Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности у беременных женщин Северо-Западного региона России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Некрасова, Екатерина Сергеевна

• Некрасова, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Некрасова, Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Частота встречаемости хромосомных нарушений у плода в 12 зависимости от возраста беременной женщины

1.2. Связь между концентрацией АФП, ХГЧ, РАРР-А и других 19 маркерных белков в сыворотке крови беременной женщины и наличием хромосомных болезней у плода

1.3. Взаимосвязь между увеличением толщины воротникового 25 пространства (ТВП) при ультразвуковом исследовании в конце первого триместра беременности и наличием у плода болезни Дауна

1.4. Взаимосвязь между отсутствием визуализации носовых костей 29 плода при ультразвуковом исследовании в конце первого триместра беременности и наличию у плода болезни Дауна

1.5. Эффективность сочетанного использования различных моделей 35 скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы ультразвуковой диагностики

2.2. Биохимическое исследование сыворотки крови беременной 40 женщины

2.3. Инвазивные диагностические внутриматочные вмешательства под 40 ультразвуковым контролем в целях получения плодного материала

2.4. Цитогенетические методы исследования ворсин хориона, 42 полученных при проведении инвазивной пренатальной диагностики

2.5. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ 44 БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Ультразвуковые маркеры хромосомной патологии плода

4.1.1. Величина копчико-теменного размера плода как метод точного 49 определения срока беременности

4.1.2. Толщина воротникового пространства плода как ультразвуковой 49 маркер хромосомной патологии

4.1.3. Длина носовых костей плода как маркер хромосомной патологии

4.1.4. Соотношение длины НК и величины ТВП как маркер хромосомной патологии плода

4.2. Биохимические маркеры хромосомной патологии плода

4.2.1. Концентрация связанного с беременностью белка сыворотки 74 крови А (РАРР-А) в первом триместре беременности

4.2.2. Концентрация Р-субъединицы хорионического гонадотропина 77 человека в первом триместре беременности

4.2.3. Расчет риска хромосомной патологии плода с учетом 80 концентрации обоих сывороточных белков

4.3. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг 81 хромосомной патологии плода.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Эффективность ультразвукового скрининга

5.2. Эффективность биохимического скрининга

5.3. Эффективность комбинированного ультразвукового и 97 биохимического скрининга

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии плода в первом триместре беременности у беременных женщин Северо-Западного региона России»

Актуальность проблемы. Проблема пренаталыюй диагностики наследственных и врожденных заболеваний плода является одной из наиболее актуальных в современном акушерстве. Наследственным болезням и врожденным порокам развития принадлежит одно из ведущих мест в структуре перинатальной патологии, ранней детской инвалидизации и смертности [7]. Известно, что 4-5% всех детей рождается с различными, в том числе и тяжелыми пороками развития, причем примерно у 1% таких детей, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, эти нарушения связаны с наличием хромосомной патологии. Врожденные и наследственные заболевания являются основной причиной детской смертности примерно 40% всех новорожденных. [13, 70]. Большинство врожденных пороков развития с трудом поддается хирургической коррекции, а лечение наследственных заболеваний, несмотря на выдающиеся успехи в области новых медицинских технологий, все еще находится в стадии экспериментальных разработок [8].

В связи с этим, особое значение приобретает профилактика врожденных и наследственных заболеваний плода. Важное место в решении данной проблемы принадлежит пренатальной диагностике.

Пренатальная диагностика - это направление медицинской генетики, возникшее на стыке акушерства и генетики человека, в задачи которого входит диагностика, предупреждение, а в перспективе и лечение наследственных болезней на внутриутробной стадии развития человека [1]. Бурный прогресс пренатальной диагностики, наблюдаемый в последнее десятилетие, обусловлен как достижениями в области генетики, так и внедрением в акушерскую практику современной техники, в первую очередь, ультразвуковой диагностической аппаратуры, которая обеспечивает визуализацию плода с высокой разрешающей способностью. В настоящее время основным методом пренатальной диагностики хромосомных заболеваний плода является его кариотипирование после проведения инвазивного вмешательства и получения плодного материала. Поскольку проведение инвазивных вмешательств сопровождается определенным уровнем пренатальных потерь, эти операции осуществляются только при наличии показаний. Основным показанием для проведения кариотипирования плода является возраст беременной женщины более 35 лет. Однако около 70% хромосомной патологии плода имеет место у женщин более молодого возраста. В целях выявления женщин группы высокого риска по рождению ребенка с хромосомной патологией в популяции беременных женщин моложе 35 лет предложен ряд скрининговых исследований.

