Ассоциация метастазирования рака поджелудочной железы с морфологической гетерогенностью и экспрессионным профилем первичной опухоли тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ракина Юлия Юрьевна

• Ракина Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ракина Юлия Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак поджелудочной железы, эпидемиология, этиология и патогенез

1.2. Гистологические типы рака поджелудочной железы

1.3. Метастазирование при раке поджелудочной железы

1.4. Морфологические маркеры опухолевой инвазии и

метастазирования

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологическое исследование ткани первичной опухоли и лимфатических узлов

2.2.2. Иммуногистохимические исследования

2.2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Оценка распространенности первичной опухоли, ее влияния на отдаленные результаты лечения

3.2. Особенности лимфогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в зависимости от морфологического строения первичной опухоли

3.3. Особенности лимфогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в зависимости от экспрессионного профиля первичной опухоли

3.4. Особенности гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в зависимости от морфологической гетерогенности первичной опухоли

3.5. Особенности гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в зависимости от морфологической гетерогенности первичной опухоли

3.6. Математические модели предсказания риска развития лимфогенных метастазов при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы

3.7. Математические модели предсказания риска развития лимфогенных метастазов при протоковой аденокарциноме

поджелудочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация метастазирования рака поджелудочной железы с морфологической гетерогенностью и экспрессионным профилем первичной опухоли»

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа случаев с впервые выявленным раком поджелудочной железы, как в России, так и в мире. Так, в 2011 году в России этот показатель равнялся 7378. В 2021 году был уже 9379. Также неуклонно растет число случаев летальных исходов от рака поджелудочной железы (РПЖ). В России в 2011 году от рака поджелудочной железы умерло 7930 человек. В 2021 году скончалось 9874 пациентов (Каприн А.Д., 2022).

Большое число умерших больных, страдающих раком поджелудочной железы, диктует необходимость поиска решений сложившейся ситуации. Возникает вопрос: с чем связаны эти цифры? Объяснение можно найти, изучая биологические свойства одного из самых коварных онкологических процессов. Известно, что новообразования этой локализации склонны к инвазивному росту и быстрому и обширному лимфогенному и гематогенному метастазированию (Тонкачева А.А., 2020).

Успехи в понимании канцерогенеза рака поджелудочной железы внесли свой вклад в разработку перспективных скрининговых или диагностических биомаркеров и новых методов лечения, ориентированных на конкретные субпопуляции опухолевых или стромальных клеток. Однако на сегодняшний день нет подтвержденного и специфического маркера, что является актуальной проблемой (Хатьков И.Е., 2019).

Наблюдение за пациентами с раком поджелудочной железы, проходящими лечение, а также поиск специальных биомаркеров с целью раннего выявления и определения прогноза течения заболевания, составляет главную задачу для увеличения общей выживаемости данной группы пациентов (Николаева И., 2021).

Течение рака поджелудочной железы может быть обусловлено биологическими процессами в ткани опухоли. В основе таких процессов лежит увеличение размера новообразования за счет пролиферации опухолевых клеток, приобретение инвазивных свойств и метастатического потенциала. Увеличение опухолевого узла связано с ангиогенезом в ткани новообразования. Совокупность этих процессов может отражаться на показателях выживаемости больных раком поджелудочной железы (Дробышева В.В., 2019). В то же время перечисленные механизмы могут служить мишенью для разных видов противоопухолевого лечения, включая таргетное воздействие.

Чаще всего в практике врача онколога и патологоанатома обнаруживается протоковая аденокарцинома поджелудочной железы без дополнительных уточнений. Этот гистологический вариант рака поджелудочной железы обладает выраженным инвазивным ростом, склонностью к выраженному периневральному росту, быстрому и обширному лимфогенному распространению (Седаков И.Е., 2019; Щастный А.Т., 2020).

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ) характеризуется неблагоприятным прогнозом и неудовлетворительными результатами лечения, что определяется обширной распространенностью процесса на момент клинической манифестации опухоли, а также ранней и, зачастую, скрытой лимфо- и гематогенной диссеминацией, не позволяющих своевременно диагностировать истинные границы поражения.

Прогностическое значение имеет инфильтрация

парапанкреатической жировой ткани, как проявление распространения опухоли по лимфатическим путям. Чем значительнее выражены данные изменения, тем хуже прогноз в отдаленной перспективе, несмотря на проведенное хирургическое лечение (Кармазановский Г.Г., 2019).

Гематогенное метастазирование при раке поджелудочной железы обнаруживается нередко. Чаще всего поражается печень. Среди факторов риска гематогенного метастазирования выделяют степень дифференцировки. Кроме того, имеются сведения о связи частоты гематогенного метастазирования с экспрессией некоторых интегринов (Dhillon J., 2020; Dong S., 2017).

Комплексное изучение параметров связанных с механизмами инвазивного роста и метастазированием с учетом морфологической гетерогенности новообразования может послужить вариантом решения стратегической задачи направленной на снижение числа летальных исходов в группе пациентов, страдающих таким коварным онкологическим процессом, как рак поджелудочной железы.

