Динамика показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении симвастатином в зависимости от статуса курения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Газданова, Любовь Руслановна

• Газданова, Любовь Руслановна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Газданова, Любовь Руслановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска ССЗ

1.2. Система липонротеидов и роль ее нарушений в сердечно-сосудистой патологии

1.3. Роль курения в сердечно-сосудистой патологии

1.4. Роль системы гемостаза в сердечно-сосудистой патологии

1.5. Роль функционального состояния эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

1.6. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы - статины

1.6.1. Оригинальные статины

1.6.2. Статины-генерики

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние Вазилипа на динамику показателей системы гемостаза51»

3.1.1. Сравнительная оценка влияния симвастатина-генерика на динамику показателей системы гемостаза у некурящих и курящих пациентов

3.2. Влияние симвастатина-генерика на динамику показателей липидного обмена

3.2.1. Влияние симвастатина-генерика на динамику показателей спектра липопротеидов крови некурящих пациентов

3.2.2. Влияние симвастатина-генерика на динамику показателей спектра липопротеидов крови курящих пациентов

3.2.3. Влияние симвастатина-генерика на достижение целевого уровня общего ХС крови некурящих и курящих пациентов

3.2.4. Сравнительная оценка влияния симвастатина-генерика на динамику показателей липидного обмена крови некурящих и курящих пациентов

3.3. Сравнительная оценка влияния симвастатина-генерика на динамику показателей ЭЗВД

3.4. Сравнительная оценка влияния симвастатина-генерика на динамику показателей ВЭМ-пробы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении симвастатином в зависимости от статуса курения»

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) стойко занимает первое место в структуре смертности в развитых странах мира и в современной России [17, 28] и остается главной причиной смертности среди трудоспособного населения индустриально развитых стран.

В эпидемиологических исследованиях были выявлены и охарактеризованы многочисленныхе факторы риска заболеваний, обусловленных атеросклерозом, в первую очередь, ИБС. Согласно данным, в частности, Фремингемского исследования, в число основных факторов риска вошли гиперлипидемия (ГЛП), курение, артериальная гипертония (АГ) и др. [17, 32, 87, 111]. Было показано, что сочетание у одного человека нескольких, даже умеренно выраженных, факторов риска, например, ГЛП и курения, в несколько раз повышает риск развития ССЗ (ССЗ) [139, 146].

Среди факторов риска особое внимание привлекает к себе ГЛП, или дислипопротеидемия (ДЛП), в первую очередь, гиперхолестеринемия -изолированная или в сочетании с повышенным уровнем триглицеридов (ТГ) и сниженным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП). В многочисленных проспективных исследованиях доказана независимая неблагоприятная прогностическая роль высоких уровней общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) при ИБС. Низкий уровень ХС ЛВП обладает самостоятельным неблагоприятным прогностическим значением в отношении развития осложнений ИБС - даже при нормальном уровне ХС ЛНП [9, 87].

К модифицируемым факторам риска ИБС относится и курение. Накоплено огромное количество данных о негативном влиянии курения на сердечно-сосудистую систему; причем эффект курения зависит как от количества выкуриваемых в день сигарет, так и от стажа курения [29, 63, 170]. Отказ от курения уже через месяц сопровождается некоторым снижением в сыворотке крови уровня ХС ЛНП и заметным повышением концентрации ХС ЛВП. Прекращение курения в течение двух лет приводит к снижению риска коронарной смерти на 36% и нефатального инфаркта миокарда на 32% [17, 108].

Высокая концентрация свободных радикалов, присутствующих в сигаретном дыме, что особенно характерно для активных курильщиков, вносит существенный вклад в развитие окислительного стресса. Высокореакционноспособные свободные радикалы кислорода, или так называемые активные формы кислорода (АФК), с одной стороны, способствуют образованию и накоплению в крови атерогенных модифицированных, в первую очередь, окисленных ЛНП, а с другой -реагируют с важнейшей регуляторной молекулой - оксидом азота (NO), снижая его биодоступность и способствуя, тем самым, развитию дисфункции сосудистого эндотелия [25, 137]. Действительно, изучение влияния курения на эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) показало, что у активных курильщиков расширение артерии под влиянием потока крови значительно ослаблено [69].

