Дифференциальная диагностика хронических заболеваний толстой кишки с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Колодей, Елена Николаевна

• Колодей, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Колодей, Елена Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах воспаления при синдроме раздраженного кишечника и язвенным колите

1.2. Патогенетические особенности развития колоректального рака на фоне язвенного колита

1.3. Трудности диагностики и факторы риска развития колоректального рака на фоне язвенного колита

1.4. Клиническое значение выявления дисплазии слизистой оболочки толстой кишки в ранней диагностике колоректального рака у больных язвенным колитом

1.5. Перспективные биотехнологии в диагностике предраковых и раковых изменений слизистой оболочки толстой кишки на фоне язвенного колита

1.6. Возможности технологии построения и оценки спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной

хроматографии сыворотки крови для диагностики заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования и лечения больных

2.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография сыворотки крови

2.4. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА, ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА НА ОСНОВЕ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ СЫВОРОТКИ КРОВИ

3.1. Построение и оценка спектрометрических образов язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови

3.2. Построение и оценка спектрометрических образов язвенного колита и колоректального рака на основе высокоэффективной жидкостной

хроматографии сыворотки крови

ГЛАВА 4. СКРИНИНГ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ НА ОСНОВЕ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ СЫВОРОТКИ КРОВИ

4.1. Оценка факторов риска колоректального рака у больных язвенным колитом в зависимости от наличия дисплазии слизистой оболочки толстой кишки

4.2. Построение и оценка спектрометрических образов язвенного колита без дисплазии и с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови

4.3. Построение и оценка спектрометрических образов язвенного колита с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки в сравнении с колоректальным раком на основе высокоэффективной жидкостной

хроматографии сыворотки крови

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика хронических заболеваний толстой кишки с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Распространенность хронических заболеваний толстой кишки выражена у значительной части населения. Самыми частыми из этих заболеваний являются синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, колоректальный рак, распространенность которых увеличивается во всем мире, в том числе и в России [1, 4, 12, 37, 73, 91, 108, 125]. Дифференциальная диагностика между этими заболеваниями, особенно на ранней стадии, затруднена в связи с тем, что раскрыты некоторые общие механизмы развития этих заболеваний, сходные клинические симптомы, трудности обследования пациентов с необходимостью применения инвазивных методов диагностики.

Язвенный колит - хроническое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), характеризующееся воспалительно-деструктивными процессами в слизистой оболочке толстой кишки и непрерывно рецидивирующим течением. Это заболевание составляет одну из наиболее актуальных, практически значимых и не до конца решенных проблем в гастроэнтерологии и колопроктологии [10, 12, 80, 90, 102]. Научный и практический интерес к воспалительным заболеваниям кишечника вызван еще и тем, что, несмотря на длительную историю изучения, их этиология и патогенез остаются до конца не изученными. Во всем мире, в том числе в России, отмечается тенденция к увеличению распространенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и взрослых [1, 4, 37, 54, 73, 102]. Заболеваемость язвенным колитом имеет 2 возрастных пика: в 15-25 лет и в 55-65 лет. Однако язвенный колит может развиваться и в любом возрасте [12, 102].

Наибольшие показатели смертности выявлены в течение первого года болезни за счет случаев крайне тяжелого молниеносного течения заболевания, а также после 10 лет с связи с высоким риском развития колоректального рака [49].

Если по уровню распространенности язвенный колит меньше других гастроэнтерологических заболеваний, то по тяжести течения, трудности терапии,

частоте осложнений и величине летальности он занимает ведущее место в структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта. Причиной этого является поздняя диагностика, трудность дифференциальной диагностики с другими заболеваниями кишечника, развитие опасных для жизни осложнений: токсической дилатации толстой кишки, кишечного кровотечения, кишечной непроходимости, рака толстой кишки [4, 9, 12].

В развитых странах, где заболеваемость раком толстой кишки очень высока, вероятность развития этого заболевания на фоне язвенного колита возрастает в среднем в 8-30 раз. К факторам риска относятся распространенность поражения толстой кишки, длительность воспалительного процесса и, возможно, возникновение заболевания в детстве, а также семейный анамнез [41, 50, 72, 78, 83].

Хроническое раздражение слизистой оболочки кишечника может предрасполагать к неопластическим изменениям или нарушению процесса репарации. Не исключено, что существует какой-то общий фактор, способствующий появлению как язвенного колита, так и колоректального рака. Диагностика развития рака толстой кишки на фоне язвенного колита значительно затруднена, требует инвазивного обследования и множественного забора биопсийного материала [4, 10, 11, 13, 44].

Одним из перспективных направлений в изучении патогенетических особенностей воспалительных заболеваний кишечника является идентификация их инфекционной, генетической, иммунологической и прочей специфичности. При этом перечень предрасполагающих факторов, проявление клинических признаков, динамика лабораторных показателей характерных для язвенного колита и рака толстой кишки на его фоне, являются отражением специфичных нарушений гомеостаза внутренней среды целостного организма, в частности компонентов крови, которые могут быть взяты за основу дифференциальной диагностики.

