Особенности течения рака молочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли и фоновых диспластических процессов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Завьялова, Марина Викторовна

• Завьялова, Марина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Завьялова, Марина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфологическая характеристика рака молочной железы.

1.2. Метастазирование при раке молочной железы.

1.3. Прогноз при раке молочной железы.

1.4. Эндокринная регуляция морфофункционального состояния ткани молочной железы и ее значимость в опухолевой прогрессии.

1.5. Фоновые дисгормональные процессы (гистологическая характеристика, клинические проявления, прогностическая значимость).

1.6. Терапевтический патоморфоз рака молочной железы и фоновых диспластических процессов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения рака молочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли и фоновых диспластических процессов»

В России рак молочной железы продолжает занимать ведущее место по показателям заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2000).

Актуальной остается проблема выделения факторов, позволяющих прогнозировать течение опухолевого процесса и определять тактику его лечения. В этом аспекте широко исследуются гистологические параметры опухоли, которые определяют степень злокачественности процесса (Лобода В.И., 1985) и увеличивают риск развития регионарного и отдаленного мета-стазирования. Так установлено, что метастазирование РМЖ в регионарные лимфатические узлы зависит от гистологической формы рака молочной железы и выраженности инвазивного компонента инфильтрирующего протоко-вого рака (ИПР) (Волченко Н.Н., 1998). Вместе с тем недостаточно данных о прогностическом значении гистологического строения инфильтративного-компонента РМЖ, а также морфологических особенностей центра и периферии опухолевого узла для регионарного и отдаленного метастазирования.

До сих пор в онкоморфологии фиброзно-кистозная мастопатия, как правило, рассматривалась как потенциальный источник развития рака молочной железы (Ермилова В.Д., 1993; Золотаревский В.Б., 1990; Семиглазов В.Ф., Орлова А.А., 1992). Доказано увеличение степени риска возникновения рака молочной железы при пролиферативных формах ФКБ (Пантюшенко Т.А., 1985; Ермилова В.Д., 1993; Автандилов Г.Г., 2001). В последнее время появились данные и о большей частоте развития РМЖ у больных с непроли-феративными формами ФКБ (W. Jiping, 2004). Несмотря на многочисленные исследования, в которых ФКБ рассматривается как фон для развития рака, в литературе практически отсутствуют данные об особенностях течения РМЖ в зависимости от характера фоновой патологии, и о взаимосвязи гистологического строения рака молочной железы с вариантом диспластических процессов.

В последнее время в качестве прогностического и предсказательного фактора при раке молочной железы широко исследуется рецепторный статус опухоли. Показана зависимость содержания РЭ и РП от степени диффе-ренцировки РМЖ (Волченко Н.Н., Завалишина Л.Э, Щимберева И.Б., 1999; Potzlaw Н., Leygue Е., Watson Р.Н., Murphy L.C., 1997; Santen RJ, 2001). Несмотря на многочисленные исследования, проводящиеся в данной области, нет указаний на особенности экспрессии РЭ и РП в зависимости от стороны локализации РМЖ.

Для определения риска возможного развития рецидива РМЖ бесспорное значение имеет выявление мультицентрического роста опухоли. Согласно данным литературы, мультицентричесий рак молочной железы встречается в 2-26% и может быть представлен различными гистологическими формами РМЖ (Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., Нейштадт Э.Л., 1987; Летягин В.П., Подвязников С.О., 1987; Волченко Н.Н., 1998, 1999). По данным Волк ченко Н.Н. (1999) лимфогенное метастазирование наблюдается одинаково часто как при уни-, так и при мультицентричном росте РМЖ (43%). Вместе с тем следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического роста РМЖ не делается достаточного акцента на случаи с множественным ростом микроскопических очагов опухоли. Нет сведений о значении характера инфильтративного компонента в макроскопически выявляющемся опухолевом узле и в микрофокусах мультицентрического РМЖ для прогнозирования заболевания.

Терапевтический патоморфоз опухолевой ткани изучается достаточно широко (Т.П. Якимова, 1985, Г.А. Галил- Оглы и др., 1986, Э.К. Сарибекян, К.А. Агамова, 1997, Н.Н. Волченко, 1998). В то же время исследования, касающиеся характера изменений тканевых элементов фоновых процессов, являющихся реакцией на проводимое лечение (лучевую и химиотерапию) крайне немногочисленны. Между тем, «отклик» тканевых элементов диспластических процессов на лечение может иметь самостоятельную прогностическую ценность.

Вопрос об асимметрии РМЖ рассматривается, как правило, в двух аспектах: частоты встречаемости рака в правой или левой молочной железе и прогностической значимости локализации (К. Аарелейд, Э.К. Хинт, 1987,1.C. McManus, 1977, F. Hartveit, М. Tanger, Е. Hartveit, 1984). Однако вопрос лате-рализации рака молочной железы целесообразно изучить более широко.

Цель исследования Выявить дополнительные морфологические параметры, характеризующие опухоль и фоновые диспластические процессы при РМЖ и оценить их взаимосвязь с особенностями клинического течения и прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические параметры тканевой и клеточной атипии в центре и периферической зоне опухоли. Сопоставить фоновые диспластические процессы и гистологический тип рака молочной железы.

2. Оценить характер фоновых диспластических процессов в разных квадрантах молочной железы при наличии злокачественной опухоли.

3. Изучить морфо-клинические особенности мультицентрическо-го/мультифокусного рака молочной железы.

4. Провести анализ частоты поражения метастазами регионарных лимфатических узлов в зависимости от характеристики морфологических параметров первичного опухолевого узла и варианта фоновой патологии.

5. Изучить характер терапевтического патоморфоза рака молочной железы и оценить изменения в элементах фоновой патологии, возникающие под воздействием предоперационной химио- и химио-лучевой терапии.

6. Определить морфо-клинические особенности рака молочной железы, связанные с локализацией опухоли в правой или левой молочной железе.

Научная новизна

Обнаружены клинико-морфологические различия в характере течения заболевания при раке молочной железы, связанные со стороной развития злокачественного новообразования. При локализации опухоли в левой молочной железе чаще встречаются случаи без экспрессии рецепторов к эстрогенам и наблюдается более выраженная склонность к лимфогенному метастазирова-нию. При правосторонней локализации РМЖ более отчетливо выражены различия морфологического строения центра и периферии опухолевого узла.

Показано, что мультицентрический/мультифокальный рост микрофокусов РМЖ - прогностически неблагоприятный вариант РМЖ, так как обусловливает более выраженное лимфогенное метастазирование. Вероятность лимфо-генного метастазирования возрастает на фоне пролиферативной протоковой формы ФКБ, при преобладании в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур и зависит от стороны развития РМЖ. Лимфогенное метастазирование в условиях неоадъювантной химиотерапии взаимосвязано с вариантом иммуноморфологического статуса регионарных лимфатических узлов. Показано, что увеличение количества курсов неоадъювантной химиотерапии хотя и способствует значительной регрессии первичной опухоли, однако не всегда препятствует лимфогенному метастазированию РМЖ.

Практическая значимость

Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при раке молочной железы. Полученные результаты могут использоваться при исследовании биопсийного материала для планирования комплексного лечения РМЖ, прогнозирования вероятности мультицентрическо-го/мультифокального роста микрофокусов опухоли, как наиболее неблагоприятного варианта РМЖ, лимфогенного метастазирования; быть основой для углубленного изучения феномена клинико-морфологической асимметрии РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лимфогенное метастазирование при раке молочной железы более вероятно при наличии в структуре опухоли инфильтративного компонента микроальвеолярного строения. Частота лимфогенного метастазирова-ния РМЖ увеличивается при развитии новообразования на фоне про-лиферативной протоковой гиперплазии в правой молочной железе.

2. Вероятность развития мультицентрического/мультифокусного роста микрофокусов РМЖ выше при локализации макроскопически выявляемого опухолевого узла в центральных отделах молочной железы и наличии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур. РМЖ с мультицентрическим/мультифокусным ростом сопровождается более выраженным лимфогенным метастазированием.

3. Морфо-клиническая характеристика РМЖ зависит от стороны локализации опухоли.

Апробация диссертации Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на втором конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 17-18 мая 2001 г.; третьем конгрессе молодых ученых и специалистов, г. Томск, 16-17 мая 2002 г.; городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ, г. Томск, 2002 г.; конференции, посвященной 150-летию со дня рождения выдающегося отечественного ученого, одного из основоположников нейрогистологии, члена-корреспондента Российской Академии Наук, профессора Александра Станиславовича Догеля, г. Томск, 2002 г., региональной научно-практической конференции НЕЙ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 19-20 сентября 2002 г., III съезде онкологов и радиологов СНГ, г. Минск, 25-28 мая

2004г., Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 13 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 152 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 224 источника, в том числе 42 зарубежных, приложения. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Завьялова, Марина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Гистологическая структура центральной и периферической зоны опухоли имеет существенные отличия. При раке левой молочной железы в центре новообразования в 1,3 раза чаще выявляются протоковые структуры (р = 0,036). При правостороннем РМЖ отличия более выражены и заключаются в преобладании в 1,4 раза протоковых структур и стромы в центральных отделах опухоли (соответственно: р = 0,026 и р = 0,007), и в 1,2 раза микроальвеолярных структур и воспалительной инфильтрации по периферии новообразования (соответственно: р = 0,015; р = 0,028).