Изменения в системе гемостаза, включая повышение уровня фибриногена, фактора свертывания крови VII (FVII) и/или снижение фибринолитической активности, считаются важным факторами риска ИБС [39, 80, 90]. По данным ряда исследований обнаружена связь курения с повышенным уровнем фибриногена в плазме крови [113, 125, 138], в основе которой может лежать повышение количества лейкоцитов, усиление секреции ими эластазы и интерлейкина-6 - основного стимулятора синтеза фибриногена в печени. Показано, что курение ассоциируется и с нарушением процессов фибринолиза [131]. Хотя механизмы, согласно которым курение способствует ускоренному атерогенезу, до конца неясны, имеются данные о том, что активное курение индуцирует агрегацию и адгезию тромбоцитов;

Конец XX века ознаменовался крупными достижениями в лечении атеросклероза. Это связано в основном с успешной коррекцией ГЛП. Действительно, многоцентровые рандомизированные клинические исследования (4S, WOSCOPS, LIPID, CARE, AF/TexCAPS, HPS) показали высокую эффективность ингибиторов ключевого фермента биосинтеза ХС -гидрокси-метил-глютарил КоА редуктазы (ГМГ-КоА) (статинов) в качестве средств первичной и вторичной профилактики заболеваний атеросклеретического генеза [72].

Очевидно, что кардиопротективное действие статинов невозможно объяснить только их влиянием на липидный профиль крови. В этой связи важное значение придается их так называемым плейотропным эффектам. Плейотропное действие оригинальных препаратов статинов, т.е. не связанное с их гиполипидемическим эффектом влияние на функционирование ряда других метаболических систем продемонстрировано во многих исследованиях; более того, показано, что эти эффекты клинически значимы [38, 66, 98, 142, 149]. Действительно, статины оказывают противовоспалительное действие, о чем свидетельствует их способность снижать накопление провоспалительных соединений в атеросклеротической бляшке; они ингибируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) - один из ключевых процессов атерогенеза; статины уменьшают окислительный стресс, а также улучшают функциональную активность эндотелия, способствуя, в основном, увеличению биодоступности NO [128].

Имеются данные и об антигиперкоагулянтном действии статинов; так, показано, что оригинальные статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих склонность к тромбообразованию, вязкость крови, снижают агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена, угнетают продукцию тромбоксана А2 и уменьшают концентрацию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа [46, 154, 157]. Все это они обусловливает снижение тромбогенного потенциала сосудистой стенки. Вместе с тем, механизмы влияния статинов, в частности, на систему гемостаза довольно сложны и не вполне изучены.

В настоящее время на фармацевтическом рынке достойную конкуренцию оригинальным статинам составляют воспроизведенные препараты - статины-генерики. Одним из таких генериков является симвастатин производства фирмы KRKA, Словения (Вазилип). Выполненные к настоящему времени исследования с применением Вазилипа показали его высокую эффективность и безопасность в отношении коррекции гиперхолестеринемии и комбинированной ГЛП, сопоставимую с действием оригинальных статинов [20, 33]. В то же время работ, оценивающих эффективность статинов-генериков, в частности, симвастатина-генерика Вазилипа, при сочетании нескольких факторов риска ИБС не проводилось. В связи с этим актуален вопрос, имеются ли особенности гиполипидемического действия этого препарата в зависимости от статуса курения. Не менее важно знать, воспроизведутся ли плейотропные эффекты оригинальных статинов на фоне терапии симвастатином-генериком, в том числе в отношении показателей системы гемостаза и показателей функциональной активности сосудистого эндотелия.

Цель исследования: Провести сравнительное изучение эффекта симвастатина-генерика в отношении показателей системы гемостаза, эндотелиальной функции и липидного профиля в зависимости от статуса курения у больных ИБС с ГЛП.

Основные задачи исследования:

У больных ИБС с ГЛП в зависимости от статуса курения:

1. Определить влияние симвастатина-генерика на основные параметры системы гемостаза: уровень фибриногена, активность фактора Виллебранда, фибринолитическую активность, а также спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов.

2. Оценить динамику вазомоторной функции эндотелия с помощью теста ЭЗВД на фоне приема симвастатина-генерика.

3. Изучить особенности влияния препарата на спектр липопротеидов плазмы крови, включая концентрацию ХСнеЛВП и отношение ХСнеЛВП/ХС ЛВП.

4. Проанализировать показатели физической работоспособности и перфузии миокарда при физической нагрузке под влиянием препарата.

Научная новизна

В ходе комплексного сравнительного исследования у больных ИБС с сочетанием двух основных модифицируемых факторов риска (ГЛП и курение) впервые изучено влияние симвастатина-генерика на параметры плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, эндотелиальной функции, липидный профиль, а также показатели физической работоспособности и перфузии миокарда.