Во многих странах в качестве метода скрининга хромосомной патологии плода используется биохимический тест для определения концентрации АФП и ХГЧ в сыворотке крови беременной женщины при сроке беременности 15-18 недель. Данная модель скрининга в настоящее время используется и в Санкт-Петербурге. Необходимо отметить, что биохимический скрининг во 2 триместре беременности позволяет выявить до 63,2% плодов, имеющих хромосомные болезни [9, 30], однако внимание исследователей привлекает поиск более эффективных маркеров хромосомной патологии, позволяющих проводить скрининг на более ранних сроках беременности.

В середине 90-х годов было установлено, что при снижении концентрации РАРР-А (связанного с беременностью протеина плазмы крови А) и повышении или снижении концентрации свободной р-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови беременной женщины в 10-14 недель беременности

В последнее десятилетие значительный прогресс в области ультразвуковой диагностики был достигнут благодаря увеличению разрешающей способности ультразвуковой аппаратуры. Уже с 10 недели беременности с помощью ультразвукового аппарата можно измерить и оценить значение такого важного ультразвукового маркера хромосомной патологии, как толщина воротникового пространства плода (ТВП). Скрининг с измерением толщины воротникового пространства позволяет выявить до 80% плодов с хромосомной патологией [90].

В последнее время в зарубежной литературе появились единичные публикации, посвященные существованию взаимосвязи между отсутствием визуализации носовых костей плода в конце первого триместра беременности и наличию у него болезни Дауна [24]. При проведении ультразвукового исследования с 11 по 14 неделю беременности носовые кости не определялись у 73% плодов с болезнью Дауна, в то время как у плодов с нормальным кариотипом носовые кости определялись в 99,5% случаев.

Поскольку визуализация носовых костей проводится при тех же сроках беременности, что и определение толщины воротникового пространства, включение данного маркера в программу комбинированного скрининга в первом триместре может привести к увеличению частоты выявления плодов с болезнью Дауна. Для подтверждения этой гипотезы требуется проведение дальнейших исследований.

Исходя из изложенного, очевидна необходимость создания комбинированного скринингового исследования, в котором вероятность выявления плода с хромосомной патологией могла быть рассчитана с учетом данных, полученных при проведении ультразвукового исследования плода и биохимического анализа сыворотки крови беременной женщины в конце первого триместра беременности.

Следует отметить, что скрининговые исследования с измерением ТВП, длины носовых костей и определением концентрации маркерных белков в первом триместре уже проводятся в ряде зарубежных центров. В отечественных лабораторных и диагностических центрах они единичны [12]. Неизвестны пороговые значения риска хромосомной патологии плода для Северо-Западного региона по данным ультразвукового и биохимического исследования.

Таким образом, основанием для проведения данной работы явились большая актуальность проблемы и отсутствие ее комплексного изучения. Цель исследования заключалась в оценке эффективности комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга в первом триместре беременности для выявления хромосомной патологии плода у женщин Северо-Западного региона России. Задачи исследования:

1) Установить частоту хромосомной патологии у плода при увеличении толщины воротникового пространства более 2,5 мм при ультразвуковом исследовании в 10-13 недель беременности.

2) Установить частоту хромосомной патологии у плода при отсутствии визуализации носовых костей в конце первого триместра беременности.

3) Изучить возможность и особенности сочетанного использования двух ультразвуковых маркеров хромосомной патологии плода при ультразвуковом исследовании в 10-13 недель беременности - толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода.

4) Определить нормативные значения концентрации РАРР-А и [5-ХГЧ в первом триместре беременности для проведения биохимического скрининга хромосомной патологии плода.

5. Дополнить алгоритм пренатальной диагностики хромосомной патологии плода у пациенток групп высокого и низкого риска с учетом данных комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга хромосомной патологии плода в 10-13 недель беременности. Научная новизна и значимость работы.