2. Фоновые диспластические процессы в ткани молочной железы выявляются у 99% больных РМЖ. Кистозно-расширенные протоки чаще обнаруживается в верхне-внутреннем квадранте, пролиферативная дольковая гиперплазия - в нижне-наружном. Солидное строение инфильтративного компонента рака молочной железы в 83% случаев наблюдается при сочетании в ткани молочной железы пролиферативной протоковой и дольковой гиперплазии (р = 0,037). Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при развитии опухоли в правой молочной железе на фоне пролиферативной протоковой гиперплазии (р = 0,050).

3. Мультицентрический/мультифокальный рак молочной железы выявляется в 31,2% случаев и в 88% наблюдений сопровождается лимфогенным метастазированием. Вероятность развития такого варианта РМЖ значительно выше при размере клинически манифестирующего опухолевого узла более 3,4 ± 0,56 см, его локализации в центральных отделах молочной железы, микроальвеолярном характере инфильтративного компонента и менее выраженной воспалительной инфильтрацией в периферической зоне опухоли.

4. Частота лимфогенного метастазирования РМЖ возрастает при преобладании микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте протокового РМЖ и составляет 89,6% (р = 0,002). Более отчетливо эта закономерность проявляется у пациенток в менопаузальном периоде.

5. Исходное соотношение объемной плотности паренхимы и стромы опухоли зависит от сторонности РМЖ. Более выраженное увеличение объемной плотности стромы (в 1,5 раза; р < 0,050) под влиянием предоперационной химиотерапии наблюдается при правосторонней локализации новообразования, характеризующегося исходно большей объемной плотностью паренхимы. Неоадъювантная химиотерапия может оказывать неравнозначное цитостатическое воздействие в отношении первичного опухолевого узла и регионарных лимфоузлов.

6. Клинико-морфологические параметры РМЖ характеризуются асимметрией проявлений. Для рака правой молочной железы характерны выраженные различия гистологического строения центра и периферии опухолевого узла. Рак левой молочной железы чаще бывает негативным по экспрессии рецепторов к эстрогену (соответственно: 40,6% и 13,6%; р = 0,033) и склонен к более выраженному лимфогенному метастазированию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами обнаружены различия гистологического строения центральной и периферической зон РМЖ. При этом степень отличий была связана со стороной локализации РМЖ. Если при локализации в левой молочной железе выявлен только один отличительный признак: преобладание в центральной зоне опухоли протоковых структур, то при расположении опухоли в правой молочной железе различия проявлялись еще и в большей выраженности стромы в центре опухоли, увеличении количества в этой зоне солидных структур в протоках, а также воспалительной инфильтрации и микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте периферической зоны опухоли.

В доступной литературе мы не нашли сведений о том, что при инфильтрирующем протоковом РМЖ в центре опухоли отмечается более высокая объемная плотность протоковых опухолевых структур и в большей степени выражена строма. По-видимому, наши результаты отражают морфогенез протокового РМЖ. Опухоль возникает как протоковый неинвазивный рак, формируя первоначальный узел и далее, при трансформации в инвазивный рак инфильтративный компонент опухоли, обладая более выраженными инвазивными потенциями, формирует периферическую зону опухоли. При этом объемная плотность стромы в периферической зоне опухоли уменьшается. Что касается особенностей стромы центра и периферии РМЖ, имеются данные, что фибробласты центральной зоны РМЖ обладают более высокой пролиферативной активностью [202]. Последним, по-видимому, и можно объяснить более выраженное образование стромы в центре опухоли в сравнении с ее периферией.

Представляет интерес обсуждение выраженности воспалительной инфильтрации в центре и по периферии опухоли. Как известно, инфильтрация стромы лейкоцитами может изначально инициироваться как освобождением соответствующих хемокинов и провоспалительных интерлейкинов, так и альтерацией (некрозом) тканевых элементов, в которые прорастают опухолевые клетки или некрозом самих опухолевых клеток. Если бы проявления этих двух вариантов инициации воспалительной инфильтрации были равновероятны в центре и по периферии опухоли, то мы бы не нашли значимых различий в инфильтрации стромы опухоли в центральных и периферических отделах. Преобладание инфильтрации по периферии опухли, вероятно, свидетельствует о более выраженном альтерирующем влиянии опухолевых элементов при прорастании окружающих тканей. Другими словами, если инфильтрация центра опухоли во многом может быть обусловлена способностью самих опухолевых клеток продуцировать провоспалительные интерлейкины, которые в конечном итоге способствуют ангиогенезу и развитию стромы опухоли, то инфильтрация периферической зоны опухоли в определенной мере отражает реакцию на инвазию пограничной ткани опухолевыми элементами.

Асимметрия морфологического строения опухоли проявилась не только в большем количестве гистологических параметров, отличающих ее центр и периферию, но и в большей степени выраженности воспалительной инфильтрации периферической зоны при правостороннем раке молочной железы. Это позволяет сделать следующее предположение. Если при левосторонней локализации различия центра и периферии, проявившиеся в преобладании протоковых структур в периферической зоне, отражают исключительно морфогенез инфильтрирующего протокового рака, то при правосторонней локализации более многообразные различия отражают как морфогенетические особенности опухоли, так и реакцию на ее инвазивный рост. Асимметрия различий между центром и периферией опухоли в случаях с наличием микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте проявилась в том, что только при локализации опухоли в правой молочной железе, последних было больше в периферической зоне узла, по сравнению с центральными отделами опухоли. Это признак имеет важное прогностическое значение, поскольку он взаимосвязан с большей частотой лимфогенного метастазирования. Представляется целесообразным при оценке морфологического фенотипа РМЖ отдельно оценивать наличие микроальвеолярных структур в периферической зоне правостороннего РМЖ.

Значимость воспалительной инфильтрации и наличия микроальвеолярных структур по периферии опухоли подтверждается и их ролью в развитии мультицентрических микрофокусов РМЖ. Как свидетельствуют наши результаты, вероятность мультифокального роста выше при меньшей выраженности воспалительной инфильтрации и при более высокой частоте микроальвеолярных структур в периферической зоне макроскопически выявляемого опухолевого узла. По-видимому, взаимосвязь лимфогенного метастазирования и формирования множества микрофокусов опухоли в разных квадрантах молочной железы с одними и теми же морфологическими признаками периферии РМЖ в определенной степени отражают общность механизмов этих двух вариантов рака молочной железы.

По результатам исследования метастазы в регионарные лимфоузлы развивались чаще при преобладании микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте инфильтрирующего протокового РМЖ. Более отчетливо эта закономерность проявлялась у пациенток, находящихся в менопаузальном периоде, у которых наличие микроальвеолярных структур определялось, как в центре, так и на периферии опухоли. Вероятность поражения аксиллярных лимфоузлов метастазами возрастала при развитии опухоли в правой молочной железе на фоне пролиферативной протоковой ФКБ. При локализации РМЖ слева такой закономерности отмечено не было.

Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения рака молочной железы широко обсуждается. Установлено, что существенное значение для метастазирования в РЛУ имеет гистологический вариант РМЖ: чаще метастазирует «воспалительный» рак, рак Педжета с образованием узла в молочной железе, апокриновый, инфильтрирующий протоковый в комбинации с инфильтрирующим дольковым раком. Имеются сведения о зависимости регионарного метастазирования от выраженности инфильтративного компонента ИПР, причем при преобладании протокового компонента метастазирование возникает лишь в 4,2% случаев, в сравнении с инвазивным протоковым раком с преобладанием инфильтративного компонента, когда метастазы в РЛУ выявляются в 42% [60, 131, 152, 177].

При определении степени злокачественности РМЖ в качестве одного из признаков, характеризующих ее выраженность, определяют количество тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли [40, 106]. Других работ, в которых бы изучалась зависимость выраженности степени регионарного метастазирования от гистологического типа инфильтративного компонента, мы не обнаружили. Сопряженность формирования микроальвеолярных структур опухолевыми клетками с частотой метастазирования в РЛУ в нашем исследовании позволяет сделать следующие предположения. По-видимому, клеточные элементы микроальвеолярных структур могут отличаться от опухолевых клеток других структур совокупностью биологических свойств (способностью к продукции некоторых интерлейкинов, хемокинов, адгезивных молекул, металлопротеиназ и других), определяющих фенотип лимфогенного метастазирования опухолевой клетки. Более отчетливая выраженность связи микроальвеолярных структур с лимфогенным метастазированием в менопаузальном периоде предполагает, по-видимому, и определенную роль изменения синтеза эстрогенов, включая и их образование in situ, в приобретении опухолевыми клетками, прежде всего микроальвеолярных структур, фенотипа метастазирования лимфогенным путем. В связи с этим представляется перспективным изучение иммуногистохимических и ультрамикроскопических особенностей опухолевых элементов в разных структурах инфильтративного компонента РМЖ.

Представляют интерес обнаруженные нами различия в регионарном метастазировании опухоли левой и правой молочных желез. Более высокая частота появления метастазов в аксиллярных лимфоузлах при опухолях

Ill правой молочной железы, развивающихся на фоне пролиферативной протоковой ФКБ, при отсутствии такой зависимости при локализации РМЖ слева, на наш взгляд, также может быть основой для изучения роли воздействия эстрогенов в приобретении опухолевыми клетками биологического фенотипа лимфогенного метастазирования.

Как показали результаты исследования, частота встречаемости разных форм фиброзно-кистозной болезни связана с возрастом пациентов и локализацией в квадрантах молочной железы. Непролиферативная протоковая форма ФКБ чаще обнаруживалась в верхне-внутреннем квадранте у пациентов старше 50 лет, а пролиферативная дольковая гиперплазия — в нижне-наружном квадранте. Локализация других вариантов ФКБ оказалась равновероятной в любом квадранте молочной железы. Пролиферативная протоковая гиперплазия в отличие от непролиферативной, скорее встречалась у больных РМЖ 41-50 лет.

