Люминальный рак молочной железы: клинические, молекулярно-биологические, генетические особенности и прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Рябчиков, Денис Анатольевич

• Рябчиков, Денис Анатольевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Рябчиков, Денис Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Обзор литературы. Клиническая и молекулярно-биологическая характеристика люминального рака молочной железы

1.1 Общая характеристика люминального рака молочной железы

1.2 Эстрогеновые рецепторы люминального рака молочной железы

1.3 Андрогенные рецепторы люминального рака молочной железы

1.4 Маркеры лекарственной резистентности рака молочной железы

1.5 Иммунобиология рака молочной железы

1.6 Диссеминированные опухолевые клетки в костном мозге

больных раком молочной железы

1.7 Генетические маркеры рака молочной железы

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных РМЖ

2.2 Вид и объем лечения больных РМЖ, включенных в исследование

2.3 Методы исследований

2.4 Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3 Результаты лечения люминального рака молочной железы

3.1 Сравнение результатов лечения различных молекулярных

подтипов РМЖ

3.2 Отдаленные результаты лечения люминального РМЖ в зависимости

от экспрессии Ю-67

3.3 Эффективность неоадьювантной терапии и отдаленные результаты

лечения люминального РМЖ в зависимости от экспрессии маркера множественной лекарственной устойчивости Pgp-170

Глава 4 Результаты молекулярно-генетических исследований люминального рака молочной железы

4.1 Результаты молекулярно-генетических исследований парных образцов

РМЖ и гистологически неизмененной ткани молочных желез

4.2 Результаты сравнения молекулярно-генетического статуса

люминального и других молекулярных подтипов РМЖ

4.3 Результаты молекулярно-генетических исследований различных

подтипов люминального РМЖ

4.4 Клинико-генетический статус люминального РМЖ

4.5 Результаты молекулярно-генетических исследований билатерального

люминального РМЖ

4.6 Отдаленные результаты лечения люминального РМЖ

в зависимости от его генетического статуса

Глава 5 Результаты иммунологических исследований

люминального рака молочной железы

5.1 Взаимосвязь иммунофенотипа опухоли (экспрессия HLA-1,

HLA-DR, CD-71) с субпопуляциями иммунокомпетентных клеток,

инфильтрирующих люминальный РМЖ

5.2. Соотношения параметров миелограмм и уровней субпопуляций

лимфоцитов костного мозга больных люминальным РМЖ

5.3 Взаимосвязь экспрессии антигенов HLA-1, HLA-DR, CD-71

и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, инфильтрирующих опухоль, с параметрами миелограмм и уровнями субпопуляций лимфоцитов костного мозга больных люминальным РМЖ

5.4 Диссеминированные опухолевые клетки у больных люминальным РМЖ

Глава 6 Результаты исследования экспрессии андрогеновых и эстрогеновых рецепторов в люминальном раке молочной железы

6.1 Клинико-морфологические параметры люминального РМЖ

и отдаленные результаты лечения в зависимости от экспрессии андрогеновых рецепторов

6.2 Клинико-морфологические параметры люминального РМЖ

в зависимости от экспрессии эстрогеновых б- и в-рецепторов

Глава 7 Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Люминальный рак молочной железы: клинические, молекулярно-биологические, генетические особенности и прогноз»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является потенциально смертельной болезнью. По данным GLOBOCAN ежегодная ожидаемая смертность в мире составляет более 450000 человек. Частота РМЖ в структуре мировой заболеваемости злокачественными опухолями достигает 25,2%, смертность — 14,7% [141; 187]. За последние 10 лет ежегодный стандартизированный показатель прироста заболеваемости в России составил 1,8%, в 2015 г. зарегистрировано 66366 новых случаев — 20,8% всей опухолевой патологии у женщин [36].

Точные механизмы возникновения РМЖ до сих пор не известны, поэтому результаты лечения остаются относительно удовлетворительными. Уже на ранних стадиях заболевания в крови и костном мозге некоторых пациентов обнаруживаются опухолевые клетки, которые могут стать источником метастазов даже после радикального хирургического лечения.

Исследования последних десятилетий свидетельствуют о гетерогенности РМЖ и широком спектре его морфологических и иммунологических подтипов. Длительное время заболевание классифицировали только по клинико-морфологическим параметрам. С конца XX века для диагностики и выбора адекватного лечения используют молекулярные и иммуногистохимические маркеры, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER-2/neu и уровня пролиферативной активности Ki-67, а также мутации генов. [292]. Согласно консенсусу, одобренному конференцией St. Gallen-2015, в настоящее время подтип РМЖ можно определить с помощью мультипараметрических молекулярных тестов — PAM-50 или Mamma Print/Blue Print. Однако в большинстве клиник мира проведение таких исследований невозможно по логистическим и/или финансовым причинам, поэтому необходимо продолжить поиск суррогатных гормональных, иммуногистохимических, генетических и иммунологических маркеров прогноза и эффективности лечения РМЖ. В частности, это касается люминальных А и В подтипов РМЖ, которые

диагностируют примерно у 70% больных. Их отличает экспрессия рецепторов эстрогенов и/или прогестерона и потенциальная чувствительность к гормонотерапии [39; 265]. Однако, несмотря на относительно благоприятный клинический прогноз люминального РМЖ, у 10-20% больных в течение первого года адъювантной гормонотерапии тамоксифеном наблюдается прогрессирование заболевания, в дальнейшем показатель увеличивается до 20-40% [21; 39; 292].

В настоящее время нет общепринятых предикторов эффективности гормональной и химиотерапии РМЖ, поэтому сложно предугадать случаи низкой чувствительности и резистентности опухоли к лечению. Их причиной может быть фенотип множественной лекарственной устойчивости — перекрестная или кросс-резистентность опухолевых клеток к различным лекарственным препаратам, несходным по химической структуре и механизму действия [146]. У больных РМЖ выявлена естественная и индуцированная лекарственная резистентность опухолевых клеток, обусловленная гиперэкспрессией энергозависимых ABC-транспортеров (ATP-Binding Cassette), выбрасывающих цитостатики из опухолевых клеток против градиента концентрации [24; 225]. В настоящее время основными АВС-транспортерами, определяющими множественную лекарственную устойчивость РМЖ, признаны ABCB1 (Pgp), ABCC1 (MRP) и ABCG2 (BCRP). Спектр их субстратов во многом аналогичен и включает такие противоопухолевые препараты с перекрестной резистентностью как антрациклины, винкаалкалоиды, таксаны, эпиподофиллотоксины камптотецины, хромопептидные антибиотики и антрацены. Исследования в этой области продолжаются.

Прогностическим маркером агрессивности РМЖ, помогающим в выборе терапевтической тактики, может служить и метилирование генов-супрессоров опухолевого роста. В последнее время открыт целый кластер таких генов, включающий RAR-beta2, SEMA3B, RASSF1A, RHOA, USP4, GPX1, DAG1, MGMT и NKIRAS [8; 29; 245]. Обнаруженные генетические мутации являются потенциальными мишенями таргетной терапии, разработка которых требует дальнейших исследований.

Таким образом, несмотря на многообразие предполагаемых факторов, необходим дальнейший поиск новых биологических маркеров диагностики и прогноза эффективности лечения люминального РМЖ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поиск значимых гормональных, молекулярно-генетических, иммуногистохимических и иммунологических маркеров люминального РМЖ для улучшения прогнозирования эффективности лечения и контроля над течением заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить результаты лечения А- и В-подтипов люминального РМЖ и изучить их связь с клинико-морфологическими, гормональными, молекулярно-генетическими, иммуногистохимическими и иммунологическими характеристиками опухоли.

2. Изучить частоту экспрессии рецепторов эстрогенов (альфа и бета) и андрогенов у больных люминальным РМЖ и взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли.

3. Изучить клиническое и прогностическое значение экспрессии рецепторов антрогенов при люминальном РМЖ

4. Определить частоту гиперэкспрессии белка множественной лекарственной резистентности Pgp-170 и его прогностическую значимость для оценки эффективности неоадьювантной терапии и отдаленных результатов лечения люминального РМЖ.

5. Оценить прогностическую роль уровня экспрессии Ю67 при люминальном РМЖ.

6. Определить частоту выявления диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге и особенности гемопоэза у больных люминальным РМЖ.

7. Оценить связь иммунофенотипа люминального РМЖ с микроокружением костного мозга.

8. Изучить молекулярно-генетические и эпигенетические изменения в генах хромосомы 3 (RAR-beta2, SEMA3B, RASSF1A, RHOA, USP4, GPX1, DAG1, MGMT, NKIRAS) и генах микроРНК (MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-193A, MIR-129-2) парных образцов опухолевой и гистологически неизмененной ткани молочных желез и их возможную связь с клинико-морфологическими параметрами люминального РМЖ.

9. Оценить совокупность изученных гормональных, молекулярно-генетических, иммуногистохимических и иммунологических параметров люминального РМЖ и выделить значимые маркеры для персонализированного лечения люминального РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучен совместный профиль метилирования группы генов хромосомы 3 в люминальных А и В (B-Her2-негативный и B-Her2-позитивный), ИБЕ^-позитивном и трижды негативном подтипах РМЖ. Выявлен высокий уровень метилирования 4-х из 9 белоккодирующих генов (RASSF1A, SEMA3B, MGMT и RAR-beta2) и генов микроРНК ^Ш^, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-193A, MIR-129-2). Впервые показано, что частота метилирования генов RAR-в2 и MGMT в люминальных В-Ш^-негативном и -позитивном подтипах статистически значимо в 5-6 раз превышает аналогичные показатели люминального подтипа А. Показано, что метилирование промоторных районов генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2 и MGMT значимо коррелирует с клинической стадией, размером и степенью дифференцировки РМЖ, гена MIR-34B/C — с размером опухоли, а генов MIR-34B/C, -9-1, -9-3, -129-2, -193A — с клинической стадией заболевания. Метилирование генов RASSF1A, RAR-b2, MGMT и MIR-193А коррелирует с регионарным метастазированием, гена RAR-b2 — с уровнем экспрессии ИБК-2/^^ генов MGMT и MIR-34B/C — с пролиферацией Ю-67. Выявлены опухоль-специфичные изменения экспрессии 6 генов (RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2,

RHOA, GPX1, NKIRAS1) в РМЖ и его люминальных подтипах. Впервые обнаружены общие и уникальные комбинации совместно метилированных генов в различных подтипах люминального РМЖ. Установлено, что метилирование даже одного из генов RASSF1A, RAR-fi2 и MGMT приводит к снижению общей выживаемости больных. Полученные данные целесообразно использовать при определении молекулярных подтипов РМЖ. Изучен вклад эпигенетических факторов РМЖ и впервые выдвинута гипотеза о синергизме генов 3р и их регуляторных эффекторов, связанных с ключевыми процессами канцерогенеза. Полученные данные можно использовать для неинвазивной диагностики РМЖ и стратификации больных, а также при составлении прогноза заболевания и разработке индивидуальной тактики ведения пациентов.

Впервые установлены взаимосвязи иммунофенотипа люминального РМЖ с гемопоэзом и иммунной системой костного мозга. Показано, что утрата экспрессии молекул HLA-I класса на первичной опухоли сопровождается достоверным снижением показателей мегакариоцитопоэза и эритропоэза, а уровни костномозговых NK-клеток и В1-лимфоцитов находятся в реципрокных отношениях с инфильтрацией опухоли плазмоцитами и Т-киллерами.

Впервые в России повышена чувствительность метода обнаружения диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных РМЖ за счет увеличения порогового значения миелокариоцитов с 1 млн клеток до 10 млн. Кроме этого, использован высокоскоростной проточный цитометр Attune с опцией акустической фокусировки и набора большого количества анализируемых клеток (до 100 млн), а также программное обеспечение Kaluza, позволяющее соединять множество файлов со сравнительно небольшим количеством клеток (12 млн) в огромные файлы, содержащие десятки миллионов клеток. Повышение чувствительности метода позволило увеличить частоту выявления диссеминированных опухолевых клеток. В данном исследовании она составила 40% и сочеталась с достоверным снижением количества миелокариоцитов (вдвое) и CD8-позитивных лимфоцитов.

Подтверждены данные ранее проведенных исследований о том, что выживаемость больных люминальным РМЖ статистически значимо зависит от стадии и степени злокачественности опухоли, уровня экспрессии Ki67 и Her2 -neu. Выявлена тенденция к статистической значимости влияния возраста больных на общую выживаемость. Показано, что у больных с Ki67 более 20% результаты лечения люминального РМЖ хуже за счет достоверно более высокой частоты отдаленных метастазов (>3-5 раз) и смертности пациентов (>6 раз), а также статистически значимого снижения 5-летней выживаемости без признаков прогрессирования заболевания (50% против 88%) и общей выживаемости (76% против 97%).

Подтверждены данные литературы о том, что наличие Pgp-170 статистически значимо снижает клиническую эффективность неоадьювантной терапии, частоту лечебного патоморфоза III-IV степени. Выявлено укорочение периода до прогрессирования заболевания и снижение 5-летней выживаемости без признаков прогрессирования РМЖ.

Впервые показано, что у больных люминальным РМЖ частота гиперэкспрессии рецепторов эстрогенов альфа составляет 86,4%, бета — 97,7%, их коэкспресии — 85,3%. Среди ERa-позитивных опухолей статистически значимо доминирует подтип А, среди ERa-отрицательных — В-НВК2-негативный подтип. ERa-статус коррелирует со стадией заболевания. ERß-статус напрямую коррелирует с прогестероновым статусом и совпадает с андрогенным статусом.

Показано, что у больных люминальным РМЖ частота гиперэкспрессии андрогенных рецепторов составляет 89,5% и не зависит от молекулярного подтипа, стадии, степени злокачественности и гистологической формы опухоли. Наличие андрогенных рецепторов достоверно улучшает результаты лечения за счет удлинения периода до прогрессирования заболевания, снижения частоты прогрессирования и отдаленных метастазов. У таких пациентов выживаемость без признаков прогрессирования люминального РМЖ в 5 раз выше, уровень смертности — в 8,7 раза ниже, 5-летняя общая выживаемость — в 3 раза выше.