Впервые в России определена эффективность и возможность использования комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга хромосомной патологии плода в первом триместре беременности. Впервые предложен новый критерий оценки вероятности хромосомной патологии плода, основанный на величине отношения длины носовых костей к толщине воротникового пространства плода (НК/ТВП). Данный критерий позволяет сократить частоту ложноположительных результатов теста, что ведет к снижению числа инвазивных процедур, и, как следствие, к уменьшению частоты осложнений, которые возникают после их проведения. Установлены процентильные значения толщины воротникового пространства плода в первом триместре беременности для Северо-Западного региона России. Впервые определены региональные нормативы длины носовых костей плода в первом триместре беременности и определен вклад этого маркера в эффективность ультразвукового скрининга хромосомной патологии плода. Установлен характер распределения концентрации РАРР-А и Р-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови беременных женщин в первом триместре беременности и определены медианы содержания обоих маркерных белков для каждой недели беременности для женщин СевероЗападного региона.

Практическое значение исследования.

Протокол ультразвукового исследования в 10-13 недель беременности дополнен измерением длины носовых костей плода и вычислением отношения НК/ТВП. Разработан алгоритм пренатальной диагностики в первом триместре беременности у женщин моложе 35 лет. Оптимизированы критерии отбора женщин группы высокого риска для проведения пренаталыюй диагностики в первом триместре беременности у женщин старше 35 лет.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Формирование групп высокого риска с помощью комбинированного использования ультразвукового и биохимического исследований в первом триместре беременности позволяет увеличить эффективность пренаталыюй диагностики хромосомной патологии плода.

2. Отсутствие визуализации носовых костей в первом триместре беременности является высокоспецифичным признаком хромосомной патологии у плода. При ультразвуковом исследовании целесообразно не только определять наличие или отсутствие визуализации носовых костей, но и измерять их длину. Использование двух независимых ультразвуковых маркеров для оценки риска хромосомной патологии плода повышает эффективность ультразвукового скрининга в первом триместре беременности. Отношение длины носовых костей к ТВП плода < 0,65 высокоинформативно для оценки риска хромосомной патологии плода и может быть включено в алгоритм ультразвукового исследования беременных женщин моложе 35 лет в первом триместре беременности.

3. Биохимический скрининг с использованием маркерных белков РАРР-А и Р-ХГЧ в первом триместре беременности высоко эффективен для выявления женщин группы высокого риска не только по наличию болезни Дауна, но и других хромосомных заболеваний плода.

Апробации работы и внедрение результатов в практику. Основные положения проведенного исследования внедрены в практическую работу ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Диагностического (медико-генетического) центра Санкт-Петербурга.

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании коллектива лаборатории пренатальной диагностики отдела перинатологии НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН, на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003 г.); на Международном семинаре по клинической генетике (Афины, 2004 г.); на II Международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005 г.).

Выполнение работы поддерживалось персональными грантами победителя конкурса молодых ученых 2000 и 2002 года в области фундаментальных и естественных наук, проведенных РАН, Министерством образования РФ и Администрацией Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, перечень которых приведен в конце автореферата.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и содержит 35 таблиц, 6 рисунков и 1 график. Список литературы содержит 93 источника, из них 16 отечественных и 77 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Некрасова, Екатерина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное ультразвуковое и биохимическое скрининговое исследование в первом триместре беременности позволяет выявить 91,3% плодов с хромосомной патологией, в том числе 88,8% плодов с болезнью Дауна у беременных Северо-Западного региона России. Определена чувствительность, специфичность и частота ложноположительных результатов комбинированного скрининга у женщин моложе и старше 35 лет.

2. Ультразвуковой скрининг в 10-13 недель беременности, основанный на выявлении плодов с увеличением толщины воротникового пространства более 2,5 мм, позволяет обнаружить у беременных Северо-Западного региона России 74% плодов с хромосомной патологией и 66% плодов с болезнью Дауна при частоте ложноположительных результатов теста 2,2%.

3. В конце первого триместра беременности только у 13% плодов женщин Северо-Западного региона России имеет место отсутствие визуализации носовых костей. При скрининговом ультразвуковом исследовании в 10-13 недель беременности целесообразно измерять длину костей носа плода.