Выявлена специфика липид-снижающего действия симвастатина-генерика в зависимости от статуса курения: у курящих липид-снижающий эффект препарата развивается несколько позже, чем у некурящих, тогда как плейотропные эффекты, направленные в частности, на систему гемостаза, не зависят от статуса курения. Однако, несмотря на некоторую «задержку» липид-снижающего эффекта в группе курильщиков, к 12-й неделе лечения они достигают практически такой же степени снижения уровня ХС атерогенных липопротеидов, что и некурящие пациенты. Практическая значимость

Полученные результаты комплексной оценки гиполипидемического и ряда нелипидных эффектов симвастатина-генерика дают основание ожидать несколько отсроченное во времени наступление эффекта препарата у курящих пациентов. Это может служить обоснованием необходимости титрования дозы препарата при недостижении целевого уровня по ХС и/или ТГ не ранее, чем через 12 недель терапии.

Вазилип целесообразно использовать у больных ИБС с ГЛП с целью одновременной коррекции содержания повышенного уровня ХС и ТГ плазмы крови, нарушений свертывающей системы и фибринолиза, сопровождающихся улучшением показателей физической работоспособности и перфузии миокарда.

Сочетание адекватного гиполипидемического воздействия с наличием ряда положительных плейотропных эффектов, а также экономический аспект позволяют говорить о целесообразности выбора симвастатина-генерика для лечения пациентов ИБС с ГЛП.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Газданова, Любовь Руслановна

ВЫВОДЫ

1. У больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией симвастатин-генерик Вазилип при применении в течение 12 недель в суточной дозе 40 мг вызывал значимое снижение уровня фибриногена: на 24,1% среди некурящих больных и на 39,5% - среди курильщиков. Эти данные свидетельствуют о проявлении исследуемым симвастатином эффекта, направленного на снижение тромбогенного потенциала независимо от статуса курения.

2. На фоне 12-недельного приема симвастатина-генерика в группе некурящих больных выявлено достоверное снижение активности фактора Виллебранда на 20,9%, которое может служить косвенным показателем улучшения функциональной активности эндотелия. Увеличение фибринолитической активности (на 10,1% с тенденцией к достоверности) также отмечено только у некурящих пациентов.

3. Симвастатин-генерик достоверно улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию как у некурящих (на 4,8%), так и у курящих больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией (на 9,2%).

4. Сравнение зависимости липид-снижающей эффективности симвастатина-генерика от наличия мощного фактора риска — курения — показало, что целевых значений по уровню общего холестерина достигли 34,8% и 52,2% некурящих и 25,0% и 35,0% курящих пациентов через 6 и 12 недель соответственно, с тенденцией к достоверно более выраженному снижению уровня холестерина атерогенных липопротеидов у некурящих.

5. Выявлены особенности гиполипидемического действия симвастатина-генерика в зависимости от статуса курения. У некурящих пациентов основной эффект по снижению уровня холестерина и триглицеридов развивается в первые 6 недель, и к концу 12-й недели лечения показатели липидного спектра практически остаются на уже достигнутом уровне.

6. Курение замедляет развитие гиполипидемического эффекта препарата, что проявляется в менее выраженном снижении уровня общего холестерина (35,3 vs 42,1%), в меньшем числе пациентов, достигших его целевого уровня среди курящих (35,0 vs 52,2%) и в отсутствии достоверных изменений уровня триглицеридов в первые 6 недель приема Вазилипа в группе курильщиков при его выраженном гипотриглицеридемическом действии у некурящих. Вместе с тем, разница между показателями спектра липопротеидов к 12-й неделе лечения сокращается, и группа курильщиков по степени снижения «нагоняет» группу некурящих пациентов.

7. Согласно результатам велоэргометрии, терапия симвастатином вне зависимости от статуса курения сопровождалась повышением толерантности к физической нагрузке, а в группе курильщиков наметилась тенденция к увеличению максимального потребления кислорода.

8. Выявлена специфика действия воспроизведенного препарата симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией: независимый от статуса курения плейотропный эффект на уровень фибриногена и эндотелий-зависимую вазодилатацию, замедленный гиполипидемический эффект и неэффективность влияния препарата на активность фактора Виллебранда и фибринолиза у курильщиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты комплексной оценки гиполипидемического и ряда нелипидных эффектов симвастатина-генерика дают основание ожидать несколько отложенное наступление эффекта препарата у курящих пациентов. Это может служить основанием для более позднего визита с целью коррекции дозы при недостижении целевого уровня по холестерину и/или триглицеридам.

Вазилип целесообразно использовать у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиейс целью одновременной коррекции повышенного уровня холестерина и триглицеридов плазмы крови, нарушений свертывающей системы и фибринолиза, и улучшения показателей физической работоспособности и перфузии миокарда.