ПРАКТИЧЕСКАЯ И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в России на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России ) проведено комплексное изучение люминального РМЖ, включающее клинико-инструментальные, патоморфологические, иммуногистохимические, иммунологические и генетические исследования.

Впервые установлены взаимосвязи иммунофенотипа люминального РМЖ с гемопоэзом и иммунной системой костного мозга. На большом клиническом материале показано, что утрата экспрессии молекул HLA-I класса на первичной опухоли сопровождается достоверным снижением показателей мегакариоцитопоэза и эритропоэза. При этом уровни костномозговых NK-клеток и В1-лимфоцитов находятся в реципрокных отношениях с инфильтрацией опухоли плазмоцитами и Т-киллерами.

Выполнено пилотное исследование андрогенных рецепторов в люминальном РМЖ и изучена их связь с клинико-морфологическими параметрами опухоли. Показано, что наличие андрогенных рецепторов достоверно улучшает результаты лечения люминального РМЖ. Впервые установлено совпадение андрогенного статуса и ERß-статусов опухоли, которые могут служить предикторами течения заболевания. Проведенное исследование показало, что люминальный подтип А доминирует среди ERa-позитивного РМЖ, подтип В-HER2-негативный — среди ERa-отрицательных опухолей. ERß-статус напрямую коррелирует с прогестероновым статусом. Впервые экспрессию ERß определяли методом ПЦФ с использованием мышиных моноклональных антител IgG клона 14C8 (ab288, Abcam), клона SP1, Abcam, вторичных антител, конъюгированных с флуоресцентным красителем DyLight 650. В ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России разработан и запатентован количественный метод иммунофлуоресцентного анализа с привлечением проточной цитофлуориметрии. Он дал возможность количественно оценить не только

уровень экспрессии разных типов рецепторов эстрогенов, но и её интенсивность в каждой клетке. Кроме того, он позволил значительно снизить влияние субъективной оценки и исключить фактор гетерогенности опухоли за счет одномоментного анализа 5000 и более клеток.

Впервые в России повышена чувствительность метода обнаружения диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных РМЖ за счет увеличения порогового значения миелокариоцитов с 1 млн клеток до 10 млн. Кроме этого использован высокоскоростной проточный цитометр Attune с опцией акустической фокусировки и набора большого количества анализируемых клеток (до 100 млн), а также программное обеспечение Kaluza, позволяющее соединять множество файлов со сравнительно небольшим количеством клеток (1-2 млн) в огромные файлы, содержащие десятки миллионов клеток. Повышение чувствительности метода позволило увеличить частоту выявления диссеминированных опухолевых клеток. В данном исследовании она составила 40% и сочеталась с достоверным снижением количества миелокариоцитов (вдвое) и CD8-позитивных лимфоцитов.

Впервые изучен совместный профиль метилирования группы генов хромосомы 3 в люминальных А и В (Б-Иег2-негативный и Б-Иег2-позитивный), ИБК2-позитивном и трижды негативном подтипах РМЖ. Выявлен высокий уровень метилирования 4-х из 9 белоккодирующих генов (RASSF1A, SEMA3B, MGMT и RAR-beta2) и генов микроРНК (MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-193A, MIR-129-2). Впервые показано, что частота метилирования генов RAR-ß2 и MGMT в люминальных В-Иег-2-негативном и -позитивном подтипах статистически значимо в 5-6 раз превышает аналогичные показатели люминального подтипа А. Показано, что метилирование промоторных районов генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2 и MGMT значимо коррелирует с клинической стадией, размером и степенью дифференцировки РМЖ, гена MIR-34B/C — с размером опухоли, а генов MIR-34B/C, -9-1, -9-3, -129-2, -193A — с клинической стадией заболевания. Метилирование генов RASSF1A, RAR-b2, MGMT и MIR-193A коррелирует с регионарным метастазированием, гена RAR-b2 — с уровнем экспрессии HER-

2/neu, генов MGMT и MIR-34B/C — с пролиферацией Ki-67. Выявлены опухоль-специфичные изменения экспрессии 6 генов (RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2, RHOA, GPX1, NKIRAS1) в РМЖ и его люминальных подтипах. Впервые обнаружены общие и уникальные комбинации совместно метилированных генов в различных подтипах люминального РМЖ. Установлено, что метилирование даже одного из генов RASSF1A, RAR-ß2 и MGMT приводит к снижению общей выживаемости больных.

Полученные данные рекомендовано использовать при определении молекулярных подтипов РМЖ.

Впервые изучен вклад эпигенетических факторов РМЖ и впервые выдвинута гипотеза о синергизме генов 3р и их регуляторных эффекторов, связанных с ключевыми процессами канцерогенеза.

Полученные данные можно использовать для неинвазивной диагностики РМЖ и стратификации больных, а также при составлении прогноза заболевания и разработке индивидуальной тактики ведения пациентов.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ 478 историй болезни больных раком молочной железы, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с января 1998 г. по декабрь 2016 г. После полного клинико-инструментального и лабораторного обследования в 380 случаях диагностирован люминальный РМЖ, в 98 — другие молекулярные подтипы (трижды негативный и HER2+/сверэкспрессирующий). Всем больным проведено хирургическое лечение, по показаниям — комбинированное и комплексное лечение.

Выбор метода хирургического лечения зависел от стадии РМЖ, генетического статуса и предпочтения пациентки. Показания к модифицированной радикальной мастэктомии по Маддену единым блоком с кожей, фасцией большой грудной мышцы и клетчаткой I-III уровней по Berg, а также модифицированной радикальной мастэктомии по Маддену с одномоментной и отсроченной реконструкцией эндопротезом включали большие

размеры опухоли, наличие местно-распространенного процесса, наличие генетической мутации BRCA-1/2, CHEK-2, отсутствие возможности получить хороший косметический эффект. Показания к профилактической контрлатеральной подкожной мастэктомии с одномоментной реконструктивно-пластической операцией включали наличие генетической мутации BRCA-1/2, CHEK-2. В остальных случаях выполнили радикальную резекцию опухоли в следующих вариантах: широкая клиновидная резекция — радикальная резекция, квадрантэктомия, парциальная мастэктомия, лампэктомия — экономная резекция с простым техническим решением, повышающим косметический эффект, онкопластическая резекция. В полной мере использовали технику пластических операций для восстановления формы и дефицита объема молочной железы — перевернутая «Т», ß-пластика, Z-пластика, перемещение лоскута и др. Во время операции иссекали 1/3-1/4 объёма молочной железы, включающего опухоль, единым блоком с кожей, фасцией большой грудной мышцей и клетчаткой I-III уровней по Berg. Все хирургические вмешательства выполнены с соблюдением «чистого» края резекции, составившего более 1 мм микроскопического отступа от опухоли.

Химиотерапию провели в нео- и адьювантном режимах по схемам CAF (циклофосфамид + доксорубицин + 5-фторурацил), АС (доксорубицин + циклофосфамид), АТ (доксорубицин + доцетаксел). Адьювантную лучевую терапию провели по стандартной методике: РОД 2 Гр, СОД 50 Гр, на зону регионарного метастазирования — СОД 45 Гр.

Для анализа диссертационного материала все данные 478 больных РМЖ формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в «базу данных», созданную на основе электронных таблиц EXCEL.

Использовали результаты гистологических и иммуногистохимических исследований, включая морфологический анализ типа опухоли, распространения опухоли в протоки соска и подсосковой зоны, наличия in situ компонента опухоли и сосудистой инвазии, митотического индекса, общего количества лимфатических узлов и количества узлов, пораженных метастазами, выраженности лечебного

патоморфоза после неоадьювантной терапии. Оценку гистологического типа опухоли провели по Классификации ВОЗ (2012 г.) с выделением инвазивного рака неспецифического типа и специфических форм РМЖ. Во всех случаях оценили степень злокачественности опухоли по методике Nottingham Histologic Score. Выраженность лечебного патоморфоза в опухоли определяли по классификации Г.А.Лавниковой. Иммуногистохимическое исследование провели на серийных депарафинизированнных срезах опухолевой ткани с помощью биотин-стрептавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к рецепторам эстрогенов (ERa и ERP), прогестерона (PR), андрогенов (AR), рецептору эпидермального фактора роста 2 типа (Her2/neu) и Ki67. Оценку иммуногистохимической реакции гормональных рецепторов провели только в инвазивном компоненте рака полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антиген-позитивных клеток по методике Allred et al. Индекс пролиферативной активности опухоли оценивали по экспрессии Ki-67 с использованием моноклональных антител к MIB-1 (Dako).

При имммунологических исследованиях использовали методики иммунофлуорессцентного фенотипирования опухолей на криостатных срезах с помощью а) прямой и непрямой реакций иммунофлуоресцентности, б) метода проточной цитометрии. Результаты анализировали с помощью программы WinMDI. В тех случаях, когда требовалась дополнительная компенсация параметров флуоресценции, использовали программу FCS, версия 3.

Генетические исследования провели на базе лаборатории Патогеномики и транскриптомики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» (заведующий лабораторией — д.б.н., проф. Брага Э.А.) совместно с к.б.н. Логиновым В.И., к.б.н. Бурденным А.М. и к.б.н. Прониной И.В. Анализ метилирования ДНК провели с использованием двух независимых методов. Метилирование генов RASSF1A, RARfi2, SEMA3B и MGMT изучили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), специфичной к метилированному аллелю. Анализ метилирования промоторных районов генов RHOA, GPX1, USP4,

DAG1, NKIRAS1 провели с применением 2 метилчувствительных рестриктаз — HpaII и HhaI и последующей ПЦР.

Полученные результаты диссертационного исследования обработаны стандартными пакетами STATISTICA, v. 10 и SPSS, v21. Отдаленные результаты лечения больных РМЖ оценены по критерию выживаемости с помощью интервального метода построения таблиц дожития «Life table», рекомендованного Международным противораковым Союзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использованы тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность различий между количественными показателями вычисляны по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и % . Различия считали значимыми при p<0,05 (точность >95%). Степень взаимосвязи параметров оценена с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Показатели выживаемости рассчитаны по методу Каплана-Майера. Различия выживаемости в группах определены по log-rank test. Оценена общая выживаемость пациентов и выживаемость без признаков прогрессирования РМЖ. Проведен регрессионный анализ по Коксу. Для определения порогового значения экспрессии андрогеновых рецепторов, повлиявшего на отдаленные результаты лечения люминального РМЖ, использован ROC-анализ с построением ROC-кривых.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Результаты лечения люминального РМЖ зависят от молекулярного подтипа опухоли и её клинико-морфологических, гормональных, генетических, иммуногистохимических и иммунологических параметров. В частности, при Ki67 более 20% достоверно выше частота отдаленных метастазов (>3-5 раз) и смертности пациентов (>6 раз), и общая выживаемость (76% против 97%). При этом гипреэкспрессия андрогенных рецепторов статистически значимо улучшает результаты лечения за счет удлинения периода до прогрессирования заболевания с 29,4 до 60,9 мес., снижения частоты прогрессирования с 71,4% до 7,4%, отдаленных метастазов с 71,4% до 6,2%. У таких больных выживаемость без

признаков прогрессирования люминального РМЖ в 5 раз выше (94,6%), уровень смертности - в 8,7 раза ниже (4,9%), 5-летняя общая выживаемость - в 3 раза выше (96,5%). Следует учитывать, что наличие Pgp-170 статистически значимо снижает клиническую эффективность неоадьювантной терапии с 81% до 40% объективного ответа, частоту лечебного патоморфоза Ш-1У степени с 28,6% до 10%, укорачивает период до прогрессирования заболевания с 91,2 до 15,9 мес.), уменьшает 5-летнюю выживаемость без прогрессирования заболевания с 94,7% до 70,1%, увеличивает частоту смертности с 4,8% до 25% и уменьшает общую 5-летнюю выживаемость больных с 94,7% до 69,6%.

2. Распространенность диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных операбельным РМЖ составляет 40%. У таких пациентов статистически значимо снижено количество миелокариоцитов и CD8-позитивных лимфоцитов.

3. Существует взаимосвязь иммунофенотипа люминального РМЖ с гемопоэзом и иммунной системой костного мозга, что подтверждается утратой экспрессии молекул НЬА-1 класса на первичной опухоли, сопровождающейся достоверным снижением показателей мегакариоцитопоэза и эритропоэза, и реципрокными отношениями уровней костномозговых МК-клеток и В1-лимфоцитов с инфильтрацией опухоли плазмоцитами и Т-киллерами.

4. Первое изучение совместного профиля метилирования 9 белоккодирующих генов хромосомы 3 в РМЖ вывило высокий уровень метилирования RASSF1A, SEMA3B, MGMT и КАЕ^а2 и генов микроРНК (МЖ-9-1, МЖ-9-3, МЖ-34В/С, М1Я-193Л, М1Я-129-2) и статистически значимое многократное превышение частоты метилирования генов КАЯ-р2 и MGMT в люминальном РМЖ В-подтипа по сравнению с подтипом А. При этом метилирование промоторных районов генов RASSF1A, SEMA3B, КАЯ-Ь2, МОМТ значимо коррелирует со стадией и степенью дифференцировки РМЖ, гена МЖ-34В/С - с размером опухоли, генов МШ.-34В/С, -9-1, -9-3, -129-2, -193Л - с клинической стадией, генов RASSF1A, RAR-b2, МОМТ, МШЛ93А - К-стадией, гена RAR-b2 - с уровнем экспрессии Нег-2/пеи, генов MGMT и МЖ-34В/С - с

пролиферацией Ki-67. Метилирование даже одного из генов RASSF1A, RAR-ß2 и MGMT способствует статистически значимому снижению общей выживаемости больных.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Анализ результатов обследования и лечения 478 больных РМЖ, проведенных в ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с января 1998 г. по декабрь 2016 г., позволяет считать материал исследования достаточным. Всем пациентам по показаниям выполнен необходимый объем обследований на современном уровне с учетом последних научно-технических достижений. По показаниям все пациенты получили необходимое лечение в объеме моно-, комбинированной и комплексной терапии. Основные положения диссертации обсуждены и доложены на II конференции общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы (Москва 29-30 октября 2012 г.), на ежегодной конференции ESMO (28 сент. — 2 октября 2012 г., Вена), VIII Российской научно-практической онкологической конференции (25-26 октября 2012 г., Ульяновск), XIV Российской с международным участием конференции «Иммунология гемопоэза» (Суздаль, 2017 г.). Апробация диссертации состоялась 24 октября 2017 г.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Рябчиков, Денис Анатольевич

218 ВЫВОДЫ

1. Выживаемость больных люминальным РМЖ, как и при других молекулярных типах статистически значимо зависит от стадии и степени злокачественности (G) опухоли, уровня экспрессии Ki67 и Her2 (р=0,00001).

