Длина костей носа плода как пренатальный эхографический маркер хромосомных аномалий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Козлова, Олеся Ивановна

• Козлова, Олеся Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлова, Олеся Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

ЗНАЧЕНИЕ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРЕНА-ТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ ПЛОДА (Обзор литературы).

1.1. Современные подходы к п ре катальной диагностике хромосомных аномалий.

1.2. Длина костей носа плода как преиатальный эхографнческин маркер хромосомных аномалий плода в ранние сроки беременности., I \

1.3. Длина костей носа плода как преиатальный эхографнческин маркер хромосомных аномалий плода во втором триместре беременно* сти*„.

ГЛАВА 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиннческая характеристика обследованных беременных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3.

РАЗРАБОТКА НОРМАТИВОВ ДЛИНЫ НОСОВЫХ КОСТЕЙ ПЛОДА В I «-26 НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ

3.1, Длина носовых костей плода в 11-14 недель неосложненной беременности .,.„,„

3.2. Длина носовых костей плода в 15-26 недель неосложненной бсрсмснности.

ГЛАВА 4. диагностическое значе11ИЕ определения ДЛИНЫ носовых костей плода ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ хромосомных

АНОМАЛИЙ.

4.1. Частота обнаружения отсутствия изображения и гипоплазии носовых костей плода в зависимости от вица хромосомных аномалий.

4.2- Частота обнаружения отсутствия изображения и гипоплазии носовых костей у плодов с хромосомными аномалиями в зависимости от сроков проведения ультразвукового исследования.

4.3. Частота обнаружения отсутствия изображения и гипоплазии носовых костей у плодов с хромосомными аномалиями в зависимости от возраста пациенток.-.

ГЛАВА 5.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТА ТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Длина костей носа плода как пренатальный эхографический маркер хромосомных аномалий»

Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является одной из основных задач в системе охраны материнства и детства, в структуре которых ведущее место занимают врожденные и наел едет* ценные заболевания, С наследственными дефектами, имеющими, как правило, тяжелое течение, появляются на свет до 2,5% новорожденных. Грубые хромосомные дефекты, имеющие абсолютно неблагоприятный прогноз для жнзнн н здоровья, регистрируются в 2-3 случаях на 1000 новорожденных. В связи с этим особое значение приобретает программа по профилактике врожденной и наследственной патологии у детей, одним нч основных компонентов которой является дородовое выявление как врожденных пороков развития, так и хромосомных дефектов.

Согласно результатам Российского мультнцентрового исследования. дородовая выявляемое? I» хромосомных аномалий в различных регионах Российской Федерации варьирует в достаточно широком диапазоне - от 03 До 16,8% (Юдина Е.В. и соавт., 2002). При этом наиболее высокие результаты были достигнуты в центрах пренатальнон диагностики, в которых данные эхографии были основным показанием к использованию ннвазивиых метолом диагностики, которые используются для дородового обнаружения хромосомных аномалий. Поэтому в последние годы особое внимание уделяется разработке эхографнческнх маркеров хромосомных дефектов у плода (Юдина е В. 2003; Шевченко Е.А., 2004; Медведев М В., Алтынннк Н.А., 2005),

К настоящему времени достаточно подробно изучены такие эхо-графнческне маркеры как избыточная шейная складка, вентрнкуломе-галия, кисты сосудистого сплетения, гиперэхогенный фокус а желудочках сердца плода, пнелоэктазня, гиперэхогенный кишечник н укорочение костей конечностей плода. Однако эти эхографическне маркеры преимущественно проявляются только йо второй половине беременно

При первом Сфининговом ультразвуковом исследовании в ] 1-14 недель беременности наиболее ценным л ре] шальным эхографическнм маркером хромосомных аномалий является воротниковое пространство. Однако хромосомные аномалии прн расширении воротникового пространства обнаруживаются в среднем только у каждого третьего плода. Кроме этого численные значения воротникового пространства прн хромосомных аномалиях у плода имеют пограничные значения и изолированное использование этого маркера нередко приводит к увеличению частоты ложноположнтельных результатов. Существенным ограничением применения этого маркера являются также сроки обследования (11-14 недель беременности)* так как расширение воротникового пространства у плода носит преходящий характер. Поэтому актуальной задачей является разработка новых пренатальных эхографнче-ских маркеров хромосомных аномалий, которые могли бы эффективно использоваться прн скринннговых ультразвуковых исследованиях как в ранние сроки, так и во втором триместре беременности. цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение длины носовых костей плода как пренатальный эхографнческнй маркер хромосомных аномалий в первом и во втором триместрах беременности.

Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Разработать нормативные процектильные показатели длины носовых костей плода в конце первого и во втором триместрах беременности.

2. Установить частоту и спектр хромосомных аномалий в случаях обнаружения при ультразвуковом исследовании плода отсутствия иэо-браже ния/гипоплазн и его носовых костей.

3. Оценить диагностические возможности оценки длины носовых костей плода а качестве пренатальиого эхографнческого маркера хромосомных аномалий в зависимости от срока проведения ежрйннвгового ультразвукового исследования и возраста обследуемых пациенток.

4. Разработать алгоритм комплексного пренатальиого обследования а раянне сроки беременности с учетом оценки длины носовых костей плода. научная новизна исследования

В представленной работе впервые в нашей стране проведен комплексный анализ прогностического значения оценки длины носовых костей плода как пренатальиого эхографнческого маркера хромосомных аномалий как в первом, так и во втором триместрах беременности. Впервые разработаны региональные процентильные значения нормативных показателей длины костей носа плода в сроки от 11 до 26 недель беременности. Установлена частота встречаемости и спектр хромосомных аномалий у плодов с отсутствием изображенкя и гипоплазией носовых костей. Впервые проведен анализ диагностической ценности этого пренатальиого эхографнческого маркера в зависимости от срока проведения скринингового ультразвукового исследования. Предложен новый алгоритм комплексного пренатальиого обследования в ранние сроки беременности с учетом оценки длины носовых костей плода. практическая значимость работы

Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизованного подхода к оценке длины носовых костей плода при скри-нинговых ультразвуковых исследованиях в первом и во втором триместрах беременности на основании разработанных региональных нормативных процентильных показателей, что позволит повысить эффектнаность своевременной пренатальной диагностики хромосомных аномалий. В работе обоснована необходимость осуществлении Пренатального карнотнпнрования в случаях обнаружения гипоплазии и отсутствия изображения носовых костей плода при скринннговых ультразвуковых исследованиях во время беременности. Определена эффективность пренатального эхографнческого маркера хромосомных аномалий в за-внснмостн от срока проведения скринингового ультразвукового исследования, На основании полученных результатов разработан алгоритм комплексного ультразвукового исследования плода с целью повышения эффективности дородового выявления хромосомных аномалий. положения, выносимые на защиту

1. Отсутствие изображения и гипоплазия носовых костей плода является высоко информативным лренатаяьным эхографнческнм маркером хромосомных аномалий как в первом, так и во втором триместрах беременности вне зависимости от возраста обследуемых пациенток.

2. В случаях обнаружения гипоплазии или отсутствия изображения носовых костей у плода при проведении скринннговых ультразвуковых исследований в первом н во втором триместрах беременности обязательно осуществление пренатального карнотнпнрования для исключения хромосомных дефектов. внедрение результатов исследования

Стандартизированный комплексный подход к екрннишоному ультразвуковому обследованию плода с оценкой длины его носовых костей для пренатальной диагностики хромосомных аномалий используется в повседневной практике Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции. Центра пренатальной диагностики при роддоме X® 27 г. Москвы и в отделении ультразвуковой диагностики МУЗ «Родильный дом №5» г. Красноярска. Результаты работы нспользуются при обучении курсантов на кафедре лучевой диагностики Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства. публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ. структура и объем диссертации

Диссертация изложена на £9 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 28 отечественных и 62 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен 8 таблицами и 22 рисунками.

Работа выполнена на базе курса пренатальной диагностики (заведующий курсом - д.м-н., профессор М.В. Медведев) кафедры лучевой диагностики Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства.

Клинические наблюдения и сбор материала проводил ись а Свердловском областном центре планирования семьи и репродукции.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Козлова, Олеся Ивановна

выводы

1. В ход« проведенных исследований установлено, что длина носовых костей плода увеличивается почти в 4 раза с конца первого до окончания второго триместра беременности, составляя в среднем 2,3 мм в 11 недель и 8,8 мм в 26 недель. При этом отмечается постепенное возрастание индивидуальных колебаний нормативных значении: от ±0,5 мм в 11-12 недель до ±1,25 мм в 25-26 недель, а в процентном отношении зарегистрировано постепенное снижение колебаний нормативных показателей - от ±21,1% в 11-12 недель до ±13,6% в 25-26 недель беременности.

2, Отсутствие изображения/гипоплазия носовых костей плода является информативным пренатальным эхографнческим маркером хромосомной патологии. Наиболее часто этот маркер был зарегистрирован у плодов с тришгондней (100%), синдромом Эдвардса (85,7%), синдромом Дауна (78,1%), синдромом Плтау (60%) и синдромом Тернера (66,7%). Чувствительность Этого пренатал иного эхографнческого маркера прн грубых хромосомных дефектах и клинически значимых хромосомных аномалиях составила в среднем 72,5%.