Все вышеизложенное выдвигает необходимость непрерывного поиска новых диагностических способов язвенного колита и колоректального рака на его фоне, особенно в направлении создания высокотехнологичных способов поиска

закономерностей в стохастических системах, к которым несомненно относится и организм человека.

Степень разработанности выбранной темы исследования связана с достижениями современной аналитической химии, и в частности, широко применяемой технологией высокоэффективной жидкостной хроматографии [6, 16, 27, 35]. Она сочетает высокую точностью качественного и количественного анализа сложных веществ, современную автоматизацию процессов на основе высокотехнологичных вычислительных мощностей и алгоритмов статистической обработки данных, что позволяет фиксировать в крови не только уровни биологических компонентов, но и степени из соотношений [6, 35].

Высокоэффективная жидкостная хроматография позволяет проводить разделение сложной смеси на составляющие компоненты с дальнейшим выделением сверхчистых фракций веществ [6], которые потенциально могут быть использованы как биомаркеры в диагностике заболеваний. Это представляет собой фундаментальную задачу, которая трудно выполнима и в рамках данной работы не ставилась. В данной работе был использован принципиально другой подход, основанный на современных достижениях высокоэффективной жидкостной хроматографии в области объединения хроматографического анализа и статистического разграничения оптимальных итоговых оценок по теории распознавания образов [31]. В результате была создана новая уникальная технология построения и анализа спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови, с применением которой разработаны способы диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний [23, 26, 28].

Современные достижения высокоэффективной жидкостной хроматографии в области объединения хроматографического анализа и статистического разграничения оптимальных итоговых оценок по теории распознавания образов [26, 31] были положены в основу создания новой уникальной технологии построения и анализа спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови, с

применением которой разработаны способы диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний.

Цель работы: изучить возможности дифференциальной диагностики синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита и колоректального рака, а также скрининга дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, возникшей на фоне язвенного колита с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови и формированием спектрометрических образов болезней.

Задачи:

1. Изучить возможность дифференциальной диагностики язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника с использованием технологии построения и анализа спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови.

2. Оценить количественные закономерности спектрометрических образов, построенных на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови, с целью проведения дифференциальной диагностики между язвенным колитом и раком толстой кишки.

3. Исследовать возможность скрининга дисплазии слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом с формированием спектрометрических образов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови.

Научная новизна выполненной работы заключается в выявлении новых закономерностей в изменении спектрометрических показателей сыворотки крови при язвенном колите без дисплазии и с развитием дисплазии слизистой оболочки, синдроме раздраженного кишечника, раке толстой кишки, что может служить основой для скрининга и дифференциальной диагностики.

Впервые показана перспективная возможность использования технологии построения и оценки спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови с целью

дифференциальной диагностики язвенного колита с синдромом раздраженного кишечника и колоректальным раком.

Впервые установлена возможность скрининга потенциальной дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, как облигатно предракового состояния, у больных язвенным колитом с применением технологии построения и оценки спектрометрических образов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается в дальнейшем развитии основных подходов к дифференциальной диагностике и вопросам скрининга воспалительных заболеваний кишечника в направлении разработки новых способов построения спектрометрических образов болезней на основе теории распознавания образов в стохастических системах по аналогии идеи создания искусственного интеллекта.

В результате выполненных исследований предложена методика дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся заболеваний толстого кишечника: язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита и рака толстой кишки, а также скрининга потенциальной дисплазии слизистой оболочки толстой кишки на фоне язвенного колита с применением технологии построения и оценки их спектрометрических образов на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови.

Сформирована по типу «обучающей выборки» пополняемая специальная база данных спектрометрических образов по сыворотке крови для больных язвенным колитом с дисплазией и без дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, которая направлена на совершенствование точности скрининга потенциальной дисплазии слизистой толстой кишки у больных язвенным колитом.

Методология и методы исследования.

Методология исследования заключалась комплексе мероприятий, направленных на построение спектрометрических образов болезней посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови. Сравнение и

анализ найденных спектрометрических образов были направлены на выявление возможности дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника, в частности, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита и колоректального рака, а также скрининга дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, возникшей на фоне язвенного колита.

Перечень использованных методов исследования включал стандартные клинические методы диагностики заболеваний для формирования однородных и сопоставимых групп больных (эндоскопия толстой кишки с биопсией, гистологические и общеклинические исследования), выполнение высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови с последующей многоуровневой статистический обработкой исходных данных для итогового построения спектрометрических образов болезней.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для дифференциальной диагностики язвенного колита и наиболее распространенных заболеваний толстой кишки: колоректального рака и синдрома раздраженного кишечника может быть использована технология построения и анализа спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови.

2. Технология построения и анализа спектрометрических образов болезней на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови позволяет проводить скрининг дисплазии слизистой оболочки толстой кишки, формирующейся на фоне язвенного колита.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов исследования определяется формированием однородных по изучаемым признакам групп больных, унификацией забора и подготовки проб сыворотки крови, стандартизацией приборного оборудования для выполнения высокоэффективной жидкостной хроматографии с последующим применением общепринятых, научно обоснованных и запатентованных способов компьютерной обработки исходных данных на основе дисперсионного и кластерного анализов с итоговым цифровым и

визуальным представлением спектрометрических образов болезней, пригодных для выполнения сравнительных оценок.