4. Разработан новый ультразвуковой критерий оценки риска хромосомной патологии плода в 10-13 недель беременности - отношение длины носовых костей к толщине воротникового пространства плода (НК/ТВП), позволяющий выделить группу женщин высокого риска этой патологии для проведения инвазивной диагностики и снизить частоту ложноположительных результатов ультразвукового скрининга до 1,6%.

5. Разработаны нормативы содержания связанного с беременностью белка плазмы крови А (РАРР-А) и Р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (р-ХГЧ) в сыворотке крови беременных женщин Северо-Западного региона России в конце первого триместра беременности для проведения биохимического скрининга хромосомной патологии плода. Биохимический скрининг с использованием этих маркерных белков в 10-13 недель беременности позволяет выявить 65,2% плодов с хромосомной патологией и 77,7% плодов с болезнью Дауна.

6. На основе результатов комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга в 10-13 недель беременности дополнен алгоритм проведения пренатальной диагностики у пациенток моложе и старше 35 лет.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Высокая эффективность комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга хромосомной патологии плода в первом триместре беременности позволяет рекомендовать его проведение у беременных Северо-Западного региона России.

2. При проведении биохимического скрининга в 10-13 недель беременности в других регионах необходимо установить региональные нормативы концентрации РАРР-А и Р-ХГЧ для каждой недели беременности.

3. При проведении ультразвукового исследования в 10-13 недель беременности необходимо не только отмечать наличие или отсутствие визуализации носовых костей, но и измерять их длину.

4. У беременных Северо-Западного региона России в 10-13 недель беременности в качестве ультразвукового маркера хромосомной патологии плода следует использовать значение его толщины воротникового пространства (ТВП) более 2,5 мм. При выявлении во время ультразвукового скрининга в 10-13 недель беременности значений ТВП, превышающих 95 процентиль, но не превышающих 2,5 мм, необходимо оценивать этот показатель в динамике до 13 недель 6 дней.

5. Отношение длины носовых костей к толщине воротникового пространства плода (НК/ТВП) < 0,65 является дополнительным ультразвуковым критерием высокого риска хромосомной патологии плода у женщин моложе 35 лет в 10-13 недель беременности.

6. У пациенток моложе 35 лет показаниями для проведения инвазивной пренатальной диагностики хромосомной патологии плода являются каждое из следующих показаний: значение отношения НК/ТВП плода <0,65; снижение обоих маркерных белков РАРР-А и р-ХГЧ менее 0,5 МоМ или расчетный риск более 1:250 по данным биохимического скрининга.

7. У пациенток старше 35 лет показаниями для проведения инвазивной пренатальной диагностики хромосомной патологии плода являются каждое из следующих показаний: значение ТВП плода более 2,5 мм; отсутствие визуализации носовых костей плода; снижение обоих маркерных белков РАРР-А и Р-ХГЧ менее 0,5 МоМ или расчетный риск более 1:250 по данным биохимического скрининга.

Ультразвуковое исследование в 10 недель — 13 недель 6 дней

Отношение НК/ТВП более 0,65

Определение концентрации

РАРР-А и р-ХГЧ в

10 недель — 13 недель 6 дней

Отношение НК/ТВП менее 0,65

Риск хромосомной патологии плода менее 1:250

Риск хромосомной патологии плода более 1:250 и/или снижение РАРР-А и р-ХГЧ менее 0,5 МоМ

И]нвазивная пренатальная диагностика хромосомные заболевания у плода исключены установлено наличие хромосомного заболевания у плода продолжение беременности ультразвуковое исследование в 18-22 недели) г прерывание беременности

ТВП плода менее 2,5мм носовые кости визуализируются

Ультразвуковое исследование В 10 недель - 13 недель 6 дней I отсутствие визуализации носовых костей

Определение концентрации

РАРР-А и р-ХГЧ в 10 недель - 13 недель 6 дней

Риск хромосомной патологии плода менее 1:250

Риск хромосомной патологии плода более 1:250 и/или снижение РАРР-А и р-ХГЧ менее 0,5 МоМ хромосомные заболевания у плода исключены продолжение беременности ультразвуковое исследование в 18-22 недели)

ТВП плода более 2,5мм

Инвазивная пренатальная диагностика установлено наличие хромосомного заболевания у ПППТ^Р 1 г прерывание беременности

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Некрасова, Екатерина Сергеевна, 2005 год

1. Баранов B.C. Дородовая диагностика наследственных болезней, современное состояние, реальные возможности и перспективы // Вестн. АМН СССР. 1987. - №4. - С.44-50.