Цель исследования

Изучение морфологических особенностей первичной опухоли, ассоциированных с инвазивным ростом, и сопоставление их с параметрами лимфогенного и гематогенным метастазирования при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические особенности строения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в группах больных с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов.

2. В ткани первичной опухоли оценить экспрессию маркеров, ассоциированных с инвазивными свойствами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

3. Изучить морфологические особенности строения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы при наличии и отсутствии гематогенной диссеминации.

4. Исследовать в ткани первичной опухоли экспрессию маркеров, ассоциированных с инвазивными свойствами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, в группах больных с наличием и отсутствием гематогенных метастазов.

5. Разработать подход к прогнозированию развития лимфогенного и гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с использованием математических моделей.

Научная новизна

Впервые показано, что протоковая аденокарцинома поджелудочной железы с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов характеризуется слабо выраженной стромой новообразования со значительной воспалительной инфильтрацией; в паренхиматозном компоненте опухоли в большинстве случаев определяются трабекулярные структуры и дискретные группы опухолевых клеток, а также наблюдаются такие явления как краудинг и ретракция в ткани опухоли.

Впервые выявлено, что лимфогенные метастазы чаще всего возникают при протоковых аденокарциномах поджелудочной железы с высоким уровнем экспрессии интегрина Р-3, матриксной металлопротеиназы 2, EGFR1, Twist, Snail, Ki67; отсутствие лимфогенной диссеминации ассоциировано с позитивной экспрессией интегрина в -1 и в-катенина. Данными признаками всегда характеризуются железистоподобные структуры паренхиматозного компонента опухоли.

Впервые установлено, что гематогенная диссеминация чаще всего реализуется при новообразованиях со слабо выраженной стромой при наличии ее резко выраженной воспалительной инфильтрации, при этом строение первичных опухолей с отдаленными метастазами характеризуется присутствием трабекулярных структур и групп клеток в инфильтративном компоненте, наличие железистоподобных и солидных

структур в опухолевой ткани редко сочетается с развитием метастазов в паренхиматозных органах.

Впервые обнаружено, что для больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы с гематогенными метастазами характерна позитивная экспрессия и более высокий уровень экспрессии таких маркеров, как интегрин Р-3, EGFR1, матриксная металлопротеиназа 2, Twist, Snail, а также негативная экспрессия и более низкий уровень экспрессии интегрина Р-1 и Р-катенина. Особенности экспрессии представленных маркеров варьируют в разных структурах паренхиматозного компонента протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, но всегда присутствуют в железистоподобных структурах первичной опухоли.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют расширить представления об особенностях лимфогенного и гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, обусловленных морфологической гетерогенности первичной опухоли и ее экспрессионными характеристиками, ассоциированными с инвазивным ростом.

Фундаментальную значимость работы составляют данные о связи лимфогенного и гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с параметрами, свидетельствующими о реализации инвазивного потенциала посредством вовлечения в эпителиально-мезенхимальный переход разных элементов паренхиматозного и стромального компонентов первичной опухоли.

Практическую значимость работы обусловливают данные о реализации комплексного подхода в изучение инвазивных свойств протоковой аденокарциномы с построением математических моделей для

морфологических (х =70,6; р=0,0000; чувствительность - 100%,

Л

специфичность - 94%) и экспрессионных характеристик (х =74,4; р=0,0000; чувствительность - 98%, специфичность - 95%), а также риска

Л

гематогенной диссеминации с учетом гистологических (х =30,8; р=0,000005; чувствительность - 86%, специфичность -75%) и

Л

экспрессионных особенностей первичной опухоли (х =34,0; р=0,0000; чувствительность - 89%, специфичность - 87%), которые могут являться дополнительными критериями для определения объема комбинированного лечения.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на современных представлениях о молекулярных механизмах инвазивного роста и лимфогенного метастазирования. В работе использован высокотехнологичный молекулярный метод - иммуногистохимическое исследование. Для формирования базы данных, включенной в исследование, автор работал с медицинской документацией. Исследование выполнялось в несколько этапов: морфологический анализ срезов опухолевой ткани (оценка морфологической гетерогенности инвазивного компонента протоковой аденокарциномы), оценка в ткани первичной опухоли экспрессии маркеров, ассоциированных с инвазивными свойствами (в-катенина, интегрина в-1, интегрина в-3, ММР2, EGFR1, Twist, Snail) иммуногистохимическим методом. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0 для Windows. Проверка нормальности распределения показателей осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Вилка. Использовалась базовая статистика и непараметрические критерии. Частота выявления признаков определялась методом описательной статистики. Учитывая

ненормальное распределение изучаемых количественных признаков, оценка достоверности различий медиан для сравнения независимых выборок проводилась с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Сравнение частоты выявления признаков выполнялась с использованием парного разностного теста. Использовались корреляционный и регрессионный анализ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы характеризуется морфофункциональной гетерогенностью, определяющей частоту и характер лимфогенного и гематогенного метастазирования.