Основные результаты выполненных исследований доложены и обсуждены в процессе работы 17 Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 10-12 октября 2011 года), на региональной научно-практической конференции «Заболевания кишечника: от научных достижений к клинической практике» (Нижний Новгород, 06 декабря 2012 г.), на 13 Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2017», на межкафедральном заседании с участием кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры факультетской и поликлинической терапии, кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, эндокринология, фармакология» ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (25 сентября 2017 года).

Реализация результатов исследования

Основные научные положения и выводы данной работы нашли применение в педагогическом процессе и научной работе кафедры госпитальной терапии им. В.Г.Вогралика ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты выполненных исследований внедрены в клиническую практику гастроэнтерологического центра и гастроэнтерологического отделения ГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко».

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 11 научных работ, 7 из которых представлены в периодических научных изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата.

Личный вклад автора. Вклад автора в диссертационное исследование является всеобъемлющем и состоит его в личном участии во всех этапах,

включающих проведение обзора отечественной и зарубежной литературы, постановку целей и задач, планирование и выполнение в полном объеме исследовательской части по получению исходных данных, обработке и анализу полученных статистических выборок, формированию, представлению и интерпретации научных результатов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах воспаления при синдроме раздраженного кишечника и язвенным колите

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из самых распространенных заболеваний кишечника. Уровень СРК в большинстве стран мира велик и составляет 15-20% [126]. СРК относится к классическим функциональным заболеваниям, и составляет совокупность функциональных, не связанных с органической патологией, дисфункций продолжительностью более 3 месяцев на протяжении 12 месяцев и более. Основными клиническими симптомами СРК являются боли в животе с абдоминальным дискомфортом, уменьшающиеся после дефекации, сопровождающиеся метеоризмом с нарушением функции кишечника в виде чередований запоров и поносов. Это основные современные представления о СРК в свете консенсуса «Рим III» [63, 128]. Римские критерии IV, принятые и опубликованные в 2016 году, отличаются от предыдущего варианта некоторыми уточнениями в диагностике и лечении без изменения общего стратегического подхода к функциональным пищеварительным расстройствам [64]. Диагноз СРК основан на комбинации клинических симптомов при условии отсутствия критериев исключения [94, 128], к которым относятся следующие: лихорадка, примесь крови в кале, немотивированное похудение, лейкоцитоз, анемия, повышение СОЭ, изменения биохимических и иммунологических показателей, ночная симптоматика, наличие рака толстой кишки у родственников, постоянные боли в животе как единственный и ведущий симптом поражения ЖКТ. Характеристика синдрома требует особой стратегии в постановке диагноза с дифференциальной диагностикой.

Существует наследственная предрасположенность к СРК, но генетическая составляющая этого синдрома невелика, конкретные гены-кандидаты не

установлены в виду сложности изучения хронических полигенных заболеваний [116]. В патогенезе заболевания ведущее значение имеют нарушения моторной функции кишечника и висцеральная гиперчувствительность. Висцеральная гипералгезия расценивается как биологический маркер СРК [94, 128].

В работах последних лет опубликованы данные о том, что у больных СРК могут выявляются и некоторые структурно-метаболические нарушения: регистрируются очаги патологической электрической активности в синапсах спинного мозга, ядрах таламуса, коре больших полушарий, которые рассматриваются как патологически активная система [21]. Выявлены структурно-функциональные нарушения кишечной стенки и ее взаимоотношений с биоценозом кишечника [47, 82]. При СРК может быть увеличена проницаемость кишечной стенки за счет нарушения функции плотных контактов между эпителиальными клетками и изменения плотности сигнальных рецепторов на них [47, 89]. Нарушенная проницаемость эпителиального слоя стенки толстой кишки может приводить к возрастанию количества проникающих бактериальных клеток, а затем - при персистирующей бактериальной агрессии происходит активация условно-патогенной микрофлоры, которая вступает во взаимодействие с клетками иммунной системы кишечника и запускает каскад иммунных реакций. При этом иммунные сдвиги по результатам исследований при язвенном колите и СРК различны. Цитокиновый профиль при СРК характеризуется нормальным или повышенным содержанием противовоспалительных цитокинов, таких как 1Ь10 [97, 100] и не измененным содержанием провоспалительных цитокинов, прежде всего ТНФ-а и 1Ь-6 [100]. Умеренные воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, выявляемые при эндоскопическом и гистологическом исследовании, связывают с повышенным содержанием тучных клеток, несущих рецепторы к 1§Б, выделением биологически активных веществ, таких как протеазы, гистамин, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов при их дегрануляции [109]. Элементы воспаления при ЯК и СРК, как правило, отличаются количественно и качественно.