Учитывая идентичность Вазилипа и оригинальных статинов по гиполипидемическому и другим нелипидным эффектам при сравнении в эквивалентных дозах, выбор препарата для назначения конкретному пациенту следует делать с учетом экономического аспекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Газданова, Любовь Руслановна, 2010 год

1. Агеев Ф.Т., Плисюк А.Г., Кулев Б.Д. и др. Эффективность и безопасность комбинированной терапии Лизиноприлом и Симвастатином результаты исследования «Эластика». Российский кардиологический журнал. 2009; 1: 42-48.

2. Адашева Т.В. Российский опыт применения Вазилипа. Медицинский совет. 2009; 1: 58-60.

3. Андреенко Г.В., Карабасова М.А., Лютова Л.В. и др. Методы исследования фибринолитической системы крови. М: МГУ. 1981;40-42.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. М.: МЕДпресс-информ. 2002: 115-116.1

5. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал. 2002; 10 (19): 874-877.

6. Бокарев И.Н., Привалова Е.В., Привалова Н.В. Особенности изменения фактора- Виллебранда у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 1988; 5: 101-103.

7. Бокерия JI. А., Оганов Р. Г. Все о холестерине: национальный доклад; М.: Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. Бакулева РАМН. 2010: 1-180.

8. Бубнова М. Г., Перова Н.В. Генерик симвастатина -Вазилип в лечении атерогенной дислипидемии у больных коронарной болезнью сердца. Научно-практический медицинский журнал. 2004; 1: 27-29.

9. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Международный медицинский журнал. 2001; 3: 202-209.

10. Вартанова О. А., Михайлова Н.В., Морозова Т.Е. Эндотелиальная дисфункция у больных ИБС и возможность ее коррекции периндоприлом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 3: 40-45.

11. Всемирная организация здравоохранения. Мировая статистика здравоохранения. 2010: 107-108.14". Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело. 1989; 10: 15-18.

12. Гонохова Л.Г. Коррекция нарушений липидного обмена у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 4 (5): 99-110.

13. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Коркушко О.В. и др. Эффективность и безопасность применения симвастатина у больных с гиперхолестеринемией: результаты многоцентрового клинического исследования. Украинский кардиологический журнал. 2004; 4: 19-22.

14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации- IV пересмотр. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва. 2009: 14-77.

15. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал. 2004; 12 (9): 513-518.

16. Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., Медведев Д.С. Обоснование выбора статинов для формулярного списка ЛПУ на основе фармакоэкономического анализа. Русский медицинский журнал. 2003; 11 (5): 271-274.

17. Изможерова Н.В., Попов А.А. Результаты терапии симвастатином женщин в климактерическом периоде с атерогенными дислипопротеидемиями. Российский кардиологический журнал. 2008; 2: 40-42.

18. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология. 2003; 5: 42-47.

19. Кухарчук В.В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium Medicum 2009; 11 (5): 61-65.

20. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И. и др. Механизмы окислительной модификации липопротеидов низкой плотности при окислительном и карбонильном стрессах. Биохимия. 2007; 72 (10): 1330-1341.

21. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И. и др. Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий. Украинский кардиологический журнал. 2003; 6: 13-17.

22. Мартынов А.И., Аветисян Н.Г., Акатова Е.В. и др. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 2005; 10: 101-104.

23. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А. Как повысить приверженность к терапии статинами и снизить ее стоимость в условиях реальной клинической практики. Русский медицинский журнал. 2008; 16 (29): 19121915.

24. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика ССЗ. Качество жизни. М., Медицина. 2003; 2: 10-15.

25. Оганов Р.Г., Фомина И.Г., Аронов Д.М. и др. Кардиология: Руководство для врачей. М., Медицина. 2004: 12-13.

26. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение контроля факторов риска для профилактики хронических неинфекционных заболеваний. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2005; 6: 22-25.

27. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001; 4 (1): 18-31.

28. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал. 2001; 7(3): 6-10.

29. Перова Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике ССЗ, обусловленных атеросклерозом. Кардиология. 2004; 1: 76-82.

30. Перова Н.В. Генерики статинов критерии выбора. Справочник поликлинического врача. 2008; 6: 12-14.

31. Перова, Н.В. Поликлиническое исследование холестерин-снижающей способности и безопасности симвастатина. Лечащий врач. 2008; 6: 88-89.

32. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. ОАО «Медицина». 2003: 856- 857.

33. Руксин В.В. Неотложная кардиология. М., Бином-СПб. 1999: 512 с.

34. Соболева Г.Н., Ерпылова Е.А., Рябыкина Г.В. и др. Влияние симвастатина на показатели липидного обмена и толерантность к физической нагрузке у больных кардиальным синдромом X. Атмосфера-Кардиология. 2005; 3: 44-46.