2. Метастазы в регионарные лимфоузлы и гематогенные метастазы протоковой аденокарциномы поджелудочной железы чаще возникают при наличии молекулярных признаков эпителиально -мезенхимального перехода и маркеров, лежащих в основе мезенхимального механизма инвазивного роста.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом клинического материала, применением современного оборудования и высокотехнологичных методов исследования (морфологический, иммуногистохимический), корректной статистической обработкой полученных данных.

Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на VII Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на VII Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии», 23 ноября 2018 г., г. Томск, на «IV Онкологический онлайн-марафон «Онлайн весна», Онлайн, 13-15 апреля 2023 г., на «VIII Форум онкологов Сибири и Дальнего Востока» 2-3 июня 2023 г, Барнаул.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, работ в рецензируемых научных изданиях - 3, получен 1 патент РФ на изобретение.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедр патологической анатомии и онкологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в поиске и изучении имеющейся по теме диссертационного исследования литературы, выполнении морфологического и иммуногистохимического исследования, проведении статистической обработки и анализа данных, написания текста

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из трех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение. Работа содержит 21 таблицу и 13 рисунков. Список литературы включает 104 источника, из них: 50 - отечественных и 54 -зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Ракина Юлия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы сопровождается обширной местной и лимфогенной распространенностью в 69% и 31% случаев соотвественно. При наличии лимфогенных метастазов значимо чаще (р=0,0001) наблюдались опухоли со слабо выраженной стромой и резко выраженной воспалительной инфильтрацией стромы, в паренхиматозном компоненте таких новообразований чаще выявлялись трабекулярные структуры и дискретные группы опухолевых клеток, а также явления краудинга и ретракции в ткани опухоли.

2. У больных с лимфогенными метастазами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы значимо чаще (р=0,0000) наблюдались случаи с позитивной экспрессией и большим уровнем экспрессии интегрина Р-3, матриксной металлопротеиназы 2, EGFR1, Twist, Snail, определялся больший уровень экспрессии Ki67 и реже встречались опухоли с позитивной экспрессией, а также наблюдался меньший уровень экспрессии интегрина Р-1 и Р-катенина. Данные закономерности всегда присутствовали в железистоподобных структурах паренхиматозного компонента опухоли.

3. При гематогенной диссеминации протоковой аденокарциномы поджелудочной железы значимо чаще наблюдались новообразования со слабо выраженной стромой (р=0,021) и резко выраженной воспалительной инфильтрацией стромы (р=0,050), с наличием трабекулярных структур р=0,007) и групп клеток (р=0,007) в инфильтративном компоненте опухоли и реже выявлялись случаи с наличием железистоподобных (р=0,020) и солидных структур (р=0,006) в ткани первичной опухоли.

4. Для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с гематогенными метастазами характерна позитивная экспрессия и более высокий уровень экспрессии интегрина Р-3 (р=0,0000), EGFR1 (р=0,0000), матриксной металлопротеиназы 2 (р=0,0001), Twist (р=0,0000), Snail

(р=0,002); негативная экспрессия и более низкий уровень экспрессии интегрина Р-1 и Р-катенина (р=0,0000). Особенности экспрессии изучаемых маркеров варьировали в разных структурах паренхиматозного компонента опухоли, но всегда присутствовали в железистоподобных структурах.

5. Разработаны математические модели для прогноза риска лимфогенного поражения регионарных лимфоузлов у больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы на основе морфологических признаков (выраженность воспалительной инфильтрации стромы, наличие трабекулярных структур, групп клеток, краудинга, ретракции в ткани опухоли) (х2=70,6; р=0,0000; чувствительность - 100%, специфичность -94%), а также экспрессионных характеристик новообразования (наличие экспрессии ММР2, интегрина Р-3, Р- катенина в клетках

Л

железистоподобных структур опухоли) (% =74,4; р=0,0000; чувствительность - 98%, специфичность - 95%).

6. Разработаны математические модели для прогнозирования вероятности гематогенной диссеминации протоковой аденокарциномой поджелудочной железы на основе морфологических признаков (наличие железистоподобных, трабекулярных, солидных структур, наличие

Л

ретракции в ткани опухоли) (% =30,8; р=0,000005; чувствительность - 86%, специфичность - 75%), а также экспрессионных характеристик новообразования (наличие экспрессии ММР2 и интегрина Р-3 в клетках

Л

железистоподобных структур опухоли) (% =34,0; р=0,0000; чувствительность - 89%, специфичность - 87%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При определении объема комбинированного лечения и прогноза течения заболевания у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы необходимо учитывать морфологическую и экспрессионную гетерогенность новообразования.