Отдельно выделяется постинфекционный СРК. Перенесенная кишечная инфекция может не только запускать механизмы, приводящие к функциональным расстройствам желудка и кишечника, но и быть триггером в развитии воспалительных заболеваний кишечника у лиц с мутантным геном N002, отвечающим за антибактериальную защиту в кишечном эпителии [4, 11, 56]. Представленные данные подтверждают предположение о том, что воспалительные и функциональные заболевания кишечника имеют не только общие клинические симптомы (боль в животе, диарея), но и некоторые эндоскопические и гистологические признаки, что может быть причиной диагностических ошибок.

1.2. Патогенетические особенности развития колоректального рака

на фоне язвенного колита

Патогенез и диагностика язвенного колита и колоректального рака представляют одну из актуальных проблем современной гастроэнтерологии. В последние годы в экономически развитых странах отмечается рост числа больных как язвенного колита, так и колоректального рака [ 11, 49, 75, 83, 121].

Язвенный колит проявляется хроническим воспалением в слизистой оболочке толстой кишки. Этиология данного заболевания остается не до конца выясненной, а патогенетические механизмы изучены не в полном объеме. Современный потенциал медицинских знаний и средств, несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза и разработке новых способов лечения язвенного колита, все еще не позволяют считать данную проблему решенной. Длительное хроническое воспаление с наличием множественных эрозивно-язвенных дефектов, псевдополипов, деформации кишечной стенки связано с вероятностью развития злокачественного патологического процесса в слизистой оболочке толстой кишки. Кровянисто-гнойные выделения маскируют эндоскопические проявления колоректального рака. Кумулятивный

риск колоректального рака по данным European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) составляет от 2.5% через 10 лет от начала заболевания до 10.8% в течение 40 лет болезни [48]. Язвенный колит можно рассматривать как облигатно предраковое заболевание. Популяционные исследования, проведенные в разных странах, подтверждают рост выявления колоректального рака у больных язвенным колитом при наличии факторов риска [45, 49, 55, 131].

Генетический риск формирует специфику развития воспалительных заболеваний кишечника. Для язвенного колита только около 20% выявленных отклонений можно было связывать с расшифрованными генетическими локусами. Наиболее изучены патогенетические сигнальные пути развития болезни, связанные с мутацией гена CARD 15, кодирующего NOD2. Мутации в белке NOD2 приводят к нарушению устойчивости кишечного барьера и не адекватному ответу на кишечную микрофлору. Описаны этнические особенности течения этих процессов [53, 56].

Расшифровка генетических вариантов довольно сложна, но позволяет частично понять сложный патогенез этих заболеваний [ 81]. Многие генные мутации, участвующие в патогенезе колоректального рака, обнаружены и при злокачественном метаморфозе слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом. Однако, выявлены и некоторые особенности. К примеру, мутация гена р53, связанного с усилением пролиферации, выявляется раньше на фоне язвенного колита [96].

Детальное изучение молекулярно-генетических механизмов воспалительных заболеваний кишечника, иммунологических сдвигов имеет конкретную практическую цель - выявление перечня вероятных маркеров язвенного колита и разработку новых подходов к медикаментозному лечению заболеваний. Так, для язвенного колита присуще наличие в крови антинейтрофильных антител (ANCA) [119]. В слизистой оболочке толстой кишки на фоне язвенного колита выявлены IgG-1 содержащие клетки, которые вырабатываемые в ответ на увеличение пептидных антигенов [61]. При язвенном колите в слизистой оболочке толстой кишки повышено содержание

субпопуляций лимфоцитов сходное с иммунным ответом Тх-2 [25]. Выработка этих клеток определяется типом цитокинов. Цитокины - олигопептидные молекулы, выполняющие задачу межклеточного взаимодействия, продуцируемые лимфоцитами, нейтрофилами, макрофагами и клетками сосудистого эпителия. При язвенном колите преимущественно повышаются уровни ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-13 [106]. Причины нарушения баланса цитокинов при язвенном колите неизвестны, но предполагаются связь с аномальным иммунным ответом и выработкой одного или нескольких антигенов, а также нарушением взаимодействия между иммунной системой слизистой оболочки толстой кишки и кишечной микрофлорой. Кишечные бактерии могут индуцировать и поддерживать хроническое воспаление [67, 71, 114].

Молекулярные механизмы развития колоректального рака, ассоциированного с язвенным колитом, изучены недостаточно. Причиной развития неоплазии на фоне длительного воспаления вероятно являются молекулярные нарушения, аналогичные с ненаследственном колоректальным раком. Это относится к большой группе протоонкогенов, в частности, из семейства ras, генов супрессоров опухолей (АРС и DCC), генов-регуляторов апоптоза (р53 и bcl-2 и других) [99, 105]. Практически многие генные мутации, формирующие патогенез колоректального рака, обнаружены и при колоректальном раке на фоне язвенного колита. Однако, частота таких генных нарушений в последнем случае имеет некоторые особенности. Клеточные онкогены инициируют деление клеток, участвующих в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптозе. Онкопротеины кодируют биосинтез белков, что имеет значение при специфических гомеостатических сдвигах для колоректального рака, и при формировании дисплазии на фоне язвенного колита.