35. Сусеков А.В. Обоснование повышения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив. 2001; 73 (4): 76-80 .

36. Сусеков А.В. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера-Кардиология. 2003; 4: 21-24.

37. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. М, MSD. 1991: 193-213.

38. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской популяции. Кардиоваскулярная терапия и профилактивка. 2005; 4 (1): 4-9.

39. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5 (5): 58-63.

40. Шумаков В.А. Острый коронарный синдром: смещение акцентов в лечении. Искусство врачевания. 2009; 4 (60): 9-12.

41. Якусевич В.В., Муравьев А.В., Суровая Л.Г. Модификация потоковых свойств крови у больных с ИБС и гиперхолестеринемией в ходе терапии симвастатином (вазилипом). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 4: 41-42.

42. Agewall S., Wikstrand J., Fagerberg В. Prothrombin fragment 1+2 is a risk factor for myocardial infarction in treated hypertensive men. Hypertension. 1998; 16: 537-541.

43. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001; 286: 64-70.

44. American Heart Association. AHA dietary guidelines: revision 2000. Circulation. 2000, 102: 2284-2299.

45. Atalar E., Atalar E., Ozmen F., et al. Efects of short-term atorvastatin treatment on global fibrinolytic capacity, and sl-selectin and sfas levels in hyperlipidemic patients with coronary artery disease. Intern J Cardiol. 2002; 84 (2-3): 227-231.

46. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein J.L., et al. Efficacy and safety of a new HMGCoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA. 1996, 275: 128-133.

47. Barnoya J., Glantz S.A. Cardiovascular effects of secondhand smoke nearly as large as smoking. Circulation. 2005; 111: 2684-2698.

48. Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-Reynolds L.J., et al. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation. Circulation. 2001; 104: 1905-1910.

49. Behar S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Blood Coagul. Fibrinolys. 1999; 63: 1041-1043.

50. Benko D. Ucinkovitost in varnost Vasilipa pri bolnikih s hipercholesterolemijo. Ljubljana. 2001: 1-22.

51. Benzuly K.H., Padgett R.C., Koul S. et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation. 1994; 89: 1810-1818.

52. Bergmeyer H.U., Horder M. IFCC methods for the measurement of catalytic concentration of enzymes. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1980; 18: 521-534.

53. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Brit J Haematol. 1995; 90: 244-248.

54. Boccuzzi S J., Bocanegra T.S., Walker J.F., et al. Longterm safety and efficacy profile of simvastatin. Am J Cardiol. 1991; 68: 1127-1131.

55. Boneu В., Abbal M., Plante J., et al. Factor VTII complex and endothelial damage. Lancet. 1975; 1: 1430-1431.

56. Born V.R. Aggregation of blood plateletes by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962; 194: 927-939.

57. Bridges A.B., McLaren M., Scott N.A., et al. Circadian variation of tissue plasminogen activator and its inhibitor, von Willebrand factor antigen, and prostacyclin stimulating factor in men with ischaemic haert disease. Br Heart J. 1993; 69: 121-124.

58. Broijersen A., Eriksson M., Leijd В., et al. No influence of simvastatin treatment on platelet function in vivo in patients with hypercholesterolemia. Arterioscl Thromb Vase Biol. 1997; 17: 273-278.

59. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A., et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation. 1998; 97: 851-856.

60. Cagirci G., Cay S., Karakurt O., et al. Influence of heavy cigarette smoking on heart rate variability and heart rate turbulence parameters. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2009; 14 (4): 327-332.

61. Campbell S.C. Smoking and smoking cessation the relationship between CVD and lipoprotein metabolism. Atherosclerosis. 2008; 201 (2): 225-235.

62. Campos H., Moye L.A., Glasser S.P. et al. Low-density lipoprotein size, pravastatin treatment, and coronary events. JAMA. 2001;286:1468-1474.

63. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111-1115.

64. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D., et al. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible impairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation. 1993; 88: 2140-2155.

65. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P., et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. N Engl J Med. 1996; 334 (3):150-154.

66. Ceska R. Simvastatin vs Pravastatin. Ysledky ceske multicentricke studie. Cor et Vasa. 2001; 43 (5): 265-267.

67. Chen Z., Peto R., Collins R., et al. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. Br Med J. 1991;303:276-282.

68. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366: 1267-1278.

69. Cooke J.P., Rossitch E., Andon N., et al. Flow activates endothelial potassium channel to release endogenous nitrovasodilator. Clin Invest. 1991; 88: 16631671.