2. У больных люминальным РМЖ частота гиперэкспрессии рецепторов эстрогенов ERa составляет 86,4%, ERß — 97,7%, их коэкспресии — 85,3%. Среди ERa-позитивных опухолей статистически значимо доминирует люминальный подтип А (63,2%), среди ERa-отрицательных — люминальный В-Нег2-негативный подтип (58,3%). ERa-статус коррелирует со стадией заболевания. Среди ERa-отрицательного люминального РМЖ частота I стадии составляет 58,3% и достоверно превышает показатель ERa-положительного статуса. ERß-статус напрямую коррелирует с прогестероновым статусом и совпадает с AR статусом.

3. У больных люминальным РМЖ частота гиперэкспрессии AR составляет 89,5% и не зависит от молекулярного подтипа, стадии, степени злокачественности и гистологической формы опухоли. Средний уровень экспрессии AR в люминальных подтипах РМЖ достоверно превышает экспрессию AR в «нелюминальных» подтипах. Наличие экспрессии AR достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания с 29,4 до 60,9 мес, снижает частоту прогрессирования с 71,4 до 7,4% и частоту развития отдаленных метастазов с 71,4 до 6,2%. При люминальном РМЖ с экспрессией AR показатели выживаемости без признаков прогрессирования выше в 5 раз (94,6%), смертность ниже в 8,7 раза (4,9%), 5-летняя общая выживаемость — в 3 раза выше (96,5%).

4. Частота гиперэкспрессии белка множественной лекарственной резистентности Pgp-170 в люминальном В типе РМЖ до начала

лечения составляет 48,8% и имеет неблагоприятное прогностическое значение. Гиперэкспрессия белка Pgp-170 способствует 2-кратному сокращению частоты объективных ответом (с 81 до 40%), снижению частоты лечебного патоморфоза III-IV степени с 28,6 до 10%, укорачивает период до прогрессирования заболевания с 91,2 до 15,9 мес., снижает 5-летнюю БРВ с 94,7 до 70,1%, увеличивает частоту смертей с 4,8 до 25%, уменьшает 5-летнюю общую выживаемость больных с 94,7 до 70,6%.

5. У пациенток с высокой экспрессией Ki67 (> 20%) отмечены достоверное увеличение частоты развития отдаленных метастазов (>3-5 раз), смертности (>6 раз), снижение общей выживаемости (с 97 до 76%).

6. В костном мозге 40% больных первично-операбельным РМЖ обнаруживаются диссеминированные опухолевые клетки РМЖ (чувствительность метода 1 клетка на 107 миелокариоцитов) и достоверно снижено количество миелокариоцитов (вдвое) и CD8-позитивных лимфоцитов. Значимых корреляций со стадией, степенью злокачественности опухоли и уровнем экспрессии Ki67 не отмечено.

7. Взаимосвязь иммунофенотипа люминального РМЖ с гемопоэзом и иммунной системой костного мозга подтверждается а) утратой экспрессии молекул HLA-I класса на первичной опухоли, сопровождающейся достоверным снижением показателей мегакариоцитопоэза и эритропоэза; б) реципрокными отношениями уровней костномозговых NK-клеток и В1-лимфоцитов с инфильтрацией опухоли плазмоцитами и Т-киллерами.

8. Изучение совместного профиля метилирования 9 белоккодирующих генов хромосомы 3 в РМЖ свидетельствует о высоком уровне метилирования RASSF1A, SEMA3B, MGMT и RAR-beta2 и генов микроРНК (MIR-9-1, MIR-9-3, MIR-34B/C, MIR-193A, MIR-129-2), а также достоверном (р<0,05) 5-6-кратном превышении частоты

метилирования генов RAR-fi2 и MGMT при люминальном РМЖ подтипа В по сравнению с подтипом А.

9. Метилирование промоторных районов генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-b2, MGMT значимо коррелирует со стадией и степенью злокачественности РМЖ, гена MIR-34B/C — с размером опухоли, генов MIR-34B/C, -9-1, -9-3, -129-2, -193A — с клинической стадией, генов RASSF1A, RAR-b2, MGMT, MIR-193A — N-стадией, гена RAR-b2 — с уровнем экспрессии Her-2, генов MGMT и MIR-34B/C — с уровнем экспрессии Ki-67.

10. Люминальный РМЖ характеризуется уникальными особенностями метилирования генов RASSF1A, SEMA3B, RAR-beta2, RHOA, GPX1, NKIRAS1; метилирование даже одного из генов RASSF1A, RAR-fi2 и MGMT способствует статистически значимому снижению общей выживаемости больных с 96 до 83%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели выживаемости больных люминальным РМЖ статистически значимо зависят от стадии, степени злокачественности опухоли, уровня экспрессии Ki-67 и статуса Her2; необходимо учитывать данные факторы при выборе лечебной стратегии.

2. Для идентификации молекулярного подтипа РМЖ целесообразно определение статуса а- и ß-рецепторов эстрогенов методом ПЦФ и их количественная градация.

3. Уровень экспрессии AR может случить важным прогностическим маркером люминального РМЖ, позволяющий выделить пациенток с прогнозируемым неблагоприятным течением заболевания.

4. При планировании неоадьювантной терапии люминального РМЖ необходимо учитывать экспрессию белка множественной лекарственной резистентности Pgp-170, так как его наличие статистически значимо снижает клиническую эффективность лекарственной терапии.

5. Выявление диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге ассоциируется с неблагоприятным прогнозом операбельного РМЖ, что делает важным оценку данного фактора для индивидуализации лечения и оценки эффективности ответа опухоли на лекарственную терапию.

6. Метилирование генов RASSF1A, RAR-ß2 и MGMT при люминальном РМЖ ассоциируется с значимо низкими показатели общей выживаемости пациентов и может служит независимым фактором неблагоприятного прогноза течения заболевания.

7. Особенности иммунофенотипа первичной опухоли взаимосвязаны с морфологическим и иммунологическим составом костного мозга больных раком молочной железы, что открывает будущие перспективы для иммуностимуляции и иммунокоррекции при РМЖ (индукции молекул HLA на опухолевых клетках, иммуностимуляции клеток врожденного иммунитета — В1-лимфоцитов и NK-клеток).

222

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябчиков, Денис Анатольевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России / Е.М. Аксель // Материалы большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» 22-24 января 2014г. — М., 2014. — С. 35-38.

2. Богуш, Т.А. Количественная иммунофлуоресцентная оценка с использованием проточной цитофлуориметрии экспрессии эстрогеновых рецепторов ß в солидных опухолях человека / Т.А. Богуш, А.С. Шатурова, Е.А. Дудко и др. // Вестн. Моск. ун-та, Сер. 2, Химия. — 2011. — Т. 52, № 4.

— С. 305-312.

3. Богуш, Т.А. Сравнительная оценка экспрессии эстрогеновых рецепторов бета в ткани немелкоклеточного рака легкого и метастазов в легком опухолей других первичных локализаций / Т.А. Богуш, А.С. Шатурова, Е.А. Дудко и др. // Доклады Академии Наук. — 2014. — Т. 454, № 6. — C. 720-724.

4. Богуш, Т.А. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях, отличных от рака молочной железы / Т.А. Богуш, Е.А. Дудко, A.A. Бёме и др. //Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54, № 7-8. — C. 41-49.

5. Богуш, Т.А. Эстрогеновые рецепторы, антиэстрогены и немелкоклеточный рак лёгкого / Т.А. Богуш, Е.А. Дудко, A.A. Бёме и др. // Биохимия. — 2010.

— Т. 75, № 12. — C. 1633-1641.

6. Брага, Э.А. Активация транскрипции гена RHOA в эпителиальных опухолях может быть вызвана умножением копий гена и/или деметилированием его промоторной области / Э.А. Брага, В.И. Логинов, Е.А. Климов и др. // Молекулярная биология. — 2006. — Т. 40, № 5. — С. 865-877.

7. Брага, Э.А. Метилирование в регуляции экспрессии генов хромосомы 3 и генов микроРНК при светлоклеточном почечноклеточном раке / Э.А. Брага, Д.С. Ходырев, В.И. Логинов и др. // Генетика. — 2015. — Т. 51, № 6. — С. 668-674.

8. Бурденный, А.М. Роль гиперметилирования промоторных районов генов RASSF1A и MGMT в развитии рака молочной железы и яичников / А.М. Бурденный, Д.С. Челышева, Д.С. Ходырев и др. // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — 2015. — Т. 26, № 2. — С. 39-44.

9. Буров, Д.А. Клиническое значение экспрессии молекул гистосовместимости на клетках рака молочной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Буров Дмитрий Александрович. — М., 2015. — 130 С.

10. Генс, Г.П. Роль молекулярно-биологических маркеров и многофункционального белка YB-1 в лечении и прогнозе больных раком молочной железы: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Генс Гелена Петровна. — М., 2015. — 283 С.

11. Грабовой, А.Н. Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию / А.Н. Грабовой, Т.О. Тарасова, М.В. Кошубарова // Клиническая онкология. — 2012. — Т. 6, № 2. — С. 138-143.

12. Ганьшина, И.П. Герцептин при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2: от настоящего к будущему / И.П. Ганьшина, К.Р. Зейналова // Фарматека. — 2008. — № 18. — С. 8-12.

13. Ганьшина, И.П. Гиперэкспрессия HER2/NEU — новые возможности в лечении рака молочной железы / И.П. Ганьшина // Фарматека. — 2005. — № S1-05. — С. 53-55.

14. Гришина, К.А. Молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы / К.А. Гришина, Т.А. Музаффарова, В.А. Хайленко, А.В. Карпухин // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2016. — Т. 12, № 3. — С. 3642.

15. Казубская, Т.П. Роль метилирования в регуляции экспрессии пяти функционально значимых генов хромосомы 3: RHOA, GPX1, USP4, DAG1, NKIRAS1 — в опухолях молочной железы / Т.П. Казубская, В.И. Логинов, И.В. Пронина и др. // IV Международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической

медицине». — Казань, Россия, 29 Октября — 1 Ноября, 2014. — Казань: Изд-во Казанского ун-та, 2014. — Секция 7. — Тезисы S07-30. — С. 222.

16. Казубская, Т.П. Метилирование генов RASSF1A, RARp2, SEMA3B в эпителиальных опухолях молочной железы, яичников и при полинеоплазии / Т.П. Казубская, В.И. Логинов, Д.С. Ходырев и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2012. — № 1- С. 61-67.

17. Киселев, Л.Л. Гены-супрессоры опухолевого роста, локализованные на коротком плече хромосомы 3 человека / Л.Л. Киселев, В.Н. Сенченко, Н.Ю. Опарина и др. // Молекулярная медицина. — 2005. — № 3. — С. 1728.

18. Колядина, И.В. Иммунобиология рака молочной железы: теории и перспективы (обзор) / И.В. Колядина, И.В. Поддубная // Современная онкология. — 2015. — № 1. — С. 12-18.

19. Колядина, И.В. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение / И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Г.А. Франк и др. // Malignant Tumours. — 2015. — № 1. — С. 31-40.

20. Крохина, О.В. Микрометастазы рака молочной железы в костный мозг. Иммуноморфологическая диагностика: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Крохина Ольга Владимировна. — М., 2003. — 170 с.

21. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11, № 4 (44). — С. 203-216.

22. Лавникова, Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование / Г.А. Лавникова // Вестн. АМН СССР. — 1976. — Т. 6. — С. 13-19.

23. Летягин В.П. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза [Электронный ресурс] / В.П. Летягин, Н.Н. Тупицын, Е.В. Артамонова // Материалы VII РоС. онкол. конф. — М.,

2003. — Режим доступа:

http : //www.rosoncoweb .ru/library/congress/ru/07/05. php.

24. Литвяков, Н.В. Регуляция экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы при проведении неоадьювантной химиотерапии: дис. ... д-ра биол. наук: 14.01.12. / Литвяков Николай Васильевич. — Томск, 2014. — 237 С.

25. Логинов, В.И. Уровень метилирования гена RASSF1A в эпителиальных опухолях почки, молочной железы и яичников / В.И. Логинов, А.В. Малюкова, Ю.А. Серегин и др. // Молекулярная биология. — 2004. — Т. 38, № 4. — С. 654-667.

26. Логинов, В.И. Два CpG-островка гена SEMA3B: метилирование при светлоклеточном раке почки / В.И. Логинов, Д.С. Ходырев, И.В. Пронина и др. // Молекулярная биология. — 2009. — Т. 43, № 6. — С. 1088-1092.

27. Логинов, В.И. Роль метилирования генов-супрессоров в ранней диагностике первично-множественного и солитарного рака молочной железы и яичников / В.И. Логинов, Т.П. Казубская, Д.С. Ходырев и др. // РМЖ. — 2012. — № 1. — С. 20.

28. Логинов, В.И. Роль метилирования в регуляции экспрессии функционально значимых генов хромосомы 3: RHOA, GPX1, USP4, DAG1, NKIRAS1 — в опухолях молочной железы / В.И. Логинов, И.В. Пронина, А.М. Бурденный и др. // Молекулярная медицина. — 2014. — № 6. — С. 30-37.

29. Логинов, В.И. Роль метилирования генов микроРНК в патогенезе первичных опухолей почки и легкого / В.И. Логинов, С.В. Рыков, Е.В. Береснева и др. // Патогенез. — 2015. — Т. 13, № 3. — С. 31-40.

