implications of extranodal-spread in node positive breast cancer: a review of survival* and local recurrence // Breast.-2001.-Vol. 10(3). - P.213-9.

109. Bull S.B., Ozcelik H., Pinnaduwage D. et al. The combination of p53 mutation and neu/erbB-2 amplification is associated with poor survival in node-negative breast cancer // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22(1). - P.86-96.

110. Buzdar A. U., Kau S. W., Smith T.L. et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect r the local control of operable breast cancer// Cancer (Philad.). - 1993. - Vol. 71. - P. 3680.

111. Carreno G., Del Casar J.M., Corte M.D. Local recurrence after mastectomy for breast cancer: analysis of clinicopathological, biological and prognostic characteristics // Breast cancer Res Treat. - 2007. - Vol. 102(1). - P.61-73.

112. Chang J.C., Hilsenbeck S.J. Prognostic and predictive markers. // Diseases of the breast, 3-d edition Lippincoft Williams Wilkins. - 2004. - P. 675-696.

113. Chia S., Norris B., Speers C. et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissues microarray series of node-negative breast cancer // J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.5697-5704.

114. Cleator S., Heller W., Coombers R.C. Triple-negative breast cancer: therapeutic options // Lancet Oncol. - 2007. - Vol.8. - P.235-244.

115. Colleoni M., Zahrieh D., Gelber R.D. et al. Site of primary tumor has a prognostic role in operable breast cancer: the international breast cancer study group experience // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(7). - P. 1390-400.

116. Colleoni M., Viale G., Zahrieh D. et al. Expression of ER, PgR, HER1, HER2, and response: a study of preoperative chemotherapy // Ann Oncol. -2008. - Vol. 19. - P. 465-472.

117. Colozza M., Gori S., Mosconi A.M. et al. Induction chemotherapy with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (CAP) in a combined modality approach for locally advanced and inflammatory breast cancer. Long-term results // Am. J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 19, №1. - P. 10-17.

118. Courdi A., Largillier R., Ferrero J.M. et al. Early versus late local recurrences after conservative treatment of breast carcinoma: differences in primary tumor characteristics and patient outcome. // Oncology. - 2006. -Vol. 71(5-6).-P.361-8.

119. Cristofanilli M. The biological information obtainable from circulating tumor cells // Breast. - 2009. - Vol. 18(Suppl. 1). - S.6 (Abstr S13).

120. Croll J., Macmillan S., Kian J. Screaning for breast cancer by mammography. An Australian experience // Med. J. austral. - 1977. -Vol.1, №9.-P. 287-292.

121. .Cufer T., Pajk B., Borstnar S. Individualized systemic treatment. // 5-th European breast cancer conference. - Nice - France. - 2006. -Abstract book. -A. 237.

122. Curigliano G., Viale G., Bagnardi V. et al. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer // J Clin Oncol. -2009. - Vol.27. - P.5693-5699.

123. Dendale R., Vincent-Salomon A., Mouret-Fourme E. et al. Medullary breast carcinoma: prognostic implications of p53 expression // Int J Biol Markers. -2003. - Vol.18(2). - P.99-105.

124. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence // Clin Cancer Res. - 2007. -Vol. 13(15 Ptl). -P.4429-34.

125. Dinshaw K.A., Budrukkar A.N., Chinoy R.F. et al. Profile of prognostic factors in 1022 Indian women with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2005. - Vol. 63(4). - P. 1132-41. - Epub 2005. - Jun 22.

126. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are, clinically useful? // Clin. Biochem. - 2001. - Vol. 34(5). - P. 347-352.

127. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year

survival: an overview of the randomized trials // Lancet. — 2005. —Vol. 365. -

i

P. 1987-1717.

128. Ebos J.M., Lee C.R., Cruz-Munoz W. et al. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis // Cancer Cell. - 2009. -Vol. 15. -P. 232-239.

129. Ellis M.J., Coop A., Singh B., et al. Letrozole Is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy Than Tamoxifen for ErbB-1 — and/or ErbB-2 - Positive, Estrogen receptor— Positive Primary Breast Cancer: Evidence From a Phase III Randomized Trial // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 18, 19.-P. 3808-3816.