Для определения риска развития лимфогенного и гематогенного метастазирования рекомендуется использование математических моделей, включающих результаты светооптической и иммуногистохимической оценки строения первичной опухоли. Случаи с высоким риском лимфогенного или гематогенного прогрессирования заболевания могут рассматриваться в качестве дополнительных показаний для проведения периоперационной химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ракина Юлия Юрьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абжалимов, И.Р. Экспрессия генов транскрипционных факторов в линиях клеток, соответствующих разным стадиям прогрессии рака поджелудочной железы/И.Р. Абжалимов, М.В. Зиновьева, Л.Г. Николаев [и др.]//Доклады академии наук,- 2017. - Т. 475. -№ 3. - С. 333335.

2. Антонова, Е.Ю. Изменения парадигмы лечения больных операбельным раком поджелудочной железы/Е.Ю. Антонова, И.С. Базин, А.М. Гарин [и др.]//Сибирский онкологический журнал,-2020. - Т.19. - №3. -С.157.

3. Баранников, А.Ю. Актуальные проблемы хирургического лечения заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной области/А.Ю. Баранников, В.Д. Сахно// Кубанский научный медицинский вестник,-2018.- Т. 25.- № 1.- С.143-154.

4. Бейлерли, О.А. Длинные некодирующие ДНК и их роль в метастазировании/О.А. Бейлерли, И.Ф. Гареев, А.Т. Бейлерли// Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова,- 2019.- Т.11.- №2.- С. 91.

5. Будко, А.А. Малая ГТФаза Rab3B: биологические свойства и возможная роль в канцерогенезе/А.А. Будко, П.А. Хесина, Л.М. Дьяков [и др.]//Успехи молекулярной онкологии,- 2018.- Т.5. - №4.- С.79.

6. Варванина, Г.Г. Факторы ремоделирования межклеточного матрикса как потенциальные маркеры развития рака поджелудочной железы/ Г.Г. Варванина, Л.В. Винокурова, А.В. Смирнова [и др.]//Гастроэнтерология Санкт-Питербурга,- 2019.- №2.- С.13 - 14.

7. Володькин, А.А. Структуры протеинов в белках семейства bcl-2 и энергетика конформационных переходов/А.А. Володькин, М.И. Арцис, Е.М. Миль [и др.]// Вестник технологического университета,- 2019.- Т.22.-№6.- С.9 - 11.

8. Голиусова, Д.В. Молекулярные механизмы канцерогенеза, ассоциированного с мутацией в гене MENl/Д.В. Голиусова, Н.В. Клементьева, Н.Г. Мокрышева [и др.]//Генетика,- 2019.- Т. 55.-№ 8.- С. 865.

9. Григоркевич, О.С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы/О.С. Григоркевич, Г.В. Мокров, Л.Ю. Косова//Фармакокинетика и фармакодинамика, - 2019. - № 2.- С. 3-14.

10. Григорьева, И.Н. Факторы риска панкреатита и рака поджелудочной железы/И.Н. Григорьева, О.В. Ефимова//Терапевтический архив,- 2021.- Т. 93. - №8. - С. 875-882.

11. Григорьева, И. Н. Риск рака поджелудочной железы: алкогольные и неалкогольные напитки //Терапевтический архив. 2022. №2. С.265-270. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/risk-raka-podzheludochnoy-zhelezy-alkogolnye-i-nealkogolnye-napitki (дата обращения: 12.03.2023).

12. Губергриц, Н.Б. Идиопатический панкреатит и муковисцидоз/Н.Б. Губергриц, Н.Е. Моногарова, Н.В. Беляева [и др.]//Гастроэнтерология, - 2019.- № 8.- С. 18-27.

13. Прогностическая значимость молекулярно-биологического профиля пациентов с раком поджелудочной железы: сахаровские чтения 2019года: экологические проблемы XXI века. Материалы 19-й международной научной конференции, В.В. Дробышева. - Минск.- 2019.-149-152с.

14. Жубанчалиев, А.Н. Роль b-интегринов в раке/А.Н. Жубанчалиев, У.З. Сагындыков//Знание,- 2018. -№6-1.- С. 5-10.

15. Жуйкова, Л.Д. Состояние онкологической помощи населению административных центров Сибирского федерального округа/Л.Д. Жуйкова, Е.Л. Чойнзонов, О.А. Ананина [и др.]//Профилактическая медицина,- 2021. - Т.24. - №.3.- С.7-13.

16. Покатаев, И.А. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации/И.А. Покатаев, О.А. Гладков, В.Е. Загайнов [и др.у/RUSSCO,- 2022.-Т.12.-№3.- С. 530-544.

17. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году/А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова//ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации. - М. -2020. - С.23-26.

18. Кармазановский, Г.Г. Дифференциальная диагностика и определение резектабельности рака поджелудочной железы с помощью МСКТ и МРТ//Анналы хирургической гепатологии,- 2019.-Т.24.- №3.- С. 29-30.

19. Костенко, Н.К. Значение Wnt-сигнализации в эмбрио- и онтогенезе/ Н.К. Костенко, Г.А. Юнси, С.А. Василенко [и др.]//Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины,- 2018.- Т.8.- №2.-С.26-28.