3. Информативность ультразвуковой оценки длины носовых костей плода при грубых хромосомных дефектах и клинически значимых хромосомных аномалиях не зависнт от сроков проведения эхографиче-ского исследования н возраста пациенток- Чувствительность метода в 11-14 и 15-26 недель беременности составила 76,5% и 71,2% (р>0,05), в группе1 пациенток до и старше 35 лет - 76,8% н 53,8% (р>0,05) соответственно.

4, Разработанный алгоритм комплексного прснатального эхогра-фнческого обследования в 11-14 и 20-24 недели беременное™, включая обязательную оценку длины носовых костей плода, позволяет обеспечить высокую эффективность пренатальной диагностики хромосомных аномалий.

практические рекомендации

I При ультразвуковом скрннинговом исследовании плода а 11-14 н 20-24 недели беременности необходимо осуществлять оценку длины его носовых костей,

2. Гипоплазией носовых костей следует считать уменьшение численных значений их длины, определяемой при сагиттальном сканировании плода, менее 5-го процентнля нормативных показателей.

3. В случаях обнаружения гипоплазии или отсутствия изображения носовых костей плода необходимо проведение комплексного дородового обследования, включающего ripeкатальное карнотипирование для исключения хромосомных аномалий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлова, Олеся Ивановна, 2007 год

1. Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода. Минск: Книжный дом, 2004. 320 с.

2. Гнрлннг Дж, О значении результатов лабораторного исследования // русский медицинский журнал. 1995. Т. I. № 5, С 5.

3. Гданц. С- Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М-, Практика, 1998.459 с.

4. Золотухина TJ3., Шилова Н.В., Чивилсв И.В. и др. Профштактнка синдрома Дауна И Ультразвук, Днагн. Акуш, Гнн, Псдиат. 1999 Т. 7. № 4. С 279-284.

5. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. Митькова В В., Медведева М.В. Т.2. М.: Вндар, 1996. 408 с

6. Кузнецова Т.В., Бараков А.Н., Киселева Н.В. и др. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: десятилетний опыт // Вестннк Российской Ассоциации акушеров-гинекологов, 3997. № 3-С. 95-99.

7. Мадкберг 0-Л-, Золотухина Т.В., Шилова Н.В. и др. Оценка прогностической значимости эхографнческих отклонений в пренатальной диагностике наследственной патологии // Ультразвук. Диалз. 3998. № 1.С. 51-58.

8. Медвелев М.В., Алтынник Н.А. Длина костей носа плода в 12-14 нед беременности как пренатальный эхографическнй маркер хромосомных аномалий // Пренат, Диагн. 2003. т. 2, № 1. С 66-70.

9. Медведев М.В., Бондарснко Н,Н„ Блинов А.Ю. Укорочение бедренной кости плода и синдром Дауна: критический взгляд// Пренат. Диагн. 2002. Т. 1.163. С 187-192.

10. Медведев М.В., Алтынник Н.А., Потапова Н.В. Нормативные показатели длины костей носа плода в ранние сроки беременности // Эхография. 2003. Т, 4, № 3. С 326.

11. Медвсдсв М.В., Юдина Е,В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: РАВУЗДПГ, 1998. 208 с.

12. В.Медведев М.В., Юдина Е,В, Нормативы фетометрнн. М.: Реальное Время, 1998.

13. Некрасова Е.С., Коротеев АЛ., Кузнецова Т В., Баранов В С. Новый подход к расчету риска при проведении скрннингоиого ультразвукового исследования в первом триместре беременности // Пренат. Диагн, 2005.Т. 4.№ КС,22-28.

14. Основы пренатапьной диагностики / Под ред. Юдиной Е.В., Медведева М.В. М,: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002. 184 с.

15. Роыеро Рт Пилу Дж., Дженти Ф., Гили ни Л., Хоббинс. Дж. С- Прена-тальная диагностика врожденных пороков развития плода. М.: Медицина, 1994,

16. Снайдсрс Р, Дж. М,, Ннколаидес К.Х, Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода. М.: Внлар, 1997. J 75 с,

17. Стрнжаков А.И. т Бунин АХ , Медведев M B. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. М.: Медицина, 1990.

18. Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Т., Бунин А.Т., Медведев М.В. Задержка развития плода. К.: Здоровья, I98S. J 96 с.

19. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы / Под ред. Медведева M.B. М.: Реальное Время, 2002. С. ВО.