2. Баранов B.C. Метод стряхивания-отпечатывания простой и надежный способ приготовления прямых хромосомных препаратов из хориона // Цитология. - 1989. - Т.31. - С.251 -253.

3. Баранов B.C. Наследственные болезни / Баранов B.C. Горбунова В.Н., Вахарловский В.Г. и др. // Медицинская лабораторная диагностика. Т.З. СПб., 1997. С.203-227.

4. Баранов B.C. Пренатальпая диагностика / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.В., Кащеева Т.К. // Медицинская лабораторная диагностика. СПб., 1997. - С. 180-202.

5. Баранов B.C. Пренатальная диагностика хромосомных болезней плода / Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Швед Н.Ю., Баранов А.Н. // Методические рекомендации. СПб, 1995. - 21 с.

6. Баранов B.C. Ускоренный прямой метод получения метафазных и прометафазных хромосом из клеток биоптата хориона и эмбрионов человека в первом триместре беременности / Баранов B.C., Лебедев

7. B.М., Полеев А.В. и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1990. — Т. 110.—1. C.196-198.

8. Вельтищев Ю.Е. Клиническая генетика: значение для педиатрии, состояние и перспективы / Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З. // Материнство и детство. 1992. - №.8-9. - С.4-11.

9. Иванов В.И. Медико-генетический центр Российской АМН: ретроспектива, status quo? Перспективы / Иванов В.И., Шишкин С.С., Гинтер Е.К., Ижевская В.Л. // Вестн. РАМН. 1992. - №.4. - С.5-9.

10. Кащеева Т.К. Опыт использования автоматизированной системы расчета риска патологии плода / Кащеева Т.К., Полынцев Д.Г., Шаповалов В.В. и др. // Terra medica. 2002. - №1. - С. 25-27.

11. Ю.Кузнецова Т.В. Пренатальная диагностика хромосомных болезней у плода: десятилетний опыт / Кузнецова Т.В., Баранов А.Н., Киселева Н.В. и др. // Вестн. Рос.ассоц.акушер.гинек. 1997. - №.3. - С.94.- 99.

12. Медведев М.В. Длина костей носа плода в 12-14 недель беременности как пренатальный эхографический маркер хромосомных аномалий / Медведев М.В., Алтынник Н.А. // Пренатальная диагностика. — 2003. — Т.2,№1. С.66-70.

13. Основы пренатальной диагностики / под. ред. Юдиной Е.В., Медведева М.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. - 184 с.

14. Симпсон Дж.Л., Голбус М.С., Мартин Э.О., Сарто Г.Е. Генетика в акушерстве и гинекологии: Пер. с англ. М.: Медицина, 1985. - 352 с. '

15. Скворцова М.Н. Ультразвуковое исследование в ранние сроки беременности // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике Т. II / Под ред. В.В. Митькова и М.В. Медведева. М.: Видар, 1996.-С.9-28.

16. Снайдерс Р.Дж.М., Николаидес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода. М.: Видар, 1997. 192 е.: ил.

17. Bewley S. First trimester fetal nuchal translucency: problems with screening the general population / Bewley S., Roberts L.J., Mackinson A.M., Rodeck C.H. // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1995. - Vol.2. - P.386-388.

18. Bogart M.H. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities / Bogart M.H., Pandian M.R., Jones O.W. // Pren. Diagn. 1987. - Vol.7. - P.623-636.

19. Boyers S.P. The effect of polyploidy on embryo cleavage after in vitro fertilization in humans / Boyers S.P., Diamond M.P., Lavy G. et al. // Fertil.Steril.- 1987. Vol.48. - P.624-627.

20. Brizot M.L. First-trimester screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in a Brazilian population / Brizot M.L, Carvalho M.H.B., Liao A.W. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol.18. -P.652-655.