20. Крахмаль, Н.В. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток: механизмы и проявления/Н.В. Крахмаль, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов [и др.у/Acta Naturae (русскоязычная версия), - 2015. -Т. 7.- № 2.- С.18-29.

21. Колотская, А.А. Роль VDAC2 в Bak-, Вах-опосредованном апоптозе: перспективы использования в терапии / А.А. Колотская, В.Н. Николенко, М.В. Санькова [и др.] // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки,- 2021.- № 4. - С.117-121.

22. Кутузова, Л. А. Роль апоптоза в канцерогенезе/Л.А. Кутузова, К.С. Тончева//Международный студенческий научный вестник,- 2018.-№6.- С.33.

23. Литвин, А.А. Хронический панкреатит и рак поджелудочной железы: биологические диагностические маркеры и факторы риска (обзор литературы) / А.А. Литвин, С.В. Коренев, Е.Н. Колокольцева [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Питербурга, -2019.- №1.- С.16.

24. Михайлов, В.Ф. Некоторые аспекты канцерогенеза, связанные с генетическими и эпигенетическими факторами/В.Ф. Михайлов, Л.В. Шуленина, И.М. Васильева [и др.]//Успехи современной биологии,- 2018.-Т.138.- №5.- С.430.

25. Михайлов, И.В. Результаты хирургического лечения рака головки поджелудочной железы/И.В. Михайлов, В.М. Бондаренко, Т.Н. Нестерович [и др.]//Новости хирургии, - 2017.- Т.25.-№3.-С.287.

26. Мнихович, М.В.Сигнальная система KISS1/KISS1R и ее роль в канцерогенезе/М.В. Мнихович, Т.В. Безуглова, Л.В. Кактурский [и др.] //Гены &Клетки,- 2019. -Т. XIV.- №3. - С.124.

27. Мнихович, М.В. Сравнительная иммуногистохимическая оценка экспрессии Е-кадгерина и Р-катенина при метастатическом и неметастатическом раке молочной железы неспецифического типа/ М.В. Мнихович, Л.В. Кактурский, Т.В. Безуглова[и др.]//Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - №2. - С. 14-20.

28. Можейко, Л.А. Роль панкреатических звездчатых клеток в прогрессировании рака поджелудочной железы//Журнал Гродненского государственного медицинского университета, - 2018. - Т. 16. - С. 126-128.

29. Николаева, И. Генетические факторы риска предрасположенности к раку поджелудочной и щитовидной железы / И. Николаева, Л. Радкевич // Danish Scientific Journal,-2021.- № 52-1.- С.17.

30. Олейникова, Н.А. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки/Н.А. Олейникова, П.Г. Мальков, Н.В. Данилова//Архивпатологии,- 2020.-Т.82.- №3.-С. 38-46.

31. Паклина, О.В. Ключевые моменты патологоанатомического исследования опухолей поджелудочной железы в рамках современной морфологической классификации / О.В. Паклина, Г.Р. Сетдикова, Д.Л. Ротин // Анналы хирургической гепатологии,-2019.- Т.24.- №3.- С.12.

32. Патютко, Ю.И. Хирургия протокового рака поджелудочной железы/ Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, Е.В. Ястребова [и др.]//Анналы хирургической гепатологии,- 2017. - Т.22.- №4.- С.25-26.

33. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, -2022. - 252с.

34. Розенкранц, А.А. Рецептор эпидермального фактора роста: ключ для селективной доставки в клетки/А.А. Розенкранц, Т.А. Сластникова//Биохимия,- 2020. -Т.85. - Вып.9.- С.1160-1168.

35. Розенфельд, И.И. Патофизиологическое значение E - катгерина в развитии злокачественных новообразований/И.И. Розенфельд, В.Г. Шестакова, Л.И. Нигматуллина [и др.]//Международный журнал медицины и психологии, - 2020.- Т.3.- №5. - С.100-103.

36. Романова, Т.И. Рак поджелудочной железы: повреждения генома и возможности персонализированной медицины / Т.И. Романова, И.Н. Григорьева, О.В. Ефимова // Медицинский алфавит,- 2017.- Т.1.- №9. - С.35.

37. Ропышева, В.В. Прогностическая значимость молекулярно-генетического профиля пациентов с раком поджелудочной железы/В.В. Ропышева, Е.М. Шпадарук, Р.М. Смолякова//Сахаровские чтения 2019 года: экологические проблемы XXI века,- 2019.- С.149-152.

38. Седаков, И.Е. Непосредственные и отдаленные результаты регионарной химиотерапии при местно-распространённом раке головки поджелудочной железы/И.Е. Седаков, Р.В. Ищенко, В.Н. Антипов [и др.]//Новообразование,- 2019.- Т.11.- №1.- С.15.

