Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Бисага, Геннадий Николаевич

• Бисага, Геннадий Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бисага, Геннадий Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ДОСТИЖЕНИЯ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (обзор литературы)

1.1. Клиника рассеянного склероза.

1.2. Этиология.

1.3. Патогенез.

1.3.1. Участие сосудов в патогенезе рассеянного склероза.

1.3.2. Роль гематоэнцефалического барьера.

1.3.3. Очаги демиелинизации.

1.3.4. Внешне неизмененное вещество мозга при рассеянном склерозе.

1.3.5. Изменения эпендимы и значение амилоидных телец.

1.4. Участие иммунологических механизмов в патогенезе рассеянного склероза.

1.4.1. Иммунный статус при рассеянном склерозе.

1.4.1.1. Изменения субпопуляций лимфоцитов.

1.4.1.2. Продукция цитокинов при рассеянном склерозе.

1.4.1.3. Концепция балланса Тх1/Тх2 цитокинов.

1.4.1.4. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови.

1.4.1.5. Иммунологические особенности различных типов течения рассеянного склероза.

1.5. Окислительный стресс при рассеянном склерозе.

1.6. Диагностика рассеянного склероза.

1.6.1. Клиническая диагностика.

1.6.2. Исследование цереброспинальной жидкости.

1.6.3. Нейровизуализационные методы.

1.6.3.1. Магнитно-резонансная томография.

1.6.3.1.1. Клинико-морфологические корреляции.

1.6.3.2. Магнитно-резонансная спектроскопия.

1.6.3.3. Позитронно-эмиссионная томография.

1.7. Патогенетическая терапия рассеянного склероза.

1.7.1. Иммуномодулирующая терапия.

1.7.1.1. Влияние препарата 1РЫ|3-1Ь на иммунологическую реактивность.

1.7.1.2. Влияние кополимера на иммунологическую реактивность.

1.7.1.3. Иммунологические эффекты метилпреднизолона.

1.7.1.4. Влияние на иммунную систему внутривенного введения иммуноглобулинов.

1.7.2. Антиоксидантная терапия при рассеянном склерозе.

1.7.3. Иммуносупрессивная терапия.

1.7.4. Аутологичная пересадка стволовых клеток периферической крови

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Иммунологические методы исследования.

2.3. Методы определения ферментов антиоксидантной защиты.

2.4. Исследование свободных легких цепей иммуноглобулинов.

2.5. Методы нейровизуализации.

2.5.1. Магнитно-резонансная томография.

2.5.2. Магнитно-резонансная спектроскопия.

2.5.3. Магнитно-резонансная томография аутопсийного головного мозга

2.5.4. Рентгеновская компьютерная томография.

2.5.5. Позитронно-эмиссионная томография.

2.6. Методы морфологической диагностики, световой и электронной микроскопии.

2.7. Методы статистического анализа.

Глава 3. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДОВ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ И ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ

ЖИДКОСТИ.

3.1. Магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике рассеянного склероза.

3.2. Позитронно-эмиссионная томография при рассеянном склерозе.

3.3. Значение интратекального синтеза свободных легких цепей иммуноглобулинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия»

Актуальность темы.

Высокая актуальность изучения рассеянного склероза обусловлена его значительной распространенностью среди болезней центральной нервной системы. Примерно каждый десятый больной в неврологическом стационаре - больной с рассеянным склерозом (Панов А.Г., Зинченко А.П., 1970). Кроме того, заболевание поражает преимущественно людей в самом цветущем возрасте (20 - 40 лет), и быстро приводит их к тяжелой инвалидности, что обуславливает важность проблемы не только в медицинском, но и в социально-экономическом плане. Среди всех причин инвалидизации лиц молодого возраста рассеянный склероз занимает первое место по частоте среди неврологических заболеваний (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001). В странах с развитой страховой медициной рассеянный склероз тяжелым бременем ложится на экономику, занимая первое место по затратам на одного пациента в расчете на все годы его лечения среди всех неврологических заболеваний (Оптаиё ]., Аигау 1.Р, 2004). В последнее десятилетие продолжается неуклонный рост заболеваемости рассеянным склерозом как в Северо-западном регионе России, так и во всем мире в целом (Риизе Т., 2001).

Рассеянный склероз признан самым "загадочным" заболеванием в неврологии ввиду своей изменчивости, нестабильности и непредсказуемости. До настоящего времени точно не установлена его этиология. Несмотря на применение самых технически совершенных методов диагностики, таких как магнитно-резонансная томография и спектроскопия, вызванные потенциалы головного мозга, позитронно-эмиссионная томография, генетические и иммунологические исследования, до сих пор еще не выявлены патогномоничные признаки заболевания, позволяющие со 100-процентной уверенностью распознать рассеянный склероз. Это привело к тому, что стало общепринятым оперировать при проведении клинических исследований такими категориями, как "сомнительный", "вероятный" и "определенный" рассеянный склероз. По-прежнему не разработаны простые и доступные методы количественной оценки * степени активности заболевания, на основании которых должна вырабатываться стратегия терапии. Несмотря на появление в последние годы новых данных о патогенезе рассеянного склероза, в этом вопросе также отсутствует полная ясность. В связи с этим, в лечении рассеянного склероза, хотя и наблюдаются за последние 10 лет существенные позитивные сдвиги, так и не произошло настоящего качественного скачка, который бы позволил считать проблему этого заболевания решенной.

Цель исследования.

Разработать эффективные методы патогенетической терапии рассеянного склероза на основе новых представлений о патогенезе и использования современных методов диагностики.

Задачи исследования.

1. Установить роль магнитно-резонансной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии в диагностике, изучении патогенеза и мониторинге рассеянного склероза.

2. Оценить значение интратекального синтеза свободных легких цепей иммуноглобулинов для диагностики и определения степени активности заболевания.

3. Провести морфологические и морфометрические исследования очагов демиелинизации и макроскопически неизмененного белого вещества головного мозга у умерших с рассеянным склерозом и сопоставить полученные изменения с данными посмертной магнитно-резонансной томографии.

4. Выявить наиболее информативные показатели иммунной системы, связанные с типом течения и активностью патологического процесса, и эффективность иммуномодуляции при использовании иммуноглобулинов для внутривенного введения, препарата бета-интерферона и синтетического полипептида при рассеянном склерозе.

5. Оценить особенности системы антиоксидантной защиты при различных типах течения рассеянного склероза и определить эффективность комплексной антиоксидантной и нейропротективной терапии.

6. Определить безопасность и эффективность аутологичной трансплантации стволовых клеток периферической крови.

7. Разработать алгоритм патогенетической диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза.

Научная новизна исследования. 1. Проведена оценка роли магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением и магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике, исследовании патогенеза и мониторинге рассеянного склероза. 2. Определены возможности позитронно-эмиссионной томографии в исследовании патогенеза рассеянного склероза.

3. Установлено значение определения уровня интратекального синтеза для оценки активности рассеянного склероза.

4. Изменения при магнитно-резонансной томографии соотнесены с морфологическими изменениями в мозге, найденными на аутопсийном материале.

5. Определены эффективность применения иммуноглобулинов для внутривенного введения, аутологичной трансплантации стволовых клеток периферической крови и комплексной антиоксидантно-нейропротективной терапии при рассеянном склерозе.

6. Произведено сравнение ряда наиболее перспективных методов патогенетической терапии рассеянного склероза, проведенных в одном учреждении - клинике нервных болезней Военно-медицинской академии.

7. Создан алгоритм патогенетической диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза.

Практическая значимость работы.

Применение широкого спектра высокотехнологичных методов диагностики, включающего высокопольную магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, протонную магнитно-резонансную спектроскопию, исследование свободных легких цепей иммуноглобулинов, определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и других иммунологических тестов позволило на 98% решить проблему верификации диагноза рассеянного склероза и оптимизировать диагностический алгоритм.

На основании комплексного обследования с применением магнитно-резонансной томографии и спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, световой и электронной микроскопии, иммуногистохимии, иммунологического и биохимического исследований получены новые данные о патогенезе рассеянного склероза, которые позволили с современных позиций в каждом конкретном случае заболевания определить патогенез рассеянного склероза и выбрать оптимальное направление лечения.

Испытаны ряд новых препаратов и методов лечения рассеянного склероза — комплексная антиоксидантная терапия, иммуноглобулины для внутривенного введения, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, иммуномодулирующая терапия с использованием ШЧрЛЬ и КОП-1, назначение которых в соответствии с терапевтическим алгоритмом, разработанном на основании полученных при обследовании больных данных о патогенезе, позволило существенно повысить эффективность лечения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение диагностического алгоритма, основанного на использовании комплекса высокотехнологических методов диагностики, включающего высокопольную магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, протонную магнитно-резонансную спектроскопию, позитронно-эмиссионную томографию, определение свободных легких цепей иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости, иммунологическое обследование с регистрацией уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, пролиферации лимфоцитов под воздействием белка миелина, исследование антиоксидантной системы, позволяет верифицировать диагноз рассеянного склероза с вероятностью до 98% и точно определять степень активности патологического процесса у каждого конкретного больного.

2. Выявленные при комплексном обследовании нарушения иммунной и антиоксидантной систем, а также морфологические и биохимические изменения в мозге, позволяют устанавливать ключевые аспекты патогенеза заболевания у каждого конкретного пациента и на основе этого определять алгоритм индивидуальной патогенетической терапии, позволяющей осуществлять прицельную коррекцию выявленных нарушений, существенно повышающую эффективность проводимого лечения.

Апробация работы и внедрение ее результатов.

Основные результаты работы доложены на Всероссийских научно-практических конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003), симпозиуме «Рассеянный склероз: лечение и оздоровление» (Санкт-Петербург, 2000), Международных симпозиумах (ЕСТШМБ) по рассеянному склерозу (Стамбул, 1998; Базель, 1999; Тулуза, 2000; Дублин, 2002; Милан, 2003), заседаниях Ассоциации неврологов (Санкт-Петербург, 2000, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002), научной конференции «Медико-социальные аспекты рассеянного склероза» (Санкт-Петербург, 2001), VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), межобластной научно-практической конференции неврологов (Ярославль, 2001), международном симпозиуме «Человек и лекарство» (Москва, 2002), рабочем совещании неврологов РФ и образовательном семинаре "Клиника, диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы" (Ярославль, 2002), Всероссийской конференции

Цитокины и воспаление» (Санкт-Петербург, 2002), Benzon symposium No.49. «Рассеянный склероз: генетика, патогенез и терапия» (Копенгаген, 2002), заседании Ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 43 печатная работа, в том числе 14 журнальных статей в реферируемых журналах, 25 публикаций на международных конференциях, 2 коллективные монографии и 2 методических руководства.