21. Chasen S.T. First-trimester screening for aneuploidy with fetal nuchal translucency in a United States population / Chasen S.T., Sharma G., Kalish R.B., Chervenak F.A. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.22. -P.149-151.

22. Cicero S. Absence of nasal bones in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study / Cicero S., Curcino P., Papageorghiou A. et al. // Lancet. 2001.- Vol.358.- P. 1665-1667.

23. Cicero S. Learning curve for sonographic examination of the fetal nasal bone at 11-14 weeks / Cicero S., Dezerega V., Andrade E. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.22. - P. 135-137.

24. Cicero S. Absent nasal bone at 11-14 weeks of gestation and chroosomal defects / Cicero S., Longo D., G.Rembouskos et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.22. - P.31-35.

25. Collman R. A survey of mongoloid births in Victoria (Australia) / Collman R., Stoller A. // Amer.J.Public Health. 1962. - Vol.52. - P.813-815.

26. Cuckle H.S. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screening for Down syndrome / Cuckle H.S., Lith J. // Prenat.Diagn. 1999. - Vol.19. - P.505-512.

27. Cuckle H.S. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum AFP level / Cuckle H.S., Wald N., Thompson S.G. // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1987. - Vol.94. -P.387-402.

28. Cucle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down's syndrome // The Lancet. 2001. - Vol.358. - P. 1658-1659.

29. Down L.J. Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lectures and Reports // London Hospital. 1866. - Vol.3. - P.259-262.

30. Fraser J. Kalmuk idiocy. Report of a case with autopy / Fraser J., Mitchell A. // J.Ment.Sci. 1876. - Vol.98. - P. 169-179.

31. Ghi T. Incidence of major structural cardiac defects associated with increased nuchal translucency but normal karyotype / Ghi Т., Huggon I.C., Zosmer N., Nicolaides K.N. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. -Vol.l8.-P.610-614.

32. Gilbert R.E. Screening for Down's syndrome: effects, safety, and cost effectiveness of first and second trimester strategies / Gilbert R.E., Augood C., Gupta R. et al. // BMJ. 2001. - Vol.323. -P. 1 -5.

33. Gitin D. Normal biology of alpha-fetoprotein. Part I. Biology of alpha-fetoprotein// Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975. - P.259.

34. Haddow J.E. Screening of maternal serum for fetal Down's syndrome in the first trimester / Haddow J.E., Palomaki G., George J. et al. // The New England Journal of Medicine. 1998. - Vol.338,№14. - P.955-961.

35. Haddow J.E. Down's syndrome screening / Haddow J.E., Palomaki G.E. // The Lancet. 1996. - Vol.347. - P.l 625.

36. Haddow JE. Antenatal screening for Down syndrome: where are we and where next? // The Lancet.-1998.-Vol.352.- P.336-337.

37. Hafner E. Results of routine fetal nuchal translucency measurement at weeks 10-13 in 4233 unselected pregnant women / Hafner E., Schuchter K., Liebhart E., Philipp K. // Prenat.Diagn. 1998. - Vol. 18. - P.29-34.

38. Hafner E. Increased nuchal translucency and congenital heart defects in a low-risk population / Hafner E., Schuller Т., Metzenbauer M. et al. // Prenat.Diagn. 2003. - Vol.23. - P.985-989.

39. Hallahan T. First trimester biochemical screening for Down syndrome: free beta hCG versus intact hCG / Hallahan Т., Krantz D., Orlandi F. et al. // Pren.Diagn. 2000. - Vol.20. - P.785-789.

40. Hansmann M. Pregnancy (First trimester)// Ultrasound Diagnosis in Obstetrics and Gynecology / Eds. M.Hansmann, B.-J.Hackeloer, A.Staudach. Berlin, 1986. - P.35-70.

41. Hecht C.A. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening / Hecht C.A., Hook E.B. // Prenatal Diagnosis. 1994. - Vol.14. - P. 729738.

42. Hippala A. Fetal nuchal translucency and normal chromosomes: a long-term follow-up study / Hippala A., Eronen M., Taipale P. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol. 18. - P. 18-22.