30. Логинов, В.И. Метилирование генов микроРНК и онкогенез (Обзор) / В.И. Логинов, С.В. Рыков, М.В. Фридман, Э.А. Брага // Биохимия. - 2015. — Т. 80, вып. 2, — С. 184-203.

31. Логинов, В. Районы потенциальных генов-супресеоров эпителиальных опухолей почки, молочной железы и яичников на хромосоме 3 человека

/ В. Логинов, И. Базов, Д. Ходырев и др. // Генетика. — 2008. — Т. 44, № 2.

— С. 250-256.

32. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / ред. Н.И. Переводчикова // Практическая медицина. — М., 2011. — 512 с.

33. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / под ред. В.М. Моисеенко. — М., Российское общество клинической онкологии. — 2015. — 456 с. ISBN 978-5-9903154-57.

34. Пронина, И.В. Изменение уровней экспрессии генов из критичных районов хромосомы 3 человека в эпителиальных опухолях разных локализаций: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03 / Пронина Ирина Валерьевна. — М., 2010.

— 150 с.

35. Пфайфер, Г.П. Метилирование гена опухолевого супрессора RASSF1A в человеческих опухолях / Г.П. Пфайфер, Р. Дамманн // Биохимия. — 2005. — Т. 70, № 5. — С. 699-708.

36. Рак молочной железы. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. — М., 2017. — 88 с.

37. Родионова, М.В. Экспрессия и коэкспрессия эстрогеновых рецепторов в ткани рака молочной железы и эффективность эндокринотерапии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Родионова Мария Валерьевна. — М., 2015. — 144 с.

38. Семиглазов, В.Ф. Неоадьювантная терапия гормонозависмого рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Г. Манихас и др. // Злокачественные опухоли. — 2012. — Т. 2, № 2. — С. 6-10.

39. Семиглазов, В.Ф. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения / В.Ф. Семиглазов // Злокачественные опухоли. — 2016. — Т. 3, № 19. — С. 5-10.

40. Семиглазов, В.Ф. Стратегические и практические подходы к решению проблемы рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии.

— 2012. — Т. 58, № 2. — С. 148-152.

41. Семиглазов, В.Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочнои железы Б! 0а11еп-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов / В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2015. — Т. 11, № 3. — С. 4360.

42. Семиглазова, Т.Ю. Инновационные таргетные препараты при метастатическом раке молочной железы / Т.Ю. Семиглазова,

B.В. Семиглазов, А.В. Филатова и др. // Онкология. — 2012. — № 2. —

C. 94-99.

43. Семиглазов, В.Ф. Руководство по лечению раннего рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, П.В. Криворотько и др. — СПб.: Книга по Требованию, 2016. — 154 с.

44. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. — 235 с.

45. Ставровская, А.А. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы / А.А. Ставровская, Г.П. Генс // Успехи молекулярной онкологии. — 2015. — Т. 2, № 1. — С. 39-51.

46. Стенина, М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева и др. // Злокачественные опухоли. — 2016. — № 4, Спецвыпуск 2. — С. 97-122.

47. Тупицын, Н.Н. Циркулирующие и диссеминированные ракове клетки при раке молочной железы и раке яичников / Н.Н. Тупицын // Онкогинекология.

— 2013. — № 1. — С. 12-17.

48. Хакимова, Ш.Г. Клинико-иммунологическая характеристика циркулирующих и внутриопухолевых лимфоцитов больных первично-

операбельным раком молочной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12. / Хакимова Шахноз Голибовна — М., 2016. — 133 с.

49. Ходырев, Д.С. Метилирование промоторной области гена RAR-beta2 в опухолях почки, молочной железы и яичников / Д.С. Ходырев,

B.И. Логинов, И.В. Пронина и др. // Генетика. — 2008. — Т. 44, № 8. —

C. 1126-1132.

50. Ходырев, Д.С. Метилирование промоторной области гена SEMA3B при почечнокеточном раке / Д.С. Ходырев, В.И. Логинов, Е.А. Климов и др. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54, № 2. — С. 31-31.

51. Ходырев, Д.С. Изменение метилирования промоторных областей семи генов хромосомы 3 человека в эпителиальных опухолях: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03. / Ходырев Дмитрий Сергеевич. — М., 2009. — 137 с.

52. Ходырев, Д.С. Изменение метилирования генов из критичных районов хромосомы 3 в эпителиальных опухолях / Д.С. Ходырев, В.И. Логинов, И.В. Пронина и др. // Молекулярная медицина. — 2011. — № 1. — С. 3-10.

53. Шамилов, Ф.А. Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при иммунокорригирующей терапии рака молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12. / Шамилов Фархад Азерович. — М., 2014.

— 26 с.

54. Abouzeid, H.E. Promoter hypermethylation of RASSF1A, MGMT, and HIC-1 genes in benign and malignant colorectal tumors / H.E. Abouzeid, A.M. Kassem, A.H. Abdel Wahab et al. // Tumour Biol. — 2011. — Vol. 32, N 5. — P. 845852.

55. Adams, S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 / S. Adams, R.J. Gray, S. Demaria еt al. // J. Clin. Oncol. — 2014. — Vol. 32, N 27. — P. 2959-2966.

56. Agathanggelou, A. Role of the Ras-association domain family 1 tumor suppressor gene in human cancers / A. Agathanggelou, W.N. Cooper, F. Latif // Cancer Res.

— 2005. — Vol. 65, N 9. — P. 3497-3508.

57. Ahmed, F.E. Molecular markers that predict response to colon cancer therapy / F.E. Ahmed // Expert Rev. Mol. Diagn. — 2005. — Vol. 5, N 3. — P. 353-375.

58. Aleskandarany, M.A. Prognostic significance of androgen receptor expression in invasive breast cancer: Transcriptomic and protein expression analysis / M.A. Aleskandarany, R. Abduljabbar, I. Ashankyty et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2016. — Vol. 159, N 2. — P. 215-227.

59. Allikmets, R. A human placenta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on chromosome 4q22 that is involved in multidrug resistance / R. Allikmets, L.M. Schriml, A. Hutchinson et al. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58, N 23. — P. 5337-5339.

60. Ambudkar, S.V. P-glycoprotein: from genomics to mechanism / S.V. Ambudkar, C. Kimchi-Sarfaty, Z.E. Sauna, M.M. Gottesman // Oncogene. — 2003. — Vol. 22, N 47. — P. 7468-7485.

61. Asiaf, A. Protein expression and methylation of MGMT, a DNA repair gene and their correlation with clinicopathological parameters in invasive ductal carcinoma of the breast / A. Asiaf, S.T. Ahmad, A.A. Malik et al. // Tumour Biol. — 2015. — Vol. 36, N 8. — P. 6485-6496.

62. Attwood, J.T. DNA methylation and the regulation of gene transcription / J.T. Attwood, R.L. Yung, B.C. Richardson // Cell. Mol. Life Sci. — 2002. — Vol. 59, N 2. — P. 241-257.

63. Austin Doyle, L. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) / L. Austin Doyle, D.D. Ross // Oncogene. — 2003. — Vol. 22, N 47. — P. 7340-7358.

64. Bandres, E. Epigenetic regulation of microRNA expression in colorectal cancer / E. Bandres, X. Agirre, N. Bitarte et al. // Int. J. Cancer. — 2009. — Vol. 125, N 11. — P. 2737-2743.

65. Baselga, J. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer / J. Baselga, M. Campone, M. Piccart et al. // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 366, N 6. — P. 520-529.

66. Baselga, J. Phase II randomized study of neoadjuvant evrolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozolein patients with estrogen receptor-positive breast cancer / J. Baselga, V. Semiglazov, P. van Dam et al. // J. Clin Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 6. — P. 2630-2637.

67. Bayraktar, S. Molecular subtyping predict pathologic tumor response in early-stage breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel plus capecitabine with or without trastuzumab / S. Bayraktar, M. Royce, L. Stork-Sloots et al. // Med. Oncol. — 2014. — Vol. 31. — P. 163-173.

68. Bhargava, R. Immunohistochemical surrogate markers of breast cancer molecular classes predicts response to neoadjuvant chemotherapy: a single institutional experience with 359 cases / R. Bhargava, S. Beriwal, D.J. Dabbs et al. // Cancer. — 2010. — Vol. 116, N 6. — P. 1431-1439.

69. Biedler, J.L. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic and cytogenetic studies / J.L. Biedler, H. Riehm // Cancer Res. — 1970. — Vol. 30, N 4. — P. 1174-1184.

70. Billgren, A.M. Prognostic significance of tumor cell proliferation analyzed in fine needle aspirates from primary breast cancer / A.M. Billgren, E. Tani, A. Liedberg et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2002. — Vol. 71, N 2. — P. 161-170.

71. Binaschi, M. MRP gene overexpression in a human doxorubicin resistant SCLC cell line: alterations in cellular pharmacokinetics and in pattern of crossresistance / M. Binaschi, R. Supino, R.A. Gambetta et al. // Int. J. Cancer. — 1995. — Vol. 62, N 1. — P. 84-89.

72. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / A. Bird // Genes. Dev. — 2002. — Vol. 16, N 1. — P. 6-21.

73. Bouzyk, M. ESR1 and ESR2 polymorphisms in BIG 1-98 comparing adjuvant letrozole (L) versus tamoxifen (T) or their sequence for early breast cancer / M. Bouzyk, K.P. Gray, M.M. Regan et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, Suppl. 15. — P. 1002.

74. Brennan, P.A. Dystroglycan complex in cancer / P.A. Brennan, J. Jing, M. Ethunandan, D. Gorecki // Eur. J. Surg. Oncol. — 2004. — Vol. 30, N 6. — P. 589-592.

75. Breuninger, L.M. Expression of multidrug resistance associated protein in N1H/3T3 cells confers multidrug resistance associated with increased drug efflux and altered intiacellular drug distribution / L.M. Breuninger, S. Paul, K. Gaughan et al. // Cancer Res. — 1995. — Vol. 55, N 2. — P. 5342-5347.

76. Brotherick, I. Examination of multidrug resistance in cell lines and primary breast tumours by flow cytometry / I. Brotherick, B.K. Shenton, M. Egan et al. // Eur. J. Cancer. — 1996. — Vol. 32A, N 13. — P. 2334-2341.

77. Budach, W. Adjuvant radiotHERapy of regional lymph nodes in breast cancer — a meta-analysis of randomized trials / W. Budach, K. Kammers, E. Boelke, C. Matuschek // Radiat. Oncol. — 2013. — Vol. 8, N 1. — P. 267.

78. Buganim, Y. p53: balancing tumour suppression and implications for the clinic / Y. Buganim, V. Rotter // Eur. J. Cancer. — 2009. — Vol. 45, Suppl. 1. — P. 217234.

79. Burger, H. RNA expression of breast cancer resistance protein, lung resistance-related protein, multidrug resistance-associated proteins 1 and 2, and multidrug resistance gene 1 in breast cancer: correlation with chemotherapeutic response / H. Burger, J.A. Foekens, M.P. Look et al. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, N 2. — P. 827-836.

80. Burstein, H. Endocrine therapy for postmenopausal patient: type and duration / H. Burstein // Breast. — 2015. — Vol. 20, Suppl.1. — Abstr. PG 11.02.

81. Calcagno, A.M. Prolonged drug selection of breast cancer cells and enrichment of cancer stem cell characteristics / A.M. Calcagno, C.D. Salcido, J. Gillet et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2010. — Vol. 102, N 21. — P. 1637-1652.

82. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours // Nature. — 2012. — Vol. 490, N 7418. — P. 61-70.

83. Charpin, C. Quantitative immunocytochemical assays of P glycoprotein in breast carcinomas: correlation to messenger RNA expression and to

immunohistochemical prognostic indicators / C. Charpin, P. Vielh, F. Duffaud et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 1994. — Vol. 86, N 20. — P. 1539-1545.

84. Cheang, M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2009. — Vol. 101, N 10. — P. 736-750.

85. Chen, Y. Inhibition of NF-kappaB activity by IkappaBbeta in association with kappaB-Ras / Y. Chen, S. Vallee, J. Wu et al. // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24, N 7. — P. 3048-3056.

86. Cheng, G. Estrogen receptors ER alpha and ER beta in proliferation in the rodent mammary gland / G. Cheng, Z. Weihua, M. Warner, J.A. Gustafsson // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2004. — Vol. 101, N 11. — P. 3739-3746.

87. Chia, K. Targeting the androgen receptor in breast cancer / K. Chia, M. O'Brien, M. Brown, E. Lim // Curr. Oncol. Rep. — 2015. — Vol. 17, N 2. — P. 4. doi: 10.1007/s11912-014-0427-8.

88. Chintamani, C. Role of p-glycoprotein expression in predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer--a prospective clinical study / C. Chintamani, J.P. Singh, M.K. Mittal et al. // World J. Surg. Oncol. — 2005.

— Vol. 3. — P. 61-71.

89. Chu, S. Identification of a splice variant of the rat estrogen receptor beta gene / S. Chu, P.J. Fuller // Mol. Cell. Endocrinol. — 1997. — Vol. 132, N 1-2. — P. 195-199.

90. Ciruelos Gil, E.M. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen receptor-positive breast cancer / E.M. Ciruelos Gil // Cancer Treat. Rev. — 2014.

— Vol. 40, N 7. — P. 862-871.

91. Ciupek, A. Androgen receptor promotes tamoxifen agonist activity by activation of EGFR in ERalpha-positive breast cancer / A. Ciupek, Y. Rechoum, G. Gu et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2015. — Vol. 154, N 2. — P. 225-237.

92. Clarke, R. Multidrug resistance/P-glycoprotein and breast cancer: review and meta-analysis / R. Clarke, F. Leonessa, B. Trock // Semin Oncol. — 2005. — Vol. 32 (6), Suppl. 7. — P. 9-15.

93. Cole, S. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line / S. Cole, G. Bhardwaj, J. Gerlach et al. // Science. — 1992. — Vol. 258, N 5088. — P. 1650-1654.