130. Fagundes M.A., Fagundes H.M., Brito C.S., Faqundes M.H., Daudt A., Bruno L.A., Azevedo S.J., Fagundes L.A. Breast conserving surgery and definitive radiation: a comparison between quadrantectomy and local excision with special focus on local - regional control and cosmetics // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1993. - Vol. 27(3). - P.55-60.

131. Feigenberg S.J., Price Mendenhall N., Benda R.K. et al. Postmastectomy

therapy: patterns of recurrence and long-term disease control using electrons // int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2003. - Vol.56(3). - P.716-25.

132. Ferrara N. The role of vascular endothelial growthfactor in pathological

i

angio-genesis// Breast Cancer Res. Treat. - 1995. -Vol. 36(2).-P. 127-137.

133. Fisher B. Five year results of randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer // New'Engli J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 665.

134. Fisher B., Anderson S., Redmond C.K. et al. Reanalysis and> results after 12 years of " follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or -without irradiation in the-treatment of breast cancer//New Engl. J. Med. - 1995.-Vol. 333.-P. 1456.

135. Fisher B. Disnam J., DeCillis A. et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative: patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20 // Proc. ASCO.- 1997.-Vol. 16.-P. 10. •

136. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effect of. Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18//J. Clin. Oncol.- 1997.-Vol: 15. - P. 2483-2493,

137. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer // J; Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 2672-2685. !

138. Fodor J., Major T., Polgar C. et al. Prognosis of patients with local recurrence after mastectomy or conservative surgery for early-stage invasive breast cancer // Breast. - 2008. - Vol. 17(3). - P.302-8;

139. Foekens J.A., Peters I I.A., Portengen II. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review // J. Clin. Immunoassay. - 1991. - Vol. 14. -P. 184-196.

140l Fournier D. Growth rate of tumors and natural life expectancy // Clinical

trials in early breast cancer / Ed. H. Scheurlen et al. - Berlin etc.: SpringerVerlag, 1979.-P. 20-27.

141. Fracchia A.A., Evans J.F., Eisenberg B.J. State III carcinoma of the breast // A detailed analysis. Ann. Surg. - 1980. - Vol. 192, N 6. - P. 705-7.

142. Freedman G.M., Anderson P.R., Li Т., Nicolaou N. Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation // Cancer. - 2009. - Vol. 115(5). - P.946-51.

143. Fumoleau R, Tubiana-Hulin M., Romieu G. et al. A randomized phase II

I

study of4 or 6 cvcles of Adriamucin, Taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer. // Breast Cancer Research and Treatment. Special issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2001. - Vol. 69. - P. 298. -(abstr. 508).

144. Gaffney D.K., Tsodikov A., Wiggins C.L. Diminished survival in patients with inner versus outer quadrant breast cancers. // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21.-P. 467-72.

145. Garami Z., Szluha K., Fulop B. et al. Significance of the intraductal component in local recurrence after breast-conserving surgery // Magy Seb. — 2008.-Vol. 61(1). - P.12-7.

146. Goldhirsch A., Francis P; Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 507 (letter).

147. Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D., Coates A.S., Thurlimann В., Senn H.-J. et al. Критерии выбора адъюваитной терапии раннего рака молочной железы: основные итоги Международной согласительной конференции в Сан Галлене, 2009г. // Annals of oncology. - 2009. -Vol. 20, №8,-P.l319-1329.

148. Gomez-Fernandez C., Daneshbod Y., Nassiri - M. et al. Immunohistochemically determined estrogen receptor phenotype remains stable in recurrent and metastatic breast cancer // Am J Clin Pathol. - 2008. -Vol. 130(6). -P.879-82.

149. Gonzales-Angulo A., Litton J., Broglio K. et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumours 1cm or smaller // J Clin Oncol. - 2002. -Vol.27.-P.5700-5706.