Отмечена определенная взаимосвязь некоторых вариантов ФКБ с типом инфильтративного компонента рака молочной железы. Так, солидные структуры при РМЖ чаще наблюдались при сочетании пролифертаивной протоковой и дольковой ФКБ.

Анализ литературных данных свидетельствуют о том, что различные формы ФКБ чаще встречаются в верхне-наружных квадрантах молочной железы [124, 131]. Для отдельных вариантов мастопатии указывается большая частота встречаемости в разных возрастных группах: у молодых женщин чаще выявляется мазоплазия и пролиферативные формы ФКБ, в то время как для пре- и менопаузального возраста характерны изменения ткани молочной железы с выраженным фиброзом и кистозным расширением протоков [28, 33, 89, 94, 95]. Наши результаты свидетельствуют, о том, что избирательная локализация наиболее характерна для непролиферативной протоковой формы ФКБ и для пролиферативной дольковой гиперплазии. Интересно отметить, что только для протоковых форм мастопатии выявлена зависимость от возраста пациенток. В период пременопаузы, для которого характерен «гормональный дисбаланс», чаще обнаруживались пролиферативные протоковые формы ФКБ, в то время как в старшей возрастной группе, при снижении продукции половых гормонов, преобладали непролиферативные фрмы с кистозным расширением протоков в ткани молочной железы. Создается впечатление, что пролиферация и дифференцировка эпителия протоков в большей степени является эстроген- и в меньшей степени прогестерон-зависимой, чем эпителий долек молочной железы. Можно предположить, что преобладание непролиферативных форм ФКБ связано с возрастным угасанием гормонального влияния. По-видимому, при наступлении менопаузы и снижении эстрогенового влияния на ткань молочной железы, инволютивные процессы развиваются как в нормальной ткани молочной железы, так и в структурах ФКБ. Следует отметить, что в соответствии с недавно опубликованными результатами, рак молочной железы развивается с большей вероятностью у женщин с наличием кистозных форм ФКБ по сравнению со здоровыми женщинами [206].

Неодинаковая по частоте локализация ФКБ может быть объяснена различной эндокринной регуляцией эпителия ткани молочной железы в различных ее квадрантах. Берштейном JI.M. (1991) приведены данные о неодинаковой концентрации гормонов в разных участках сосудистого русла и о разной чувствительности к этим гормоном тканей-мишеней и высказаны предположения о неоднородности эндокринной системы.

Заслуживает особого внимания неотмеченная в литературе взаимосвязь определенных проявлений ФКБ с типом инфильтративного компонента РМЖ. По-видимому, не случайно солидный вариант инфильтративного компонента опухоли чаще наблюдается при сочетании пролиферативной протоковой и дольковой гиперплазии, когда действие совокупности факторов, способствующих пролиферации (гормональных прежде всего и вполне вероятно соответствующих цитокинов) являются максимальными.

По • данным литературы РМЖ с мультицентрическим характером роста встречается в среднем в 27% наблюдений. При обсуждении проблемы мультицентрического/мультифокусного РМЖ обычно имеется в виду наличие нескольких макроскопически выявляемых узлов опухоли, при этом не исключаются случаи с развитием множества микрофокусов РМЖ. Вместе с тем, в доступной литературе нам не удалось найти исследований, посвященных исключительно изучению особенностей мультицентрического рака с одним клинически выявляемым узлом опухоли и несколькими микрофокусами. Поскольку в наших исследованиях в 78% случаев мы отметили различия гистологического строения как в клинически выявляемой опухоли, так и в разных микрофокусах опухоли, то можно предположить, что это были случаи мультицентрического РМЖ. В 22% случаев, когда гистологическое строение всех опухолевых образований было одинаковым, возможно говорить о мультифокусном росте, обусловленным внутриорганным метастазированием. Конечно, более точное подтверждение мультицентричности/мультифокусности возможно только при соответствующих молекулярно-генетических исследованиях.

Как свидетельствуют результаты нашего исследования, вероятность мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ не связана ни с возрастом, ни с гормональным статусом пациенток, поскольку он оказался равновероятен у женщин постменопаузального и более молодого возраста. Нет каких-либо определенных указаний и в литературе. Нам не удалось обнаружить связи как с морфологическим типом макроскопически выявляемого опухолевого узла, так и с наличием и вариантами фоновой патологии молочной железы. Что касается первого, то с равной вероятностью отмечают наличие одинаковой и различной гистологической формы новообразования. По данным литературы в 67% случаев обнаруживают картину инвазивного протокового рака с преобладанием внутрипротокового компонента, а в 55,5% случаев — картину инвазивного долькового рака [40]. При этом обсуждаются случаи с наличием нескольких клинически выявляемых опухолевых узлов. В литературе нам не встречались данные об особенностях фоновой патологии при мультицентрическом/мультифокусном РМЖ.

Нами не отмечено существенной зависимости мультицентрического роста РМЖ от локализации клинически выявляемого узла в разных квадрантах. Исключение составляло расположение опухолевого узла в центральных отделах молочной железы, когда чаще наблюдался мультицентрическое развитие РМЖ.

Проведенные исследования позволили выявить различия в проявлении опухолевой болезни при уни- и мультицентрическом вариантах роста. При мультицентрическом росте величина клинически манифестирующего опухолевого узла была больше, несмотря на отсутствие различий по стадии заболевания. В периферической зоне этих узлов на фоне менее выраженной воспалительной инфильтрации чаще встречались протоковые структуры с солидным типом роста и микроальвеолярный вариант инфильтративного компонента, при котором независимо от варианта роста РМЖ (уни- или мультицентрического) чаще наблюдалось лимфогенное метастазирование. Следует подчеркнуть, что формирование микроальвеолярных структур, сопряжено не только с более выраженным лимфогенным метастазированием, но и с более высоким риском развития мультицентрического/мультифокусного РМЖ. Эти данные подчеркивают, что указанный гистологический вариант протокового компонента связан с биологическим фенотипом, ответственным за инвазивные свойства опухолевых элементов.

Прогностическая значимость мультицентричного роста РМЖ трактуется неоднозначно. Существует мнение, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается в группах хорошего (41%) и плохого (44%) прогноза, однако при неблагоприятном исходе чаще отмечают синхронные двухсторонние раки — 42% (при хорошем - 21%). Считают также, что мультицентричность зачатков опухоли может рассматриваться как фактор риска развития рецидивов [103, 120,138,139,165,166].

По данным Волченко Н.Н. (1999) метастазы в РЛУ при при уни- и мультицентричном росте рака обнаруживаются одинаково часто в 43%. Летягин В.П. и Подвязников С.О. (1987) отметили, что вероятность развития лимфогенных метастазов возрастает при увеличении количества опухолевых узлов. Семиглазовым В.Ф. (1987) показана зависимость лимфогенного метастазирования от гистологического строения мультицентрического РМЖ, причем частота регионарного метастазирования при протоковом и дольковом раке примерно одинаковая, однако множественное поражение лимфатических узлов чаще наблюдается при протоковых формах РМЖ.

В отличие от других исследований мы обнаружили заметное увеличение как частоты лимфогенного метастазирования, так и числа пораженных метастазами лимфоузлов при мультицентрическом/мультифокальном росте РМЖ. Нам представляется, что имеющиеся разночтения могут быть связаны, с тем, что мы в отличие от других исследователей рассматривали только случаи мультицентрического/мультифокусного роста микроочагов опухолевой ткани. Эти результаты могут свидетельствовать о -том, что мультицентрический/мультифокусный рост микроочагов при наличии одного клинически выявляемого узла целесообразно рассматривать отдельно от случаев со множеством макроскопически обнаруживаемых узлов опухоли. По-видимому, биологические свойства опухолевых клеток, формирующих микроочаги мультицентрического/мультифокусного роста близки фенотипу, обеспечивающему лимфогенное метастазирование.

Динамическое наблюдение за больными в течение 30 месяцев, определение частоты и сроков появления рецидивов и метастазов рака молочной железы, а также продолжительности безрецидивного и безметастатического периодов не имело существенных отличий при уни- и мультицентрическом росте, что согласуется с данными литературе. С одной стороны, это может быть связано с коротким периодом наблюдения, с другой, объясняется вероятными значительными различиями механизмов, лежащих в основе мультицентрического роста, развития рецидивов, лимфогенного и гематогенного метастазирования.

Для оценки эффективности проводимой предоперационной лучевой и/или химиотерапии широко применяют изучение терапевтического патоморфоза в опухолевой ткани. До настоящего времени не существует специфических критериев изменения ткани РМЖ, возникающего под воздействием лечения. Однако принято считать, что наиболее полно действие цитостатиков или гамма-терапии отражают такие признаки, как дистрофические, некротические изменения, полиморфизм опухолевых клеток, митотическая активность, выраженность фиброза и гиалиноза опухолевой ткани. Харченко В.П., Ввозный Э.К. (2000) указывают, что практически при всех стадиях РМЖ, независимо от схемы химиотерапии, определяется лечебный патоморфоз разных степеней. Авторы объясняют данный феномен зависимостью эффекта предоперационной терапии от биологических особенностей опухоли и высказывают мысль о возможности спонтанной резистентности, то есть о наличии лекарственной устойчивости опухолевой ткани к цитостатикам. Это отражено и в исследованиях Волченко Н.Н. (1998), где указывается, что после химиотерапии по схеме CMF у 45% больных признаки лечебного патоморфоза отсутствовали, у 15% определялась I степень, у 29% - И, у 8% - III степень патоморфоза, а у 3% -полное исчезновение опухолевых клеток. При проведении лучевой предоперационной терапии по схеме ускоренного фракционирования в СОД 25 Гр в 28% случаев изменений в ткани РМЖ не было отмечено, у 16,5% пациенток определяли I степень, у 59% - II степень, у 5,5% - III лучевых повреждений. Степень выраженности терапевтического патоморфоза коррелирует с частотой локо-регионарных рецидивов и с выживаемостью больных РМЖ [40].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что зависимость между вариантом предоперационной терапии и проявлениями терапевтического патоморфоза имеет довольно сложный характер. Прежде всего, проявления такой взаимосвязи неодинаково выражены в центре и периферической части опухолевого узла. У больных, леченных с использованием химио-лучевой терапии, по периферии опухолевого узла объемная плотность стромы была больше, чем при назначении только химиотерапии. Это может быть обусловлено более выраженным противоопухолевым эффектом комбинированного лечения. Различная чувствительность к терапевтическим воздействиям центра и периферии опухоли с одной стороны еще раз свидетельствует о разных биологических свойствах этих зон опухоли, а с другой, позволяет предположить определенную роль в реализации терапевтического эффекта химиопрепаратов и лучевой терапии реактивных процессов, возникающих при прорастании опухолью окружающих тканей.