20. Юдина Е.В. Синдром Дауна: проблемы и ошибки диагностики а пре-натальном периоде И Ультразвук. Диагн, Акуш. Гни. Педиат. 1999, Т. 7. №4. С. 272-278.

21. Юдина Е В. Трисомня 18: анализ 28 случаев прснатальной диагностики К Пренат. Диагн. 2002. Т. 1.Ж I. С. 35-42,

22. Bernard J .P., Senat M.V., Ville Y. Intra and inter observer variability in nasal bones assessment at 11-14 weeks H Ultrasound Obstet. Gynecol, 2003, V, 22. Suppl. I. P. 82.

23. Borobio Gomes 0-, Farre M.T. et al. Ultrasound screening for ane-uploidy at 11-14 weeks: concordant trisomy 21 in two monochorionic twinpregnancies // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. V. 20. Suppl. 1, P . 9091

24. Borobio V., Borreil A., Penalva V. et al. Nasal bone assessment in first trimester detection of trisomy 21 // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. V. 26, P. 377.

25. Borreil A., Borobio V„ Gonce A. et al. Fetal nasal bone and ductus veno-sus blood flow assessed transvaginal^' at the 11-14 week scan new data including unselected and high risk pregnancies ti Ultrasound Obstet- Gynecol. 2006. V. 28. P. 362.

26. Bromley B.( Lieberman E., Shipp T., Benacerraf B. Fetal nasal bone length: a marker for Down syndrome in the second trimester // J. Ultrasound Med. 2002. V. 2t, P. 1387-1394.

27. Bronshlein M-, Zimmer E.Z, There is an absence of the nasal bone in every norma! fetus in the early pregnancy // Ultrasound Obstet- Gynecol. 2003. V. 22. Suppl. J. P. 81.

28. Bunduki V., Ruano R., Miguelez J, et al. Fetal nasal bone length: reference range and clinical application in ultrasound screening for trisomy 21 // Ultrasound Obsici, Gynecol. 2003. V. 21, Jft 2. P. 156-160.

29. Calda P., Koucky M-, Viskova H. et al. Nasal bone length as a marker of Down syndrome // Ultrasound Obstet- Gynecol. 2003. V, 22. Suppl. I. P. 81,

30. Centim G,t Rosignoli L.t Kenanidis A., Petraglia F. Nasal bone visualization: a comparison between 3D and 2D ultrasound in the firsi-eariy second trimester // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. V. 22. Suppl. I. P. 81.

31. Cicero S., Longo D., Rembouskos G. et at. Absent nasal bone at 11-14 weeks of pregnancy and chromosomal defects // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. V. 22. № I . P. 31-35.

32. Cicero S. Bindra R. Rembouskos G. et al. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 using fetal nuchal translucency, absent fetal nasal bone, free P-hCG and PAPP-A at 11 to 14 weeks // Prenat. Diagn. 2003. V. 23. P. 306-310.

33. Cicero S., Curcio P,, Rembouskos G. et al. Maxillary length at 11-14 weeks of gestation in fetuses with trisomy 21 // Ultrasound Obstet. Gynecol, 2004, V, 24. P, 19-22.

34. Cossi P.S., Murta C.G.V., Bussamra L.C.S. et al. Ethnic variation of fetal nasal bone length between 11-14 weeks1 gestation in Brazilian population // Ultrasound ObsteL Gynecol. 2006, V, 28. P, 519-520.

35. Csapo B, I Eusslein P., Kratnpl E. Multiplanar imaging of the nasal bone at U-14 weeks // Ultrasound ObsteL Gynecol. 2003. V. 22, Suppl, 1. P. 8182.

36. Down L. Observations on an ethnic classification of idiots /1 Clinical Lectures and Reports / London Hospital. 1866. V. 3. P. 259-262.

37. Gamez F., Ferreira P., Salmean J.M. Ultrasonographic measurement of fetal nasal bone in a low-risk population at 19-22 gestational weeks H Ultrasound Obstet Gynecol. 2004. V, 23. № 2, P. 152-153.

38. Goncalves L,F.t Espinoza J,, Lee W el al. Hypoplastic rather than absent nasal bones: a novel phenotypic characteristic of trisomy 21. Description by 3D ultrasound and clinical significance // Ullasound Obstet. Gynecol. 2004. V. 24. №3. P. 326-327.

39. Guis F., Ville Y„ Vincent Y. et al, Ultrasound evaluation of the length of the fetal nasal bones throughout gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995, V. 5. № 5, P. 304-307.