39. Сетдикова, Г.Р. Морфологическое обоснование применения интраоперационной лучевой терапии для профилактики локорегионального рецидива у больных с протоковой аденокарциномой

поджелудочной железы/Г.Р. Сетдикова, А.А. Карпов, О.В. Паклина [и др.]//Злокачественные опухоли,- 2017.- №1. -С.54-58.

40. Слепов, Ю.К. Гипотеза о роли иммунной системы в канцерогенезе/Ю.К. Слепов, М. А. Лаушкин, Р.В. Деев//Гены &Клетки,-2021.- Т.16.- №1.- С.84.

41. Сотникова, Т.Н. Морфологические изменения в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы при эпителиально-мезенхимальном переходе/Т.Н. Сотникова, Г.Р. Сетдикова, О.В. Паклина [и др.]//Журнал анатомии и гистопатологии,- 2019.- Т.8.- №3.- С.60-64.

42. Тонкачева, А.А. Современные проблемы в лечении рака поджелудочной железы//Бюллетень медицинских Интернет-конференций,-2020. - Том 10. - № 12.- С.316-317.

43. Туманский В.А. Раковые стволовые и мезенхимальные стволовые клетки в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы/В.А. Туманский, И.С. Коваленко//Патолопя,- 2019.- Т.16. -№1. -С.135.

44. Тюкавин, А.И. Опухолевый рост - современный взгляд на патогенез и фармакотерапию/А.И. Тюкавин, С.В. Сучков//Формулы фармации,- 2021.- Т.3.- №2.- С.89.

45. Франциянц, Е.М. Биомаркеры, неоангиогенез и факторы роста при раке поджелудочной железы/Е.М. Франциянц, О.И. Кит, В.И. Алейнов//Исследования и практика в медицине, -2019.-Т. 6. - № 3. - С. 5164.

46. Франциянц Е.М. Биомаркеры, неоангиогенез и факторы роста при раке поджелудочной железы/Е.М. Франциянц, О.И. Кит, В.И. Алейнов [и др.у/Research and Practical Medicine Journal, - 2019. - v.6.- №3.- p.51-64.

47. Хатьков И. Е. Стратегия лечения рака поджелудочной железы на современном этапе//Анналы хирургической гепатологии, -2019. -Т.24. -№3.- С. 110-112.

48. Хокатаев, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы/И.А. Хокатаев, О.А. Гладков, В.Е. Загайнов//КШ8СО,-2023.-Т12.-№°3.-С530-544г.

49. Шаньгина, О.В. Описательная, аналитическая и молекулярная эпидемиология рака поджелудочной железы / О.В.Шаньгина, Д.М. Максимович, Д.Г. Заридзе // Сибирский онкологический журнал. - 2022. -Т. 21(3). - С. 90-103. - doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-3-90-103.

50. Ястребова, М.А. Белки семейства SNAIL: Роль в канцерогенезе и перспективы противоопухолевой терапии/М.А. Ястребова, А.И. Хамидуллина, В.В. Татарский [и др.у/ActaNaturae (русскоязычная версия), - 2021. - Т.13. - №1. -С.76-88.

51. Aguilera, K.Y. WNT Ligand Dependencies in Pancreatic Cancer /

K.Y. Aguilera, D.W. Dawson // Front. Cell Dev. Biol. (2021) 9:671022. doi: 10.3389/fcell.2021.671022.

52. Chavez, J.A. Pancreatic Frozen Section Guides Operative Management With Few Deferrals and Errors / J.A. Chavez, W. Chen, C.E. Freitag, W.L. Frankel [et.al] //Arch Pathol Lab Med, - 2022. -Vol. - 146. - P.84-90.

53. Dhillon, J. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma / J. Dhillon, M. Betancourt // Monogr Clin Cytol. 2020; 26: 74-91. doi: 10.1159/000455736. Epub 2020 Sep 28. PMID: 32987385.

54. Dong, S. Risk factors of liver metastasis from advanced pancreatic adenocarcinoma: a large multicenter cohort study / S. Dong, Z.Q. Meng, H. Chen [et al.] // World J Surg Onc, - 2017. - Vol.15. - №120. - P.1-6.

55. Golan, T. Geographic and ethnic heterogeneity of germline BRCA1 or BRCA2 mutation prevalence among patients with metastatic pancreatic cancer screened for entry into the POLO trial/T. Golan, H.L. Kindler, J.O. Park[et.al]//J. Clin. Oncol, - 2020. - Vol.38. - P.1442-1454.

56. Gonzalez, R.S. WHO classification. Pathology Outlines.com website. https://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreaswho.html. Accessed February 2, 2021.

57. Grapa, C.M. Epidermal Growth Factor Receptor and Its Role in Pancreatic Cancer Treatment Mediated by Nanoparticles/C.M. Grapa, T. Mocan, D. Gonciar [et.al]//Int J Nanomedicine. - 2019. - P.9693-9704.

58. Grossberg, A.J. Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma/A.J. Grossberg, L.C. Chu, C.R. Deig [et.al]//CA Cancer J Clin. - 2020. - №5. - P.375-395.