Например, мутации К-ras, специфичные для спорадического колоректального рака, при язвенном колите встречаются относительно редко. Хронология развития молекулярных изменений при колит-ассоциированной неоплазии иная. Мутации АРС гена при спорадическом колоректальном раке

считаются ключевыми и самыми ранними. При язвенном колите они выявляются на поздних стадиях дисплазии или при наличии злокачественного роста. В противоположность этому процессу мутации гена р53 возникают несколько раньше, чем при спорадическом раке [96]. Особое значение в процесс канцерогенеза, отводится молекулярным механизм, связанным с повреждением слизистой толстой кишки вследствие длительного хронического воспаления и окислительного стресса [ 51, 60, 103].

Известно, что уротензин2 (и-II) относится к циклическим пептидам, вовлеченным в регулирование процессов развития онкогенезе. Ц-11 вызывает пролиферативные воздействия на человеческий corticosurrenal рак, и этот эффект установлен через активацию рецепторов Ц-11 и синтез белка ОсЯР (ЦТЯ).

Проведенные исследования показывают, что белок GcRP выражен только в незначительном проценте нормальных толстокишечных эпителиальных клеток, тогда как степень его выявления увеличивается в толстокишечных аденомах и, в еще более высоких значениях, в раковых клетках слизистой толстой кишки. Пептиды антагонисты и Ц-11 стимулируют рост раковых клеток толстой кишки. На этом основании была выдвинута гипотеза, что и-11/ЦТЯ медиаторный путь может играть значимую роль в канцерогенезе слизистой толстой кишки [68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колодей, Елена Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, О.П. Эпидемиологические показатели и особенности диагностики воспалительных заболеваний кишечника в Нижегородской области / О.П. Алексеева, Н.Н. Миронов, С.В. Криштопенко // Материалы 8-ой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения»: сб. тез. - Красноярск, 2008. - С. 388-389.

2. Алексеева, О.П. Возможности дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови / О.П. Алексеева, Н.Н. Миронов, С.В. Криштопенко, Е.Н. Колодей // Медицинский альманах. - 2010. - №1(10). - С. 82-85.

3. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезни желудка и кишечника:монография / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. - М.: Триада-Х, 1998. - С. 254-278.

4. Атлас «Воспалительные заболевания кишечника: диагностика и лечение» / под редакцией проф. Халифа И.Л., член-корр. РАН Шелыгина Ю.А. - Санкт-Петербург: Гиппократ, 2017. - 113 с.

5. Балтайтис, Ю.В. Неспецифический язвенный колит: монография / Ю.В. Балтайтис, В.Е. Кушнир, А.И. Корсуновский. - Киев: Здоровье, 1986. - 192 с.

6. Барам, Г.И. Применение микроколоночной жидкостной хроматографии при исследовании рибонуклеазы методом аффинной химической модификации / Г.И Барам, М.А. Грачев // Материалы III Всесоюзного симпозиума по молекулярной жидкостной хроматографии: сб. тез. - Рига,1984. - С. 147-148.

7. Барам, Г.И. Высокоэффективная микроколоночная обращенно-фазовая хроматография пептидов / Г.И. Барам // Материалы IV Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии: сб. тез. - Алма-Ата, 1987. - С. 263-265.

8. Барам, Г.И. Хроматограф «Милихром А-02». Определение веществ с применением баз данных «ВЭЖХ-УФ» : практические рекомендации. / Г.И. Барам- Новосибирск, 2005. - 64 с.

9. Бейлис, Т.М. Гастроэнтерология: практическое руководство. / Т.М. Бейлис- М.: Медицина, 1988. - 320 с.

10. Белоусова, Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника / Е.А Белоусова // Фарматека. - 2009. - №2 13 (187). - С. 38-44.

11. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. - Тверь: «Триада», 2002. - 128 с.

12. Белоусова, Е.А. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника в России / Е.А. Белоусова // Материалы 154 Фальк-симпозиума «Воспалительные заболевания кишечника - диагностические и терапевтические стратегии». - М., 2006. - С.16.

13. Воробьев, Г.И. Достижимы ли удовлетворительные результаты хирургического лечения язвенного колита? / Г.И. Воробьев., Т.Л. Михайлова, Н.В. Костенко // Колопроктология. - 2006. - № 2. - С. 34-43.

14. Горизонтов, П.Д. Гомеостаз / П.Д. Горизонтов. - М.: Медицина, 1981. - 575 с.

15. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. - Л.: Медицина, 1978. - 294 с.

16. Захарова, Е.Ю. Оценка относительных частот и оптимизация методов биохимической и молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней обмена веществ : автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.02.07 / Захарова Екатерина Юрьевна. - М., 2012. - 43 с.

17. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по

диагностике и лечению больных с синдромом раздраженного кишечника / В.Т. Ивашкин, Е.А. Шелыгин, Е.К. Баранская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 2. - С. 92-101.

18. Ивашкин, В.Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, Д.И. Абдулганиева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - №2 1. - С. 48-65.

19. Ивашкин, В.Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, Д.И. Абдулганиева // Колопроктология. -2017. - №1(59). - С. 6-31.

20. Киркин, Б.В. Рак толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом / Б.В. Киркин, Л.Л Капуллер, К.Е. Маят // Клиническая медицина. - 1988. - № 9. - С.108-113.