Результаты диссертационной работы нашли отражение в лекциях, семинарах и практических занятиях с врачами, клиническими ординаторами, адъюнктами и аспирантами кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии, ЦНИРРИ, Всероссийского центра экстремальной и радиационной медицины МЧС России и используются в практической работе в этих же учреждениях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 80 рисунков, 32 таблицы. Список литературы включает 309 источников (57 отечественных и 252 зарубежных). Текст диссертации изложен на 319 страницах.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Бисага, Геннадий Николаевич

281 ВЫВОДЫ.

1. Чувствительность высокопольной МРТ при ее повторном проведении при достоверном диагнозе PC составляет 98%. При достоверном PC с тяжестью заболевания выше 3 баллов EDSS очаги демиелинизации выявляются в 100% случаев. У пациентов старше 45 лет при первичном обследовании с подозрением на PC для повышения специфичности МРТ с диагностической целью следует проводить с внутривенным контрастированием (и/или MPC, и/или исследованием ликвора), которое позволяет устанавливать субклинические обострения в 47% случаев. Выявление отека вокруг очагов демиелинизации имеет высокую диагностическую ценность для определения активности заболевания, не уступающую контрастному усилению.

2. Определение пика липидов, снижение уровня NAA, повышение уровня инозитола, холина и креатина в очагах демиелинизации при MPC позволяют верифицировать субклиническую активность PC и ее уровень. Самая ранняя стадия образования очага демиелинизации (стадия «поверхностного повреждения») характеризуется увеличением содержания инозитола, холина и креатина без изменения уровня NAA и появления пика липидов. Данная MPC-картина типична для дебюта PC и часто полностью обратима. При ремиттирующем PC обычно наблюдается «умеренное повреждение» миелина и аксонов с незначительным снижением NAA, незначительным повышением инозитола, холина и креатина, и редким появлением пика липидов. При вторично-прогредиентном PC (стадия «выраженного повреждения» миелина и аксонов) отмечается значительное снижение NAA, выраженное увеличение содержания инозитола, холина и креатина, и частое выявление пика липидов.

3. Увеличение пика инозитола - наиболее ранний признак локальной активации демиелинизирующего процесса, обычно опережающий появление отека вокруг очагов и накопление внутривенно введенного контраста. Липиды - более инерционный по сравнению с инозитолом показатель, они появляются через 2-4 недели после начала обострения и отражают скорость разрушения миелина в очагах демиелинизации. NAA изменяется еще позднее, отражает степень повреждения аксонов и нейронов и определяет необратимость неврологического дефекта при PC. Холин и креатин менее информативны, их повышение в очагах демиелинизации также обусловлено процессом дегенерации вещества мозга при PC.

4. ПЭТ с 18-ФДГ является перспективным методом исследования патогенеза PC, однако ее диагностические возможности невысоки. Метаболизм глюкозы при PC наиболее сильно изменяется в сером веществе лобных долей при прогредиентном течении и коррелирует с длительностью PC, степенью поражения пирамидной и мозжечковой систем, а также с интеллектуальными нарушениями.

5. В ликворе при достоверном PC СЛЦ каппа типа повышены у 93,7% больных и коррелируют с активностью заболевания. Для повышения специфичности теста необходимо использовать коэффициент асинхронности синтеза СЛЦ (соотношение СЛЦ-к/СЛЦ-А.), который имеет максимальные значения при PC.

6. Исследование патогенеза PC путем сопоставления очагов демиелинизации, выявленных при посмертной МРТ и при макроскопическом изучении аутопсийных срезов, показало, что локализация, размеры и форма очагов совпадают на 70-80%: при макроскопическом исследовании число очагов было большим, чем при МРТ на 10-20%. В макроскопически неизмененном белом веществе мозга микроскопически выявляются диффузные повреждения миелина и аксонов с разрежением вещества мозга, при ЭМ - локальная ультраструктурная миелино- и аксонопатия и апоптоз олигодендроцитов, а при MPC головного мозга - снижение концентрации NAA и повышение холина у 33%, появление пика липидов — у 15% пациентов.

7. На аутопсийном материале установлено, что при PC страдают не только микроциркуляторное русло и ГЭБ, но и стенки артерий среднего калибра. Как в бляшках PC, так и в визуально здоровой ткани головного мозга наблюдается образование периваскулярных микрополостей, являющихся признаками атрофии мозга, а также лимфоцитарная инфильтрация и значительное расширение просвета вен с истончением их стенок. Максимальное снижение количества олигодендроцитов обнаружено в старых бляшках с одновременным увеличением на их периферии лимфоцитоподобных клеток (незрелых олигодендроцитов в состоянии апоптоза) и фиброзных астроцитов, затрудняющих ремиелинизацию.

8. При обострении ремиттирующего PC наблюдается увеличение числа клеток с активационными маркерами (HLAII, CD25, CD95) и повышение продукции цитокинов Т хелперами 1 типа (IFNy, TNFa, IL-1(3). Наступление клинической ремиссии сопровождается снижением продукции цитокинов Т хелперами 1 типа и повышением продукции цитокинов Т хелперами 2 типа (IL-4, IL-10). При прогредиентном PC стадийность изменений иммунологических показателей выражена в меньшей степени. Превалирует Тх2 тип реагирования и наблюдаются признаки истощения иммунного ответа со снижением спонтанной и индуцированной продукции цитокинов, функциональной недостаточностью лимфоцитов и высоким уровнем TNFa и IFNy в сыворотке.

9. Выполнен сравнительный анализ эффективности различных методов лечения PC. Общая клиническая эффективность ВВИТ при PC составила 53% (при ремиттирующем PC 73%, при прогредиентном — 33%). Иммуноглобулины с повышенным содержанием IgM обладают наиболее высокой клинической эффективностью, подтвержденной результатами МРТ и MPC. При лечении IFNfMb положительный клинический эффект наблюдался у 25% больных с различным типом течения PC, КОП-1 - у 40% пациентов с ремиттирующим PC. Метилпреднизолон, назначаемый в стадии обострения PC, оказывал непродолжительный положительный эффект у 86,3% больных.

10. Апробированная в работе высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток является перспективным, но пока еще экспериментальным методом лечения PC, обладающим выраженными побочными действиями, включая жизненно опасные. Ее эффективность в среднем по России составляет 67% (83% в

Военно-медицинской академии) с регрессом неврологической симптоматики у 63% больных в среднем на 1 балл EDSS сразу после проведения терапии с повторным запуском прогрессирования PC спустя 6-17 месяцев у 29% пациентов, имеющих в начале положительный клинический результат.

11. «Окислительный стресс» наиболее выражен при первично-прогредиентным течении и при высокой активности PC. Разработанный антиоксидантный комплекс при ремиттирующем нетяжелом PC снижает частоту обострений в 3,6 раза по сравнению с предшествовавшим лечению периодом, дает возможность уменьшить количество курсов кортикостероидной терапии при сильных обострениях PC в 2,7 раза по сравнению с контролем, приводит к улучшению неврологического статуса у 50% больных на 0,5 — 1,0 балл шкалы EDSS и снижает при двухлетнем сроке лечения скорость прогрессирования на 0,7 балла EDSS по сравнению с контролем. Отсутствие значимых побочных эффектов и относительно невысокая стоимость позволяют рассматривать указанную терапию как патогенетическую и терапию «первой линии» при PC.

12. Разработанный алгоритм диагностики, предусматривающий расширенное иммунологическое обследование, исследование антиоксидантной системы, MPC, MPT с КУ и определение СЛЦ в ликворе, позволяет установить ведущие аспекты патогенеза PC и осуществить патогенетическое лечение PC по одному из терапевтических алгоритмов: 1) базирующемуся на инструментально и лабораторно определенной степени активности PC, и 2) опирающемуся на установленные ключевые механизмы развития заболевания, свойственные для конкретного больного. Использование алгоритмов патогенетического лечения позволяет индивидуализировать терапию и значительно повысить ее эффективность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При первичном обследовании с диагностической целью пациентов старше 45 лет с подозрением на PC для повышения специфичности МРТ следует проводить одновременно с внутривенным контрастированием (и/или MPC, и/или исследованием ликвора). Выявление отека вокруг очагов демиелинизации имеет высокую диагностическую ценность для определения активности заболевания, не уступающую контрастному усилению.

2. Для повышения специфичности исследования ликвора при определения уровня СЛЦ необходимо использовать коэффициент асинхронности синтеза СЛЦ (соотношение СЛЦ-к/СЛЦ-А,), который имеет максимальные значения при PC. Существенно повышает специфичность исследования также увеличение в 5 раз верхней границы нормы для СЛЦ. При определении степени активности PC по содержанию СЛЦ-к в ликворе рекомендуется использовать следующие критерии: обострение (высокая активность PC) - содержание СЛЦ-к >1100 нг/мл; декомпенсация (умеренная активность РС)-СЛЦ-к от 600 до 1100 нг/мл; ремиссия (низкая активность PC) - СЛЦ-к от 80 до 600 нг/мл.

3. Наиболее надежные показатели повышенной активности PC — определение при MPC высокого уровня инозитола, наличие пика липидов и выраженного снижения NAA, выявление отека вокруг очагов и контрастное усиление очагов демиелинизации при МРТ, повышенный уровень СЛЦ каппа типа в ЦСЖ, увеличение уровня провоспалительных цитокинов и РБТЛ с миелином в сыворотке крови.

4. При ремиттирующем PC среди известных иммуномодуляторов наибольшим клиническим эффектом с наименьшими побочными эффектами и самой низкой стоимостью обладают иммуноглобулины для внутривенного введения, особенно обогащенные IgM.

5. Наиболее универсальным и доступным методом лечения PC, который может применяться не только в стадии ремиссии, но и при легком обострении, как при ремиттирующем, так и при прогредиентном течении РС, является разработанный нами антиоксидантный комплекс, который рассматривается в настоящее время в качестве терапии РС первой линии.

6. При легком обострении, которое в течение 5 дней не купируется назначением антиоксидантов, и при выраженном обострении РС показано назначениие пульс-терапии метилпреднизолоном. При отсутствии эффекта от лечения показан переход на пероральную схему метилпреднизолона с постепенным снижением в течение месяца, и, при необходимости, дополнительным назначением плазмефереза или низких 1 доз иммунодепрессантов коротким курсом.

287

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бисага, Геннадий Николаевич, 2004 год

1. Баркхоф Ф. Роль магнитно-резонансной томографии в диагностике рассеянного склероза / Ф.Баркхоф // Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / Под ред. А.Дж.Томпсона и др.: Пер. с англ.-СПб.: Политехника, 2001.- С.62-84.

2. Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера / М.Бредбери.-Пер. с англ.- М.: Медицина, 1983.- 480 с.

3. Бойко А.Н. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы /

4. A.Н.Бойко, О.О.Фаворова // Молекуляр. биология. 1995. - Т.29, №4. -С.727-749.

5. Владычко С.Д. Отчет о деятельности общества психиатров в С.-Петербурге за 50 лет его существования (1862-1912 г.) / С.Д.Владычко,- СПб.: тип.