94. Cole, S.P. Pharmacological characterization of multidrug resistant MRP transfected. human tumor cells / S.P. Cole, K.E. Sparks, K. Fraser et al. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54, N 22. — P. 5902-5910.

95. Coley, H.M. Examination by laser scanning confocal fluorescence imaging microscopy of the subcellular localisation of anthracyclines in parent and multidrug resistant cell lines / H.M. Coley, W.B. Amos, P.R. Twentyman, P. Workman // Br. J. Cancer. — 1993. — Vol. 67, N 6. — P. 1316-1323.

96. Colleoni, M. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph nodepositive breast cancer: International Breast Cancer Study Group trial 13-93 / M. Colleoni, S. Gelber, A. Goldhirsch et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 9. — P. 1332-1341.

97. Colleoni, M. Debate: The biology of breast cancer in young women is unique / M. Colleoni, C.K. Anders // Oncologist. — 2013. — Vol. 18, N 4. — P. 13-15.

98. Coombes, R.C. Prognostic significance of micrometastasis in Bone Marrow of patients with Primary Breast Cancer / R.C. Coombes, U. Berger, D. Easton et al. // Natl. Cancer Inst. Monogr. — 1986. — Vol. 1. — P. 51-53.

99. Cote, R.J. Prediction of early relapse in patients with operable Breast Cancer by the detection of occult Bone Marrow Micrometastasis / R.J. Cote, P.P. Rosen, M.L. Lesser et al. // J. Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 9, N 10. — P. 1749-1756.

100. Cowley, S.M. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta / Cowley S.M. and Parker M.G / S.M. Cowley // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 69. — P. 165-175.

101. Da Silva, G. Expression of the Classical and Nonclassical HLA Molecules in Breast Cancer International / G. Da Silva, T. Tarsia Giabardo Alves Silva, R. Duarte et al. // Int. J. Breast Cancer. — 2013. — ID 250435. doi: 10.1155/2013/250435. Epub 2013 Dec 2.

102. Dairkee, S.H. Immunolocalization of a human basal epithelium specific keratin in benign and malignant breast disease / S.H. Dairkee, B.M. Ljung, H. Smith, A. Hackett // Breast Cancer Res. Treat. — 1987. — Vol. 10, N 1. — P. 11-20.

103. Dane K. Cross resistance between vinca alkaloids and anthracyclines in Ehrlich ascites tumor in vivo / K. Dane // Cancer Chemother. Rep. — 1972. — Vol. 56, N 6. — P. 701-708.

104. Dawood, S. Defining breast cancer prognosis based on molecular phenotypes: Results from a large cohort study / S. Dawood, R. Hu, M.D. Homes et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — Vol. 126, N 1. — P. 185-192.

105. De Amicis, F. Androgen receptor overexpression induces tamoxifen resistance in human breast cancer cells / F. De Amicis, J. Thirugnansampanthan, Y. Cui et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 121, N 1. — P.1-11.

106. De Azambuja, E. Ki67 as prognostic marker in early breast cancer: a metaanalysis of published studies involving 12,155 patients / E. de Azambuja,

F. Cardoso, G. Jr. de Castro et al. // Br. J. Cancer. — 2007. — Vol. 96. — P. 1504-1513.

107. De Kruijf, E.M. HLA-E and HLA-G expression in classical HLA class I-negative tumors is of prognostic value for clinical outcome of early breast cancer patients / E.M. De Kruijf, A. Sajet, J.G. van Nes et al. // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, N 12. — P. 7452-7459.

108. De la Torre, T.M. Expression of the multidrug resistance gene product in untreated human breast cancer and its relationship to prognostic markers / T.M. De la Torre, R. Larsson, P. Nygren et al. // Acta Oncol. — Acta Oncologica. — 1994. — Vol. 33. — P. 773-777.

109. Denkert, C. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without Carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers / C. Denkert,

G. von Minckwitz, J.C. Brase et al. // J. Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 33, N 9. — P. 983-991.

110. DeSalle, L.M. The de-ubiquitinating enzyme Unp interacts with the retinoblastoma protein / L.M. DeSalle, E. Latres, D. Lin et al. // Oncogene. — 2001. — Vol. 20, N 39. — P. 5538-5542.

111. Diel, I.J. Detection of tumor cells in bone marrow of patients with primary breast cancer. A prognostic factor for distant metastasis / I.J. Diel, M. Kaufmann, R. Goerner et al. // J. Clin. Oncol. — 1992. — Vol. 10, N 10. — P. 1534-1539.

112. Ditsch, N. Estrogen receptor expression profile of disseminated epithelial tumor cells in bone marrow of breast cancer patients / N. Ditsch, B. Mayer, M. Rolle et al. // Recent. Results. Cancer Res. — 2003. — Vol. 162. — P. 141-147.

113. Diwadkar-Navsariwala, V. The link between selenium and chemoprevention: a case for selenoproteins / V. Diwadkar-Navsariwala, A.M. Diamond // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, N 11. — P. 2899-2902.

114. Dmitriev, A.A. Genetic and epigenetic analysis of non-small cell lung cancer with NotI-microarrays / A.A. Dmitriev, V.I. Kashuba, K. Haraldson et al. // Epigenetics. — 2012. — Vol. 7, N 5. — P. 502-513.

115. Dowsett, M. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy / M. Dowsett, I. Sestak, E. Lopez-Knowles et al. // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31, N 22. — P. 2783-2790.

116. Doyle, L.A. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells / L.A. Doyle, W. Yang, L.V. Abruzzo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95, N 26. — P. 15665-15670.

117. Dreijerink, K. The candidate tumor suppressor gene, RASSF1A, from human chromosome 3p21.3 is involved in kidney tumorigenesis / K. Dreijerink, E. Braga, I. Kuzmin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, N 13. — P. 7504-7509.

118. Edavana, V.K. Fulvestrant up regulates UGT1A4 and MRPs through ERa and c-Myb pathways: a possible primary drug disposition mechanism / V.K. Edavana, R.B. Penney, A. Yao-Borengasser et al. // Springerplus — 2013. — Vol. 2. — P. 620.

119. Eiermann, W. The 21-gene recurrence score assay impacts adjuvant therapy recommendations for ERpositive, node-negative and node-positive early breast cancer resulting in a risk-adapted change in chemotherapy use / W. Eiermann, M. Rezai, S. Kummel et al. // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24, N 3. — P. 618624.

120. Eiermann, W. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer with letrozole: a randomized double blind multicenter study / W. Eiermann, S. Paepke, J. Appfelstaedt et al. // Ann. Oncol. — 2001. — Vol. 12, N 11. — P. 1527-1532.

121. Elebro, K. Combined Androgen and Estrogen Receptor Status in Breast Cancer: Treatment Prediction and Prognosis in a Population-Based Prospective Cohort / K. Elebro, S. Borgquist, M. Simonsson et al. // Clin. Cancer Res. — 2015. — Vol. 21, N 16. — P. 3640-3650.

122. Ellis, M. Analysis of luminal-type breast cancer by massively parallel sequencing / M. Ellis, L. Ding, D. Shen et al. // Presented Saturday, April 2, 2011 at the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research in Orlando, Florida, USA.

123. Ellis, M. Lessons in precision oncology from neoadjuvant endocrine therapy trials in ER+ breast cancer / M. Ellis // Breast. — 2017. — Suppl. 1. — P. 104-107. doi: 10.1016/j.breast.2017.06.039. Epub 2017 Jun 30.

124. Evans, R.M. The steroid and thyroid hormone superfamily / R.M. Evans // Science. — 1988. — Vol. 240, N 4854. — P. 889-895.

125. Faucher, K. Overexpression of cytosolic glutathione peroxidase (GPX1) delays endothelial cell growth and increases resistance to toxic challenges / K. Faucher, H. Rabinovitch-Chable, G. Barriere et al. // Biochimie. — 2003. — Vol. 85, N 6. — P. 611-617.

126. Feng, W. Correlation between CpG methylation profiles and hormone receptor status in breast cancers / W. Feng, L. Shen, S. Wen et al. // Breast Cancer Res. — 2007. — Vol. 9, N 4. — P. 57-70.

127. Fenwick, C. A subclass of Ras proteins that regulate the degradation of IkappaB / C. Fenwick, S.Y. Na, R.E. Voll et al. // Science. — 2000. — Vol. 287, N 5454. — P. 869-873.

128. Finetti P. Sixteen-Kinase Gene Expression Identifies Luminal Breast Cancers with Poor Prognosis / P. Finetti, N. Cervera, E. Charafe-Jauffret et al. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 3. — P. 767-776.

129. Fisher, B. Neoplasms of the breast / B. Fisher, K. Osborn, R. Margolese, W. Bloomer // Cancer medicine. — 3-rd ed.; ed. By J. Holland et al. — Philadelphia: Lea et Febiger, 1993. — P. 1706-1774.

130. Flahaut, M. Molecular cytogenetic characterization of doxorubicin-resistant neuroblastoma cell lines: Evidence that acquired multidrug resistance results from a unique large amplification of the 7q21 region / M. Flahaut, A. Mühlethaler-Mottet, D. Martinet et al. // Genes, Chromosomes and Cancer. — 2006. — Vol. 45, N 5. — P. 495-508.

131. Fleisher, B. Application of pharmacometrics and quantitative systems pharmacology to cancer therapy: The example of luminal a breast cancer / B. Fleisher, A.N. Brown, S. Ait-Oudhia // Pharmacol. Res. — 2017. — Vol. 124. — P. 20-33.

132. Fojo, A.T. Reduced drug accumulation in multiply drug-resistant human KB carcinoma cell lines / A.T. Fojo, S. Akiyama, M.M. Gottesman, I. Pastan // Cancer Res. — 1985. — Vol. 45, N 7. — P. 3002-3007.

133. Funke, I. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastasis: an independent prognostic impact remains to be substantiated / I. Funke, W. Schraut // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 2. — P. 557-566.

134. Fuqua, S.A.W. Expression of estrogen receptor beta protein in human breast cancer: correlation with clinical parameters / S.A.W. Fuqua, R. Schiff, I. Parra et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2000. — Vol. 64. — P. 41. — Abstr. 123.

135. Gao, W. Androgen receptor as a therapeutic target / W. Gao // Adv. Drug. Deliv. Rev. — 2010. — Vol. 62, N13. — P. 1277-1284.

136. Gasparini, P. Androgen receptor status is a prognostic marker in non-basal triple negative breast cancers and determines novel therapeutic options / P. Gasparini, M. Fassan, L. Cascione et al. // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, N 2. — e88525. doi: 10.1371/journal.pone.0088525.

137. Gebauer, G. Epithelial cells in bone marrow of breast cancer patients at time of primary surgery: clinical outcome during long-term follow-up / G. Gebauer, T. Fehm, E. Merkle et al. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. N 16. — P. 36693674.

138. Gianni, L. Adaptive immune system and immune checkpoints are associated with response to pertuzumab (P) and trastuzumab (H) in the NeoSphere study / L. Gianni, G. Bianchini, P. Valagussa et al. // Cancer Res. — 2012. — Abstr. S6-7.

139. Giguere V. Identification of a new class of steroid hormone receptors / V. Giguere, N. Yang, P. Segui, R.M. Evans // Nature. — 1988. — Vol. 331, N 6151. — P. 91-94.

140. Glaros S. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifen / S. Glaros, N. Atanaskova, C. Zhao et al. // Mol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 20, N 5. — P. 996-1008.

141. GLOBOCAN. 2012; www.http://globocan.iarc.fr.

142. Gluz, O. Genomic profiling in luminal breast cancer / O. Gluz, D. Hofmann, R. Würstlein et al. // Breast Care (Basel). — 2013. — Vol. 8, N 6. — P. 414-422. doi: 10.1159/000357535. Review.

143. Goldhirsch, A. Strategies for subtypes— dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary THERapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch, W.C. Wood, A.S. Coates et al. // Ann. Oncol. — 2011. — Vol. 22, N 8 — P.1736-1747.

144. Goldhirsch, A. Panel members Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the

Primary Therapy of Early Breast Cancer / A. Goldhirsch, E.P. Winer, A.S. Coates et al. // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24, N 9. — P. 2206-2223.

145. Gottesman, M.M. Modulation of the multidrug resistance phenotype / M.M. Gottesman, I. Pastan // Cell Pharm. — 1993. — Vol. 1. — P. 111-112.

146. Gottesman, M.M. Multidrug resistance in cancer: role of ATPdependent transporters / M.M. Gottesman, T. Fojo, S.E. Bates // Nat. Rev. Cancer. — 2002.

— Vol. 2, N 1. — P. 48-58.

147. Gray, D.A. Elevated expression of Unph, a proto-oncogene at 3p21.3, in human lung tumors / D.A. Gray, J. Inazawa, K. Gupta et al. // Oncogene. — 1995. — Vol. 10, N 11. — P. 2179-2183.

148. Gronemayer, H. Transcription factors 3: nuclear receptors / H. Gronemayer, V. Laudet // Protein Profile. — 1995. — Vol. 2. — P. 1167-1322.

149. Guba, M. A primary tumor promotes dormancy of solitary tumor cells before inhibiting angiogenesis / M. Guba, G. Cernaianu, G. Koehl et al. // Cancer Res.

— 2001. — Vol. 61, N 14. — P. 5575-5579.

150. Gucalp, A. Triple-negative breast cancer: Role of the androgen receptor / A. Gucalp, T.A. Traina // Cancer J. — 2010. — Vol. 16, N 1. — P. 62-65. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181ce4ae1.

151. Gudmundsdottir, I. Altered expression of HLA class I antigens in breast cancer: association with prognosis / I. Gudmundsdottir, J. Gunnlaugur Jonasson // Int. J. Cancer. — 2000. — Vol. 89, N 6. — P. 500-505.

152. Hanstein, B. Functional analysis of a novel estrogen receptor-b isoform / B. Hanstein, H. Liu, M. Yancisin, M. Brown // Mol. Endocrinol. — 1999. — Vol. 13, N 1. — P. 129-137.