Изменения соотношения стромы и паренхимы опухоли под влиянием предоперационной терапии оказались зависимыми от исходной асимметрии этого параметра. Изначально у пациенток, не получавших неоадъювантной терапии, при левосторонней локализации опухоли объемная плотность стромы более выражена, чем при ее расположении в правой молочной железе. То есть объемная плотность опухолевых элементов меньше в опухолях левой молочной железы в сравнении с правой. Видимо, этим можно объяснить неэффективность химиотерапии, а также химиолучевой терапии в изменении соотношения стромы и паренхимы в периферической части узла левостороннего РМЖ и отчетливый эффект терапии при правосторонней локализации РМЖ, проявляющийся в уменьшении объема опухолевых элементов и развитии выраженного фиброза.

Вышеописанные изменения выраженности стромы опухоли при разных вариантах терапии свидетельствуют о том, что этот параметр отражает в определенной мере степень терапевтического патоморфоза. Вместе с тем, нам не удалось обнаружить зависимости выраженности стромы в центре и периферической части опухоли от числа курсов химиотерапии. Это не противоречит данным Волченко Н.Н. о том, что слабое развитие стромы инфильтрирующего протокового рака молочной железы ассоциируется с хорошим прогнозом. Не исключено, что конечный эффект уменьшения объемной плотности опухолевых элементов существенно не возрастает после определенной суммарной дозы химиопрепаратов, получаемых за несколько курсов и остается одинаковым несмотря на дальнейшее увеличение числа курсов химиотерапии. Видимо, подобным образом, можно объяснить и отсутствие зависимости общей воспалительной инфильтрации стромы опухоли от количества курсов и вида химиотерапии.

Интересны данные о тенденции к увеличению количества случаев с инфильтративным компонентом смешанного и альвеолярного строения при увеличении числа курсов химиотерапии до трех. По-видимому, это связано с тем, что при индивидуальном определении необходимого количества курсов химиотерапии руководствуются выраженностью «ответа» опухоли на препарат. Чем более выражен эффект, тем скорее назначается большее число курсов химиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевого узла. Более высокая частота смешанного и микроальвеолярного компонентов опухоли у больных с большим количеством курсов может свидетельствовать о том, что эти менее дифференцированные опухолевые структуры скорее подвергаются инволюции при химиотерапии.

Об определенной зависимости выраженности терапевтического патоморфоза от гистологического строения РМЖ указывается в исследованиях Волченко Н.Н. (1998). Оказалось, что при инфильтрирующем дольковом раке и при его комбинации с другими формами РМЖ в 80% случаев в ткани опухоли не было обнаружено признаков терапевтического патоморфоза.

Обнаружен еще один феномен, связанный, по-видимому, с описанными выше принципами химиотерапии. Речь идет о том, что при увеличении числа курсов химиотерапии достоверно уменьшалась степень выраженности гиалиноза стромы центра опухоли при левостороннем РМЖ. Не исключено, что в опухолях больных, получивших меньшее количество курсов химиотерапии, гиалиноз стромы либо был более выраженным до назначения химиотерапии, либо развился в более быстрые сроки. Именно с этим могло быть связано плохо выраженное уменьшение опухоли на химиотерапию, которое побуждало быстрее проводить операционное лечение. Вполне вероятно, что в ряде случаев повреждение опухолевых клеток химиопрепаратами было достаточно выраженным, однако оно не сопровождалось заметным уменьшением объема опухолевого узла. По-видимому, в случаях резистентности опухоли к химиотерапии, целесообразно оценивать эффективность химиотерапии не только по уменьшению опухолевого узла, но и по изменению плотности сосудов, воспалительной инфильтрации стромы и др.

Количество лимфоузлов с метастазами возрастало с увеличением числа курсов химиотерапии. Эта закономерность проявлялась в лимфоузлах без СЦ и отсутствовала в лимфоузлах со СЦ. Как правило, в каждом случае наблюдалось сочетание определенного количества лимфоузлов с наличием СЦ и без них.

Наличие СЦ сопряжено с развитием Th2 иммуногенеза с переключением синтеза антител с IgM на IgG. Отсутствие СЦ может быть обусловлено не только развитием гуморального тимуснезависимого иммуногенеза без переключения синтеза антител с IgM на IgG, но с их инволюцией, обусловленной стрессорной гиперкортизолемией. Преобладание в наших наблюдениях лимфоузлов без СЦ (в 2,5 раза) может быть обусловлено последним механизмом. Полученные результаты позволяют предположить, что вариант иммуногенеза в лимфоузле (или выраженность инволютивных стрессорных изменений) существенно влияет на лимфогенное метастазирование. Увеличение количества лимфоузлов без светлых центров, каким то сложным образом связано с увеличением количества курсов химиотерапии. Эту связь нельзя объяснить стрессорным действием химиопрепаратов, так как мы, наоборот, против ожидания, при увеличении числа курсов обнаружили увеличение количества лимфоузлов со светлыми центрами при локализации опухоли справа. Причина и механизм этих изменений остается непонятным.

Из обсуждаемых результатов следует, что увеличение количества курсов химиотерапии, хотя и способствует значительной, а в некоторых случаях полной регрессии первичной опухоли, однако не препятствует в должной мере лимфогенному метастазированию РМЖ. Именно об это говорит увеличение количества лимфоузлов с метастазами у больных с большим количеством курсов химиотерапии. С нашими результатами согласуются данные о том, что степень патоморфоза менее выражена в метастазах в лимфоузлах по сравнению с изменениями в основном опухолевом узле [40].

Столь значимые различия эффекта химиотерапии на опухолевые элементы первичного узла и метастаза подчеркивают их биологические различия. Обсуждаемые результаты делают необходимым оптимизировать количество курсов химиотерапии с целью получения максимально возможной регрессии опухоли без риска усиления лимфогенного метастазирования.

В то время как в опухолях нам удалось выявить проявления терапевтического патоморфоза, в диспластических процессах молочной железы подобные изменения отсутствовали.

Поскольку значительная часть признаков патоморфоза характеризует состояние стромы, можно было ожидать изменений и в различных вариантах ФКБ в ткани из квадрантов молочной железы узла злокачественной опухоли. Отсутствие изменений стромы ФКБ под влиянием химиотерапии позволяют предположить, что их развитие не является следствием прямого действия препаратов. Можно думать, что процессы, обусловливающие воспалительную инфильтрацию стромы, увеличение ее объема и гиалиноз зависят от биологических особенностей опухолевых клеток. По-видимому, особенности паренхиматозно-стромального взаимодействия в РМЖ, отсутствующие в ФКБ и обусловливают терапевтический патоморфоз опухоли.

Нами обнаружено, что при локализации опухоли в левой молочной железе чаще встречаются случаи без экспрессии рецепторов к эстрогену. В то же время, вероятность отсутствия экспрессии рецепторов к прогестерону не зависит от стороны локализации процесса. Полученные результаты позволяют сделать вывод об асимметрии экспрессии рецепторов к эстрогенам (но не к прогестерону) в опухолевых элементах рака правой и левой молочной железы. Подобного предположения мы не обнаружили в доступной нам литературе. Феномен асимметрии экспрессии эстрогеновых рецепторов может объяснить ряд обнаруженных нами различий РМЖ при его локализации слева или справа. Неодинаковая степень экспрессии эстрогеновых рецепторов в клеточных элементах разных вариантов инфильтративного компонента РМЖ подтверждает высказанное выше предположение об их биологических особенностях и делает необходимым углубленное изучение характера этих различий. Целесообразно акцентировать внимание на том, что как проявления асимметрии, так и сопряженность с морфологическим типом инфильтративного компонента выявлена только для рецепторов к эстрогенам, но не к прогестерону.

Сопоставление клинико-морфологических проявлений РМЖ, при его локализации слева или справа позволило обнаружить ряд отличий. Это позволяет считать, что известные на сегодняшний день закономерности асимметрии нервной, эндокринной систем и систем, представленных парными соматическими органами [7, 119, 196, 197], в достаточной степени имеют отношения как к функционированию железистых элементов ткани молочной железы, так и к проявлению патологии в ней.