43. Hook E.B. Rates of 47, +13 and 46 translocation D/13 Patau syndrome in live births and comparison with rates in fetal deaths and at amniocentesis // Am.J.Hum.Genet. 1980. - Vol.32. - P.849-858.

44. Hook E.B. Down syndrome in live births by single year maternal age interval in a Swedish study: comparison with results from a New York State study / Hook E.B., Linsjo A. // Am.J.Hum.Genet. 1978. - Vol.30. - P.19-27.

45. Hook E.B. Rates of trisomy 18 in live births, still births, and at amniocentesis / Hook E.B., Woodbury D.F., Albright S.G. // Birth Defects. 1979.-Vol.15.-P.81-93.

46. Hyett J.A. Increased nuchal translucency in fetuses with a normal karyotype // Prenat.Diagn. 2002. - Vol.22. - P.864-868.

47. Jeanty Ph. Fetal limb growth / Jeanty Ph., Kirkpatrick C., Dramaix-Wilmet M. // Radiol.- 1981. Vol. 140. - P. 165-166.

48. Kanellopoulos V. Examination of fetal nasal bone and repeatability of measurement in early pregnancy / Kanellopoulos V., Kastetos C., Economides D.L. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.22. - P. 131134.

49. Keeling J.W. Pattern of malformation in the Axial skeleton in human Trisomy 21 Fetuses / Keeling J.W., Hansen B.F., Kjaer I. // Amer.J.med.Genet. 1997. - Vol.68. - P.466-471.

50. Koulisher L. Down's syndrome in Wallonia (South Belgium), 1971-1978: cytogenetics and incidence / Koulisher L., Gillerot Y. // Hum. Genet. -1980.- Vol.54. -P.243-250.

51. Larose C. Comparison of fetal nasal bone assessment by ultrasound at 11-14 weeks and by postmortem X-ray in trisomy 21: a prospective observational study / Larose C., Massoc P., Hillion Y. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. -2003.-Vol.22.-P.27-30.

52. Mavrides E. Limitations of using first-trimester nuchal translucency measurement in routine screening for major congenital heart defects / Mavrides E., Cobian-Sanchez F., Tekay A. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol. 17. - P. 106-110.

53. Maymon R. Comparison of pregnancy outcome of euploid fetuses with increased nuchal translucency (NT) expressed in NT MoM or delta-NT / Maymon R., Tercanli S., Dreazen E. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2004.-Vol.23.-P.477^81.

54. Merkatz I.R. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities / Merkatz I.R., Nitowsky H.M., Marcri J.N., Johnson W.E. // Am.J. Obstet.Gynecol. 1984. - Vol.148. - P.886-894.

55. Michalidis G.D. Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome in karyotypically normal fetuses / Michalidis G.D., Economides D.L. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol.17. - P.102-105.

56. Minderer S. The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings / Minderer S., Gloning K.P., Henrich W., Stoger H. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - V.22, N1. - P. 16-21.

57. Nicolaides K.N. Screening for chromosomal defects // Ultrasound Obstst. Gynecol. 2003 - Vol.21. - P.313-321.

58. Nicolaides K.N. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy / Nicolaides K.N., Azar G., Byrne D. et al. // BMJ. 1992. - Vol.304. - P.867-889.

59. Nicolaides K.N. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy / Nicolaides K.N., Brizot M.L., Snijders R.J.M. // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1994. - Vol.101. -P.782-786.

60. Nicolaides K.N. Down's syndrome screening in the UK. / Nicolaides K.N., Sebire N.J., Snijders R., Johnson S. // The Lancet. 1996. - Vol.347. -P.906-907.

61. Papp Z. Obstetrics genetics. Budapest: Akademiai Kiado, 1990. - 627 p.

62. Reynolds T.M. Down's syndrome screening: a controversial test, with more controversy to come! // J.Clin.Pathol. 2000. - Vol.53. - P.893-898.

63. Roberts L.J. First trimester fetal nuchal translucency: problems with screening the general population / Roberts L.J., Bewley S., Mackinson A.M., Rodek C.H. // Br.J.Obstet.Gynaecol. 1995. - Vol.2. - P.381-385.