153. Hayatsu, H. Discovery of bisulfite-mediated cytosine conversion to uracil, the key reaction of DNA methylation analysis. A personal account / H. Hayatsu // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. — 2008. — Vol. 84, N 8. — P. 321-330.

154. Herman, J.G. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands / J.G. Herman, J.R. Graff, S. Myohanen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, N 18. — P. 9821-9826.

155. Hoki, Y. Differential cyto-toxicity of clinically important camptothecin derivatives in P-glycoprotein-overexpressing cell lines / Y. Hoki, A. Fujimori, Y. Pommier // Cancer Chemother. Pharmacol. — 1997. — Vol. 40, N 5. — P. 433-438.

156. Honkoop, A.H. Prognostic role of clinical, pathological and biological characteristics in patients with locally advanced breast cancer / A.H. Honkoop, P.J. van Diest, J.S. de Jong et al. // Br. J. Cancer. — 1998. — Vol. 77, N 4. — P. 621-626.

157. Honma, N. Clinical importance of estrogen receptor-beta evaluation in breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen therapy / N. Honma, R. Horii, T. Iwase et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, N 22. — P. 3727-3734.

158. Horio, M. Transepithelial transport of drugs by the multidrug transporter in cultured Madin-Darby canine kidney cell epithelia / M. Horio, K.V. Chin, S.J. Currier et al. // J. Biol. Chem. — 1989. — Vol. 264. — P. 14880-14884.

159. Horiuchi, A. Up-regulation of small GTPases, RhoA and RhoC, is associated with tumor progression in ovarian carcinoma / A. Horiuchi, T. Imai, C. Wang et al. // Lab. Invest. — 2003. — Vol. 83, N 6. — P. 861-870.

160. Hu, R. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women / R. Hu, S. Dawood, M.D. Holmes et al. // Clin. Cancer Res. — 2011. — Vol. 17, N 7. — P. 1867-1874.

161. Hu, Y.J. Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium / Y.J. Hu, A.M. Diamond // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63, N 12. — P. 3347-3351

162. Hu, Z. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms / Z. Hu, C. Fan, D.S. Oh et al. // BMC Genomics. — 2006. — Vol. 7. — P. 96.

163. Huang, B. Differential expression of estrogen receptor alpha, beta1, and beta2 in lobular and ductal breast cancer / B. Huang, Y. Omoto, H. Iwase et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — Vol. 111, N 5. — P. 1933-1938.

164. Hussain, S.P. p53-induced up-regulation of MnSOD and GPx but not catalase increases oxidative stress and apoptosis / S.P. Hussain, P. Amstad, P. He et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64, N 7. — P. 2350-2356.

165. Hwang, S.J. Ubiquitin-specific protease 4 controls metastatic potential through p-catenin stabilization in brain metastatic lung adenocarcinoma / S.J. Hwang, H.W. Lee, H.R. Kim et al. // Sci. Rep. — 2016. — Vol. 6. — P. 21596.

166. Ikeda, N. Prognostic significance of occult bone marrow micrometastases of breast cancer detected by quantitative polymerase chain reaction for cytokeratin 19 mRNA / N. Ikeda, Y. Miyoshi, K. Motomura et al. // Jpn. J. Cancer Res. — 2000. — Vol. 91, N 9. — P. 918-924.

167. Imreh, S. Search for unknown tumor antagonizing genes / S. Imreh, G. Klein, E. Zabarovsky // Genes. Chromosomes Cancer. — 2003. — Vol. 38, N 4. — P. 307-321.

168. Jain, P.K. Epigenetics: the role of methylation in the mechanism of action of tumor suppressor genes / P.K. Jain // Ann.N.Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 983.

— P. 71-83.

169. Jeselsohn, R. The Evolving Role of the Estrogen Receptor Mutations in Endocrine Therapy-Resistant Breast Cancer / R. Jeselsohn, C. De Angelis, M. Brown, R. Schiff // Curr. Oncol. Rep. — 2017. — Vol. 19, N 5. — P. 35.

170. Jiang, H.S. Androgen receptor expression predicts different clinical outcomes for breast cancer patients stratified by hormone receptor status / H.S. Jiang, X.Y. Kuang, W.L. Sun et al. // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7, N 27. — P. 41285-41293.

171. Jordan, V.C. Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer / V.C. Jordan // Br. J. Pharmacol. — 2006. — Vol. 147, Suppl. 1.

— P. 269-276.

172. Juliano, R.L. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants / R.L. Juliano, V. Ling // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. — 1976. — Vol. 455, N 1. — P. 152-162.

173. Jung, Y. Clinical Significance of Bone Marrow Micrometastasis Detected by Nested RT-PCR for Keratin-19 in Breast Cancer Patients / Y. Jung, K. Lee, H. Kim et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 33, N 4. — P. 167-172.

174. Kamai, T. Overexpression of RhoA mRNA is associated with advanced stage in testicular germ cell tumor / T. Kamai, K. Arai, T. Tsujii et al. // BJU Int. — 2001.

— Vol. 87, N 3. — P. 227-231.

175. Kaneko, K. Clinical implication of HLA class I expression in breast cancer / K. Kaneko, S. Ishigami, Y. Kijima et al. // BMC Cancer. — 2011. — Vol. 11.

— P. 454.

176. Kang, W.K. Differential effects of RhoA signaling on anticancer agent-induced cell death / W.K. Kang, I. Lee, U. Ko, C. Park // Oncol. Rep. — 2005. — Vol. 13, N 2. — P. 299-304.

177. Kashuba, V. NotI Microarrays: Novel epigenetic markers for early detection and prognosis of high grade serous ovarian cancer / V. Kashuba, A.A. Dmitriev,

G.S. Krasnov et al. // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — Vol. 13, N 10. — P. 1335213377.

178. Katoh, H. Genetic profile of hepatocellular carcinoma revealed by array-based comparative genomic hybridization: identification of genetic indicators to predict patient outcome / H. Katoh, T. Shibata, A. Kokubu et al. // J. Hepatol. — 2005.

— Vol. 43, N 5. — P. 863-874.

179. Katzenellenbogen, J.A. Nuclear hormone receptors: ligand-activated regulators of transcription and diverse cell responses / J.A. Katzenellenbogen, B.S. Katzenellenbogen // Chem. Biol. — 1996. — Vol. 3. — P. 529-536.

180. Kim, B. Neoadjuvant Chemotherapy Induces Expression Levels of Breast Cancer Resistance Protein That Predict Disease-Free Survival in Breast Cancer / B. Kim,

H. Fatayer, A.M. Hanby et al. // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, N 5. — P. e62766.

181. Kim, H.S. Analysis of the potent prognostic factors in luminal-type breast cancer / H.S. Kim, I. Park, H. J.Cho et al. // J. Breast Cancer. — 2012. — Vol. 15, N 4.

— p. 401-406.

182. Kok, K. Deletions of the short arm of chromosome 3 in solid tumors and the search for suppressor genes / K. Kok, S.L. Naylor, C.H. Buys // Adv. Cancer Res. — 1997. — Vol. 71. — P. 27-92.

183. Kuiper, G.G. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary / G.G. Kuiper, E. Enmark, M. Pelto-Huikko et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, N 12. — P. 5925-5930.

184. Kulak, M.V. Transcriptional regulation of the GPX1 gene by TFAP2C and aberrant CpG methylation in human breast cancer / M.V. Kulak, A.R. Cyr, G.W. Woodfield et al. // Oncogene. — 2013. — Vol. 32, N 34. — P. 4043-4051.

185. Kulis, M. DNA methylation and cancer / M. Kulis, M. Esteller // Adv. Genet. — 2010. — Vol. 70. — P. 27-56.

186. Kuroki, T. Matsuyama A, Alder H, Williams NN, Kaiser LR and Croce CM. llelic Loss on Chromosome 3p21.3 and Promoter Hypermethylation of Semaphorin3B in Non-Small Cell Lung Cancer / T. Kuroki, F. Trapasso, S. Yendamuri et al. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63, N 12. — P. 3352-3355.

187. La Vecchia, C. Cancer mortality in Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975 / C. La Vecchia, C. Bosetti, F. Lucchini et al. // Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21, N 6. — P. 1323-1360.

188. Lakhari, S.R. World Health Organization classification of tumours of the breast / S.R. Lakhari, I.O. Ellis, S.J. Schnitt, P.H. Tan (Eds.). — Lyon: IARC, 2012. — 240 p.

189. Leonessa, F. ATP binding cassette transporters and drug resistance in breast cancer / F. Leonessa, R. Clarke // Endocr. Relat. Cancer. — 2003. — Vol. 10, N 1. — P. 43-73.

190. Lerman, M.I. The 630-kb lung cancer homozygous deletion region on human chromosome 3p21.3: identification and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes / M.I. Lerman, J.D. Minna // Cancer Res. — 2000. — Vol. 60, N 21. — P. 6116-6133.

191. Lester, S.C. Protocol for the examination of specimens from patients with invasive carcinoma of the breast / S.C. Lester, S. Bose, Y.Y. Chen et al. //Arch. Pathol. Lab. Med. — 2009. — Vol. 133, N 10. — P. 1515-1538.

192. Levy, N. Differential Regulation of Native Estrogen Receptor-Regulatory Elements by Estradiol, Tamoxifen, and Raloxifene / N. Levy, D. Tatomer, C.B. Herber et al. // Mol. Endocrinol. — 2008. — Vol. 22, N 2. — P. 287-303.

193. Li, J. Functional characterization of the candidate tumor suppressor gene NPRL2/G21 located in 3p21.3C / J. Li, F. Wang, K. Haraldson et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64, N 18 — P. 6438-6443.

194. Lim, E. Importance of breast cancer subtype in the development of androgen receptor directed therapy / E. Lim, M. Ni, S. Cao et al. // Curr. Breast Cancer. Rep. — 2014. — Vol. 6, N 2. — P. 71-78.

195. Linn, S.C. Expression of drug resistance proteins in breast cancer, in relation to chemotherapy / S.C. Linn, H.M. Pinedo, J. van Ark-Otte et al. // Int. J. Cancer. — 1997. — Vol. 71, N 5. — P. 787-795.

196. Litman, T. The multidrug-resistant phenotype associated with overexpression of the new ABC half-transporter, MXR (ABCG2) / T. Litman, M. Brangi, E. Hudson et al. // J. Cell. Sci. — 2000. — Vol. 113, N 11. — P. 2011-2021.

197. Liu, F. CD8(+) cytotoxic T cell and FOXP3(+) regu latory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes / F. Liu, R. Lang, J. Zhao et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — Vol. 130. — P. 645-655.

198. Loi, S. Abstract S1-05: Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) indicate trastuzumab benefit in early-stage HER2-positive breast cancer (HER2+ BC) / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado et al. // Cancer Res. — 2013. — Vol. 73, Suppl. 24. — Abstr. S1-05.

199. Loi, S. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado et al. // Ann. Oncol. — 2014. — Vol. 25, N 8. — P. 1544-1550.

200. Loi, S. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98 / S. Loi, N. Sirtaine, F. Piette et al. // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31, N 7. — P. 860-867.

201. Lujambio, A. MicroRNA DNA methylation signature for human cancer metastasis / A. Lujambio, G.A. Calin, A. Villanueva et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, N 36. — P. 13556-13561.

202. Ma, L. Overexpression of Rhoa is associated with progression in invasive breast duct carcinoma / L. Ma, Y.P. Liu, C.Z. Geng et al. // Breast J. — 2010. — Vol. 16, N 1. — P. 105-107.

203. Mackay, A. Microarray-based class discovery for molecular classification of breast cancer: analysis of interobserver agreement / A. Mackay, B. Weigelt, A. Grigoriadis et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2011. — Vol. 103, N 8. — P. 662673.

204. Malzahn, K. Biological and prognostic significance of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast carcinomas / K. Malzahn, M. Mitze, M. Thoenes, R. Moll // Virchows. Arch. — 1998. — Vol. 433, N 2. — P. 119129.

205. Mangelsdorf, D.J. The nuclear receptor superfamily: the second decade / D.J. Mangelsdorf, C. Thummel, M. Beato et al. // Cell. — 1998. — Vol. 83, N 6. — P. 835-839.

206. Marotti, J. Estrogen receptor-beta expression in invasive breast cancer in relation to molecular phenotype: results from the Nurses' Health Study / J. Marotti, L. Collins, R. Hu, R. Tamimi // Mod. Pathol. — 2010. — Vol. 23, N 2. — P. 197204.

207. McGhan, L.J. Androgen receptor-positive triple negative breast cancer: A unique breast cancer subtype / L.J. McGhan, A.E. McCullough, C.A. Protheroe et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 21, N 2. — P. 361-367. doi: 10.1245/s10434-013-3260-7.

208. McNamara, K.M. Complexities of androgen receptor signalling in breast cancer / K.M. McNamara, N.L. Moore, T.E. Hickey et al. // Endocr. Relat. Cancer. — 2014. — Vol. 21, N 4. — P. 161-181.

209. McNamara, K.M. Androgen receptor in triple negative breast cancer / K.M. McNamara, T. Yoda, K. Takagi et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2013. — Vol. 133. — P. 66-76. doi: 10.1016/j.jsbmb.2012.08.007.

210. Me' rot Y. The relative contribution exerted by AF-1 and AF-2 transactivation functions in estrogen receptor transcriptional activity depends upon the differentiation stage of the cell / Y. Mérot, R. Métivier, G. Penot et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, N 25. — P. 26184-26191.

211. Miletti-Gonzalez, K.E. The CD44 receptor interacts with P-glycoprotein to promote cell migration and invasion in cancer / K.E. Miletti-Gonzalez, S. Chen, N. Muthukumaran et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 15. — P. 66606667.

212. Min, S.Y. Prognostic significance of glutathione peroxidase 1 (GPX1) down-regulation and correlation with aberrant promoter methylation in human gastric cancer / S.Y. Min, H.S. Kim, E.J. Jung et al. // Anticancer Res. — 2012. — Vol. 32, N 8. — P. 3169-3175. PMID: 22843889.