Обобщение проявлений асимметрии РМЖ можно свести к следующим положениям:

1) Морфологическая структура РМЖ в правой и левой молочных железах различна по ряду признаков. При локализации опухоли справа наблюдаются более отчетливые различия между центром и периферией опухоли. При правостороннем РМЖ, судя по большему числу случаев с экспрессией рецепторов к эстрогенам, скорее сохраняется эстроген-зависимость опухолевых элементов. Только при расположении опухолевого узла справа проявляется прямая взаимосвязь между развитием пролиферативных форм ФКБ в ткани молочной железы и лимфогенным метастазированием. Предоперационная химио-лучевая терапия вызывает более отчетливые признаки патоморфоза в правостороннем РМЖ. 2) РМЖ при левосторонней локализации характеризуется значительно менее выраженными различиями морфологического строения центра и периферии опухолевого узла. В отличие от правосторонней локализации опухолевые элементы рака левой молочной железы в большем числе случаев не экспрессируют рецепторы к эстрогенам. Левосторонний РМЖ проявляет отчетливую тенденцию как к большей частоте лимфогенного метастазирования, так и к вовлечению в этот процесс большей доли регионарных лимфатических узлов. Создается впечатление, что проявление фоновых диспластических процессов и рака в правой молочной железе происходит под более выраженным «гормональным контролем», чем при левосторонней локализации. Следует отметить, что общепринятые представления о прогностически неблагоприятном течении РМЖ с отсутствием рецепторов к половым гормонам в наших исследованиях сочетались с отчетливой тенденцией к более выраженному лимфогенному метастазированию при расположении опухолевого узла слева. Наконец, не исключено, что гетерогенность строения центра и периферии опухоли, наряду с другими причинами, во многом обусловлена влиянием половых гормонов.

Все высказанные предположения, на наш взгляд представляются перспективными при дальнейшем изучении феномена асимметрии рака молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Завьялова, Марина Викторовна, 2004 год

1. Аарелейд Т. П. О преобладании опухолей в левой молочной железе / Т. П. Аарелейд, Э. К. Хинт // Вопросы онкологии. 1987. - Т. 33, №5. - С. 37-42.

2. Абракова Е. А. Количественная морфологическая характеристика изменения эффекторного звена иммунной системы при дисгормональных гиперплазиях и раке молочной железы / Е. А. Абракова // Вопросы онкологии. 1982. - Т. 28, №10. - С. 81-85.

3. Абраменко И. В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии / И. В. Абраменко, А. А. Фильченков // Вопросы онкологии. — 2003. -Т. 49, №1.-С. 21-29.

4. Абросимов С. Ю. Морфологические потенции коммуникационных систем при дисплазиях и фиброаденомах молочной железы / С. Ю. Абросимов, А. Е. Доросевич, О. А. Голубев // Архив патологии. — 1996. №3. - С. 33-37.

5. Автандилов Г. Г. Патогистологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей молочной железы / Г. Г. Автандилов, Л. Ю. Перов, С. Г. Григорьева, О. В. Зайратьянц // Архив патологии. 2001. -№2.-С. 21-26.

6. Аксель В.М. Статистика рака молочной железы в России / В. М. Аксель, В. П. Летягин // Маммология. 1998. - №1. - С. 3-18.

7. Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы // М.: Медицина, 1971. 440 с.

8. Алиева С. К. К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С. К. - К. Алиева. - Москва, 2003. - 23 с.

9. Анисимова Л. О. Морфологический анализ клеток стромы опухолей молочной железы / Л. О. Анисимова // Вопросы онкологии. -1980. Т. 26, №12. -С. 32-36.

10. Ахмедов Б. П. Доброкачественная филлоидная фиброаденома / Б. П. Ахмедов, И. А. Губаев, К. Б. Рейнус // Здравоохранение Таджикистана. 1980. - №6. - С. 82-84.

11. Баженов С. М. Особенности паренхиматозно-стромальных и иммунологических взаимоотношений при раке молочной железы I—II стадии: Автореф. дис. . доктора мед. наук / С. М. Баженов. -Вильнюс, 1989.- 15 с.

12. Баженова А. П. Двухстороннее поражение молочных желез раком / А. П. Баженова, Л. В. Ягунова // Хирургия. 1970. - №5. - С. 31-35.

13. Баишева С. А. Содержание рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы: роль этнических факторов / С. А. Баишева, О. Г. Хан, 3. И. Тогайбаева, А. Н. Баймахашева // Вопросы онкологии. -2001. Т. 47, №2. - С. 201-208.

14. Бакалкин Г. Я. Асимметричное распределение люлиберина в гипоталамусе крысы / Бакалкин Г. Я., Цибзов В. В., Сюткин Е. А. и др. // Докл. АН СССР. 1983. - Т. 269. - №3. - С. 763-766.

15. Бассалык Л. С. Рецепторы стероидных гормонов в злокачественных опухолях молочной железы у человека / Л. С. Бассалык, Н. И. Муравьева, 3. В. Кузьмина // Вестник АМН СССР. 1981. - №12. - С. 19-23.

16. Бахмутский Н. Г. Листовидные опухоли молочной железы / Н. Г. Бахмутский // Хирургия. -1981.- №11. С. 52-55.

17. Берштейн Л. М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2001. — Т. 47, №2. - С. 148-155.

18. Берштейн Л. М. Молекулярные механизмы резистентности к тамоксифену / Л. М. Берштейн, R. J. Santen // Вопросы онкологии.2002. Т. 48, №1. - С. 17-23.

19. Берштейн Л. М. Мультикомпонентная модель эстрогенообразования в ткани опухолей молочной железы / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, №1. - С. 7-10.

20. Берштейн Л. М. Что изучает топоэндокринология? / Л. М. Берштейн // Природа. -1991. №7. - С. 72-76.

21. Бехтерева Е. И. Первично-множественный рак молочных желез: По материалам Челябин. обл. онкол. диспансера / Е. И. Бехтерева, Э. Г. Цейликман, А. В. Важенин // Вопросы онкологии. — 1986. Т. 32, №7. -С. 91-95.

22. Билынский Б. Т. Местные клеточные иммунные реакции у онкологических больных / Б. Т. Билынский, Н. В. Васильев, Н. А. Володько // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, №7. - С. 819-826.

23. Бондарь Г. В. Первично-множественный синхронно-метахронный рак толстой кишки, молочных желез и тела матки / Г. В. Бондарь, В. X. Башиев, Ю. В. Думанский // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, №8. -С. 984-986.

24. Бохман Я. В. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы / Я. В. Бохман, Е. П. Рыбин // Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. тр. Л., 1987. - С. 47-56.

25. Брускин Я. М. Дисгормональные заболевания молочной железы и их лечение / Я. М. Брускин. М.: Медгиз, 1962. - 242 с.

26. БыстроваВ. В. Вопросы гистологии и дифференциальной диагностики лобулярного рака in situ молочной железы / В. В. Быстрова // Архив патологии. 1972. - Т. 34, №8. - С. 64-69.

27. Быстрова В. В. Дисгормональная гиперплазия долек молочной железы (мазоплазия) и ее исходы / В. В. Быстрова // Архив патологии. — 1967. -Т. 29, №3.-С. 12-17.

28. Васильев Д. А. Эстрогензависимая пероксидаза и гормональный канцерогенез / Д. А. Васильев, И. Г. Коваленко, JI. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1999. - №4. - С. 355-360.

29. Витола Г. Я. Рецепторы прогестерона при раке молочной железы / Г. Я. Витола, Г. А. Зайкате, И. К. Грабовская // Вопросы онкологии. -1987. Т. 33, №9. - С. 35-38.

30. Волков Н. А. Патология лактации и мастопатия / Н. А. Волков. — Новосибирск, 1996. 200 с.

31. Волченко Н. Н. Внутриэпителиальный рак молочной железы / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2001. - №3. — С. 2128.

32. Волченко Н. Н. Иммуноморфологическая характеристика первичных и рецидивных опухолей молочной железы / Н. Н. Волченко, JI. Э. Завалишина, И. Б. Шимбирева, Г. А. Франк // Архив патологии. 1998. - №4. - С. 4-7.

33. Волченко Н. Н. Инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - №2. - С. 12-14.

34. Волченко Н. Н. Лечебный патоморфоз рака молочной железы / Н. Н. Волченко, Г. А. Франк // Проблемы современной онкологии: Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов н/Д, 1995. — С. 279-281.

35. Волченко Н. Н. Метапластический рак молочной железы / Н. Н. Волченко, Г. А. Франк, Р. И. Якубовская, Т. А. Камакова // Архив патологии. -1996. Т. 58, №1. - С. 10-14.

36. Волченко Н. Н. Морфологические изменения рака молочной железы после дистанционной гамма-терапии по схеме ускоренного фракционирования / Н. Н. Волченко, Г. А. Франк // Рак молочной железы.-М., 1991.-С. 127-131.

37. Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: Автореф. дис. . доктора мед. наук / Н. Н. Волченко. М., 1998. - 23 с.

38. Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2000. - №3. - С. 49-53.

39. Волченко Н. Н. Некоторые иммуноморфологические маркеры при раке молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. В. Литвинова, К. К. Пугачев, И. Б. Шимбирева, В. В. Калашников, Г. А. Франк // Архив патологии. — 1996.-№1.-С. 6-10.

40. Волченко Н. Н. О некоторых формах рака молочной железы / Н. Н. Волченко, Т. А. Кармакова, Р. И. Якубовская // Архив патологии. — 1994. Т. 56, №4. - С. 18-22.

41. Волченко Н. Н. Первично-множественный рак молочной железы / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 1999. - №2. - С. 9-11.

42. Волченко Н. Н. Редкие формы рака молочной железы / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - №1. - С. 45-46.

43. Волченко Н. Н. Рецепторы эстрогенов в инвазивном раке молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, И. Б. Шимберева // Российский онкологический журнал. 1999. - №3. - С. 10-11.

44. Волченко Н. Н. Сосуды стромы инвазивного протокового рака молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, А. Н. Петров, Э. А. Лебедев // Архив патологии. 1999. - №3. - С. 35-38.