40. Jauniaux E., Brown R., Snijders R.j. et al. Early prenatal diagnosis of trip-loidy // Am. J. Obstet. Gynecol, 1997. V. 176, P. 550-554.

41. Hennch W., Minderer $., Gloning K.P.H., Stöger H. The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphology findings it Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. V. 22, Suppl. 1. P. 81.

42. Hui P,W„ Lee C.P„ Tang M.H.Y. Interobservcr variability in ultrasound examination of fetal nasal bone at ¡0—14 weeks of gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol 2002. V. 20. Suppl. 1. P. 1-2.

43. Johnson J.M., Sroka II., Toi A. et al. Prenatal diagnosis of Cornelia de Lange syndrome II Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. V. 20. Suppl. 1. P. 56-57.

44. Jones K. Smiths recognizable patterns of human malformation (4lh cd,), W.B. Saunders: London, 1988,

45. Kancllopoulos V,t Katsetos C., Economies D.l. Examination of fetal nasal bone and repeatability of measurement in early pregnancy II Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. V. 22. № 2. P 131-134.

46. Krantz D.A., Hallahan T.W., Macri V.J. The effect of ethnicity on firsttrimester nasal bone assessment U Ultrasound Obstet, Gynecol, 2006. V, 28. P. 530.

47. Kuhn P., Brizot M.L., Pandya P.P. et al. Crown-rump length in chromo-somally abnormal fetuses at 10 to 13 weeks' gestation // Am. J- Obstet. Gynecol. 1995. V. 172. P. 32-35.

48. Larose C,, Massoc P., Hillion Y. el at. Comparison of fetal nasal bone assessment by ultrasound at 11-14 weeks and postmortem X-ray in trisomy 21: a prospective observational study if Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003, V. 22.J6I.P. 27-30,

49. Larrea V., Merino D., Sepulveda E. et al. Ultrasound reference ranges for nasal bone in a Chilean population it Ultrasound ObsteL Gynecol. 2003. V. 22. Suppl 1. P. 80.

50. Larrca V. Merino D„ Sepulveda E, ct al. Ultrasound reference ranges for nasal bone in a Chilean population it Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003. V. 22. Suppl. l.P. 80.

51. Lee W., DeVore G„ Comstock C, et al. Nasal bone evaluation in fetuses with Down syndrome during the second and third trtmeslers of pregnancy HI. Ultrasound Med 2003. V. 22. P. 55- 60.

52. Ma!onc F.D., Ball R H,, Nybcrg DA. ct al. First trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in an unselected general population: results from the FASTER trial // Am.}. ObsteL Gynecol. 2003. V. 189. S79,

53. Massoc P.M., Bernard J.P,t Vilte Y. Fetal nasal bones assessment in the genera. population at 11-14 weeks it Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. V. 20. Suppl. LP.65.

54. McLeod N.L., Young D.C„ Van den Hof M.C- Interobserver variability of the subjective evaluation of the nasal bone and nasal bridge for the risk of Down syndrome after 18 wks' gestation U Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. V. 28. P. 414.

55. Monni G., Zoppi M.A., Jbba R-M. et al. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at 11-14 weeks in an unselected population U Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. V, 20. Suppl. 1. P. 89.

56. Monni G., Zoppi M,A„ Ibba R.M el al. First-trimester nucha. translucency and nasal bone assessment for Down syndrome screening at a single centre It Ultrasound Otetel Gynecol. 2006. V. 28. P. 362.

57. Senat MV,, Bernard J.P. Boulvain M, Ville Y. Intra- and interoperator variability in fetal nasal bone assessment at 11-14 weeks of gestation // Ultrasound ObsteL Gynecol. 2003. V. 22. № 2. P. 138-141.

58. Sherod C.r Sebirc NJ.t Soares W, el al, Prenatal diagnosis of trisomy 18 at the 10-14-week ultrasound scan H Ultrasound Obstet. Gynecol. 1997. V. 10. p. 387-390,

59. Shin J.S., Yang J.H., Chung J.H. et al. The relation between fetal nasal bone length and biparietal diameter in the Korean population // Prenat Di-agn. 2006, V, 26. P. 321-323.

60. Sonek J D„ Cicero S„ Neiger R., Nicolaides K.H. Nasal bone evaluation in prenatal screening for trisomy 21 a review // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. V. 28. P. 414,

61. Sperber G. Facial skeleton // Craniofacial development. Gamilton, Ontario. Canada: B. Decker Inc., 2001. P. 104.

62. S6,Stempfel N., Hüten Y., Fredouilc C et al. Skeletal abnormalities in fetuses with Down's syndrome: a radiographic post-mortem study H Prenat, Radiol. 1999 V, 29, P, 682-688,