213. Miyake, K. Molecular cloning of cDNAs which are highly overexpressed in mitoxantrone-resistant cells: demonstration of homology to ABC transport genes / K. Miyake, L. Mickley, T. Litman et al. // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59, N 1. — P. 8-13.

214. Molino, A. Bone marrow micrometastases in breast cancer patients / A. Molino, G. Pelosi, R. Micciolo et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 1999. — Vol. 58, N 2. — P. 123-130.

215. Moll, R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells / R. Moll, W.W. Franke, D.L. Schiller et al. // Cell. — 1982. — Vol. 31, N 1. — P. 11-24.

216. Moore, O.S. The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of the breast / O.S. Moore, F.W. Foote // Cancer. — 1949. — Vol. 2, N 4. — P. 635642.

217. Mrklic, I. Expression of androgen receptors in triple negative breast carcinomas / I. Mrklic, Z. Pogorelic, V. Capkun, S. Tomic // Acta Histochem. — 2013. — Vol. 115, N 4. — P. 344-348. doi: 10.1016/j.acthis.2012.09.006.

218. Munoz, M. Role of the MRP1/ABCC1 multidrug transporter protein in cancer / M. Munoz, M. Henderson, M. Haber, M. Norris // IUBMB Life. — 2007. — Vol. 59, N 12. — P. 752-757.

219. Murphy, L. Is oestrogen receptor- p a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? / L. Murphy, P. Watson // Endocr. Relat. Cancer. — 2006. — Vol. 13, N 2. — P. 327-334.

220. Murphy, L. New insights into estogen receptor function in human breast cancer / L. Murphy, T. Cherlet, A. Lewis et al. // Ann. Med. — 2003. — Vol. 35, N 8. — P. 614-631.

221. Najafi, B. Disease free survival among molecular subtypes of early stage breast cancer between 2001 and 2010 in Iran / B. Najafi, S. Anvari, Z.A. Roshan // Asian. Pac. J. Cancer Prev. — 2013. — Vol. 14, N 10. — P. 5811-5816.

222. Nakopoulou L. The favourable prognostic value of oestrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer / L. Nakopoulou, A. Lazaris, E. Panayotopoulou et al. // J. Clin. Pathol. — 2004. — Vol. 57, N 5. — P. 523528.

223. Need, E.F. Research resource: Interplay between the genomic and transcriptional networks of androgen receptor and estrogen receptor alpha in luminal breast cancer cells / E.F. Need, L.A. Selth, T.J. Harris et al. // Mol. Endocrinol. — 2012.

— Vol. 26, N 11. — P. 1941-1952. doi: 10.1210/me.2011-1314.

224. Nelson, D.J. A review of the importance of immune responses in luminal B breast cancer / D.J. Nelson, B. Clark, K. Munyard et al. // Oncoimmunology. — 2017.

— Vol. 6, N 3. — e1282590.

225. Nemcova-Furstova, V. Characterization of acquired paclitaxel resistance of breast cancer cells and involvement of ABC transporters / V. Nemcova-Furstova, D. Kopperova, K. Balusikova et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2016. — Vol. 310. — P. 215-228.

226. Ni, M. Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer / M. Ni, Y. Chen, E. Lim et al. // Cancer Cell. — 2011. — Vol. 20, N 1. — P. 119131. doi: 10.1016/j.ccr.2011.05.026.

227. Nielsen, T.O. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / T.O. Nielsen, F.D. Hsu, K. Jensen et al. // Clin. Cancer Res. — 2004. — 10, N 16. — P. 5367-5374. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0220. PMID: 15328174.

228. Nielsen, T.O. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer / T.O. Nielsen, J.S. Parker, S. Leung et al. // Clin. Cancer Res. — 2010. — Vol. 16, N 21. — P. 5222-5232.

229. O'Shaughnessy, J. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer / J. O'Shaughnessy, C. Osborne, J.E. Pippen et al. // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364, N. 3. — P. 205-214.

230. Ogawa, S. Molecular cloning and characterization of human estrogen receptor betacx: a potential inhibitor ofestrogen action in human / S. Ogawa, S. Inoue, T. Watanabe et al. // Nucleic. Acids. Res. — 1998. — Vol. 26, N 15. — P. 35053512.

231. Omoto, Y. Clinical significance of estrogen receptor p in breast and prostate cancer from biological aspects / Y. Omoto, H. Iwase // Cancer Sci. — 2015. — Vol. 106, N 4. — P. 337-343.

232. Omoto, Y. Evaluation of oestrogen receptor beta wild-type and variant protein expression, and relationship with clinicopathological factors in breast cancers / Y. Omoto, S. Kobayashi, S. Inoue et al. // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38, N 3. — P. 380-386.

233. Palmieri, C. The expression of oestrogen receptor (ER)-beta and its variants, but not ERalpha, in adult human mammary fibroblasts / C. Palmieri, S. Saji, H. Sakaguchi et al. // J. Mol. Endocrinol. — 2004. — Vol. 33, N 1. — P. 35-50.

234. Panet-Raymond, V. Interactions between androgen and estrogen receptors and the effects on their transactivational properties / V. Panet- Raymond, B. Gottlieb, L.K. Beitel // Mol. Cell. Endocrinol. — 2000. — Vol. 167, N 1-2. — P. 139-150.

235. Pang, E. Karyotypic imbalances and differential gene expressions in the acquired doxorubicin resistance of hepatocellular carcinoma cells / E. Pang, Y. Hu, K.Y. Chan et al. // Lab. Invest. — 2005. — Vol. 85, N 5. — P. 664-674.

236. Parise, C.A. Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) among women with invasive breast cancer in California, 1999-2004 / C.A. Parise, K.R. Bauer, M.M. Brown et al. // Breast J. — 2009. — Vol. 15, N 6. — P. 593-602.

237. Park, S. Expression of androgen receptors in primary breast cancer / S. Park, J. Koo, H.S. Park et al. // Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21, N 3. — P. 488-492. doi: 10.1093/annonc/mdp510.

238. Park, S. Gene expression profiling of ATP-binding cassette (ABC) transporters as a predictor of the pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients / S. Park, C. Shimizu, T. Shimoyama et al. // Breast Cancer. Res. Treat. — 2006. — Vol. 99, N 1. — P. 9-17.

239. Park, S.Y. Distinct patterns of promoter CpG island methylation of breast cancer subtypes are associated with stem cell phenotypes / S.Y. Park, H.J. Kwon, Y. Choi et al. // Mod. Pathol. — 2012. — 25, N 2. — P. 185-196.

240. Parker, J.S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes / J.S. Parker, M. Mullins, M.C. Cheang et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 8. — P. 1160-1167.

241. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. S0rlie, M.B. Eisen et al. // Nature. — 2000. — Vol. 406, N 6797. — P. 747-752.

242. Perou, C.M. Molecular stratification of triple-negative breast cancers / C.M. Perou // Oncologist. — 2011. — Vol. 16, Suppl. 1. — P. 61-70.

243. Peters, A.A. Androgen receptor inhibits estrogen receptor-alpha activity and is prognostic in breast cancer / A.A. Peters, G. Buchanan, C. Ricciardelli et al. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, N 15. — P. 6131-6140.

244. Petersen, D.N. Identification of estrogen receptor beta2, a functional variant of estrogen receptor beta expressed in normal rat tissues / D.N. Petersen, G.T. Tkalcevic, P.H. Koza-Taylor et al. // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139, N 3. — P. 1082-1092.

245. Pille, J.Y. Anti-RhoA and anti-RhoC siRNAs inhibit the proliferation and invasiveness of MDA-MB-231 breast cancer cells in vitro and in vivo / J.Y. Pille, C. Denoyelle, J. Varet et al. // Mol. Ther. — 2005. — Vol. 11, N 2. — P. 267274.

246. Poor-Prognosis Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / Lucy R. Webster, S.F. Lee, C. Ringland et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 20. — P. 6625-6633.

247. Pracella, D. Are breast cancer molecular classes predictive of survival in patients with long follow-up? / D. Pracella, S. Bonin, R. Barbazza et al. // Dis Markers. — 2013. — Vol. 35, N 6. — P. 595-605.

248. Prat, A. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically definedluminal A breast cancer / A. Prat, M.C. Cheang, M. Martin et al. // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31, N 2. — P. 203-209.

249. Prat, A. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer / A. Prat, E. Pineda, B. Adamo et al. // Breast. — 2015. — Vol. 24, Suppl. 2. — P. 26-35. doi: 10.1016/j.breast.2015.07.008. Epub 2015 Aug 5. Review

250. Prat, A. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer / A. Prat, B. Adamo, M.C. Cheang et al. // Oncologist. — 2013. — Vol. 18, N 2. — P. 123-133.

251. Prokhortchouk, E. Methyl-CpG binding proteins and cancer: are MeCpGs more important than MBDs? / E. Prokhortchouk, B. Hendrich // Oncogene. — 2002. — Vol. 21, N 35. — P. 5394-5399.

252. Qu, Q. The impact of androgen receptor expression on breast cancer survival: A retrospective study and meta-analysis / Q. Qu, Y. Mao, X.C. Fei, K.W. Shen // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, N 12. — e82650. doi: 10.1371/journal.pone.0082650.

253. Qi, J.P. Expression of the androgen receptor and its correlation with molecular subtypes in 980 chinese breast cancer patients / J.P. Qi, Y.L. Yang, H. Zhu et al. // Breast Cancer. — 2012. — Vol. 6. — P. 1-8.

254. Qu, Q. Membranous and Cytoplasmic Expression of PD-L1 in Ovarian Cancer Cells / Q. Qu., Fei X.C., Q. Huang, X. Zhang //Cell Physiol Biochem. — 2017.

— Vol. 20, N 43. — doi: 10.1159/000484109.

255. Raghu, G. Monoclonal antibodies against Pglycoprotein, an MDR1 gene product, inhibit interleukin-2 release from PHA-activated lymphocytes / G. Raghu, S.W. Park, I.B. Roninson, E.B. Mechetner // Exp. Hematol. — 1996. — Vol. 24, N 10. — P. 1258-1264.

256. Rahim, B. AR Signaling in Breast Cancer / B. Rahim, R. O'Regan // Cancers (Basel). — 2017. — Vol. 9, N 3. — P. 21.

257. Rahim, B. The semaphorin 3A receptor may directly regulate the activity of small GTPases / B. Rahim, B. Rohm, B. Kleiber, I. Hovatta, AW. Püschel. // FEBS Lett. — 2000. — №1. — P. 68-72. PMID:11108845.

258. Randolph, G.J. A physiologic function for p-glycoprotein (MDR-1) during the migration of dendritic cells from skin via afferent lymphatic vessels / G.J. Randolph, S. Beaulieu, M. Pope et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95, N 12. — P. 6924-6929.

259. Regan, M. Predicting benefit of endocrine therapy / M. Regan // Breast. — 2015.

— Vol. 20, Suppl.1. — Abstr. PG 11.03.

260. Relling, M.V. 0 demethylation of epipodophyllotoxins is catalyzed by human cytochrome P450 3A4 / M.V. Relling, J. Nernec, E.G. Schuetz et al. // Mol. Pharmacol. — 1994. — Vol. 45, N 2. — P. 352-358.

261. Robbiani, D.F. The leukotriene C(4) transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3beta, ELC) — dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes / D.F. Robbiani, R.A. Finch, D. Jäger et al. // Cell. — 2000. — Vol. 103, N 5. — P. 757-768.

262. Robey, R.W. ABCG2: determining its relevance in clinical drug resistance / R.W. Robey, O. Polgar, J. Deeken et al. // Cancer Metastasis Rev. — 2007. — Vol. 26, N 1. — P. 39-57.

263. Roger, P. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors / P. Roger, M.E. Sahla, S. Mäkelä et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, N 6. — P. 2537-2541.

264. Romero, Q. Ki-67 proliferation in core biopsies versus surgical samples — a model for neoadjuvant breast cancer studies / Q. Romero, P.O. Bendahl, M. Klintman et al. // BMC Cancer. — 2011. — Vol. 11, N 1. — P. 341.

265. Russnes, H.G. Breast cancer molecular stratification- from intrinsic subtypes to integrative clusters / H.G. Russnes, O.C. Lingj^rde, A.L. B0rresen-Dale, C. Caldas // Am. J. Pathol. — 2017. S0002-9440(17)30134-7.

266. Safarpour, D. Androgen receptor (AR) expression in 400 breast carcinomas: Is routine AR assessment justified? / D. Safarpour, S. Pakneshan, F.A. Tavassoli //Am. J. Cancer Res. — 2014. — Vol. 4, N 4. — P. 353-368.

267. Saji, S. Expression of estrogen receptor (ER) (beta)cx protein in ER(alpha)-positive breast cancer: specific correlation with progesterone receptor / S. Saji, Y. Omoto, C. Shimizu et al. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62, N 17. — P. 4849-4853.

268. Salgado, R. The evaluation of tumor-infiltra- ting lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria // Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26, N 2. — P. 259-271.

269. Sambrook, J. Molecular Cloning: A Laboratory Manual / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis. — Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Press, 1989. — 479 p.

270. Sato, A. MEK-ERK signaling dictates DNA-repair gene MGMT expression and temozolomide resistance of stem-like glioblastoma cells via the MDM2-p53 axis / A. Sato, J. Sunayama, K.I. Matsuda // Stem. Cells. — 2011. — Vol. 29, N 12.

— P. 1942-1951.

271. Schncider, J. Correlation of P glycoprotein overexpression and cellular prognostic factors in formalin fixed, paraffin embedded tumor samples from breast cancer patients / J. Schncider, H. Romerc // Anticancer Res. — 1995. — Vol. 15, N 3. — P. 1117-1121.

272. Schneider, J. Expression of LRP and MDR I in locally advanced breast cancer predicts axillary node invasion at the time of rescue mastectomy after induction chemotherapy / J. Schneider, S. Gonzalez Roces, M. Pollan et al. // Breast Cancer Res. — 2001. — Vol. 3, N 3. — P. 183-191.