150. Gruber G., Berclaz G., Altermatt HJ. et al. Can the addition of regional radiotherapy counterbalance important risk factors in breast cancer patients with extracapsular invasion of axillary lymph node metastases? Strahlenther Onkol.-2003.-Vol. 179(10).-P.661-6.

151. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways // Current Opinion on Cell Biology. - 1999. - Vol. 11. - P. 184-189.

152. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11(6). -P. 647-663.

153. Harris A.L. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with adjuvant therapy// Recent Results Cancer Res. — 1998. - Vol. 152. -P.341-352.

154. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies // Breast Diseases / Eds. J. Harris et al. 2nd edit. -N.Y.: Lippincott Company, 1991. -P.547-558.

155. Hirosoki A., Abe K., Suganuma J., Kimera M. Clinical evaluation of palpable axillary Limphodes in patients with breast carcinoma // J. Jap. Soc. Caser Therapy. - 1977. - P.276.

156. Holland R., Peterse J., Millis R. et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification // Seminars in diagnostic path. - 1994. - Vol. 11(3). -P. 167-180.

157. Horner-Vallet D. e. a Facteurs prognostiquos des cancers du sein operes sans invasion ganglionaire //LARS-med. -1982. -Vof. 2, №2. -P. 92, 95-99, 99—-101.

158. Hudis C.A. Trastuzumab: mechanism of action and use in clinical practice // N Eng J Med. -2007. - Vol.357. - P.39-51.

159. Hutchins L., Green S, Ravdin P. et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in hish-risk node-nesative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negativepatients: first results of Intergroup trial INT 0102 // Proc. ASCO. - 1998. - Vol. 17. - P. 16 (abstr.).

160. Ignatiadis M., Kallergi G., Ntoulia M. et al. Prognostic value of the molecular detection of circulating tumor cells using a multimarker reverse transcription-PCR assay for cytokeratin 19, mammaglobin A, and HER2 in early breast cancer // Clin Cancer Res. -2008. -Vol. 14. - P. 2593-2600.

161. Imoto S., Wada N., Hasebe T. Serum c-erbB-2 protein is a useful marker for monitoring tumor recurrence of the breast // Int J Cancer. - 2007. - Vol. 120(2).-P.357-61.

162. Ihemelandu C.U., Naab T.J., Mezghebe H.M. et al. Basal call-like (triple-negative) breast cancer, a predictor of distant metastasis in African American women // Am J Surg. - 2008. - Vol: 195(2). - P. 153-8. (

163.Jaluvka V. Das Mamma Karsinoma als Bestandteil des Gynakologisch-geriat-risclien Operations gutes. S. Mitt. Allgemeine aus Wertung // Alternsforsch. - 1977. - Bd. 32, №1. - S. 19-34.

164. Janssen E.A., Baak J.P., Guervos M.A. et al. In lymph node-negative invasive breast carcinomas, specific chromosomal aberrations are strongly associated with high mitotic activity and predict outcome more accurately than grade, tumour diameter, and oestrogen receptor. // J Pathol. - 2003. -Vol. 201(4). -P.555-61.

165. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer // Diagn. Mol. Pathol.-2001.-Vol. 10(3).-P. 139-152.

166. Kiba T., Inamoto T., Nishimura T. et al. The reversal of recurrence hazard rate between ER positive and negative breast cancer patients with axillary

. lymph node dissection (pathological stage I—III) 3 years after surgery // BMC

Cancer. - 2008. - Vol. 8.-P. 323.

167. Klijn J. G„ Berns P.M., Schmitz P.I. et al. The clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGFR) in human breast cancer: a review on 5222 patients // Endocrin. Rev. - 1992. - Vol. 13. - P. 3-17.

168. Kohen M.G. e. a. In den besichtigungen zwischen Mamillien und axillaren Limpbknoten beim Brustdrusenkrebs der Fran // Geburtsch. und Fraunheit.- 1981.-Bd. 41, №2.-S. 141-144.