45. Волченко Н. Н. Ядерный белок пролиферирующих клеток (PCNA) и онкопротеин С-егЬВ-2 в инвазивном раке молочной железы /.Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, И. Б. Шимбирева, Г. А. Франк // Российский онкологический журнал. -1998. №6. - С. 44-46.

46. Востропятова Е. М. Морфологическая характеристика и эволюция местных клеточных реакций при предраке и раке молочной железы в возрастном аспекте: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. М. Востропятова. Краснодар, 1991. - 19 с.

47. Глухова Е. И. Соотношение Вс1-2 и Вах при раке молочной железы / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, №3-4. — С. 353-354.

48. Глухова Е. И. Экспрессия Вах при раке молочной железы / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, №3-4. - С. 353.

49. Глухова Е. И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. И. Глухова. — М., 2003.-23 с.

50. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 1, №3. - С. 15-21.

51. Гнатышак А. И. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы кгормонотерапии / А. И. Гнатышак, В. И. Дрыжак // Вопросы онкологии.-1991.-Т. 37, №2. -С. 131-136.

52. Гнатышак А. И. Некоторые критерии гормонозависимости рака молочной железы / А. И. Гнатышак, В. И. Дрыжак // Экспериментальная онкология. — 1991. Т. 13, №5. - С. 3-8.

53. Головин Д. И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей / Д. И. Головин. Л.: Медицина, 1982. - 304 с.

54. Головин Д. И. Фиброаденоматоз молочной железы (вопросы классификации, гистологии, гистогенеза) / Д. И. Головин, Л. А. Рахманова // Архив патологии. -1966. Т. 28, №11. - С. 3-15.

55. Голубев О. А. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы / О. А. Голубев, С. Ю. Абросимов, О. А. Шистерова // Архив патологии. 2001. - №4. - С. 57-60.;

56. Гольберт 3. В. Дольковая карцинома in situ и дольковый рак (лобулярная карцинома) молочной железы / 3. В. Гольберт, Э. Е. Сорокин // Архив патологии. 1977. - №7. - С. 81-89.

57. Гольберт 3. В. К вопросу первичности происхождения двухстороннего рака молочных желез (Клинико-морфологическая характеристика) / 3.

58. B. Гольберт, Л. В. Ягунова // Архив патологии. 1969.- Т. 31, №12. —1. C. 25-29.

59. Гольберт 3. В. К морфогенезу дисплазий и долькового рака молочной железы / 3. В. Гольберт, Э. Е. Соркин, Г. А. Франк // Вопросы онкологии. 1978. - Т. 24, №11. - С. 58-64.

60. Гриневич Ю. А. Иммунология и иммунотерапия опухолей молочной железы / Ю. А. Гриневич, JI. Я. Каменец, Б. Т. Билынский, В. И. Лобода //Киев: Здоровья, 1990. 173 с.

61. Даниленко В. И. Варианты морфогенеза рака молочной железы / В. И. Даниленко // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30, №6. — С. 74-78.

62. Делекторская В. В. Рак молочной железы с нейроэндокринной дифференцировкой / В. В. Делекторская, В. Д. Ермилова, А. В. Смирнов // Архив патологии. 1997. - Т. 59, №2. - С. 53-57.

63. Деревнинина Н. А. Нарушение в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы / Н. А. Деревнинина, Е. Б. Полевая, Т. К. Бескова // Вопросы онкологии. — 1989. Т. 35, №7. - С. 810-816.

64. Дикштейн Е. А. Морфофункциональная характеристика иммунекомпетентных клеток при дисплазиях молочной железы / Е. А. Дикштейн, Ю. П. Бурлак, Н. И. Шевченко // Архив патологии. 1985. -Т. 47, №6.-С. 61-67.

65. Дикштейн Е.А. Морфология макрофагов стромы рака молочной железы / Е. А. Дикштейн, Ю. П. Бурлак, И. В. Василенко, Н. И. Шевченко // Архив патологии. -1982. Т. 44, №10. - С. 66-72.

66. Дисгормональные гиперплазии молочных желез / Под. ред. Д. И. Головина. JL: Медицина, 1969. - 112 с.

67. Доросевич А. Е. Фиброаденома молочной железы: морфологические особенности, морфогенез, прогноз / А. Е. Доросевич, О. А. Голубев // Архив патологии. 1991. - Т. 53, №5. - С. 74-77.

68. Ермилова В1 Д. Морфология дисплазии и маленького рака молочных желез / В. Д. Ермилова, В. Б. Золотаревский, В. В. Делекторская, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. -1985. Т. 47, №11. - С. 43-51.

69. Ермилова В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В. Д. Ермилова // Практическая онкология. — 2002.-Т. 3, №1. С. 15-20.

70. Ермилова В. Д. Слизистый рак молочной железы (клинико-морфологическая характеристика) / В. Д. Ермилова, М. О. Крылова // Архив патологии. 1989. - Т. 51, №7. - С. 38-44.

71. Ермоленко JI. М. Митотический режим в первичном и метастатическом узлах рака молочной железы и шейки матки / JI. М. Ермоленко // Архив патологии. 1979. -№8. - С. 550-53.

72. Жалгасбаева Г. Т. Клеточный иммунитет у больных дисгормональными гиперплазиями и раком молочной железы / Г. Т. Жалгасбаева, С. А. Баишева, И. Г. Инюцина // Изв. АН КазССР. Сер. Биол. 1983. - №3. - С. 53-56.

73. Жукова JI. Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы / JI. Г. Жукова, Н. В. Жуков // Российский онкологический журнал. 2003. - №5. - С. 43-48.

74. Жукова Л. Г. Экспрессия рецепторов VEGF FLT1 и FLK1 на опухолевых клетках новый фактор прогноза при местно-распространенном раке молочной железы / Л. Г. Жукова, Н. В. Жуков, М. Р. Личиницер // Бюл. эксп. биол. и мед. - 2003. - Т. 135, №5. — С. 562-565.

75. Журавлева Т. Б. Корреляционный анализ свободных клеток стромы молочной железы при возрастной перестройке и развитии спонтанных опухолей / Т. Б. Журавлева, Е. Л. Абракова // Бюл. эксп. биол. и мед. -1980. Т. 90, №10. - С. 476-478.

76. Заридзе Д. Г. Некоторые показатели гормонального статуса и риск рака молочной железы / Д. Г. Заридзе, Н. Е. Кушлинский, Е. Э. Лифанова, Л. С. Бассалык // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, №7. -С. 817-821.

77. Заридзе Д. Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы / Д. Г. Заридзе // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, №4-5. - С. 489-495.

78. Иванов В. Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В. Г. Иванов // Практическая онкология. — 2002. — Т. 3, №1. С. 1-6.

79. Исмайлов А. X. Дисгормональные заболевания молочной железы / А. X. Исмайлов // Хирургия. 1978. - №11. - С. 115-118.

80. Исмайлов А. X. Эпидемиология дисгормональных заболеваний и злокачественных опухолей молочной железы / А. X. Исмайлов // Хирургия. 1986. - №9. - С. 31-33.

81. Казанцева И. А. Митотический индекс как фактор прогноза при протоковом раке молочной железы / И. А. Казанцева, Ю. Н. Потапов, Ф. Линелль, Н. Стернби // Архив патологии. 1995. - №2. - С. 18-21.

82. Казанцева И. А. Митотический режим гистологических вариантов инфильтрирующего протокового рака молочной железы / И. А. Казанцева, Ф. Линелль, Ф. Ранк // Архив патологии. 1994. - №4. - С. 14-17.

83. Канаев С. В. Эффективная адъювантная лучевая терапия в консервативном лечении ранних стадий рака молочной железы / С. В. Канаев, В. Ф. Семиглазов, И. Л. Бугрова, А. Н. Власов // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45, №5. - С. 511-515.

84. Керимов В. С. Диагностика и лечение диффузной мастопатии / В. С. Керимов, В. М. Щербаков // Медицинская помощь. — 1994. №6. — С. 28-31.

85. Кириллов В. С. Клинико-морфологическая характеристика узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии / В. С. Кириллов, Э. Н. Даниленко, В. В. Литвинов // Маммология. 1995. - №2.- С. 20-25.

86. Клуш Т. О листовидной фиброаденоме молочной железы / Т. Клуш, Т. У. Алимов, К. Т. Есенков // Вестник хирургии им. Грекова. 1981. — Т. 127, №12.-С. 80.

87. Козлов Д. В. Вторичный неоангиогенез одно из звеньев становления и прогрессии рака молочной железы / Д. В. Козлов, Н. А. Зорин, О. А. Голубев // Архив патологии. - 1996. - №4. - С. 72-75.

88. Козлов Д. В. Иммуногистологическая диагностика фиброаденомы и рака молочной железы / Д. В. Козлов // Маммология. 1997.- №1. — С. 34-37.

89. Козловский О. М. Вариант гистологического и электронно-микроскопического строения долькового рака молочной железы / О. М. Козловский // Архив патологии. -1982. Т. 44, №12. - С. 24-29.

90. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б. П. Копнин // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, №4. - С. 229-235.

91. Кушлинский Н. Е. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Бюл. эксп. биол. и мед. 2002. - Т. 13, №1. - С. 604-612.

92. Летягин В. П. О мультицентрическом раке молочных желез / В. П. Летягин, С. О. Подвязников // Вопросы онкологии. — 1987. — Т. 33. -№8. С. 55-58.

93. Летягин В. П. Фиброэпителиальные опухоли молочной железы / В. П. Летягин, В. Д. Ермилова, В. И. Иванова, М. О. Ярикова // Хирургия. 1987. - №4. - С. 43-48.