6. B.Я.Милыитейна, 1912.- 48 с.

7. Войтенок H.H. Интерлейкин-1: закономерности синтеза, биологическая активность/ H.H. Войтенюк // Успехи соврем, биологии- 1988.- Т. 106, №3-С. 102-114.

8. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б.Гаврилов, А.Р.Гаврилова, Л.М.Мажуль // Вопр. мед. химии,- 1987.-Т.ЗЗ, №1.- С.118-122.

9. Головкин В.И. Диагностика и патогенетическая терапия рассеянного склероза: Автореф.дис. д-ра мед.наук / В.И.Головкин.- СПб., 1992.- 45 с.

10. Гулевская Т.С. Патоморфология рассеянного склероза и родственных ему демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы /

11. Т.С.Гулевская, В.А.Моргунов // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики /Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина.- М.: Детская книга, 2000.- С.284 336.

12. Гусев Е.И. Современные подходы к назначению интерферона-бета в терапии рассеянного склероза/ Е.И.Гусев, А.Н.Бойко // Журн. неврологии и психиатрии.- 2000 Т.100, N11.- С.54-59.

13. Гусев Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения I Е.И.Гусев, А.Н.Бойко.- М.: «Губернская медицина», 2001.- 128 с.

14. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко. М.: Нефть и газ, 1997. - 463 с.

15. Гусев Е.И. Клинико-иммунологический мониторинг состояния больных рассеянным склерозом/ Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко, М.Ю.Татаринова// Журн. невропатологии и психиатрии.- 1992.-Т.92, N2.— С.14-18.

16. Гусев Е.И. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу / Е.И.Гусев, М.А.Судомоина, А.Н. Бойко и др.// Журн. неврологии и психиатрии.- 1997 Т.97, N5- С.39-46.

17. Демина Т.Л. Особенности клеточного иммунитета при рассеянном склерозе / Т.Л.Демина, А.Н.Бойко, К.Е.Балашов, Б.В. Пинегин // Журн. невропатологии и психиатрии.- 1989- Т.89, N2 С.35-41.

18. Демина Т.Л. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза / Т.Л.Демина, Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Б.В. Пинегин // Журн. неврологии и психиатрии.- 1997 Т.97, N5.- С.68-73.

19. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека. Методы ее определения / Е.Е.Дубинина, С.О.Бурмистров, Д.А.Ходов, И.С.Поротов // Вопр. мед. химии.-1995.- Т.41, №1.- С.24-26.

20. Дубинина Е.Е. Активность и изоферментный спектр супероксиддисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека/ Е.Е.Дубинина, Л.А.Сальникова, Л.Ф.Ефимова // Лаб. дело.- 1983.- №10.- С.30-33.

21. Звартау М.Э. Клинико-радиологические параллели при рассеянном склерозе: Автореф.дис.канд.мед.наук / М.Э.Звартау.- СПб, 2003.- 23 с.

22. Калашникова A.A. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных PC / А.А.Калашникова, Н.М.Калинина, Г.Н.Бисага, Н.И. Давыдова // Материалы науч.конф. «Неврология-Иммунология».-СПб, 2001- С. 123.

23. Калашникова A.A. Продукция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных рассеянным склерозом /

24. A.А.Калашникова, Н.М.Калинина, Н.И.Давыдова, О.С. Солнцева // Мед. иммунология.- 2000 Т.2, N2 - С. 166.

25. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А.Кетлинский, Н.М.Калинина.- СПб: Гиппократ, 1998.- 156 с.

26. Климович В.Б. Моноклональные антитела в медицине и биотехнологии/

27. B.Б.Климович, И.В.Грязева, В.И. Желудов и др.- М.: ЦНИИВС им. И.И.Мечникова, 1990.- С.46-56.

28. Клиническая иммунология и аллергология: В 3 т / Под ред. Л.Йегера: Пер.с нем.- М.: Медицина, 1990.- Т.З, гл.8.- С.363-378.

29. Колесниченко Л.С. Изменение активности ферментов метаболизма глутатиона при иммобилизационном стрессе и их возможное значение/ Л.С.Колесниченко, Н.С.Манторова, Л.А.Шапиро, В.И.Кулинский// Патол.физиология и эксперим.терапия.- 1990.- №4.- С.9-11.

30. Ланг Н.Р. Стимуляция лимфоцитов/ Н.Р.Ланг.- М.: Медицина, 1976. 288 с.

31. Леонович А.Л. Инфекционно-аллергическеи энцефаломиелиты и полирадикулоневриты/А.Л.Леонович.—Минск: Беларусь, 1973. 111 с.

32. Леонович А.Л. Клинико-экспериментальное обоснование патогенетической терапии рассеянного склероза/ А. Л. Леонович, Г.В.Абрамчик, Л.И.Старостенко.-Минск: Наука и техника, 1982. 145 с.

33. Литвиненко И.В. Индукторы системы биохимической детоксикации в комплексной терапии рассеянного склероза (экспериментально-клиническое исследование): Автореф.дисс. канд.мед.наук/ И.В.Литвиненко.- СПб., 1996.- 21с.

34. Маргулис М.С. Острый рассеянный энцефаломиелит и множественный склероз/ М.С.Маргулис, В.Д.Соловьев, А.К. Шубладзе и др.- М.: Медгиз, 1959.- 286 с.

35. Марков Д.А. Демиелинизирующие заболевания нервной системы в эксперименте и клинике/ Д.А.Марков. — Минск: Наука и техника, 1970. — 303 с.

36. Марков Д.А. Система иммунологической защиты при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (нейрогуморальные механизмы)/ Д.А.Марков, Г.В.Абрамчик. Минск: Наука и техника, 1978. - 151 е.

37. Марков Д.А. Рассеянный склероз/ Д.А.Марков, А.Л.Леонович.- М.: Медицина, 1976.- 296 с.

38. Панкратов Е.В. Гуморальный иммунный ответ на мозгоспецифические белки и ДНК у больных рассеянным склерозом при терапии эмбриональными тканями человека/ Е.В.Панкратов, А.И.Аутеншлюс, Н.В.Миронов // Бюл.эксперим.биологии и медицины.- 1998.- Прил.1.- 81с.

39. Панов А.Г. Диагностика рассеянного склероза и энцефаломиелита/ А.Г.Панов, А.П. Зинченко. Л.:Медицина, 1970. — 239 с.

40. Путилина Ф.Е. Определение активности глутатионредуктазы/ Ф.Е.Путилина // Методы биохимических исследований /Под ред. М.И.Прохоровой.- Л.: ЛГУ, 1982.- С. 113-183.

41. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глутатиона/ Ф.Е.Путилина // Методы биохимических исследований /Под ред. М.И.Прохоровой.- Л.: ЛГУ, 1982.- С.183-187.

42. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики/ Под ред. И.А.Завалишина, В.И.Головкина М.: Детская книга, 2000. - 640 с.

43. Риизе Т. Возрастает ли заболеваемость рассеянным склерозом?/ Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы/ Т. Риизе / Под ред. А.Томпсона и др.: Пер. с англ.- СПб.: Политехника, 2001,- С.12-26.

44. Стальная И.Д. Метод определения диеновых конъюгатов ненасыщенных высших жирных кислот/ И.Д.Стальная // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н.Ореховича.- М.: Медицина, 1977.- С.63-64.

45. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д.Стальная, Т.Г.Горишвили // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н.Ореховича.- М.: Медицина, 1977.- С. 6668.

46. Столяров И.Д. Нейроиммунные аспекты патогенетических взаимодействий при рассеянном склерозе/ И.Д.Столяров, Р.Р.Каримова, Е.В. Ивашкова и др.// Материалы науч.конф. "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины".- М., 1998 С.201.

47. Столяров И.Д. Продукция интерлейкинов 1-бета, 6 и фактора некроза опухолей-альфа при рассеянном склерозе/ И.Д.Столяров, Н.В.Николаева, Е.В. Ивашкова и др. // Материалы науч.конф. "Нейроиммунология".- СПб., 2000.- С.85-86.

48. Столяров И.Д. Рассеянный склероз/ И.Д.Столяров, Б.А.Осетров.- СПб.: Гиппократ, 2002.-176 с.

49. Тотолян Н.А. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в биологических жидкостях больных рассеянным склерозом/ Н.А.Тотолян, И.В.Грязева,

50. B.Б.Климович, А.А.Тотолян// Журн. неврологии и психиатрии,- 1997.- Т.97, N5. С. 34-38.

51. Тринитатский Ю.В. Значение МРТ в ранней диагностике рассеянного склероза/ Ю.В.Тринитатский, ЛВ.Арасланова, А.В.Шепелева //Материалы науч.конф. «Невский радиологический форум: из будущего в настоящее.-СПб., 2003.- С.71-72.

52. Трофимова Т.Н. Лучевая диагностика очаговых поражений головного мозга: Дис. д-ра мед. наук/ Т.Н.Трофимова.- СПб, 1998.- 344 с.

53. Тютин Л.А. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) головного мозга/ Л.А.Тютин, Г.Д.Рохлин, Ю.И.Неронов и др. // Материалы науч.конф. «Магнитно-резонансная томография в клинике».- СПб, 1996.—1. C.67-71.

54. Фримель Г. Иммунологические методы/ Г.Фримель — М.: Мир, 1979 — 303 с.

55. Хондкариан О.А. Рассеянный склероз/ О.А.Хондкариан, И.А.Завалишин, О.М.Невская-М.: Медицина, 1987.-255 с.

56. Хохлов А.П. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания/ А.П.Хохлов, Ю.Н.Савченко. М.: Медицина, 1990.- 208 с.

57. Чекнев С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит / С.Б. Чекнев // Иммунология,- 1994.- N2.- С.9-17.

58. Шамрей Р.К. Аутоиммунные реакции при рассеянном склерозе: Автореф. дис.канд.мед.наук / Р.К.Шамрей.- Л., 1968.- 24 с.

59. Aebi Н. Catalase in vitro / H.Aebi // Methods. Enzymol.- 1984.- Vol.2, N19.-P.673 684.

60. Aharoni R. Specific Th2 cells accumulate in the central nervous system of mice protected against experimental autoimmune encephalomyelitis by copolymer 1/

61. R.Aharoni, D.Teitelbaum, O.Leitner et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97, N21. - P.l 1472-11477.

62. Arnason B.G.W. Pathophysiology of multiple sclerosis: finding the mechanisms of demyelination/ B.G.W. Arnason // Adv. Neuroimmunol.- 1996.- Vol.3, N3. -P.l 3-18.

63. Arnold D.L. Magnetic resonance spectroscopy: imaging axonal damage in MS / D.L. Arnold //J. Neuroimmunology- 1999 Vol. 98, N1.- P.2-6.