21. Крыжановский, Г.Н. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 2002. - 632 с.

22. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

23. Миронов, Н.Н. Возможности диагностики болезни Крона в стадии обострения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови / Н.Н.Миронов, С.В. Насонов, О.П. Алексеева, С.В. Криштопенко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С.82-85.

24. Миронов, Н.Н. Возможности диагностики воспалительных заболеваний кишечника в стадии обострения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови / Н.Н. Миронов, О.П. Алексеева, С.В. Криштопенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 5. - С. 694.

25. Насонов, Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Е.Л. Насонов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.

- 1999. - № 4. - С. 43-48.

26. Насонов, С.В. Программа для обработки спектров и создания экспертных диагностических систем «В1Л8ТЛТ» / С.В. Насонов, А.А. Игнатьев, А.В. Казаковцев: Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2007611453. - М.: Роспатент. - 2007.

27. Насонов, С.В. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний желудка с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови / С.В. Насонов, О.П. Алексеева // Медицинский альманах. - 2008.

- № 2. - С. 30-33.

28. Насонов, С.В. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний желудка с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови : автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.05 / Насонов Сергей Викторович. - Нижний Новгород, 2009. - 23 с.

29. Насонов, С.Н. Особенность высокоэффективной жидкостной хроматографии анализа гликлазида в плазме крови / С.Н. Насонов, А.Ю. Диш, В.А. Хазанов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Сборник научных трудов. - Томск: Изд-во Том. Ун-та. - 2001. - С. 61-63.

30. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия / М.А. Пальцев, Л.В. Кактурский, О.В. Зайратьянц: Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. - 1264 с.

31. Панченков, А.Н. Энтропийная механика / А.Н. Панченков. - Йошкар-Ола: ГУП «МПИК», 2005. - 576 с.

32. Уайтхед, Р. Предраковые состояния толстой кишки / Р. Уайтхед: Практическое руководство. - М.: Медицина, 1987. - С. 254-278.

33. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. - М.: Медицина, 1975. - 295 с.

34. Федорова, Г. А. Оптимизация метода ВЭЖХ для терапевтического лекарственного мониторинга противосудорожных препаратов, метотрексата и циклоспорина А : автореф. дис. ...канд. хим. наук: 05.11.11 / Федорова Галина Афанасьевна. - Иркутск, 2003. - 137 с.

35. Федорова, Г.А. Применение микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии в медицине / Г.А. Федорова, Л.А. Кожанова, И.Н. Азарова // Вестник восстановительной медицины. - 2008. - № 2(24). - С. 47-50.

36. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: практическое руководство / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 347 с.

37. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона). Клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская. - М.: Миклош, 2004. - 88 с.

38. Шатохина, С.Н. Диагностическое значение профильной дегидратации сыворотки крови: структурная форма информации / С.Н. Шатохина, В.Н. Шабалин // Журнал для врачей «Лаборатория». - 1999. - № 4. - С. 14-16.

39. Шапот, В.С. Биохимические аспекты опухолевого роста / В.С. Шапот. - М.: Медицина, 1976. - 109 с.

40. Ahnen, D.J. Search of a specific market of mucosal dysplasia in chronic ulcerative colitis / D.J. Ahnen, G.H. Warren, L.J. Greene [et al.] // Gastrotnterology. - 1987. - Р. 1346-1355.

41. Andreu, M. Disease severity in familial cases of IBD / M. Andreu, L. Marquez, E. Domenech [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - № 3. - P. 234-239.

42. Annese, V. European-based Consensus: Inflammatory Bowel Disease and Malignancies / V. Annese, L. Beaugerie, L. Egan [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2015. - P. 945-965.

43. Arai, M. The Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity is Useful to Predict Medium- to Long-Term Prognosis in Ulcerative Colitis Patients with Clinical Remission

/ M. Arai, M. Naganuma, S. Sugimoto [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2016. -№ 11. - P. 1303-1309.

44. Baars, J.E. Clinical dilemmas in inflammatory bowel disease: new challenge Second Edition. Ed. by P. Irving [et al.] / J.E. Baars, C.J. Woude - New Delhi, 2011. - P. 222224.

45. Baars, J.E. The risk of inflammatory bowel disease-related colorectal carcinoma is limited: result form a nationwide nested case -control study / J.E. Baars, C.W.N. Looman, E.W. Steyerberg [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106. - P. 319-328.

46. Baram, G.I. Portable liquid chromatograph for mobile laboratories / G.I. Baram // J. Chromatogr. Am. - 1996. - Vol. 728. - P. 387-399.

47. Beutheu-Youmba, S. The expression of the tight junction proteins, claudin-1, occludin and ZO-1 is redused in the colonic mucosa of patients with irritable bowel syndrome / S. Beutheu-Youmba, L.E. Belmonte // Gut. - 2010. - Vol.59 (suppl. II). - P. 52.

48. Biancone, L. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis: special situation / L. Biancone, P. Michetti, S. Travis [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2008. - Vol. 2. - P. 63-92.