169. Krag D. Sentinal node surgery // 5Ü1 Milan Breast Cancer Conference. -2003.-P.26.

170. Kurtz J.M., Jacquemier J., Amalric R. et al. Breast-conserving therapy for macroscopically multiple cancers // Ann Surg. - 1990. — Vol. 212. — P.38-44.

171. Lee L.A., Silverstein M.J., Chung C.T. et al. Breast cancer-specific mortality after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma-in-situ of the breast // Am J Surg. - 2006. - Vol. 192(4). - P.416-9.

172. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 89(1). - P. 51-62.

173. Linell F. e. a. Aspects of early stages, progression and related problems // Acta Pethol Microbiol. Scand. - 1980. - A Suppl. -Vol. 272.-P. 233.

174. Lippman M.E., Dickson R.B., Gelmann E.P. et al. Growth regulatory peptide production by human breast carcinoma cells // J. Steroid Biochem. -1988.-Vol. 30.-P. 53-61.

175. Livi L., Saieva C., Detti B. Loco-regional recurrence in 2064 patients with breast cancer treated with mastectomy without adjuvant radiotherapy // Eur J Surg Oncol. - 2007. - Vol. 33(8): - P. 977-81.

i

176. Loges G., Mazzone M., Hohensinner P. et al. Silencing or fueling metastasis with VEGF inhibitors: antiangiogenesis revisited // Cancer Cell. - 2009. -Vol. 15.-P. 167-170.

177. Lohrisch C., Jackson J., Jones A. et al. Relationship between tumor location

and relapse in 6,781 women with early invasive breast cancer. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2828-35.

178. Marsiglia Hugo, Институт Густава Руси, Мадридский онкологический институт. Современная лучевая терапия рака молочной железы // Материалы образовательного курса ESMO «Рак молочной железы: эпидемиология, диагностика и лечение». - ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-2008.-С.101-30.

179. Mausner J. S. е. a. Cancer of the breast in Philadelphia Hospitals 1951-1964 // Cancer. - 1969. - Vol. 23, №2. - P. 260-274.

180. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy // Semin. Oncol. - 1978. - Vol. 5. - P. 428-433.

181. Medri L., Volpi A., Nanni O. et al. Prognostic relevance of mitotic activity in patients with node-negative breast cancer // Mod Pathol. - 2003. - Vol. 16(11).-P. 1067-75.

182. Mignano J.E., Gage I., Piantadosi S. Local recurrence after mastectomy in patients with T3pN0 breast carcinoma treated without postoperative radiation therapy // Am J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 30(5). - P.466-72.

183.Miki Y., Sirensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidatefor the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1 // Science. — 1994. -Vol. 266. - P. 66.

184. von Minckwitz G., Kaufmann M., Kummel S. Integrated meta-analysis on 6402 patients with early breast cancer receiving neoadjuvant anthracycline-taxane +/- trastuzumab containing chemotherapy // In San Antonio Breast Cancer Simposium. - San Antonio, TX. - 2008. - (Abstr. 79).

185. Moon Y.W., Jeung H.C., Rha S.Y. et al. Different criteria for HER2 positivity by IHC can be applied in post-chemotherapy specimens in determining HER2 as a prognosticator in locally advanced breast cancer // Breast Cancer Res Treat. - 2007. - Vol.104 (1). - P.31-7.

186. Morell L.E., Lee Y.J., Hurley J. et al. Phase II trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) in the treatment

of locally advanced breast cancer (LABC) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1997.-Vol. 16.-P.643.

i

187. Muss H.B., Bunn J.Y., Grocker A. et al. Cyclin D-l, interleukin-6, HER-2/neu, transforming growth factor receptor-II and prediction of relapse in women with early stage, hormone receptor-positive breast cancer treated with tamoxifen // Breast J. - 2007. - Vol. 13(4). - P. 337-45.

188. Nicholson R.L, Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Europ. J. Cancer.-2001.-Vol. 37 (Suppl. 4).-P. 9-15.

189. Ninomiya K., Ohi S., Tabei I. et al. Establishment and characterization of a cell line (BTIC) including HER-2-positive cells derived from pleural effusion of recurrent breast invasive ductal carcinoma, scirrhous type // Hum Cell. — 2007. - Vol. 20(3). - P. 85-90.