64. Balashov K.E. Defective regulation of IFNgamma and IL-12 by endogenous IL-10 in progressive MS/ K.E.Balashov, M.Comabella, T.Ohashi et al. // Neurology.- 2000.- Vol.55, N2.- P.192-198.

65. Bansil S. Serum soluble interleukin-2 receptor in chronic progressive, stable and steroid-treated multiple sclerosis / S.Bansil, R.Troiano, S.D.Cook, C.Rohowsky-Kochan // Acta Neurol. Scand.- 1991.- Vol.84, N4.- P.282-285.

66. Bellamy A.S. The distribution of interleukin-2 receptor bearing lymphocytes in multiple sclerosis: evidence for a key role of activated lymphocytes/ A.S.Bellamy, V.L.Calder, M.Feldmann, A.N.Davison // Clin. Exp. Immunol.-1985.- Vol.61, N2.- P.248-256.

67. Bever C.T. Jr. Gamma-interferon in patients with chronic progressive MS/ C.T. Jr.Bever, H.SJPanitch, H.B.Levy et al. // Neurology- 1991- Vol.41, W.P.I 124-1127.

68. Blinkenberg M. A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, MRI, and disability in patients with MS / M.Blinkenberg, C.VJensen, S.Holm et al. // Neurology.- 1999.- Vol.53.- P.149-153.

69. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow/ A.Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Investig.- 1968.-Vol.76.-P. 1092-1097.

70. Bradley W.G.Jr. Patchy, periventricular white matter lesions in the elderly/ W.G.Jr.Bradley, V.Waluch, M.Brant-Zawadzki et al. // Noninvasive Med. Imaging.- 1984.- Vol.1.- P.35-41.

71. Brod S.A. Increased in vitro induced CD4+ and CD8+ T cell IFN-gamma and CD4+ T cell IL-10 production in stable relapsing multiple sclerosis/ S.A.Brod, L.D.Nelson, M.Khan et al. //IntJ.Neurosci.- 1997 Vol.90, N3/4.- P. 187-202.

72. Brooks DJ. Studies on regional cerebral oxygen utilization and cognitive function in multiple sclerosis/ D.J.Brooks, K.L.Leenders, G.Head et al.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1984.- Vol.47, N11.- P. 1182-1191.

73. Brosnan C.F. Cytokines localization in multiple sclerosis lesions: correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species / C.F.Brosnan,

74. B.Cannella, L.Battistini, C.S.Raine // Neurology. 1995. - Vol.45; Suppl.6. -S.16-21.

75. Calabresi P.A. ELI-spot of Th-1 cytokine secreting PBMC's in multiple sclerosis: correlation with MRI lesions/ P.A.Calabresi, N.S.Fields, E.C. Farnon et al. // J. Neuroimmunol. 1998. - Vol.85, N2. - P.212-219.

76. Canella B. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions / B.Canella, C.S.Raine // Ann. Neurol. 1995.- Vol.37, N4.- P.424-435.

77. Chofflon M. Tumor necrosis factor production capacity as a potentially useful parameter to monitor disease activity in multiple sclerosis / M.Chofflon, S.Roth,

78. C.Juillard et al. // Eur. Cytokine. Netw. 1997.- Vol.8, N3.- P.253-257.

79. Chung I.Y. Tumor necrosis factor-alpha production by astrocytes. Induction by lipopolysaccharide, IFN-gamma, and IL-1 beta/ I.Y.Chung, E.N.Benveniste // J. Immunol.- 1990.- Vol.144, N8.- P.2999-3007.

80. Clerici M. Single-cell analysis of cytokine production shows different immune profiles in multiple sclerosis patients with active or quiescent disease/ M.Clerici,

81. M.Saresella, D.Trabattoni et al. // J. Neuroimmunol. 2001. - Vol.121, N1/2. -P.88-101.

82. Compston A. Biosyntesis of myelin consequences for remyelination strategies/ A.Compston, K.Lucas - Worting: PPS Europe Ltd, 1997.- 33 P.

83. Confavreux C. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis/ C.Confavreux, S.Vukusic, T.Moreau, P.Adeleine // N. Engl. J. Med — 2000-Vol.343, N20.-P. 1430-1438.

84. Curati W.L. Use of subvoxel registration and subtraction to improve demonstration of contrast enhancement in MRI of the brain/ W.L.Curati, E.J.Williams, A.Oatridge et al. // Neuroradiology.- 1996.- Vol.38, N8.- P.717-23.

85. Dayal A.S. Interferon-gamma-secreting cells in multiple sclerosis patients treated with interferon beta-lb/ A.S.Dayal, M.A.Jensen, A.Lledo, B.G.Arnason // Neurology.- 1995.- Vol.45, N12.- P.2173-2177.

86. De Carli C. Free light chains in multiple sclerosis and infections of the CNS/ C.De Carli, M.A.Menegus, R.A.Rudick //Neurology.- 1987.- Vol.37, N8.-P.1334-1338.

87. De Groot C.J.A. Post-mortem MRI-guided sampling of multiple sclerosis. Increased yield of active demyelinating and (p) reactive lesions/ De C.J.A.Groot, E.Bergers, W.Kamphorst et al. // Brain.- 2001.-Vol. 124, Pt8.- P.1635-1645.

88. Debruyne J. Relapse markers in multiple sclerosis: are in vitro cytokine production changes reflected by circulatory T-cell phenotype alterations?/ J.Debruyne, J.Philippe, J.Dereuck et al. // Mult. Scier- 1998- Vol.4, W.P.I 93-197.

89. Del Prete G. The concept of type-1 and type-2 helper T cells and their cytokines in humans / G.Del Prete //Int. Rev. Immunol.- 1998.- Vol.16, N3/4.- P.427-455.

90. Diab A. High IL-6 and low IL-10 in the central nervous system are associated with protracted relapsing EAE in DA rats / A.Diab, J.Zhu, B.G.Xiao et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- 1997.- Vol.56, N6. P.641-650.

91. Duddy M.E. Changes in plasma cytokines induced by interferon-betala treatment in patients with multiple sclerosis/ M.E.Duddy, M.A.Armstrong, A.D.Crockard, S.A.Hawkins // J. Neuroimmunol.- 1999.- Vol.101, N1.- P.98-109.

92. Duran I. Similar pro- and anti-inflammatory cytokine production in the different clinical forms of multiple sclerosis/ I.Duran, E.M.Martinez-Caceres, L.Brieva et al. // Mult.Scler.- 2001.-Vol.7, N3.- P.151-156.

93. European study group on interferon beta-lb in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial on interferon beta-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis // Lancet.- 1998.- Vol.352.-P.1491-1497.

94. Fagnart O.C. Free kappa and lambda light chains in cerebrospinal fluid from patients with multiple sclerosis and other neurological diseases / O.C.Fagnart, C.J.M.Sindic, E.CXaterre Hi. Neuroimmunol.- 1988.- Vol.19, N1/2.- P.l 19-132.

95. Falini A. Proton magnetic resonance spectroscopy and intracranial tumours: clinical perspectives/ A.Falini, G.Calabrese, D.Origgi et al. //J. Neurol 1996-Vol. 243, N10.-P. 706-714.

96. Farrell M.A. Oligoclonal bands in multiple sclerosis: clinical-pathological correlation/ M.A.Farrell, J.C.I.Kaufmann, J.J.Gilbert et al. // Neurology.- 1985.-Vol.35, N2.- P.212-218.

97. Fassas A. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study/ A.Fassas, A.Anagnstopolous, A.Kassis et al. // Bone marrow transplant.- 1997.- Vol.20, N8.- P.631-638.

98. Fassas A. Stem cell transplantation for multiple sclerosis: what is the evidence?/ A.Fassas, V.K.Kimiskidis //Blood Rev.- 2003.- Vol.17, N4.- P.233-40.

99. Fazekas F. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis/ F.Fazekas, F.Barkhof, M.Filippi et al. // Neurology.- 1999.-Vol.53, N3.- P.448 456.

100. Fazekas F. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis/ F.Fazekas, H.Offenbacher, S.Fuchs et al. //Neurology.- 1988. Vol.38, N12.- P.1822-1825.

101. Fazekas F. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis/ F.Fazekas, F.Deisenhammer, S.Strasser-Fuchs et al.// Lancet.- 1997.- Vol.349, N9052.-P.598-593.

102. Filippi M. A magnetization transfer imaging study of normal-appearing white matter in multiple sclerosis / M.Filippi, A.Campi, V.Dousset et al. // Neurology.-1995.- Vol.45, N3, Ptl.- P.478-482.

103. Filippi M. Magnetic Resonance Imaging in the Differential Diagnosis and Monitoring of the Treatment of Multiple Sclerosis/ M.Filippi, D.H.Miller //Curr.Opin.Neurol.- 1996.-Vol.9, N3.-P. 178-186.

104. Fisher E. Measurement of atrophy/ E.Fisher, R.A.Rudick // Multiple sclerosis. Tissue destruction and repair / Eds L.Kappos etc.- London: Martin Dunitz Ltd, 2001.- P.91-98.

105. Foong J. Correlates of executive function in multiple sclerosis: the use of magnetic resonance spectroscopy as an index of focal pathology/ J.Foong, L.Rozewicz, C.A.Davie et al.//J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci 1999 - Vol. 11, N1.-P.45-50.

106. Francis G.S. Failure of intravenous immunoglobulin to arrest progression of multiple sclerosis: a clinical and MRI based study/ G.S.Francis, M.S.Freedman, J.P.Antel // Mult. Scler.- 1997.- Vol.3, N6.- P.370-376.

107. Frequin S.T. Follow-up study of MS patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone/ S.T.Frequin, K.F.Lamers, F.Barkhof et al.// Acta Neurol. Scand.- 1994.-Vol.90, N2.-P. 105-110.

108. Fried R. Enzymatic and non-enzymatic assay of superoxide dismutase/ R.Fried// Biochemie. -1975. -Vol. 57, N15. -P. 657-660.

109. Gass A. Correlation of magnetization transfer with clinical disability in multiple sclerosis/ A.Gass, G.J.Barker, D.Kidd et al. // Ann. Neurol.- 1994.-Vol.36, N1.- 62-67.

110. Gata J.M. Changes in lymphocyte subsets's and treatment with beta interferon in active multiple sclerosis/ J.M.Gata, J.M.Garcia-Moreno, L.Dinca et al. // Rev. Neurol.- 1998.- Vol.27, N.160.- P.939-942.

111. Ge Y. Glatiramer acetate (Copaxone) treatment in relapsing-remitting MS: quantitative MR assessment / Y.Ge, R.I.Grossman, J.K.Udupa et al. // Neurology.- 2000.- Vol.54, N4.- P.813-817.