94. Ли Л. А. Как часто фиброаденоматоз молочных желез имеет бессимптомное течение / Л. А. Ли, В. В. Мартынюк, Э. Л. Нейштадт // Вестник хирургии. 1999. - №3. - С. 26-29.

95. Лобода В. И. Прогностическое значение степени злокачественности рака молочной железы / В. И. Лобода // Клиническая онкология. 1985. — №5. - С. 37-40.

96. Лобода В. И. Синусовый гистиоцитоз регионарных лимфатических узлов как показатель противоопухолевой резистентности при раке молочной железы / В. И. Лобода, Ю. А. Гриневич // Архив патологии. 1982. - №10. - С. 45-49.

97. Лукашина М. И. Экспрессия HER-2/NEU, KI-67 и плоидность при раке молочной железы / М. И. Лукашина, Е. И. Глухова, Л. Г. Жукова, В. Д. Ермилова, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Архив патологии. 2003. - №5. - С. 25-29.

98. Лукашина М. И. Экспрессия VEGFR1 (FLT1) и VEGFR2 (FLK1/KDR) при местнораспространенном раке молочной железы / М. И. Лукашина, Л. Г. Жукова, В. Д. Ермилова, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5. - №3-4. - С. 358.

99. Лушников Е. Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека / Е. Ф. Лушников. М.: Медицина, 1977. - 328 с.

100. Маршутина Н. В. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы / Н. В. Маршутина, Н. С. Сергеева // Российский онкологический журнал. 2002. - №4. - С. 45-48.

101. Моисеенко В. М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли / В. М. Моисеенко, В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42. -№1. - С. 15-22.

102. Морозова Т. М. Молекулярные механизмы регуляции роста опухолей молочной железы эстрогенами / Т. М. Морозова, Т. И. Меркулова, Р. И. Салганик // Экспериментальная онкология. — 1982. -Т. 4.-№5.-С. 33-37.

103. Нанаев А. К. Особенности экстрацеллюлярного матрикса фиброаденом и листовидной опухоли молочных желез человека (иммуноморфологическое исследование) / А. К. Нанаев, В. Д. Ермилова, С. П. Шехонин // Архив патологии. 1986.- Т. 48, №12. - С. 47-52.

104. Нелюбина JI. Диагностика и скрининг рака молочной железы / JI. Нелюбина// Врач. 2003. - №10. - С. 38-41.

105. Неперстников В. В. Изменение стромы новообразований молочных желез как проявление иммунного ответа на опухоль / В. В. Неперстников // Здравоохранение Белоруссии. 1985. - №10. — С. 2831.

106. Нечушкин М. Рак молочной железы: факторы прогноза / М. Нечушкин, А. Петровский // Врач. 2003. - №10. - С. 9-11.

107. Орлова Г.Л. Реакция переднего гипоталамуса на одностороннее повреждение седалищного нерва // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1975. -№3. С. 104-106.

108. Павлова Е. А. Клинико-рентгено-морфологические аспекты мультицентрического рака молочной железы / Е. А. Павлова, И. М. Островская, Г. А. Франк // Советская медицина. 1984. - №2. — С. 4649.

109. Пайкова Л. В. Аденоидно-кистозный рак молочной железы / Л. В. Пайкова, Б. А. Зусь, Б. С. Сережин // Архив патологии. 1986. - Т. 48, №8. - С. 68-71.

110. Пайкова Л. В. Фиброзирующий аденоз молочной железы / Л. В. Пайкова // Архив патологии. 1968. - Т. 30. - №4. - С. 21-26.

111. Пантюшенко Т. А. Дисгормональные гиперплазии и рак молочной железы / Т. А. Пантюшенко. Минск: Беларусь, 1985. — 143 с.

112. Пантюшенко Т. А. Дисгормональные гиперплазии молочных желез / Т. А. Пантюшенко // Здравоохранение Белоруссии. 1984. -№10. - С. 59-62.

113. Перельмутер В. М. Прогностическое значение инфильтрации стромы рака молочной железы иммунокомпетентными клетками / В. М. Перельмутер, Е. М. Слонимская, Н. В. Чердынцева, Е. А. Афримзон // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43. - №6. - С. 596-598.

114. Петрова С. М. О фиброзирующем аденозе молочных желез / С. М. Петрова // Вопросы онкологии. 1974. - Т. 20. - №2. - С. 84-87

115. Портной С. М. Возможности диагностики прогнозирования течения и коррекции лечения рака молочной железы с помощью внутритканевого радиофосфорного исследования / С. М. Портной. М., 1992. - 54 с.

116. Портной С. М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение): Автореф. дис. . доктора мед. наук / С. М. Портной. — М., 1997. 40 с.

117. Прокопенко С. П. Инвазивная рентгенорадиология в диагностике и лечении доброкачественных заболеваний молочной железы / С. П. Прокопенко // Вопросы онкологии. 2000. — Т. 46. - С. 693.

118. Рак молочных желез (вопросы гистологии, гистогенеза, классификации) / Под ред. Д. И. Головина. — JL: Медицина, 1972. 104 с.

119. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / Под ред. Н. А. Краевского, А. В. Смолянникова, Д. С. Саркисова. М.: Медицина, 1993. - Т. 2. - 688 с.

120. Самойлова Т. Е. Современные представления о фиброзно-кистозной мастопатии: Обзор / Т. Е, Самойлова // Акушерство и гинекология. -1986.- №2. С. 3-6.

121. Семиглазов В. Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - №1. - С. 1827.

122. Семиглазов В. Ф. Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы / В. Ф. Семиглазов // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. - №1. - С. 60-68.

123. Семиглазов В. Ф. Минимальный рак молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. Г. Весин, В. М. Моисеенко. СПб.: Гиппократ, 1992. — 240 с.

124. Семиглазов В. Ф. Мультицентрические форы рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. А. Орлов, Э. JI. Нейштадт // Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. трудов. — JL, 1987. -С. 47-56.

125. Семиглазов В. Ф. О синхронных билатеральных раках молочной железы / В. Ф. Семиглазов, JI. Ю. Дымарский, Э. JI. Нейштадт, Р. Т. Попова // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32. - №5. - С. 80-84.

126. Семиглазов В. Ф. Оценка эффективности адъювантной системной терапии в органосохраняющем лечении рака молочнойжелезы T1-2N0M0 / В. Ф. Семиглазов, С. В. Канаев, И. JL Бугрова, А. Н. Власов // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №5. - С. 516-519.

127. Семиглазов В. Ф. Оценка эффективности адъювантной системной терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы стадии T1-2N0M0 / В. Ф. Семиглазов, С. В. Канаев, И. JI. Бугрова, А Н. Власов // Вопросы онкологии. — 1999. Т. 45. - №5. — С. 516-519.

128. Семиглазов В. Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1997. -№1. - С. 22-26.

129. Семиглазов В. Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. — 2000. Т. 46. - №1. - С. 28-35.

130. Семиглазов В. Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47. - №2. - С. 195-199.

131. Семиглазов В. Ф. Тамоксифен — «Золотой стандарт» в лечении больных раком молочной железы / В. Ф. Семиглазов, Т. В. Костецкая // Вопросы онкологии. -2001.-Т. 47. -№1.-С. 108-112.

132. Сережин Б. С. Слизеобразующая перстневидноклеточная апудома молочной железы / Б. С. Сережин // Архив патологии. 1986. -Т. 48, №7.-С. 15-19.

133. Сильченко С. А. Морфологические особенности клеток рака молочной железы в оценке степени дифференцировки опухоли / С. А.

134. Сильченко, В. И. Лобода, Л. М. Исакова // Архив патологии. — 1991. — Т. 53, №4. С. 25-28.

135. Странадко Е. Ф. Листовидная опухоль и саркома молочной железы / Е. Ф. Странадко, Н. Г. Бахмутский // Советская медицина. — 1983.-№12.-С. 97-99.

136. Топурия И. В. Гистологический и ультраструктурный анализ инфильтративных опухолей молочной железы человека / И. В. Топурия, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. — 1983. — Т. 45, №6. — С. 3946.

137. Упоров А. В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации /

138. A. В. Упоров, В. Ф. Семиглазов, К. М. Пожарисский // Архив патологии. 2000. - №2. - С. 26-30.

139. Упоров А. В. Иммуногистохимическое изучение пролиферативной активности клеток рака молочной железы по экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) / А.

140. B. Упоров, Е. В. Цырлина, К. М. Пожарисский // Вопросы онкологии. -1998. Т. 44. - №1. - С. 49-53.

141. Федин Ю. В. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочнойжелезы / Ю. В. Федин, В. Д. Ермилова // Вопросы онкологии. 1984. -Т. 30.-№11.-С. 38-44.

142. Федосов А. В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей / А. В. Федосов, А. В. Семейкин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - №1. -С. 9-20.

143. Франк Г. А. Медуллярный рак молочной железы / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Советская медицина. -1986. №8. - С. 37-40.

144. Франк Г. А. Морфологическая диагностика и прогноз, при начальном протоковом раке молочной железы / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Вопросы онкологии. 1992. - №1-3. - С. 299-310.

145. Франк Г. А. Прогностическое значение гистологических форм рака молочной железы / Г. А. Франк, В. П. Демидов, В. В. Старинский, Н. Н. Волченко // Факторы прогноза в онкологии. М., 1994. - С. 105108.

146. Франк Г. А. Рак молочной железы и фоновые процессы / Г. А. Франк, Е. А. Криншпун // Советская медицина. 1990. - №7. — С. 1923.