273. Schoenfeld, A. The detection of Micrometastasis in the Peripheral Blood and Bone Marrow of patients with Breast Cancer Using Immunohistochemistry and reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for Keratin 19 / A. Schoenfeld, K.N. Kruger, J. Gomm et al. // Eur. J. Cancer. — 1993. — Vol. 33, N 6. — P. 854-861.

274. Semiglazov, V.F. Phase II randomized trial of primary endocrine therapy chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor positive breast cancer / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov, G. Dashyan et al. // Cancer. — 2007.

— Vol. 110, N 2. — P. 244-254.

275. Semiglazov, V.F. Neoadjuvant systemic therapy in breast cancer. Charter I / V.F. Semiglazov, V.V. Semiglazov. — Neoadjuvant chemotherapy — current appeications in clinical practice; ed. Oliver F. Bathe // Tech. Croatia, 2012. — P. 1-22. www.intechopen. com.

276. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E. Senkus, S. Kyriakides, F. Penault-Llorca et al. // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24, Suppl. 6. — P. 7-23.

277. Seol, W. An orphan nuclear hormone receptor that lacks a DNA binding domain and heterodimerizes with other receptors / W. Seol, H.S. Choi, D.D. Moore // Science. — 1996. — Vol. 272, N 5266. — P. 1336-1339.

278. Shaaban, A.M. Nuclear and cytoplasmic expression of ERbeta1, ERbeta2, and ERbeta5 identifies distinct prognostic outcome for breast cancer patients / A.M. Shaaban, A.R. Green, S. Karthik et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 16. — P. 5228-5235.

279. Sihto, H. Molecular subtypes of breast cancers detected in mammography screening and outside of screening / H. Sihto, J. Lundin, T. Lehtimaki // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 13. — P. 4103-4110.

280. Slapak, C.A. Overexpression of the mulfidrug resistance associated protein (MRP) gene in vincristine but not doxorubicin selected multidrug resistant murine erythroleukemia cells / C.A. Slapak, P.M. Fracasso, R.L. Martell et al. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54, N 21. — P. 5607-5613.

281. Smid, M. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse / M. Smid, Y. Wang, Y. Zhang et al. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 9. — P. 31083114.

282. S0rlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. S0rlie, C.M. Perou, R. Tibshirani et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, N 19. — P. 10869-10874. DOI: 10.1073/pnas.191367098. PMID: 11553815.

283. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, N 14. — P. 8418-8423.

284. Speirs, V. Distinct expression patterns of ER alpha and ER beta in normal human mammary gland / V. Speirs, G.P. Skliris, S.E. Burdall, P.J. Carder // J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 55, N 5. — P. 371-374.

285. Strauss, B.E. The region 3' to the major transcriptional start site of the MDRI downstream promoter mediates activation by a subset of mutant P53 proteins / B.E. Strauss, M. Haas // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 217, N 1. — P. 333-340.

286. Suman, V.J. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole and exemestance for postmenopausal women with estrogenreceptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAMSO-based intrinsic subtype-ACOSOG Z1013 / V.J. Suman, J. Hoog, Ellis M.J. et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, N 17. — P. 2342-2349.

287. Sun, S.S. Expression of mediated P glycoprotein multidrug resistance related to Tc 99m MIBI scintimammography results / S.S. Sun, J.F. Hsieh, S.C. Tsai et al. // Cancer Lett. — 2000. — Vol. 153, N 1-2. — P. 95-100.

288. Sun, Z. Chemotherapy benefit for «ER-positive» breast cancer and contamination of non-luminal subtypes — waiting for TAILORx and Rx PONDER / Z. Sun, A. Prat, M. Cheang et al. // Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26, N 1. — P. 70-74.

289. Szakacs, G. Targeting multidrug resistance in cancer / G. Szakacs, J.K. Paterson, J.A. Ludwig et al. // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2006. — Vol. 5, N 3. — P. 219234.

290. Szelei, J. Androgen-induced inhibition of proliferation in human breast cancer MCF7 cells transfected with androgen receptor / J. Szelei, J. Jimenez, A.M. Soto et al. // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138, N 4. — P. 1406-1412.

291. Tan, W. Estrogen receptor beta as a prognostic factor in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis / W. Tan, Q. Li, K. Chen et al. // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7, N 9. — P. 10373-10385.

292. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours // Nature. — 2012. — Vol. 490, N 7418. — P. 61-70.

293. Thurm, H. Rare expression of epithelial cell adhesion molecule on residual micrometastatic breast cancer cells after adjuvant chemotherapy / H. Thurm,

S. Ebel, C. Kentenich et al. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, N 7. — P. 2598-2604.

294. Tomizawa, Y. Clinicopathological significance of epigenetic inactivation of RASSF1A at 3p21.3 in stage I lung adenocarcinoma / Y. Tomizawa, T. Kohno, H. Kondo et al. // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8, N 7. — P. 2362-2368.

295. Tomizawa, Y. Inhibition of lung cancer cell growth and induction of apoptosis after reexpression of 3p21.3 candidate tumor suppressor gene SEMA3B / Y. Tomizawa, Y. Sekido, M. Kondo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 98, N 24. — P. 13954-13959.

296. Toth-Fejel, S. Estrogen and androgen receptors as comediators of breast cancer cell proliferation: Providing a new therapeutic tool / S. Toth-Fejel, J. Cheek, K. Calhoun et al. // Arch. Surg. — 2004. — Vol. 139, N 1. — P. 50-54. doi: 10.1001/archsurg.139.1.50.

297. Tsai, M.G. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members / M.G. Tsai, B.W. O'Malley // Annu. Rev. Biochem. — 1994. — Vol. 63. — P. 451-486.

298. Tsang, J.Y. Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers / J.Y. Tsang, Y.B. Ni, S.K. Chan et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 21, N 7. — P. 2218-2228. doi: 10.1245/s10434-014-3629-2. 35.

299. Turnbull, A. Accurate prediction and validation of response to endocrine therapy in breast cancer / A. Turnbull, L. Aithur, L. Renshaw et al. // J. Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 33, N 20. — P. 2270-2278.

300. Tusnady, G.E. Membrane topology of human ABC proteins / G.E. Tusnady, B. Sarkadi, I. Simon, A. Varadi // FEBS lett. — 2006. — Vol. 580, N 4. — P. 1017-1022.

301. Van de Vijver, M.J. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer / M.J. Van de Vijver, Y.D. He, L.J. van't Veer et al. // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347, N 25. — P. 1999-2009.

302. Van Dekken, H. Molecular dissection of the chromosome band 7q21 amplicon in gastroesophageal junction adenocarcinomas identifies cyclin-dependent kinase 6 at both genomic and protein expression levels / H. Van Dekken, R. van Marion, K. Vissers et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2008. — Vol. 47, N 8. — P. 649-656.

303. van der Groep, P. Molecular profile of ductal carcinoma in situ of the breast in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers / P. van der Groep, P.J. van Diest, F.H. Menko et al. // J. Clin. Pathol. — 2009. — Vol. 62, N 10. — P. 926930.

304. Van Luyn, M.J. Transport of glutathione conjugates into secretory vesicles is mediated by the multidrug resistance protein 1 / M.J. Van Luyn, M. Muller, J. Renes et al. // Int. J. Cancer. — 1998. — Vol. 76. — P. 55-62.

305. Vargas-Roig, L.M. c erbB 2 (HER 2/neu) protein and drug resistance in breast cancer patients treated with induction chemotherapy / L.M. Vargas-Roig, F.E. Gago, O. Tello et al. // Int. J. Cancer. — 1999. — Vol. 84, N 2. — P. 129134.

306. Vera-Badillo, F.E. Androgen receptor expression and outcomes in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis / F.E. Vera-Badillo, A.J. Templeton, P. de Gouveia et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2014. — Vol. 106, N 1. — djt319. doi: 10.1093/jnci/djt319.

307. Verrelle, P. Clinical relevance of immunohistochemical detection of multidrug resistance P glycoprotein in breast carcinoma / P. Verrelle, F. Meissonnier, Y. Forick et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 1991. — Vol. 83, N 2. — P. 111-116.

308. Viale, G. The current state of breast cancer classification / G. Viale // Ann. Oncol. — 2012. — Vol. 23, N. 10. — P. 207-210.

309. Vinayagam, R. Association of oestrogen receptor beta 2 (ER beta 2/ER beta cx) with outcome of adjuvant endocrine treatment for primary breast cancer-a retrospective study / R. Vinayagam, D.R. Sibson, C. Holcombe et al. // BMC Cancer. — 2007. — Vol. 7, N 1. — P. 31.

310. Virmani, A.K. Promoter methylation and silencing of the retinoic acid receptor-beta gene in lung carcinomas / A.K. Virmani, A. Rathi, S. Zochbauer-Muller et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — Vol. 92, N 16. — P. 1303-1307.

311. Walter, P. Cloning of the human estrogen receptor cDNA / P. Walter, S. Green, G. Greene et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1985. — Vol. 82. — P. 78897893.

312. Wang, C.S. mdr1 mRNA expression by RT-PCR in patients with primary breast cancer submitted to neoadjuvant therapy / C.S. Wang, H. Larue, A. Fortin et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 1997. — Vol. 45, N 1. — P. 63-74.

313. Wang, F. HYAL1 and HYAL2 inhibit tumour growth in vivo but not in vitro / F. Wang, E.V. Grigorieva, J. Li et al. // PloS One. — 2008. — Vol. 3, N 8. — e3031.

314. Wang, Y. A retrospective study of breast cancer subtypes: the risk of relapse and the relations with treatments / Y. Wang, Q. Yin, Q. Yu et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — Vol. 130, N 2. — P. 489-498.

315. Wang, Y.M. Piperine activates human pregnane X receptor to induce the expression of cytochrome P450 3A4 and multidrug resistance protein 1 / Y.M. Wang, W. Lin, S.C. Chai et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2013. — Vol. 272, N 1. — P. 96-107.

316. Webster, L.R. Poor-Prognosis Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / L.R. Webster, SF. Lee, C. Ringland et al. // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 20. — P. 6625-6633.

317. Weigelt, B. Molecular portraits and 70" gene prognosis signature are preserved throughout the metastatic process of breast cancer / B. Weigelt, Z. Hu, X. He et al. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 20. — P. 9155-9158.

318. Weigelt, B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis / B. Weigelt, A. Mackay, R. A'hern et al. // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11, N 4. — P. 339-349.

319. Wesolowski, R. Tumor Infiltrating Lymphocytes — The Next Step in Assessing Outcome and Response to Treatment in Patients with Breast Cancer

/ R. Wesolowski, W.E. Carson 3rd. // J. Carcinog. Mutagen. — 2014. — Vol. 5, N 6. — P. 199.

320. Widschwendter, M. Epigenetic downregulation of the retinoic acid receptor-beta2 gene in breast cancer / M. Widschwendter, J. Berger, H.M. Muller et al. // J. Mam. Gl. Biol. Neop. — 2001. — Vol. 6, N 2. — P. 193-201.

321. Wind, N. Multidrug Resistance in Breast Cancer-From In Vitro Models to Clinical Studies / N. Wind, I. Holen // Int. J. Breast Cancer. — 2011. — Vol. 2011. — P. 1-12.

322. Winer E.P. Endocrine Therapy For Breast Cancer: Looking Into The Future / E.P. Winer // 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec. 7,

2011. — San Antonio, 2011.

323. Wirapati, P. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures / P. Wirapati, C. Sotiriou, S. Kunkel et al. // Breast Cancer Res. — 2008. — Vol. 10, N 4. — R65. DOI: 10.1186/bcr2124. PMID: 18662380.

324. Wolff, A.C. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: ASCO/CAP clinical practice guideline update / A.C. Wolff, E.H. Hammond, D.G. Hicks et al. // J. Clin. Oncol. — 2013. — Vol. 31, N 31. — P. 3997-4014.

325. Wu, L. Aberrant promoter methylation of cancer-related genes in human breast cancer / L. Wu, Y. Shen, X. Peng et al. // Oncol. Lett. — 2016. — Vol. 12, N 6. — P. 5145-5155.

326. Xu, J. Methylation of HIN-1, RASSF1A, RIL and CDH13 in breast cancer is associated with clinical characteristics, but only RASSF1A methylation is associated with outcome / J. Xu, P.B. Shetty, W. Feng et al. // BMC Cancer. —

2012. — Vol. 12. — P. 243.

327. Xu, X.C. Tumor-suppressive activity of retinoic acid receptor-beta in cancer / X.C. Xu // Cancer Lett. — 2007. — Vol. 253, N 1. — P. 14-24.

328. Yang, Q. Biallelic inactivation of retinoic acid receptor beta2 gene by epigenetic change in breast cancer / Q. Yang, I. Mori, L. Shan et al. // Amer. J. Pathol. — 2001. — Vol. 158, N 1. — P. 299-303.

329. Yang, Q. QPlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells / Q. Yang, Z. Cui, M. Wang et al. // Asian. J. Androl. — 2017. — Vol. 19, N 4. — P. 453-457. doi: 10.4103/1008-682X.178849.

330. Yasuhisa, Kimura. Mechanism of multidrug recognition by MDR1/ABCB1 / K. Yasuhisa, M. Shinya, M. Michinori, U. Kazumitsu // Cancer Sci. — 2007. — Vol. 98, N 9. — P. 1303-1310.

331. Zabarovsky, E.R. Tumor suppressor genes on chromosome 3p involved in the pathogenesis of lung and other cancers / E.R. Zabarovsky, M.I. Lerman, J.D. Minna // Oncogene. — 2002. — Vol. 21, N 45. — P. 6915-6935.

332. Zabarovsky, E.R. Positional Cloning of Tumor Suppressor Genes from 3p21.3 Involved in Major Human Cancers / E.R. Zabarovsky, V. Senchenko, V. Loginov et al. // Ed. F. Columbus, Horizons in Cancer Research, N.Y: Nova Science Publishers, Inc. — 2011. — Vol. 42, N 4. — P. 103-127.

333. Zaman, G.J. The human multidrug resistance associated protein MRP is a plasma membrane drug efflux pump / G.J. Zaman, M.J. Flens, M.R. van Leusden et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91, N 19. — P. 8822-8826.