190. Paez-Ribes M., Allen E., Hudock J. et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis // Cancer Cell. - 2009. -Vol. 15. - P. 220-231.

191. Palmer M.K., Lythgoe J.P., Smith A. Prognostic factors in breast cancer // Brit. J. Surg. - 1982.-Vol. 69, №12.-P. 697-698.

192. Parikh R.R., Yang Q., Higgins S.A. et al. Outcomes in young women with breast cancer of triple-negative phenotype: the prognostic significance of CK19 expression // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2008. - Vol. 70(1). - P.35-42. - Epub 2007. - Sep 12.

193. Piccart-Gebhart M J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer // N Eng J Med. -2005. - Vol.353. - P.1659-1672.

194. Pinsky R.W., Rebner M., Pierce LJ. et al. Recurrent cancer after breast-conservation surgery with radiation therapy for ductal carcinoma in situ: mammographic features, method of detection, and stage of recurrence // AJR Am J Roentgenol.-2007.-Vol. 189(1). - P. 140-4.

195. Pritchard K.I., Shepherd L.E., O'Malley F.P. et al. HER2 and responsiveness

i

of breast cancer to adjuvant chemotherapy // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354(20).-P.2103-2111.

i

196. Ragaz J., Bajdik C., Spinelli JJ. et al. Significant expression of Cox-2 according to Aromatase, independent on ER status: implication to breast cancer therapy with Aromatase and Cox-2 inhibitors // 27th Annual San

Antonio Breast Cancer Symposium. - 2004. - Vol. 88. - Suppl. - Abstr. 109.

(

197. Recht A. Breast cancer: noninvasive, stages I and W/ Clinical Radiation Oncology/ Eds. L.L. Gunderson and J.E. Tepper. - N.Y.: Churchil Livigstone, 2000.-P. 968-998.

198. Renton S.C., Gazet J.C., Ford H.T. et al. The importance of the resection margin in conservative surgi breast cancer // Europ. J. Surg. Oncol. - 1996. — Vol. 22.-P. 17.

199. Ribeiro G.G., Magee B., Swindell R. et al. The Christie Hospital breast conservation trial: An update at 8 years from inception // Clin. Oncol. - 1993. -Vol. 5.-P. 278.

200. Rodenhuis S., Bontenbal M., van Hoesel Q.G., et al. Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in TTER-2/neu-negative breast cancer // Ann. Oncol. 2006.- Vol. 17(4). - P.588-96.

201. Rodrigues M.J., Wassermann J., Albiges Sauvin L. et al. Treatment of node-negative infra-centimeric HER2+ invasive breast carcinomas: A joint AER10/REMAGUS study // J Clin Oncol. -2009. - Vol.27. - 10S. (abstr 517).

202. Roka S., Rudas M., Taucher S. et al. High nuclear grade and negative estrogen receptor are significant risk factors for recurrence in DCIS // Eur J Surg Oncol. - 2004. - Vol. 30(3). - P. 243-7.

203. Rouzier R., Peron C., Symmans W.F. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy // Clin Cancer Res. -2005. -Vol.11.-P.5678-5685.

204. Sarp S., Fioretta G., Verkooijen H.M., et.al. Tumor Location of the Lower-Inner Quadrant Is Associated with an Impaired Survival for Women With

Early-Stage Breast Cancer Annals of Surgical Oncol. - 2007. - Vol.14. -P.1031-1039.

205. Schouten van der Velden A.P., van Vugt R., Van Dijck J.A. et al. Local recurrence after different treatment strategies for ductal carcinoma in situ of the breast: a population-based study in the East Netherlands // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Vol. 69(3). - P.703-10. - Epub 2007. - Jun 4.

206. Schwartzberg L., Birch R., Weaver C. et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without paclitaxel and high-dose chemotherapy (HDC) with peripheral blood progenitor cell (PBPC) support for locally advanced breast cancer (LABC)//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 15.-P. 160.