70. Cooke J.P., Tsao P.S. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.

71. Coronary Intervention Stady (CIS). Eur Heart J. 1997; 18: 226-234.

72. Craig W.Y., Palomaki G.E., Haddow J.E. Cigarette smoking and serum lipid and lipoprotein concentrations: an analysis of published data. Br Med J. 1989; 298: 784-788.

73. Criqui M.H., Wallace R.B., Heiss G., et al. Cigarette smoking and plasma high density lipoprotein cholesterol. The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. Circulation. 1980; 62: 70-76.

74. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350:1387-1397.

75. Danesh J., Lewington S., Thompson S.G., et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA. 2005; 294: 1799-1809.

76. Davis S.F., Yeung A.C., Meridith I.T., et al. Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant. Circulation. 1996; 93: 457-462.

77. Doll R., Hill J.B. The mortality of doctors in relation to their smoking habits. Br Med J. 2004; 328 : 1529-1533.

78. Dzau V.J., Gibbons G.H. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension. 1991; 18 (3):115-121.

79. Eliasson В., Attvall S., Taskinen M-R. Smith U. The insulin resistance syndrome in smokers is related to smoking habits. Arterioscl Thromb. 1994; 14: 1946-1950.

80. Empana J.P., Canoui-Poitrine F., Luc G., et al. PRIME Study Group.Contribution of novel biomarkers to incident stable angina and acute coronary syndrome: the PRIME Study. Eur Heart J. 2008; 29 (16): 1966-1974.

81. Ernst E., Resch K. L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1993; 118: 956-963.

82. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executiv summary. Fourth joint task force of European and other Societies of coronary prevention. Eur J Cardiovasc Prevent Rehabil. 2007; 14 (2): 1-40.

83. Ewenstein B.M., Warhol M.J., Handin R.I., et al. Composition of the von Willebrand factor storage organelle (Weibel-Palade body) isolated from cultured human umbilical vein endothelial cells. Cell Biol. 1987; 5: 1432-1433.

84. Finkel T. Oxygen radicals and signaling. Curr Opin Cell Biol. 1998; 10: 248253.

85. Folsom A.R. Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease: An epidemiologic view. Thromb Haemost. 2001; 86: 366-373.

86. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl JMed. 1994,330: 1431-1438.

87. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program; NHLBI; ACC Foundation; AHA. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol

88. Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110:227-239.

89. Guo X., Oldham M. J., Kleinman M. Т., et al. Effect of cigarette smoking on nitric oxide, structural, and mechanical properties of mouse arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291: 2354-2361.

90. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004; 109: 1142-1148.

91. Halliwell B. Oxidative stress, nutrition and health. Experimental strategies for optimization of nutritional antioxidant intake in humans. Free Radic Res. 1996; 25: 57-74.

92. Hammond E.C., Horn D. Smoking and death rates: report on forty-four months of follow-up of 187,783 men. II. Death rates by cause. JAMA. 1958; 166: 12941308.

93. Harrats D., Ben-Naim M:, Debach Y. Cigarette smoking renders LDL susceptible to peroxidative modification and enhanced metabolism by macrophages. Atherosclerosis. 1989; 2-3: 245-252.

94. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.

95. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. Fibrinogen and factor Vll in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 54-59.

96. Herbert W.H. Cigarette smoking and arteriographically demonstrable coronary artery disease. Chest. 1975; 67 (1): 49-52.

97. Holme I. Coronary risk factors and their possible causal role in the development of coronary heart disease: the Oslo study. J Oslo City Hosp. 1982; 32: 80-81.

98. Jacobs D., Blackburn H., Higgins M., et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations. Circulation. 1992; 86: 1046-1060.

99. Jacobs D., Adachi H., Mulder I., et al. Cigarette smoking and mortality risk: twenty-five-year follow-up of the Seven Countries Study. Arch Intern Med. 1999; 159: 733-740.

100. Jiang C.Q., Xu L., Lam Т.Н., et al. Smoking cessation and carotid atherosclerosis: the Guangzhou Biobank Cohort Study-CVD. Epidemiol Community Health. 2010; PubMed PMID: 19825787.

101. Kabir Z., Connolly G.N., Clancy L., et al. Coronary heart disease deaths and decreased smoking prevalence in Massachusetts, 1993-2003. Am J Public Health. 2008; 98 (8): 1468-1469.

102. Kallio K., Jokinen E., et al. Tobacco smoke exposure is associated with attenuated endothelial function in 11-year-old healthy children. Circulation. 2007; 115: 3205-3212.