59. Ibrahim, I. Risk of multiple pancreatic cancers in CDKN2A-p16-Leiden mutation carriers/I. Ibrahim, B.G. Sibinga Mulder, B. Bonsing [et.al]//Eur J Hum Genet, - 2018.- P.1227-1229.

60. Klein, A.P. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors//Nature Rev Gastroenterol Hepatol, - 2021. - Vol.18 (7). - P.493-502.

63. Li, S. Cancer Risks Associated With BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants/S. Li, V. Silvestri, G. Leslie [et al.]//J Clin Oncol, - 2022. -Vol. 40. - P.1529-1537.

64. Li, T.D. Coffee consumption and risk of pancreatic cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis/T.D. Li, H.W. Yang, P. Wang [et al.]//Int J Food Sci Nutr, - 2019. - P.519-529.

65. Liu, M. Prognostic Factors of Survival in Pancreatic Cancer Metastasis to Liver at Different Ages of Diagnosis: A SEER Population-Based Cohort Study / M. Liu, M. Wang and S. Li // Front. Big Data, - 2021. - Vol. 4. -P. 1-13.

66. Liu, Q. PRSS1 mutation: a possible pathomechanism of pancreatic carcinogenesis and pancreatic cancer/Q. Liu, L. Guo, S. Zhang [et al.]//Mol Med, - 2019. - P.1-10.

67. Liu, X. Predictors of distant metastasis on exploration in patients with potentially resectable pancreatic cancer/X. Liu, Y. Fu, Q. Chen [et al.]//BMC Gastroenterol, -2018. - P.1-9.

70. Mitsuka, Y. Time interval-based indication for liver resection of metastasis from pancreatic cancer/Y. Mitsuka, S. Yamazaki, N. Yoshida [et al.]//World J. Surg. Onc, - 2020. -P.1-5.

71. Mittal, V. Epithelial Mesenchymal Transition in Tumor Metastasis//Annu Rev Pathol, - 2018. -P.395-406.

72. Nagaria, TS. Pathology of Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Its Clinical Implications/T.S. Nagaria, H. Wang, D. Chatterjee [et al.]//Arch Pathol Lab Med, - 2020. - Vol.144. - P.838-844.

73. Pai, R.K. Pathologic assessment of gastrointestinal tract and pancreatic carcinoma after neoadjuvant therapy/R.K. Pai, K.R. Pai//Mod Pathol, - 2018. - P.4-18.

74. Pastushenko, I. EMT transition states during tumor progression and metastasis/I. Pastushenko, C. Blanpain//Trends Cell Biol, -2019. - Vol. 29. -No.3. - P.213-223.

75. Pushalkar, S. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression / S. Pushalkar, M. Hundeyin, D. Daley [et al.] // Cancer Discov. 2018; 8(4): 403-16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134.

76. Ram Makena, M. Wnt/ß-Catenin Signaling: The Culprit in Pancreatic Carcinogenesis and Therapeutic Resistance/M. Ram Makena, H. Gatla, D. Verlekar [et al.]//Int J Mol Sci, - 2019 Aug 30. - Vol. 20(17). - P. 4242. - doi: 10.3390/ijms20174242.

77. Ren, B. Tumor microenvironment participates in metastasis of pancreatic cancer/B. Ren, M. Cui, G. Yang [et al.]//Mol Cancer. - 2018. - P.1-10.

78. Riquelme, E. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes / E. Riquelme, Y. Zhang, L. Zhang [et al.] // Cell. 2019; 178(4): 795-806. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008.

79. Rodrigo, L.H. Invasive ductal adenocarcinoma arising from heterotopic pancreas in the jejunum: Case report and literature review/L.H. Rodrigo, I. Amengual Antich, AM. Quintero Duarte [etal.]//Rev Esp Patol. -2019. - P. 194-198.

80. Schulpen, M. Mediterranean diet adherence and risk of pancreatic cancer: A pooled analysis of two Dutch cohorts / M. Schulpen, P.H. Peeters, P.A. van den Brandt // Int J Cancer. 2019; 144(7): 1550-60. doi: 10.1002/ijc.31872.

81. Skrzypek, K. Interplay among SNAIL Transcription Factor, MicroRNAs, Long Non-Coding RNAs, and Circular RNAs in the Regulation of Tumor Growth and Metastasis/K. Skrzypek,M. Majka//Cancers, - 2020.Vol.12. -P.2-16.

83. Song, L. LKB1 obliterates Snail stability and inhibits pancreatic cancer metastasis in response to metformin treatment/L. Song, J. Guo, R. Chang//Cancer Sci. - 2018. - P.1382-1392.

84. Sun, H.Metabolic switch and epithelial-mesenchymal transition cooperate to regulate pluripotency/H. Sun, X. Yang,L. Liang [et al.]//EMBO J, -2020. - P.1-19.