207. Semiglazov V., Kletsel A., Semiglazov V. et al. Primary endocrine therapy vs. chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients // 5-th European breast cancer conference. — Nice - France. - 2006. — Abstract book. -A. 238.

208. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., et al. Phase II randomized trial % of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor — positive breast cancer // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P.244-54.

209. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., et al. Breast- conserving surgery after preoperative endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor — positive breast cancer // EJC (suppl.). - 2010. - Vol. 8. - P.60-1.

210. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et. al., al. Primaiy (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IIIa breast cancer //Ann. Oncol. - 1994. - Vol. 5. - P. 591-595.

211. Sherman B. e. a. Relationship of body weight to menarcheal and menopausal age; implications for breast cancer risk // J. Chir. Endocrind. and Metaboel. - 1981.-Vol. 52, №3.-'P. 488-492.

212. Simon N, Monnier A, Namer M. et al. Prognostic factors of contralateral breast cancer (CBC) in 3653 eariy breast cancer (EBC) patients (pts): 9-year

follow-up results of French Adjuvant Study Group (FASG) trials // Proc. ASCO. - 2004. - Vol. 23. - Abstr.551.

213. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc Natl Acad Sci USA. -2001. - Vol.98. - P. 10869-108874.

214. Sotiriou C., Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer // N Engl J Med. - 2009. - Vol.360. - P.790-800.

215. Staszewski J. Breast cancer and body build // Prov. Med. -1977.-Vol. 6, №3. —P.410-415.

216. Stranzi H., Mayer R., Ofner P. et al. Extracapsular extension in positive axillary lymph nodes in female breast cancer patients. Patterns of failure and indications for postoperative locoregional irradiation // Strahlenther Onkol. — 2004. - Vol.180(1). -P.31-7.

217. Stranzi H., Ofner P., Peintinger F. Postoperative irradiation in breast cancer patients with one to three positive axillary lymph nodes: Is there an impact of axillary extranodal tumor extension on locoregional and distant control? Strahlenther Onkol. - 2006. - Vol. 182(10). - P.583-8.

218. Taback S, Hansen N, Conway K., GiulianoA. Recurrence pattern following a negative sentinel lymph node biopsy in patients with early-stage breast cancer // Proc. ASCO. - 2004. - Vol. 23. - Abstr.560.

219. Taghian A., Jeong J., Mamounas E. et al. Patterns of locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 15: - P. 4247-54.

220. Taghian A.G., Jeong J.H., Mamounas E.P. et al. Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials // J Clin Oncol. - 2006. -Vol.

24(24). - P.3927-32.

221. Taghian A., Jeong J.H., Mamounas E. et al. Patterns of locoregional failure in patients with operable breast cancer treated by mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen and without radiotherapy: results from five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomized clinical trials // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22(21). - P. 4247-54. - Epub 2004. - Sep 27.

222. Tavassoli F.A., Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetic Tumours of the Breast and Female Genital Organs. - Lyon : IARC Press, 2003. - 432 p.

223. Trombetta M., Julian T., Bhandari T. Breast conservation surgery and interstitial brachytherapy in the management of locally recurrent carcinoma of the breast: The Allegheny General Hospital experience. // Brachytherapy. — 2008. —J an 15.

224. Truong P.T., Lesperance M., Culhaci A. et al. Patient subsets with T1 — T2,

i

node-negative breast cancer at high locoregional recurrence risk after mastectomy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - Vol. 62(1). - P. 175-82.

225. Truong P.T., Olivotto I.A., Kader H.A., et al. Selecting breast cancer patients with T1 - T2 tumors and one to three positive axillary nodes at high postmastectomy locoregional recurrence risk for adjuvant radiotherapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - Vol. 61(5). - P. 1337-47.

226. Truong P.T., Yong C.M., Abnousi F. Lymphovascular invasion is associated with reduced locoregional control and survival in women with node-negative breast cancer treated with mastectomy and systemic therapy // J Am Coll Surg. - 2005. - Vol. 200(6). - P.912-21.