103. Kallio K., Jokinen E., Hamalainen M., et al. Decreased aortic elasticity in healthy 11-year-old children exposed to tobacco smoke. Pediatrics. 2009; 123 (2): 267-273.

104. Kannel W.B., Dawber T.R., Friedman G.D., et al, Risk factors in coronary heart disease. An evaluation of several serum lipids as predictors of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1964; 61: 888-899.

105. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P. et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA. 1987; 258:1183-1186.

106. Keber I., Sebestjen M. Effect of the drug Vasilip on plasma lipid values and endothelium function and its safety in patients with hypercholesterolemia. Ljubljana. 2000: 1-31.

107. Killburn K.H. Stop inhaling smoke: prevent coronary heart disease. Arch Environ Health. 2003; 58 (2): 68-73.

108. Kong C., Nimano L., Elatroy Т., et al. Smoking is associated with increased hepatic lipase activity, insulin resistance, dyslipidemia and early atherosclerosis in type 2 diabetes. Atherosclerosis. 2001; 156 (2): 373-378.

109. Koon К., Тео M.B., Jeffrey R. Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis. The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation. 2000; 102: 1748-1754.

110. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J. K. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation. 1998; 97: 11291135.

111. Lesgards J.F., Durand P., Lassare M., et al. Assessment of lifestyle effects on the overall antioxidant capacity of healthy subjects. Environmental Health Perspectives. 2002; 110: 479-487.

112. Levine S.A. Clinical heart disease. Baltimore. MD: Williams and Wilkens, 1950.

113. Lewis T. Diseases of the heart. London: The Macmillan Company. 1933: 290297.

114. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol. 2005; 16: 624-629.

115. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984; 251:351-364.

116. Lowe G.D., Rumley A., Sweetnam P.M., et al. Fibrin D-dimer, markers of coagulation activation and the risk of major ischaemic heart disease in the caerphilly study. Thromb Haemost. 2001; 86 (3): 822-827.

117. Lowe G.D. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1618-1627.

118. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol. 1997; 10 (11): 3-10.

119. Mason R.P., Walter M.F., Day C.A., Jacob R.F. Intermolecular differences of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic actions. Am J Cardiol. 2005; 96 (Suppl): 11-23.

120. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1986; 2: 533-537.

121. Meade T.W., Cooper J.A., Chakrabarti R., et al. Fibrinolytic activity and clotting factors in ischaemic heart disease in women. Br J Med. 1996; 312: 1581.

122. Meltzer M.E., Doggen C.J., de Groot P.G., et al. Plasma levels of fibrinolytic proteins and the risk of myocardial infarction in men. Blood. 2010; 116 (4): 529-536.

123. Mohiuddin S.M., Mooss A.N., Hunter C.B., et al. Intensive smoking cessation intervention reduces mortality in high-risk smokers with cardiovascular disease. Chest. 2007; 131: 446-452.

124. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation. 1995; 92: 31-38.

125. Montalescot G., Philippe F., Vicaut E., and the French Investigators of the ESSENCE Trial. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. Circulation. 1998; 98: 294-299.

126. Morange P.E., Simon C., Alessi M.C., et al. Endothelial cell markers and the risk of coronary heart disease: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) study. Circulation. 2004; 109: 1343-1348.

127. MRFIT Research Group. Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). PrevMed. 1986; 15 (3): 254-273-.

128. Nagel G., Arnold F.J., Wilhelm M., et al. Environmental tobacco smoke and cardiometabolic risk in young children: results from a survey in south-west Germany. Eur Heart J. 2009; 30 (15): 1885-1893.

129. Nakamura K., Barzi F., Huxley R. Does cigarette smoking exacerbate the effect of total cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol on the risk of cardiovascular diseases? Heart. 2009; 95: 909-916.

130. National Cholesterol Education Program. Third report of the expert panel of detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adalts. NIH Publication. 2001; 1: 3670.

131. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy onprogression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291 (9): 1071-1080.

132. Oliver M. Effect of simvastatin on coronary atheroma. Multicentre Ami-Atheroma Study. Lancet. 1994; 344: 633-638.

133. Over J., Sixma J.J., Doucet de Bruine M.H. et al. Survival of 125-iodine labelled factor VIII in normals and patients with classical hemophilia. Observations on the heterogeneity of human factor VIII. J Clin Invest. 1978; 62: 223-234.

134. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M., et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation. 1993; 87: 468-474.

135. Pearson T.A. The prevention of cardiovascular disease: have we really made progress? Health Affairs. 2007; 26 (1): 49-60.

136. Pischon Т., Girman C., Sacks F.M., et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprptein В in the prediction of coronary heart disease in men. Circulation. 2005; 112: 3375-3379.