85. Sun, N.Y. Metabolic reprogramming and epithelial-mesenchymal plasticity: opportunities and challenges for cancer therapy/ N.Y. Sun, M. H. Yang // Front. Oncol, - 2020. - Vol. 10. - P.1-8. - doi: 10.3389/fonc.2020.00792. eCollection 2020.

86. Syed, A. Defining Pancreatitis as a Risk Factor for Pancreatic Cancer: The Role, Incidence, and Timeline of Development / A. Syed, O. Babich, P. Thakkar [et al.] // Pancreas 2019; 48(8): 1098-1101. doi: 10.1097/MPA.0000000000001367.

87. Tang X. SNAIL1: Linking Tumor Metastasis to Immune Evasion/X. Tang, X. Sui, L. Weng [et al.]//Front. Immunol, - 2021. - Vol.12. -P.1-6.

89. Vazzano J, Chen W. Ductal adenocarcinoma, NOS. PathologyOutlines.com

websitehttps://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreasductal.html. Accessed March 12th, 2023.

90. Vazzano, J. Morphologic changes associated with neoadjuvant-treated pancreatic ductal adenocarcinoma and comparison of two tumor regression grading systems/J. Vazzano, W.L. Frankel, A.R. Wolfe [et al.] // Hum Pathol, - 2021. - Vol. 109. - P. 1-11. - doi: 10.1016/j.humpath.2020.11.010.

91. Wang, H. Regulation of ATP-Binding Cassette Subfamily B Member 1 by Snail Contributes to Chemoresistance in Colorectal Cancer/H. Wang, JM. Li, W. Wei [et al.]//Cancer Sci, - 2020. - P.84-96.

92. Williams, E.D. Controversies around epithelial-mesenchymal plasticity in cancer metastasis/E.D. Williams, D. Gao, A. Redfern [et al.]//Nat. Rev. Cancer. - 2019. - Vol.19 (12). - P.716-728. - doi: 10.1038/s41568-019-0213-x.

94. Wu, Y. Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition/Y. Wu, K. Chen, G. Xing [et al.]//Sci. Adv, - 2019. - Vol. 5(11). - P.1-11. - doi: 10.1126/sciadv.aax7525. eCollection 2019 Nov.

95. Yang, J. Guidelines and definitions for research on epithelialmesenchymal transition/J. Yang, P. Antin, G. Berx [et al.]//Nat. Rev. Mol. Cell Biol, - 2020. - Vol. 21. - P.341-352.

96. Zhang, W. Research Progress of Pancreas-Related Microorganisms and Pancreatic Cancer / K. Zhang, P. Zhang, J. Zheng, C. Min, X. Li // Front Oncol. 2021; 10. doi: 10.3389/fonc.2020.604531.

97. Zhang, Y. Epithelial-to-mesenchymal transition in cancer: complexity and opportunities/Y. Zhang, R. A. Weinberg//Front. Med, - 2018. -P. 361-373.

98. Zhao, Y. Liquid biopsy in pancreatic cancer - Current perspective and future outlook/Y. Zhao, J. Tang, K. Jiang [et al.]// Biochim Biophys Acta Rev Cancer. - 2023 May; - Vol. 1878(3). - P. 188868. - doi: 10.1016/j.bbcan.2023.188868.

99. Zhao, Z. Association Between Consumption of Red and Processed Meat and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis / Z.Zhao, Z. Yin, Z. Pu, Q. Zhao // Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(4): 48693. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.143.

100. Zhao, Z.Y. Pancreatic Cancer: A Review of Risk Factors, Diagnosis, and Treatment/ Z.Y. Zhao, W. Liu//Technol Cancer Res Treat. -2020 Jan-Dec. - Vol. 19. - P. 1533033820962117. - doi: 10.1177/1533033820962117.

101. Zhu, L. APC Promoter Methylation in Gastrointestinal Cancer/L. Zhu, X. Li, Y. Yuan [et al.]//Front. Oncol, - 2021. - Vol.11. - P.1-7.

102. Zinczuk, J. Expression of Chosen Carcinoembryonic-Related Cell Adhesion Molecules in Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN) Associated with Chronic Pancreatitis and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)/ J. Zinczuk, K. Zarçba, W. Romaniuk [et al.]//Int J Med Sci. -2019 Apr 25. - Vol. 16(4). P. 583-592. - doi: 10.7150/ijms.32751. eCollection 2019.

103. Zinczuk, J. p16, p21, and p53 proteins play an important role in development of pancreatic intraepithelial neoplastic/J. Zinczuk, K.Zareba, K. Guzinska-Ustymowicz [et al.]//Ir J Med Sci, - 2018. - P.629-637.

104. Zohar, L. Adolescent overweight and obesity and the risk for pancreatic cancer among men and women: a nationwide study of 1.79 million Israeli adolescents / L.Zohar, Y. Rottenberg, G. Twig [et al.]// Cancer. 2019; 125(1): 118-26. doi: 10.1002/cncr.31764.