112. Gran B. Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate / B.Gran, L.R.Tranquill, M.Chen et al. // Neurology.- 2000.- Vol.55, N11.- P.1704-1714.

113. Grimaud J. Quality of life and economic cost of multiple sclerosis/ J.Grimaud, J.P.Auray // Rev. Neurol. (Paris).- 2004.- Vol.160, N1.- P.23-34.

114. Gutteridge J.M.C. The characterisationof thiobarbituric acid reactivity in human plasma and urine/ J.M.C.Gutteridge, T.R.Tickner // Anal.Biochem.-1978.- Vol. 91.- P. 250-257.

115. Hafler D.A. Immunoregulation in multiple sclerosis/ D.A.Hafler, S.A.Brod, H.L.Weiner // Res. Immunol 1989.- Vol.140, N2.- P.233-239.

116. Härtung H.P. Circulating adhesion molecules and inflammatory mediators in demyelination/ H.P.Hartung, J.J.Archelos, J.Zielasek et al.//Neurology.- 1995-Vol.45, N6; Suppl.6- S.22-32.

117. Hawkins S.A. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow up, and assessment of prognostic factors/ S.A.Hawkins, G.V.McDonnell // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1999.- Vol.67.- P.148-152.

118. Helms G. Magnetization transfer attenuation of creatine resonances in localized proton MRS of human brain in vivo/ G.Helms, J.Frahm //NMR Biomed.- 1999.- Vol.12, N8.- P.490-494.

119. Hermans G. Cytokine profile of myelin basic protein-reactive T cells in multiple sclerosis and healthy individuals/ G.Hermans, P.Stinissen, L.Hauben et al. // Ann. Neurol.- 1997.- Vol.42, N1.- P.18-27.

120. Hillert J. An immunogenetic heterogeneity in multiple sclerosis / J.Hillert, M.Groning, H.Nyland // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry- 1992.- Vol.55, N10-P.887-890.

121. Hillert J. Multiple sclerosis is associated with genes within or close to the HLA-DR-DQ subregion on a normal DR15, DQ6, Dw2 haplotype/ J.Hillert, O.Olerup // Neurology.- 1993.- Vol.43.- P.163-168.

122. Hillert J. Cytokine network analysis in multiple sclerosis. Journal of neurological sciences / J.Hillert, W.-X. Huang, Y.-P. Jin // Abstr. of the XVII world congress of neurology.- London, 2001. Vol. 187; Suppl. 1.- P.269.

123. Hirohata S. Increased intrathecal immunoglobulin synthesis of both kappa and lambda types in patients with systemic lupus erythematosus and central nervous system involvement/ S.Hirohata, T.Miyamoto // J Rheumatol.- 1986.-Vol. 13, N4.- P.715-21.

124. Hohlfeld R. Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives /R.Hohlfeld //Brain.-1997-Vol. 120,N5 -P.865-916.

125. Hohnoki Elevated serum levels of IFN-gamma, IL-4 and TNF-alpha/unelevated serum levels of IL-10 in patients with demyelinating diseases during the acute stage / K.Hohnoki, A.Inoue, C.S.Koh// J. Neuroimmunol-1998.- Vol.87, N1/2.- P.27-32.

126. Huang Y.M. Interferon-beta induces the development of type 2 dendritic cells/ Y.M.Huang, Y.Hussien, D.Yarilin et al.// Cytokine.- 2001.- Vol.13, N5-P.264-271.

127. Huk W.I. Magnetic resonance imaging of central nervous system diseases: Functional anatomy imaging neurological symptoms - pathology/ W.I.Huk, G.Gademann, G.Fridemann. - Berlin: Springer -Verl., 1990. - 450 P.

128. Humphrey C.D. A simple methylene blue-azure II-basic fuchsin stain for eroxy-embedded tissue section/ C.D.Humphrey, F.E.Pittman// Stain technology.-1974.-Vol.49, N1.- P.9-14.

129. Ilyas A.A. Cellular hypersensitivity to gangliosides and myelin basic protein in multiple sclerosis / A.A.Ilyas, A.N.Davison // J. Neurol. Sci 1983.- Vol.59, N1.-P.85-95.

130. Inoges S. Cytokine flow cytometry differentiates the clinical status of multiple sclerosis (MS) patients/ S.Inoges, J.Merino, E.Bandres et al.// Clin. Exp. Immunol.- 1999.- Vol.115, N3.- P.521-525.

131. Jenkins J.K. The effects of interleukin-10 on interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta production in human monocytes and neutrophils / J.K.Jenkins, M.Malyak, W.P.Arend // Lymphokine. Cytokine.Res.- 1994.-Vol.l3,Nl.-P.47-54.

132. Jennings A.R. In situ characterisation of oligodendrocyte progenitor cells in adult mammalian optic nerve/ A.RJennings, Y.Kirilak, W.M.Carroll // J. Neurocytol.- 2002.- Vol.31, N1P.27-39.

133. Johns L.D. Experimental allergic encephalomyelitis: neutralizing antibody to TGF beta 1 enhances the clinical severity of the disease/ L.D.Johns, S.Sriram // J. Neuroimmunol- 1993 Vol.47, N1. - P.l-7.

134. Jovicic A. Possible role of tumor necrosis factor-a (TNFa), interleukin-4 (IL-4), and transforming growth factor-p (TGF-p) in multiple sclerosis patients/ A.Jovicic, D.Dordevic, M.Kataranovski et al.// Mult. Scler.- 1997.- Vol.3, N5. -P.313.

135. Karp C.L. Interferon beta in multiple sclerosis: is IL-12 suppression the key?/

136. C.L.Karp, C.A.Biron, D.N.Irani // Immunol. Today.- 2000.- Vol.21, N1.- P.24-28.

137. Kesselring J. Quantitative magnetic resonance imaging findings in multiple sclerosis: the effect of high dose intravenous methylprednisolone/ J.Kesselring,

138. D.H.Miller, D.G.MacManus et al. // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.- 1989.-Vol.52.- P.14-17.

139. Killestein J. Baseline T cell reactivity in multiple sclerosis is correlated to efficacy of interferon-beta/ J.Killestein, R.Q.Hintzen, B.M.Uitdehaag et al. // J. Neuroimmunol.- 2002.- Vol.133, N1/2.- P.217-224.

140. Killestein J. Active MRI lesion appearance in MS patients is preceded by fluctuations in circulating T-helper 1 and 2 cells/ J.Killestein, M.H.Rep, F.Barkhof et al.// J. Neuroimmunol 2001.- Vol.118, N2.- P.286-294.

141. Kipnis J. T cell immunity to copolymer 1 confers neuroprotection on the damaged optic nerve: possible therapy for optic neuropathies/ J.Kipnis, E.Yoles, Z.Porat et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- Vol.97, N13.- P.7446-7451.

142. Kita M. Treatments for progressive forms of MS/ M.Kita, D.Goodkin // Principles of treatments in multiple sclerosis.- Eds. C.P.Hawkins, J.S.Wolinsky, I .McDonald.- Oxford etc.: Butterworth, 2000.- P.147-161.

143. Kostulas V.K. Oligoclonal IgG bands in cerebrospinal fluid. Principles for demonstration and interpretation based on findings in 1114 neurological patients/

144. V.K.Kostulas, H.Link, A.K.Lefvert // Arch.Neurol.- 1987.- Vol.44.- P.1041-1044.

145. Kreis R. 1H-MR spectroscopy: methods and applications/ R.Kreis //Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine 1999.- Vol.8; Suppl.l— P.4 -5.

146. Kurtzke J.F. Studies on the natural history of multiple sclerosis VIII. Early prognostic features of the later course of illness/ J.F.Kurtzke, G.W.Beebe, B.Nagler et al. // J. Chron. Dis.- 1977.- Vol.30.- P.819-830.

147. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F.Kurtzke // Neurology 1983 - Vol.33, N12.-P. 1444-1452.

148. Lafaille J.J. The role of helper T cell subsets in autoimmune diseases/ J.J.Lafaille // Cytokine Growth Factor Rev.- 1998 Vol.9, N2 - P. 139-151.

149. Lassmann H. Histopathology and the blood-cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis / H.Lassmann, G.Suchanek, K.Ozawa // Ann Neurol.- 1994.-Vol.36 Suppl:S42-6.

150. Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy/ H.Lassmann, W.Bruck, C.Lucchinetti // Trends in molecular medicine.- 2001.- Vol.7, N3.- P.l 15-121.

151. Lassmann H. Mechanisms of demyelination and tissue destruction in multiple sclerosis/ H.Lassmann // Clin. Neurol. Neurosurg.- 2002.- Vol.104, N3.- P. 168171.

152. Lee K.-T. A new colorimetric method for the determination of glutathione in erythrocytes/ K.-T.Lee, I.-K.Tan //Clin. Chim. Acta. -1974. -Vol. 53, N12. -P.153-161.

153. Lee S.C. Activation of nitric oxide synthase pathway in human fetal astrocytes by IL-ip and IFN-y / S.C.Lee, W.Liu, C.F.Brosnan, D.W.Dickson // J. Neuroimmunol 1993.- Vol.46.- P.19-25.

154. Lehmann D. Oral administration of the oxidant-scavenger N-acetyl-L-cysteine inhibits acute experimental autoimmune encephalomyelitis/ D.Lehmann, D.Karusis, R.Misrachi Koll et al. // J.Neuroimmunol.- 1994.- Vol. 50, N1.- P. 35-42.

155. Leussink V.l. High-dose methylprednisolone therapy in multiple sclerosis induces apoptosis in peripheral blood leukocytes / V.I.Leussink, S.Jung, U.Merschdorf et al.// Arch. Neurol.- 2001.- Vol.58, N1- P.91-97.

156. Levine R.L. Determination of Carbonyl Content in Oxidatively Modified Proteins/ R.L.Levine, D.Garland, C.N.01iver et al.//Methods Enzymol.-1990.-Vol. 186.-P.464-478.

157. LeVine S.M. Chemical analysis of multiple sclerosis lesions by FT-IR microspectroscopy / S.M.LeVine, D.L.Wetzel // Free Radic. Biol. Med.- 1998.-Vol.25,Nl.- P.33-41.

158. Link H. Principles of albumin and IgG analyses in neurological disorders. III. Evaluation of IgG synthesis within the central nervous system in multiple sclerosis/ H.Link, G.Tibbling // Scand.J.Clin.Lab.Invest.- 1977.- Vol.37, N5.-P.397-401.

159. Link H. The immune response in human demyelinating disease/ H.Link// Advances in experimental medicine and biology.- N.Y., London: Plenum press, 1978.- Vol.100.- P.529-543.

160. Liu C. Benefits of glatiramer acetate on disability in relapsing-remitting multiple sclerosis. An analysis by area under disability/time curver/ C.Liu, L.D.Blumhardt // J. Neurol. Sei.- 2000.- Vol.181, N1/2.- P.33-37.