137. Pohl U., Holtz J., Busse R., et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension. 1986; 8 (1): 37-44.

138. Robinson J.G., Smith В., Maheshwari N., et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol. 2005; 46 (10): 1855-1862.

139. Roma M. Factors related to sudden death in acute ischaemic heart disease. A community study in Helsinki. Acta Med Scand (Suppl). 1972; 547: 1-92.

140. Rosengren A., Wilhelmsen L. Fibrinogen, coronary heart disease and mortality from all causes in smokers and nonsmokers: the study of men born in 1933. Intern Med. 1996; 239: 499-507.

141. Rosenson R.S., Tangney C.C., Schaefer E.J. Comparative study of HMG-CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis. 2001; 155: 463-466.

142. Ruggeri Z.M., Ware J. Von Willebrand factor. FASEB. 1993; 7 (2): 308-316.

143. Sadowitz В., Maier K.G., Gahtan V. Basic science review: statin therapy-Part I: The pleiotropic effects of statins in cardiovascular disease. Vase Endovascular Surg. 2010; 44 (4): 241-251.

144. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344:1383-1389.

145. Schouten O., Boersma E., Hoeks S.E. et al. Fluvastatin and perioperative events in patients undergoing vascular surgery. N Engl J Med. 2009; 361: 980-989.

146. Schretzenmayr A. Uber kreislaufregulatorische vorgange an den groben arterien bei muskelarbeit. Pflugers. Arch Ges Physiol. 1933; 232: 743-748.

147. Sebestjen M., Boh M., Keber I. Simvastatin and pravastatin equally improve flow-mediated dilation in males with hypercholesterolemia. Wien Klin Wochenschr. 2002; 114 (23-24): 999-1003.

148. Sen-Banerjee S., Siles X., Campos H. Tobacco smoking modifies association between Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20: 2120-2128.

149. Smith E.B., Thompson W.D. Fibrin as a factor in atherogenesis. Thromb Res. 1994; 73: 1-19.

150. Sniderman A.D., Furberg C.D., Keech A., et al. Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet. 2003; 361: 777-783.

151. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Georgakopoulos D. et al. Impairment of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the lipoprotein (a) level. Clin Invest. 1994; 93 (1): 50-55.

152. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005; 7 (6): 459-466.

153. Spiel A.O., Gilbert J.C., Jilma B. Von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes. Circulation. 2008; 117 (11): 14491459.

154. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care. 1993; 16: 434-444.

155. Stancu C., Sima A. Statins: mechanism of action and effects. Review. J Cell Mol Med. 2001;5:378-387.

156. St-Pierre A.C., Cantin В., Dagenais G.R., et al. Apolipoprotein-B, low-density lipoprotein cholesterol and the long-term risk of coronary heart disease in men. Am J Cardiol. 2006; 97 (7): 997-1001.

157. Strong J.P., Richards M.L. Cigarette smoking and atherosclerosis in autopsied men. Atherosclerosis. 1976; 23 (3): 451-476.

158. Tamura U., Tanaka Т., Okamura Т., et al. Changes in Weight, cardiovascular risk factors and estimated risk of coronary heart disease following smoking cessation in Japanese male workers: ШРОР-ОНР study. Atheroscler Thromb. 2010; 17(1): 12-20.

159. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New Engl J Med. 1990; 323: 27-36.

160. Yon Clauss A. Gernnungsphysiologische schnellmethode zur bestimmung des fibrinogens. Acta Haematol. 1957;17:231-237.

161. Whincup P.H., Danesh J., Walker M., et al. Von Willebrand factor and coronary heart disease. Prospective study and meta-analysis. Eur Heart J. 2002; 23: 1764-1770.

162. White C.M. Pharmacological effects of HMG CoA reductase inhibitors other than lipoprotein modulation. J Clin Pharmacol. 1999; 39: 111-118.

163. Yang Z., Ming X.F. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. Clin Med Res. 2006; 4 (1): 53-65.

164. Yarnell J.W., Baker I.A., Sweetnam P.M. Fibrinogen, viscosity and white blood cell counts are major risk factor for ischemic heart disease. The Caerphilly and

165. Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation. 1991; 83: 836-844.i

166. Yarnell J., McCrum E. Association of European population levels ofthrombotic and inflammatory factors with risk of coronary heart disease: the MONICA Optional Haemostasis Study. Eur Heart J. 2005; 26: 332-342.

167. Yeboah J., Crouse J.R., Hsu F.C., Burke G.L., Herrington D.M. Brachial flow-mediated dilation predicts incident cardiovascular events in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2007; 115: 2390-2397.

168. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet. 2004; 364: 937-952.