227. TubianaM., Sarrtin D.A. Reappraisal of radiotherapy in the treatment of operable breast cancer; the new light on the internal mammary chain role. Breast cancer exp. and clin. aspects // Proc. and EORCT breast cancer work Conf. - Copenhagen, 1979. - Oxford, 1980: - P. 243-249.

228. Van Diest P.J., Baak J.P.A., and other MMCP collaborators of Pathology.

Selection of high risk lymph node negative breast cancer patients for chemotherapy can done with the mitotic activity index (MAI). // Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 2000. -San Antonio, Texas. - Breast Cancer Res Treat. - 2000. - Vol.64.; - P. 26 (abstract 4).

229. Van Dongen J.A., Bartelink H., Fentiman I.S. et al., al: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in Stage I and H breast cancer, EORTC 10801 Trial // J. Nat..Cancer Inst. Monogr. - 1992._- Vol. 11. -P. 15. . :

230. Van't Veer L.S., Dai H., van de Vijver M.S. Gene expression profiling predicts clinical* outcome of breast cancer // Nature. -2002. - Vol.415. -P.530-536.

231. Veronesi U., Cascinelli N., Greco M., et al. Prognosis of1 Breast Cancer Patients after Mastectomy and Dissection of Internal Mammary Nodes // Ann. Surg: - 1985. - Vol: 202, №6. - P.702-707.

232. Veronesi U., Paganelli. G„ Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867. . ;

233. Viale G. Integrating- molecular profiling, histologic type and' other variables:

i

defining the fingerprint of responsiveness to treatment // Breast. - 2009. -Vol. 18 (Suppl.l). - S. 3(Abstr S8).

234. Vo T., Xing Y., Meric-Bernstam F. et al. Long-term outcomes in patients with mucinous, medullary, tubular, and invasive ductal carcinomas after lumpectomy // Am J Surg. - 2007. - Vol, 194(4): - P.527-31.

235. Volpi A., Nanni O., De Paola F. et al. HER-2 expression and cellpro lifer ati on: prognostic markers in patients with node-negative breast cancer // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21(14). - P.2708-12.

236. Wallgren A., Bonetti M;, Gelber R:D. et al. Risk factors for locoregional recurrence among breast cancer, patients: results from International Breast Cancer Study. Group Trials I through VII // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21(7).

- P.1205-13.

237. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S. et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures // Breast cancer. — 2008. — Vol. 10. - R.65.

238. Wolf J. et al. Association between the actual oloubling times ofrimary breast cancer with histophatologic characteristics and Wolfe s ponenchymal mammagraphyc patterns // Cancer. -1981.- Vol.47, №9. - P. 2265-2268.

239. Wolff A.C., Davidson N.E. Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18(7) - P. 1558-1569.

240. Woodward W.A., Strom E.A., Tucker S.L. Locoregional recurrence after doxorubicin-based chemotherapy and postmastectomy: Implications for breast cancer patients with early-stage disease and predictors for recurrence after postmastectomy radiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2003. - Vol. 57(2). — P.336-44.

241. Yadav B.S., Sharma S.C., Singh R. et al. Patterns of relapse in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and radiotherapy // J Cancer Res Ther. - 2007. - Vol. 3(2). - P.75-80.

242. Yang L., Zhu X., Ran L. Correlations of HER-2, PCNA, Bcl-2, and Bax expression to prognosis of breast cancer // Ai Zheng. - 2007. - Vol. 26(7). -P.756-61.

243. Yyan Z.Y., Wang S.S., Gao et al. Clinical characteristics and prognosis of the triple-negative breast cancer: a report of 305 cases // Ai Zheng. - 2008. -Vol. 27(6).-P.561-5.

244. Zambetti M, Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes: Ten-year results // J. Amer. Med. Assoc. - 1995. - Vol. 273. - P.542-547.

245. Zucali R., Mariani L., Marubini E. et al. Early breast cancer: Evalution of the prognostic role of the site of the primary tumor. // J. Clin. Oncol. - 1998. -Vol. 16.-P. 1363-6.