161. Losy J. In vivo effect of interferon-beta la on interleukin-12 and TGF-beta(l) cytokines in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis/ J.Losy, G.Michalowska-Wender // Acta Neurol. Scand- 2002.- Vol.106, N1.- P.44-46.

162. Lutz H.U. High doses of immunoglobulin G attenuate immune aggregatemediated complement activation by enhancing physiologic cleavage of C3b in C3bn-IgG complexes/ Lutz H.U., Stammler P., Jelezarova E. et al. // Blood.-1996.- Vol.88, N1.- P. 184-193.

163. Maimone D. IL-6 detection in multiple sclerosis brain/ D.Maimone, G.C.Guazzi, P.Annunziata // J. Neurol. Sci.- 1997 Vol.146, N1- P.59-65.

164. Marracci G.H. Alpha lipoic acid inhibits T cell migration into the spinal cord and suppresses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis/ G.H.Marracci, R.E.Jones, G.P.McKeon, D.N.Bourdette// J.Neuroimmunol.-2002.- Vol.131, N1/2.- P. 104-114.

165. Martino G. Interferon-gamma induces T lymphocyte proliferation in multiple sclerosis via a Ca(2+)-dependent mechanism/ G.Martino, L.Moiola, E.Brambilla et al. // J. Neuroimmunol- 1995.- Vol.62, N2.- P.169-176.

166. Martino G. A gene therapy approach to treat demyelinating diseases using non-replicative herpetic vectors engineered to produce cytokines/ G.Martino, R.Furlan, F.Galbiati et al. // Mult. Scler.- 1998.- Vol.4, N3.- P.222-227.

167. Martino G. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: the role of T cells/ G.Martino, H.P.Hartung // Curr. Opin. Neurol.- 1999.- Vol.12, N3.- P.309-321.

168. Matsumoto Y. Microglial and astroglial reactions to inflammatory lesions of experimental autoimmune encephalomyelitis in the rat central nervous system/ Y.Matsumoto, K.Ohmori, M.Fujiwara // J.Neuroimmunol.-1992.- Vol.37, N1/2.-P.23-33.

169. Matthews P.M. Assessment of lesion pathology in multiple sclerosis using quantitative MRI morphometry and magnetic resonance spectroscopy / P.M.Matthews, E.Pioro, S.Narayanan et al. //Brain- 1996- Vol.119, Pt.3-P.715-722.

170. McAlpine D. The benign form of multiple sclerosis. A study based on 241 cases seen within 3 years of onset and followed up until the tenth year or more of the disease/ McAlpine D. // Brain.- 1961-Vol.84.- P. 186-203.

171. McDonald W.I. Diagnosis and classification of multiple sclerosis/ W.I.McDonald, A.M.Halliday // Br. Med. Bull.- 1977.- Vol.33, N1.- P.4-9.

172. McDonald W.I. Multiple sclerosis: the disease and its manifestations/ W.I.McDonald, M.A.Ron // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci 1999.-Vol.354, N1390 - P.1615-1622.

173. McDonald W.I. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis/ W.I.McDonald, A.Compston, G.Edan et al. // Ann. Neurol.- 2001.- Vol.50, N1.-P.121-127.

174. McDonnell G.V. A study of the HLA-DR region in clinical subgroups of multiple sclerosis and its influence on prognosis/ G.V.McDonnell, H.Mawhinney, C.A.Graham et al. // J. Neurol. Sci.- 1999 Vol.165, N1.- P.77-83.

175. McDonnell G.V. Primary progressive multiple sclerosis: increasing clarity but many unanswered questions/ G.V.McDonnell, S.A.Hawkins// J. Neurol. Sci.— 2002.-Vol.199, N1/2.-P.l-15.

176. McRae B.L. Type I IFNs inhibit human dendritic cell IL-12 production and Thl cell development/ B.L.McRae, R.T.Semnani, M.P.Hayes, G.A.van Seventer // J. Immunol.- 1998.- Vol.160, N9.- P.4298-4304.

177. Mehta P.D. Increased free light chains in the urine from patients with multiple sclerosis/P.D.Mehta, S.D.Cook, R.A.Troiano, P.K. Coyle // Neurology.- 1991.-Vol.41, N4.- P.540-544.

178. Mendell J.R. Evidence for central nervous system demyelination in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy / J.R.Mendell, S.Kolkin, J.T.Kissel et al. // Neurology.- 1987.- Vol.37, N8.- P.1291-1294.

179. Miller A.Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1 (Copaxone): implicating mechanisms of Thl to Th2/Th3 immune-deviation/ A.Miller, S.Shapiro, R.Gershtein et al. // J. Neuroimmunol- 1998.- Vol.92. N1/2 P.l 13121.

180. Miller D.H. MR brain scanning in patients with vasculitis: differentiation from multiple sclerosis / D.H.Miller, I.E.C.Ormerod, A.Gibson et al.// Neuroradiology.- 1987.- Vol.29, N3.- P.226-231.

181. Miller D.H. Magnetic resonance imaging in monitoring the treatment of multiple sclerosis: concerted action guidelines / D.H.Miller, F.Barkhof, I.Berry et al. // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.- 1991.- Vol.54, N8.- P.683-688.

182. Miller D.H. High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect / D.H.Miller, A.J.Thompson, S.P.Morrisey et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1992-Vol.55, N6.-P.450-453.

183. Miller D.H. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis / D.H.Miller, R.I.Grossman, S.C.Reingold, H.F.McFarland // Brain.- 1998.- Vol.121, Pt.l.- P.3-24.

184. Miller D.H. Nuclear magnetic resonance monitoring of treatment and prediction of outcome in multiple sclerosis/ D.H.Miller, AJ.Thompson // Philos Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.- 1999.- Vol.354, N1390.- P. 1687-1695.

185. Nakahara J. Expression of Fc receptor for immunoglobulin M in oligodendrocytes and myelin of mouse central nervous system/ J.Nakahara, C.Seiwa, A.Shibuya et al. // Neurosci. Lett.- 2003.- Vol.337, N2.- P.73-76.

186. Navikas V. Increased mRNA expression of IL-10 in mononuclear cells in multiple sclerosis and optic neuritis/ V.Navikas, J.Link, W.Palasik et al. // Scand. J. Immunol.- 1995.-Vol.41, N2.-P.171-178.

187. Newcombe J. Histopathology of multiple sclerosis lesions detected by magnetic resonance imaging in unfixed postmortem central nervous system tissue/ J.Newcombe, C.P.Hawkins, C.L.Henderson et al. // Brain.- 1991.-Vol.114, Pt.2.- P.1013-1023.

188. Nishimura A. Lectin-histochemical detection of degenerative glycoconjugate deposits in human brain / A.Nishimura, S.Sawada, I.Ushiyama et al. // Forensic. Sci. Int.- 2000.- Vol.113, N1/3.- P.265-269.

189. Noronha A. Interferon beta augments suppressor cell function in multiple sclerosis/ A.Noronha, A.Toscas, M.A.Jensen // Ann. Neurol- 1990 Vol.27, N2 - P.207-210.

190. O'Halloran H.S. Microangiopathy of the brain, retina, and cochlea (Susac syndrome). A report of five cases and a review of the literature / H.S.O'Halloran, P.A.Pearson, W.B.Lee et al.// Ophthalmology.- 1998.- Vol.105, N6.- P. 10381044.

191. Ozawa K. Patterns of oligodendroglia pathology in multiple sclerosis / K.Ozawa, G.Suchanek, H.Breitschopf et al. // Brain.-1994.-Vol.117, Pt.6.-P.1311-1322.

192. Ozenci V. Multiple sclerosis: pro- and anti-inflammatory cytokines and metalloproteinases are affected differentially by treatment with IFN-beta/

193. V.Ozenci, MKouwenhoven, N.Teleshova et al.//J.Neuroimmunol.-2000-Vol.108, N1/2.-P.236-243.

194. Ozenci V. Cytokines in multiple sclerosis: methodological aspects and pathogenic implications /V.Ozenci, M.Kouwenhoven, H.Link// Mult.Scler.— 2002.- Vol.8, N5.- P.396-404.

195. Packer L. Neuroprotection by the metabolic antioxidant a-lipoic acid/ L.Packer, H.J.Tritschler, K.Wessel // Free Radic.Biol.Med.- 1997.-Vol.22, N1/2.- P.359-378.

196. Paty D.W. Neuroimaging in Multiple Sclerosis //Handbook of Multiple Sclerosis. Ed.S.D.Cook. N.-Y.: Marcel Dekker, Inc., 1990.- Ch.13.- P.291-316.

197. Paty D.W. MRI in multiple sclerosis. Implications for diagnosis and treatment / D.W.Paty, D.Li, G.J.Zhao. Geneva: Ares-Serono Int.S.A., 1999a.- 36 P.

198. Paty D.W. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines/ D.W.Paty, H.Hartung, G.C.Ebers et al. // Eur. J. Neurol.- 1999b.- Vol.6; Suppl.l.- S.l-35.

199. Petereit H.F. Interferon gamma production in blood lymphocytes correlates with disability score in multiple sclerosis patients/ H.F.Petereit, N.Richter, R.Pukrop, S.Bamborschke // Mult. Scler 2000 - Vol.6, N1 - P. 19-23.

200. Phadke J.G. Clinical aspects of multiple sclerosis in north-east Scotland with particular reference to its course and prognosis/ J.G.Phadke // Brain.— 1990.— Vol.113, Pt.6 P. 1597-1628.

201. Poser C.M. diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols/ C.M.Poser, D.W.Paty, L.Scheinberg et al. // Ann. Neurol.- 1983.-Vol.13, N3.- P.227-23L

202. Pouwels P.J. Regional age dependence of human brain metabolites from infancy to adulthood as detected by quantitative localized proton MRS /

203. P.J.Pouwels, K.Brockmann, B.Kruse et al. //Pediatr. Res 1999 - Vol.46, N4-P.474-485.

204. Pouwels P.J. Regional metabolite concentrations in human brain as determined by quantitative localized proton MRS / PJ.Pouwels, J.Frahm //Magn.Reson.Med.- 1998.- Vol.39, N1.- P.53-60.

205. Pykett I.L. Nuclear magnetic resonance: in-vivo proton chemical-shift imaging / I.L.Pykett, B.R. Rosen //Radiology. 1983. - Vol. 149. - P. 197-201.

206. Qin Y. Characterization of T cell lines derived from glatiramer-acetate-treated multiple sclerosis patients/ Y.Qin, D.Q.Zhang, A.Prat et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol.108, N1/2. - P.201-206.

207. Raine C.S. Demielinating diseases / Raine C.S.// Textbook of neuropathology, ed 2/ Eds Davis R.L., Robertson D.M.- Baltimore: Williams &Wilkins, 1991.- P.535-620.