49. Biancone, L. Incident cancer in inflammatory bowel disease: risk factors in a long term multicenter nested case-control IG-IBD study at 4 years / L. Biancone, A. Armuzzi, M. Scribano [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2015. - Vol. 3(5S): A408.

50. Biancone, L. Inflammatory Bowel Disease Phenotype as Risk Factor for Cancer in a Prospective Multicenter Case-Control IG-IG Study / L. Biancone, A. Armuzzi, M. Scribano [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2016. - V.10, Is.8. - P. 913-919.

51. Binder, V. Intestinal cancer risk in patients with inflammatory bowel disease / V. Binder, E. Langholz, P. Munkholm [et al.] // Malignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract- new concepts: Kluwer Academic Publishers. - 1995. - P. 101-104.

52. Broome, U. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: evidence for increased neoplastic potential / U. Broome, R. Lofberg // Hepatology. - 1995. - Vol.22. - P.1404.

53. Brown, A.C. Ulcerative colitis, Crohn's disease and irritable bowel syndrome patients need fecal transplant research and treatment / A.C.Brown // Journal of Crohn's and Colitis.

- 2014. - № 2. - P. 179.

54. Carbonnel, F. Incidence, Phenotype, Mortality of Inflammatory Bowel Disease «Twenty years after» / F. Carbonnel, M. Boutron // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017.

- Vol. 11, Is.10. - P. 1159-1160.

55. Cesarini, M. Predicting the Individual Risk of Acute Severe Colitis at Diagnosis / M. Cesarini, G. Collins, A. Ronnblom [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. - № 3. - P. 335-341.

56. Cho, J.H. The genetics of inflammatory bowel disease / J.H. Cho, C.T. Weaver // Gastroenterology. - 2007. - Vol.133. - P.1327-1339.

57. Collins, R.H. Colon cancer, dysplasia and surveillance in patients with ulcerative colitis / R.H. Collins, M. Feldman, J.S. Fordtran [et al.] // New Engl. J. Med. - 1987. -Vol. 22. - P. 1654.

58. Compton, C.C. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond / C.C. Compton, F.L. Greene // CA Cancer J. Clin. - 2004. - Vol.54, № 6. - P. 295-308.

59. Connel, W.R. Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis / W.R. Connel, J.F. Lennard-Jones, C.B. Williams [et al.] // Gastrotnterology. - 1994. - Vol.107. - P. 934-944.

60. Cormick, D. The complexities of proliferating cell nuclear antigen / D. Cormick, P.A. Hall // Histopathology. - 1992. - Vol.21. - P. 591-594.

61. Dalton, H.R. The immunology of inflammatory bowel disease / H.R. Dalton, D.P. Jewell // Inflammatory bowel disease / G. Jamerot, ed. - 1992. - P. 125-147.

62. Desai, G.R. Possible cellular predictors of metastatic potential and Response to Radiation Therapy / G.R. Desai, R.Y. Myerson, R. Hidashikuda [et al.] // Colon Rectum.

- 1996. - Vol. 39. - № 10. - P. 1090-1096.

63. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and Rome III Process / D.A. Drossman // Gastroenterology. - 2006. - Vol.130 (5). - P.1377-1390.

64. Drossman, D.A. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction / D.A. Drossman, W.L. Hasler // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 130 (5). -P.1257-1261.

65. Eaden, J.A. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis / J.A. Eaden, K.R. Abrams, J.F. Mayberry [et al.] // Gut. - 2001. - Vol.48. - P. 526-535.

66. Eaden, J.A. Guidelines for screening and surveillance of asymptomatic colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease / J.A. Eaden, J.F. Mayberry // Gut. - 2002. - Vol. 51(Suppl V). - P. 10-12.

67. Elson, C.O. Commensal bacteria as targets in Crohn's disease / C.O. Elson // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119. - № 1. - P. 254-257.

68. Fast Facts: Inflammatory Bowel Disease: Fourth edition by D.S. Rampton, F. Shanahan. - London, 2014. - P. 7-26.

69. Gaba, S. Hematological markers for non-invasive diagnosis of Crohn's disease / S. Gaba, N. Azzopardi, P. Ellul [et al.] // United European Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). -A621.

70. Gerrits, M.M. Biomarker-based prediction of inflammatory bowel disease-related colorectal cancer: a case-control study / M.M. Gerrits, M. Chen, M. Theeuwes [et al.] // Cell. Oncol. (Dordr). - 2011. - Vol. 34. - P.107-117.

71. Guarner, F. Microbiom: Much more complex / F. Guarner // Falk symposium 206 «From the New and Complex Concept to the Real patient: Science and Clinic in IBD»: abstracts. - Madrid, 2017. - P.23.

72. Hemminki, K. Cancer risks in ulcerative colitis patients / K. Hemminki, X. Li, J. Sundquist [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol.123. - P. 1417-1421.

73. Henderson, P. Short-term and long-term durability in the rise of pediatric inflammatory bowel disease incidence in Scotland between 1969-2013: a national cohort STUDY / P. Henderson, F.L. Cameron, F. Jagger [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). - P.50.