64. Robinson H.P. A critical evaluation of sonar crown-rump length measurements / Robinson H.P., Fleming J.E. // Br.J.Obstet.Gynaecol. -1975.-Vol.82.-P.702.

65. Rustico M.A. Nasal bone and trisomy 21: prenatal ultrasound and postmortem morphohistological study / Rustico M.A., Bussani R., Silvestri F. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2004. - Vol.23. - P.96-97.

66. Schuchter K. The distribution of nuchal translucency at 10-13 weeks of pregnancy / Schuchter K., Wald N.J., Hackshaw A.K. et al. // Prenat.Diagn. 1998.-Vol.5.-P.103-106.

67. Shuttleworth G.E. Mongoloid imbecility // Br.Med.J. 1909. - Vol.2. -P.661-665.

68. Senat M.V. Pregnancy outcome in fetuses with increased nucal translucency and normal karyotype / Senat M.V., Keersmaecker B.D., Audibert F. et al. // Prenat. Diagn. 2002. - Vol.22. - P.345-349.

69. Snijders R.J.M. First trimester fetal nuchal translucency / Snijders R.J.M., Pandya P., Brizot M.L., Nicolaides K.N. // Ultrasound markers for fetal chromosomal defects // Eds Snijders R.J.M., Nicolaides K.N. NY, 1996. -P.121-156.

70. Snijders R.J.M. Maternal age and gestational age-spesific risk for chromosomal defects / Snijders R.J.M., Sebire N.J., Nicolaides K.H. // Fetal Diagn.Ther.-1995. Vol. 4. - P.430-435.

71. Snijders RJ. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation / Snijders RJ, Noble P, Sebire N, et al. // The Lancet-1998-Vol.351 .-P.343-346.

72. Sonek J.D. Nasal bone length througout the gestation: normal ranges based on 3537 fetal ultrasound measurements / Sonek J.D., McKenna D., Webb D. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.21. - P. 152-155.

73. Souka A.P. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester / Souka A.P., Krampl E., Bakalis S. et al. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol.18. - P.9-17.

74. Szabo J. Nuchal fluid accumulation in trisomy 21 detected by vaginosonography in first trimester / Szabo J., Gellen J.// The Lancet. -1990.- Vol.ii.-P.1133.

75. Szabo J. First-trimester ultrasound screening for fetal aneuploidies in women over 35 and under 35 years of age / Szabo J., Gellen J., Szemere G. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 1995. - Vol.5. - .161-163.

76. Viora E. Ultrasound evaluation of fetal nasal bone at 11 to 14 weeks in a consecutive series of 1906 fetuses / Viora E., Masturzo В., Errante G. et al. // Prenat.Diagn. 2003. - Vol.23. - P.784-787.

77. Wald N.J. Combining ultrasound and biochemistry in fist-trimester screening for Down's syndrome / Wald N.J., Hackshaw A.K. // Prenat.Diagn. 1997. - Vol.17. - P.821-829.

78. Wald N.J. Antenatal screening for Down's syndrome with the quadruple test / Wald N.J., Hutly W.J., Hackshaw A.K. // The Lancet. 2003. - Vol.361. -P.835-836.

79. Wald N.J. Integrated screening for Down's syndrome based on tests performed during the first and second trimesters / Wald N.J., Watt H.C., Hackshaw A.K. // The New England Journal of Medicine. 1999. -Vol.341.-P.461-467.

80. Wald NJ. Antenatal screening for Down's syndrome / Wald N.J., Kennard A., Haskshaw A., McGuire A. // Health Technol.Assessment-1998-Vol.2,N 1 -P. 1-122.

81. Wildschut H.I.J. Absent nasal bone: applying the right terminology and interpretation // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2004. - Vol.23. - P.97-98.

82. Zoppi M.A. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first trimester nuchal translucency screening in unselected pregnancies / Zoppi M.A., Ibba R.M., Axiana C. et al. // Prenat.Diagn. 2003. - Vol.23,N6. - P.496-500.

83. Zoppi M.A. Fetal nuchal translucency screening in 12495 pregnancies in Sardinia / Zoppi M.A., Ibba R.M., Floris M., Monni G. // Ultrasound Obstet.Gynecol. 2001. - Vol.18. - P.649-651.