208. Raine C.S. Multiple sclerosis: prospects for remyelination/ C.S.Raine // Mult. Scler- 1996.- Vol.2, N4.- P.195-197.

209. Raine C.S. Multiple sclerosis: expression of molecules of the tumor necrosis factor ligand and receptor families in relationship to demyelinated plaque/ C.S.Raine, B.Bonetti, B.Cannella // Rev. Neurol.- 1998.- Vol.154, N8/9.- P.577-585.

210. Redegeld F.A. Immunoglobulin-free light chains elicit immediate hypersensitivity-like responses/ F.A.Redegeld, M.W.van der Heijden, M.Kool et al. // Nat. Med.- 2002.- Vol.8, N7.- P.694-701.

211. Reinherz E.L. Loss of suppressor T lymphocytes in active multiple sclerosis: analysis with monoclonal antibodies/ E.L.Reinherz, H.L.Weiner, S.L.Hauser et al. // New Engl. J. Med.- 1980.- Vol.303, N3.- P. 125-129.

212. Rep M.H. Recombinant interferon-beta blocks proliferation but enhances interleukin-10 secretion by activated human T-cells / M.H.Rep, R.Q.Hintzen, C.H.Polman, R.A. van Lier// J. Neuroimmunol.- 1996.- Vol.67, N2.- P. 111-118.

213. Rep M.H. Interferon (IFN)-beta treatment enhances CD95 and interleukin 10 expression but reduces interferon-gamma producing T cells in MS patients/ M.H.Rep, H.M.Schrijver, T.van Lopik et al. // J. Neuroimmunol- 1999-Vol.96, N1.- P.92-100.

214. Riise T. Early prognostic factors for disability in multiple sclerosis, a European multicenter study/ T.Riise, M.Gronning, O.Fernandez et al. // Acta Neurol. Scand.- 1992.-Vol.85, N3.-P.212-218.

215. Rocca M.A. Functional cortical changes in patients with multiple sclerosis and nonspecific findings on conventional magnetic resonance imaging scans of the brain/ M.A.Rocca, E.Pagani, A.Ghezzi et al. // Neuroimage.- 2003,- Vol.19, N3.-P.826-836.

216. Rocs B. Clinical application of magnetic resonance spectroscopy/ B.Rocs, T.Michaelis // Magn. Reson.- 1994.- Vol.10.- P.191.

217. Rodrigues-Sainz M.C. Thl/Th2 cytokine and nitric oxide in cerebrospinal fluid and serum from patients with multiple sclerosis/ M.C.Rodrigues-Sainz, S.Sanchez-Ramon, C.de Andres et al. //Eur. Cytokine Netw- 2002 — Vol.13, N1-P.110-114.

218. Rodriguez M. Immunoglobulins reactive with myelin basic protein promote CNS remyelination/ M.Rodriguez, D.J.Miller, V.A.Lennon // Neurology.- 1996.-Vol.46, N2.- P.538-545.

219. Rudick R.A. Free kappa light chains in multiple sclerosis spinal fluid/ RA.Rudick, A.Pallant, J.M.Bidlack, R.M.Herndon //Ann.Neurol.- 1986.-Vol.20, N1.- P.63-69.

220. Rudick R.A. In vivo effects of interferon beta-la on immunosuppressive cytokines in multiple sclerosis/ R.A.Rudick, RM.Ransohoff, J.C.Lee et al. // Neurology.- 1998.- Vol.50, N5.- P.1294-1300.

221. Rudick R. Mechanisms of disability progression in primary progressive multiple sclerosis: are they different from secondary progressive multiple sclerosis?/ R.Rudick // Mult. Scler.- 2003.- Vol.9, N2.- P.210-212.

222. Runge V.M. Magnetic resonance imaging of multiple sclerosis: a study of pulse-technique efficiency/ V.M.Runge, A.C.Price, H.S.Kirshner et al. // Am. J. Radiol.- 1984.- Vol.143.- P.1015-1026.

223. Runmarker B. HLA and prognosis in multiple sclerosis/ B.Runmarker, T.Martinsson, J.Wahlstrom et al. // J. Neurol.- 1994.- Vol.241, N6.- P.385-390.

224. Saiz A. Transplantation of haematopoietic stem cells in multiple sclerosis/ A.Saiz, F .Graus // Rev. Neurol.- 2002.- Vol.35, N12.- P.l 136-1141.

225. Sbarbati A. Extrusion of corpora amylacea from the marginal glia at the vestibular root entry zone/ A.Sbarbati, M.Carner, V.Colletti, F.Osculati // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- 1996.- Vol.55, N2.- P. 196-201.

226. Schattner E. Fas expression and apoptosis in human B cells/ E.Schattner, S.M.Friedman // Immunol. Res.- 1996.- Vol.15, N3. P.246-257.

227. Schluep M. In vitro cytokine profiles as indicators of relapse activity and clinical course in multiple sclerosis/ M.Schluep, G.van Melle, H.Henry et al. // Mult. Scier.- 1998.- Vol.4, N3.-P. 198-202.

228. Schmied M. In vitro evidence that subcutaneous administration of glatiramer acetate induces hyporesponsive T cells in patients with multiple sclerosis/

229. M.Schmied, P.W.Duda, J.I.Krieger et al. // Clin. Immunol 2003.- Vol.106, N3.- P. 163-174.

230. Schobitz B. Gene expression and function of interleukin 1, interleukin 6 and tumor necrosis factor in the brain/ B.Schobitz, E.R.De Kloet, F.Holsboer // Prog. Neurobiol — 1994.- Vol.44, N4.- P.397-432.

231. Segal B.M. An interleukin (IL)-10/IL-12 immunoregulatory circuit controls susceptibility to autoimmune disease/ B.M.Segal, B.K.Dwyer, E.M.Shevach // J. Exp. Med.- 1998.- Vol.187, N4.- P.537-546.

232. Segal B.M. Fas (1) track to apoptosis in multiple sclerosis: TNF receptor may suppress or potentiate CNS demyelination/ B.M.Segal, A.H.Cross // Neurology.-2000. Vol.55, N7.- P.906-907.

233. Sellebjerg F. Cytokines and soluble IL-4 receptor in patients with acute optic neuritis and multiple sclerosis/ F.Sellebjerg, K.Bendtzen, M.Christiansen, J.Freseriksen // Europ. J. Neurol.- 1996.-Vol.3; Suppl.4- P.31.

234. Selmaj K.W. Proliferation of astrocytes in vitro in response to cytokines. A primary role for tumor necrosis factor/ K.W.Selmaj, C.S.Raine, C.F.Brosnan et al. //J. Immunol.- 1990.-Vol.144, N1.-P.129-135.

235. Semra Y.K. Disease activity in multiple sclerosis correlates with T lymphocyte expression of the inhibitor of apoptosis proteins/ Y.K.Semra, O.A.Seidi, M.K.Sharief // J. Neuroimmunol.- 2002.- Vol.122, N1/2.- P. 159166.

236. Sharief M.K. Cytokines in multiple sclerosis: pro-inflammation or pro-remyelination?/ M.K.Sharief// Mult. Scler.- 1998.- Vol.4, N3.- P. 169-173.

237. Sharief M.K. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis/ M.K.Sharief, R.Hentges // N. Engl. J. Med.-1991Vol.325, N7.- P.467-472.

238. Sharief M.K. In vivo relationship of interleukin-2 and soluble IL-2 receptor to blood-brain barrier impairment in patients with active multiple sclerosis/ M.K.Sharief, R.Hentges, M.Ciardi, E.J.Thompson // J. Neurol.- 1993- Vol.240, N1—P.46-50.

239. Simon J.H. Brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis/ J.H.Simon// Neuroimaging.Clin.N.Am.- 2000.- Vol.10, N4.- P.753-70.

240. Singhrao S.K. Corpora amylacea could be an indicator of neurodegeneration/ S.K.Singhrao, J.W.Neal, G.R.Newman// Neuropathol. Appl. Neurobiol.- 1993.-Vol.19, N3.- P.269-276.

241. Singhrao S.K. New immunocytochemical evidence for a neuronal/oligodendroglial origin for corpora amylacea/ S.K.Singhrao, J.W.Neal, SJ.Piddlesden, G.R.Newman // Neuropathol. Appl. Neurobiol.- 1994.- Vol.20, N1.- P.66-63.

242. Smith A.S. High-signal periventricular lesions in patients with neurosarcoidosis/ A.S.Smith, D.M.Measler, M.A.Weinstein et al.// AJNR Am. J. Roentgenol.- 1989.- Vol.153, N1.- P.147-152.

243. Smith K.J. Demyelination: the role of reactive oxygen and nitrogen species/ K.J.Smith, R.Kapoor, P.A.Felts // Brain Pathol.- 1999.- Vol.9.- P.69-92.

244. Soderstrom M. Expression of IFN-gamma, IL-4, and TGF-beta in multiple sclerosis in relation to HLA-Dw2 phenotype and stage of disease/ M.Soderstrom, J.Hillert, H.Link et al. // Mult. Scler.- 1995.- Vol.1, N3.- P.173-180.

245. Soderstrom M. Optic neuritis prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF, and HLA findings/ M.Soderstrom, J.Ya-Ping, J.Hillert, H.Link // Neurology.-1998.- Vol.50, N3.- P.708-714.

246. Soges L.J. Migraine: evaluation by MR/ L.J.Soges, E.D.Cacayorin, G.R.Petro, T.S.Ramachandran// AJNR Am. J. Roentgenol.- 1988.- Vol.9, N3.- P.425-429.

247. Soldan S.S. Increased lymphoproliferative response to human herpesvirus type 6A variant in multiple sclerosis patients/ S.S.Soldan, T.P.Leist, K.N.Juhng et al. // Ann. Neurol.- 2000.- Vol.47, N3.- P.306-313.

248. Soiling K. Free light chains of immunoglobulins in serum from patients with rheumatoid arthritis, sarcoidosis, chronic infections and pulmonary cancer/ K.Solling, J.Solling, F.K.Romer //Acta Med. Scand.- 1981.- Vol.209, N6.- P.473-477.

249. Sommer N. Patterns of cerebrospinal fluid pathology correlate with disease progression in multiple sclerosis / N.Sommer, S.Cepok, M.Jacobsen et al. // Brain.- 2001.- Vol.124, Pt.l 1.- P.2169-2176.

250. Sorensen P.S. Treatment of multiple sclerosis with IVIg: potential effects and methodology of clinical trials/ P.S.Sorensen // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.-1994.-Vol.57; Suppl.- P.62-64.

251. Sorensen P.S. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis/ P.S.Sorensen, B.Wanscher, C.VJensen et al. // Neurology.- 1998.- Vol.50, N5.- P.1273-1281.