147. Франк Г. А. Тубулярный рак молочной железы / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Вопросы онкологии. 1985. - Т. 31. - №5. - С. 15-21.

148. Франк Г. А. Химиотерапевтический патоморфоз рака молочной железы / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко, В. И. Борисов // Советская медицина. -1990. № 11. - С. 14-17.

149. Фролов И. М. Клинико-рентгенологическая диагностика первично-множественного рака молочных желез / И. М. Фролов, Е. А. Павлова // Вестник рентгенологии и радиологии. 1990. - №5-6. — С. 85.

150. Фролов И. М. Первично-множественный рак молочных желез / И. М. Фролов, Н. И. Рожкова, Е. А. Павлова // Советская медицина. — 1987.-№2.-С. 44-48.

151. Хансон К. П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48. - №4-5. - С. 513-521.

152. Хансон К. П. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48. - №2. - С. 137-144.

153. Хмелевский Е. В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы / Е. В. Хмелевский // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №5. - С. 560-564.

154. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - Т. 5. -296 с.

155. Черевко М. А. Возможности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / М. А. Черевко, Е. М. Слонимская, В. В. Окунев, С. В. Шерстобитов, С. В. Колесников, Е. Ю. Гарбуков, С. А. Величко // Маммология. 1998. - №4. - С. 40-43.

156. Чипышева Т. А. Экспрессия молекул межклеточной адгезии Е-кадхерина и |3-катенина в инфильтративных карциномах молочной железы / Т. А. Чипышева, В. И. Гелыптейн, В. Д. Ермилова, Я. В. Вишневская, Ю. М. Васильев // Архив патологии. 2003. - №3. - С. 37.

157. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. М., 2000. - 736 с.

158. Шкроб О. С. Двухсторонний рак молочных желез / О. С. Шкроб, А. М. Кулакова, Н. С. Кузнецов // Хирургия. 1986. - №1. - С. 14-18.

159. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применение вычислительной техники в научных исследованиях / В. И. Юнкеров. СПб., 2000. - 140 с.

160. Ягунова Л. В. Первичномножественные злокачественные опухоли молочной железы и женских половых органов / Л. В. Ягунова // Вопросы онкологии. 1968. Т. 14. - №3. - С. 107-109.

161. Якимова Т. П. Стромальные реакции рака молочной железы после дистанционной лучевой терапии и их прогностическое значение /

162. Т. П. Якимова, Н. С. Пащенко // Архив патологии. 1982. - №2. — С. 9697.

163. Янишевский Ф. И. Рак молочной железы / Ф. И. Янишевский. -М.: Медицина, 1966. 332 с.

164. Aaltomaa S. Proliferating cell nuclear antigen (PC10) immunolabelling and other proliferation as prognostic factors in breast cancer / S. Aaltomaa, P. Lipponen, S. Papinaho, K. Syijanen // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -1993. Vol. 119. - P. 288-294.

165. Aaltomaa S. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolabelling as a prognostic factor in axillary lymph node negative breast cancer / S. Aaltomaa, P. Lipponen, K. Syrjanen // Anticancer Res. — 1993. Vol. 13. - P. 533-538.

166. Abul-Hajj Y. L. Metabolism of esttradiol by human breast cancer / Y. L. Abul-Hajj, J. H. H. Thijssen, M. A. Blankenstein // Europ. J. Cancer Clin. Onkol. 1988. - Vol.24. - P. 1171-1178.

167. Arai K. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses / K. Arai, F. Lee, S. Miyagima // Ann. Rev. Biochem. 1990. — Vol. 69. - P. 783-836.

168. Armstrong B. Endocrine factors in human carcinigenesis / B. Armstrong // IARS Scl. Publ. -1982. Vol. 32. - P. 193-221.

169. Bajetta E. Tumor response and estrogen suppression in breast cancer patients treates with aromatase inhibitors / E. Bajetta, N. Zilembo, E. Bichisao // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 1017-1022.

170. Berry D. A. HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer / D. A. Berry, H. B. Muss, A. D. Thor // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. - P. 3471-3479.

171. Bianchi S. Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen in lymph node negative breast cancer patients / S. Bianchi, M. Paglierani, G. Zampi // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 120-125.

172. Bonnier P. Clinical and biologic prognostic factors in diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy / P. Bonnier, S. Romain, P. L. Giacalone // Obstetrics and Gynecology. 1995. — Vol. 85. — P. 7-11.

173. Borkowski A. Estrone to estradiol conversion by blood mononuclear cells in normal subjects and patients with mammary an nonmammary carcinomas / A. Borkowski, M. Dosogne, P. Declercq // Cancer Res. — 1978. -Vol.38. P. 2174-2179.

174. Boyle P. Epidemiology of breast cancer / P. Boyle // Baillieres Clinical Oncology. 1988. - Vol. 2. - P. 1-57.

175. Esteban J. M. Detection intratumoral aromatase in breast cancer / J. M. Esteban, Z. Warsi, M. Haniu // Amer. J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - P. 337-343.

176. Fukuda M. Effekt of unilateral hypothalamic leasin on serum gonadotropin in hemiovariectomised rats / M. Fukuda, Hashimotoryerhei, K. Yomanouchi et al. // Zool. sci. 1992. - 9. -Vol. 1 - P. 223-226.

177. Fukuda M. Hypotalamic laterality in regulating gonadotropic function: unilateral hypothalamic lesion and ovarian compensatory hypertrophy / M. Fukuda, K. Yomanouchi, Y. Narano et al. // Neurosci. Lett. 1984. - T. 51. - №3. - P. 365-370.

178. Gonzalez-Campora R. Apoptosis in breast carcinoma / R. Gonzalez-Campora, M. R. Galera Ruiz, F. Vazques Ramirez // Pathol. Res. Pract. -2000. Vol. 196. - P. 164-174.

179. Graham J. D. Nuclear receptor conformation, coregulators and tamoxifen-ressiisstant cancer / J. D. Graham, D. L. Bain, J. K. Richter et al. //Steroids. -2000. Vol.65. - P. 579-584.

180. Griffith C. D. Density of lymphocytic infiltration of primary breast cancer does not affect short-term disease-free interval or survival / C. D. Griffith, I. O. Ellis, J. Bell // J. R. Coll. Surg. Edinb. 1991. - Vol. 35. - P. 289-292.

181. Holland R. Multifocality and multicentriety of breast cancer / R. Holland // Acta. chir. aust. -1997. Vol. 3. - P. 132-133.

182. Hoogerbrugge N. High Prevalence of Premalignant Lesions in Prophylactically Removed Breasts From Women at Hereditary Risk for Breast Cancer / N. Hoogerbrugge, P. Bult, L. M. Widt-Levers // J. Clin. Oncol. 2003. Vol.21. - P. 230-233.

183. Jiping W. Доброкачественная болезнь молочной железы низкой категории высокий риск инвазивного рака молочной железы // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96 - 616-620.

184. Le Doussal V. Relationship between ultrastructure and receptor content of human primary breast cancer / V. Le Doussal, M. Pichon, C. Pallud // Histopathology. 1984. - Vol. 8. - P. 89-103.

185. Leek R. D. Associacion of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma / R. D. Leek, С. E. Lewis, R. Whitehouse // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 4625-46-29.

186. Lohrisch C. Relationship between tumor location and relapse in 6781 women with early invasive breast cancer / C. Lohrisch, A. Jackson // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 2828-2835.

187. Miller W. R. Ароматаза и рак молочной железы / W. R. Miller, F. Howie, I. Mason // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2. - С. 182-186.

188. Potzlaw Н. Expression of estrogen receptor beta in human breast tumors / H. Potzlaw, E. Leygue, P. H. Watson, L. C. Murphy // J. Clin. Endocrinol. 1997. - Vol. 82. - P. 2371-2374.

189. Santen R. J. Потенциальная возможность использования ингибиторов ароматазы в профилактике рака молочной железы / R. J. Santen // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2. - С. 187-194.

190. Speirs V. Coexpression of estrogen receptors alpha and beta: poor prognostic in human breast cancer / V. Speirs, A. T. Parkes, M. Kerin, S. L. Atkin // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 525—528.

191. Steele R. J. C. Blood monocytes and tumor infiltrating macrophages in human breast cancer: differences in activation level as assessed by lysozyme content / R. J. C. Steele, O. Eremin, M. Brown // J. Nat. Cancer Inst.-1983.-Vol. 5. -P. 941-945.

192. Steele R. J. C. Characterization of macrophages infiltrating mammary carcinomas / R. J: C. Steele, M. Brown, O. Eremin // Brit. J. Cancer. 1985.- Vol. 1 P. 135-138.

193. Stevart Т. H. The possible role of stromal cell stimulation in worsening the prognosis of a subset of patient with breast cancer / Т. H. Stevart, S. C. Tsai // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - Vol. 11. - P. 295-305.

194. Susan G. Hilsenbeck. Significance of Axillary Lymph Node Metastasis in Primary Breast Cancer / G. Hilsenbeck Susan, Gary M. Clark, C. Kent Osborne // J. Clin. Oncol. -1999. Vol. 17. - P. 2334-2340.

195. Tang P. Oncogene amplification correlates with dense lymphocyte infiltration in human breast cancer: a role for hematopoietic growth factor release by tumor cells / P. Tang, B. Kacinski, P. Validire // J. Cell. Biochem.- 1990. Vol. 44. - P. 189-198.

196. Von Kleist S. Immunohistological analysis of lymphocytes subpopulations infiltrating malignant and benign breast lesion: relevance forsurvival / S. Von Kleist, G. Berling, W. Bohle, C. Wettekind // Patologia Polska. 1991. - Vol. 42. -P. 32.