252. Sorensen T.L. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients/ T.L.Sorensen, M.Tani, J Jensen et al. // J. Clin. Invest 1999 - Vol.103, N6.- P.807-815.

253. Southanthiran M. Renal transplantation / M.Southanthiran, T.B.Strom// N. Engl. J. Med-1994.- Vol.331.- P.365-376.

254. Spadaro M. Autoimmunity in multiple sclerosis: study of a wide spectrum of autoantibodies/ M.Spadaro, M.A.Amendolea, M.G. Mazzucconi et al. // Mult. Scler.- 1999.- Vol.5, N2.- P.121-125.

255. Spraul C.W. Periphlebitis retinae, uveitis and cystoid maculopathy in a patient with multiple sclerosis/ C.W.Spraul, G.E.Lang // Klin Monatsbl Augenheilkd.-1999.- Vol.215, N6.- P.373-375.

256. Stangel M. Polyclonal IgM influence oligodendrocyte precursor cells in mixed glial cell cultures: implications for remyelination/ M.Stangel, D.Bernard // J. Neuroimmunol.- 2003.- Vol.138, N1/2.- P.25-30.

257. Stark D. Magnetic resonance imaging/ D.Stark, J.Bradley- St.Louis etc.: Mosby, 1988.-1267 p.

258. Stawiarz L. Changes in tissue water content in MS lesions at different stages of their evolution evaluated by proton MRS/ L.Stawiarz, G.Helms, H.Link// Multiple sclerosis: clinical and laboratory research.- 1997.- Vol.3, N5.- P.295 (Poster 054).

259. Stendahl-Brodin L. Myelinotoxic activity on tadpole optic nerve of IgG isolated from CSF and serum of patients with multiple sclerosis / L.Stendahl-Brodin, K.Kristensson, H.Link//Neurology.- 1981.- Vol.31, N1.- P.100-102.

260. Takahashi K. Intra-axonal corpora amylacea in ventral and lateral horns of the spinal cord/K.Takahashi, M.Agari, H.Nakamura//Acta Neuropathol.-1975.-Vol.31 ,N2.-P. 151-158.

261. Takei S. Intravenous immunoglobulin contains specific antibodies inhibitory of activation of T cells by staphylococcal toxin superantigens/ S.Takei, Y.K.Arora, S.M.Walker // J.Clin. Invest.- 1993.- Vol.91, N2.- P.602-607.

262. Talairach J. Co-planar Stereotactic Atlas of the Human Brain: 3-Dimensional Proportional System: An Approach to Cerebral Imaging/ J.Talairach, P. Tournoux.- N.-Y.: Thieme, 1988.- 126 p.

263. Tan I.L. MR venography of multiple sclerosis/ I.L.Tan, R.A.van Schijndel, P.J. Pouwels et al. // Am. J. Neuroradiol.- 2000.- Vol.21, N6.- P. 1039-1042.

264. Tanaka M. Fas ligand in human serum/ M.Tanaka, T.Suda, K.Haze et al. // Nat. Med.- 1996-Vol.2, N3.-P.317-322.

265. Tavolato B.F. Immunoglobulin G distribution in multiple sclerosis brain. An immunofluorescence study/ B.F.Tavolato // J. Neurol. Sci.- 1975.- Vol.24, N1.-P.l-11.

266. Teitelbaum D. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by a synthetic polypeptide/ D.Teitelbaum, A.Meshorer, T.Hirshfeld et al. // Eur. J. Immunol.- 1971.- Vol.1, N4.- P.242-248.

267. Teitelbaum D. Synthetic copolymer 1 inhibits human T-cell lines specific for myelin basic protein/ D.Teitelbaum, R.Milo, R.Arnon, M.Sela // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992.-Vol.89, N1.-P.137-141.

268. Thompson A.J. A clinical and laboratory study of benign multiple sclerosis/ A. J.Thompson, M.Hutchinson, J.Brazil et al. //Q.J.Med.- 1986.- Vol.58, N225-P.69-80.

269. Thompson A.J. Major differences in the dynamics of primary and secondary progressive multiple sclerosis/ A.J.Thompson, A.G.Kermode, D. Wicks et al. // Ann. Neurol.- 1991.- Vol.29, N1.- P.53-62.

270. Tourbah A. Correlating multiple MRI parameters with clinical features: an attempt to define a new strategy in multiple sclerosis/ A.Tourbah, L.Stievenart, A.Abanou et al. //Neuradiology.- 2001.- V.43, N9.- P712-720.

271. Tourtellotte W.W. Multiple sclerosis: measurement and validation of central nervous system IgG synthesis rate/ W.W.Tourtellotte, A.R.Potvin, J.O.Fleming et al. // Neurology.- 1980.- Vol.30, N3.- P.240-244.

272. Trapp B.D. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis/ B.D.Trapp, J.Peterson, R.M.Ransohoff et al. // N. Engl. J. Med.- 1998.- Vol.338, N5.- P.278-285.

273. Trinchieri G. Proinflammatory and immunoregulatory functions of interleukin-12/ G.Trinchieri // Int. Rev. Immunol.- 1998.- Vol.16, N3/4.- P.365-396.

274. Trotter J.L. Serum cytokine levels in chronic progressive multiple sclerosis: interleukin-2 levels parallel tumor necrosis factor-a levels/ J.L.Trotter, K.G.Collins, RC.van der Veen et al. // J. Neuroimmunol.- 1991.- Vol.33, N1-P.29-36.

275. Tsacopoulos M. Metabolic coupling between glia and neurons/ M.Tsacopoulos, PJ.Magistretti // J Neurosci.- 1996.- Vol.16, N3.- P.877-885.

276. Tyson C.A. Age-related differences in G-SH-shuttle enzymes in N02 or 03 exposed rat lungs/ C.A.Tyson, K.D.Lunan, R.I.Stephens //Arch.Env.Health.-1982.- Vol.37, N3.- P.167-176.

277. Uyttenhove C. T-cell Growth and differentiation induced by interleukin-HP1/IL-6, the murine hybridoma/plasmacytoma growth factor/ C.Uyttenhove, P.G.Coulie, J. Van Shick //J. Exp. Med.- 1988.-Vol.167, N4.-P. 1417-1427.

278. Vandvik B. Oligoclonal IgG and free light chains in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis and infectious diseases of the central nervous system/ B.Vandvik // Scand. J. Immunol.- 1977.- Vol.6, N9.- P.913-922.

279. Vladimirova O. Oxidative damage to DNA in plaques of MS brains/ O.Vladimirova, J.O'Connor, A.Cahill et al. // Mult. Scler.- 1998.- Vol.4, N5.-P.413-418.

280. Wakefield A.J. Immunohistochemical study of vascular injury in acute multiple sclerosis/ A.J.Wakefield, L.J.More, J.Difford, J.E.McLaughlin // J.Clin. Pathol.- 1994.- Vol.47, N2.- P.129-133.

281. Walczak A. Spontaneous apoptosis of lymphocytes in multiple sclerosis/ A.Walczak, M.Mycko, L.Selmaj// JNS.- 2001-Vol.187; Suppl. 1.-P.272.

282. Wandinger K.P. Diminished production of type-I interferons and interleukin-2 in patients with multiple sclerosis/ K.P.Wandinger, K.Wessel, P.Neustock et al. // J. Neurol. Sci.- 1997.- Vol.149, N1.- P.87-93.

283. Weinshenker B.G. Natural history of multiple sclerosis/ B.G.Weinshenker // Ann. Neurol.- 1994.-Vol.36; Suppl.l.- S.6-11.

284. Weinshenker B.G. The natural hystory of multiple sclerosis: a population-based study. I.Clinical course and disability / B.G.Weinshenker, B.Bass, G.P. Rice et al. // Brain.- 1989.- Vol.112.- P.133-146.

285. Weinshenker B.G. Meta-analysis of the placebo-treated groups in clinical trials of progressive MS/ B.G.Weinshenker, M.Issa, J.Baskerville //Neurology.-1996.- Vol.46, N6.-P.1613-1619.

286. Wildbaum G. Neutralizing antibodies to IFN-gamma-inducing factor prevent experimental autoimmune encephalomyelitis/ G.Wildbaum, S.Youssef, N.Grabie et al. // J. Immunol.- 1998.- Vol.161, N11.- P.6368-6374.

287. Wolansky L.J. Triple-dose versus single-dose gadoteridol in multiple sklerosis patients/ L.J.Wolansky, J.A.Bardini, S.D.Cook et al.//J.Neuroimaging.-1994.-Vol.4, N3.- P.141-145.

288. Yamamura T. Hypothetical view on the environmental factors, Thl/Th2 balance, and disease phenotype of MS/ЕАЕ/ T.Yamamura // Rinsho Shinkeigaku.- 2002.- Vol.42, N11.- P. 1201-1203.

289. Zaffaroni M. The prognostic value of age, gender, pregnancy and endocrine factors in multiple sclerosis/ M.Zaffaroni, A.Ghezzi // Neurol. Sci- 2000-Vol.21, N4; Suppl.2.- S.857-860.

290. Zeinstra E. Astrocytes in chronic active multiple sclerosis plaques express MHC class II molecules/ E.Zeinstra, N.Wilczak, C.Streefland, De J.Keyser // Neuroreport.- 2000.- Vol. 11, N1.- P.89-91.

291. Выражаю глубокую признательность за огромную помощь в проведении исследований и оформлении диссертации:

292. Д.м.н., профессору М.М.Одинаку (общее руководство и рецензирование диссертации);

293. Д.м.н. А.В.Позднякову (MPT, МРТ с КУ, MPC, мониторинг терапии, МРТ аутопсийного материала и рецензирование диссертации);

294. Д.м.н. О.Н.Гайковой, к.б.н. Л.С.Онищенко, А.Чикурову, А.Савченко, Н.М.Парамоновой, Н.И. Савельевой (исследования аутопсийного материала и рецензирование диссертации);

295. Д.м.н., проф.Н.М.Калининой, к.м.н.Н.И.Давыдовой, к.м.н.С.Б.Акимову, к.м.н.А.Калашниковой (иммунологические исследования);

296. Д.м.н. Н.Н.Зыбиной, д.б.н.Зарубиной И.В., к.м.н.М.Фроловой (исследования антиоксидантной системы);

297. К.м.н. И.С. Долго-Сабуровой, к.м.н.И.В.Грязевой, к.м.н. В.Д.Евграфову и д.м.н.В.Б.Климовичу (определение СЛЦ иммуноглобулинов);

298. Д.м.н. проф.И.Д. Столярову, к.м.н.Л.Н. Праховой, А.Г. Ильвесу, Г.В. Катаевой, к.м.н.М.С. Рудас (проведение ПЭТ);

299. Д.м.н. проф А.А.Новику, к.м.н. В.Я.Мельниченко, к.м.н. С.В.Волошину, Н.Э.Осиповой (проведение ВИСТ с АТСК).