74. Hommes, D.W. Endoscopy in inflammatory bowel disease / D.W. Hommes, S.J. van Deventer // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - P. 1561-1573.

75. Holde, O. Malignancies in Patient with Inflammatory Bowel Diseases: Result from 20Years of Follow-up in the IBSEN study / O. Holde, M. Hoivik, M. Henriksen [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. - Vol.11. - P. 571-577.

76. Hurlstone, D.P. Further validation of high-magnification chromoscopic colonoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis / D.P. Hurlstone, M.E. McAlindon, D.S. Sanders [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. -126. - P. 376-378.

77. Hurlstone, D.P. Indigo carmine-assisted high-magnification chromoscopic colonoscopy for the detection and characterization of intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis: a prospective evaluation / D.P. Hurlstone, D.S. Sanders, A.J. Lobo [et al.] // Endoscopy. - 2005. - Vol. 37. - P.1186-1192.

78. Hwang, S.W. Influence of a Positive Family History on the Clinical Course of Inflammatory Bowel Disease / S.W. Hwang, M.S. Kwak, W.S. Wan Soo Kim // Journal of Crohn's and Colitis. - 2016. - № 9. - P. 1024-1032.

79. Jauregui-Amezaga, A. A Simplified Geboes Score for "Ulcerative Colitis / A. Jauregui-Amezaga, A. Geerits, Y. Yannick Das [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. -№ 3. - P. 305-313.

80. Jonefjall, B. The severity of inflammation at onset of ulcerative colitis is not associated with IBS-like symptoms during clinical remission / B. Jonefjall, M. Simren, L. Ohman [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2015. - № 9. - P. 776-783.

81. Kammermeier, J. Phenotypic and Genotypic Characterisation of Inflammatory Bowel Disease Presenting Before the Age of 2 years / J. Kammermeier, R. Dziubak, M. Pescarin [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. - № 1. - P. 60-69.

82. Kassinen, A. Significant differences in fecal microflora in patients with irritable bowel syndrome and healthy individuals / A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Makivuokko [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - Vol.1, № 4. - C. 256 - 265.

83. Katsanos, K. H. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European collaborative follow-up study / K.H.

Katsanos, S. Vermeire, D.K. Christodoulou [et al.] // Digestion. - 2007. - Vol. 75. - P. 113-121.

84. Kiesslich, R. Endoscopic surveillance in ulcerative colitis: smart biopsies do it better / R. Kiesslich, P.R. Gale, M.F. Neurath [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 742-745.

85. Kiesslich, R. Chromoscopy guided endomicroscopy increases. The diagnostic yield of intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis / R. Kiesslich, M. Goetz, K. Lammersdorf [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 874-882.

86. Kiesslich, R. Methylene blue-aided chromoendoscopy for the detection of intraepithelial neoplasia and colon cancer in ulcerative colitis / R. Kiesslich, J. Fritsch, M. Holtmann [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124. - P. 880-888.

87. Klump, B. Distribution of cell populations with DNA aneuploidy and p53 protein expression in ulcerative colitis / B. Klump, K. Holzmann, A. Kuhn // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1996. - Vol.8, № 4. - P.789-794.

88. Kohashi, M. A novel gas chromatography mass spectrometry-based serum diagnostic and assessment approach to ulcerative colitis / M. Kohashi, S. Nishiumi, M. Ooi [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - № 9. - P. 1010-1021.

89. Kong, W.M. Changes of tight junction claudin-1,-3,-4 protein expression in intestinal mucosa in patients with irritable bowel syndrome / W.M. Kong, J. Gong, L. Dong [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao. - 2007. - Vol. 27(9). - P. 1345-1347.

90. Kornbluth, A. Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee / A. Kornbluth, D.B. Sachar // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105. - P. 501-523.

91. Kreijne, J.E. Practical Guideline for Fatigue Management in Inflammatory Bowel Disease / J.E. Kreijne, M.R. Lie, L. Vogelaar [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. -2016. - № 1. - P. 105-111.

92. Kruchinina, M. The possibilities of the optical methods for the study of blood in colorectal cancer staging diagnosing / M. Kruchinina, A. Starikov, S. Kurilovich [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). - P. A452.

93. Kwon, R.S. Endocitoscopy / R.S. Kwon, L.M. Wong Kee Song, D.G. Adler [et al.] // Gastroentestinal Ehdoscopy. - 2009. - Vol. 70. - P. 610 - 613.

94. Lacy, B.E. Bowel Disorders / B.E. Lacy, F. Mearin, L. Chang // Gastroenterology. -2016. - Vol. 150. - P. 1393-1407.

95. Lashner, B.A. Effect of folate supplementation on the incidence of dysplasia and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study / B.A. Lashner, P.A. Heidenreich, G.L. Su [et al.] // Gastroenterology. - 1989. - Vol. 97. - P. 255.

96. Lashner B.A. Cancer in inflammatory bowel disease. The clinician's guider to inflammatory bowel disease / B.A. Lashner. - Lichtenstein., 2003. - P. 113-123.

97. Lee, H.J. G- protein- beta3 subunit, interleukin-10, tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in Koreans with irritable bowel syndrome / H.J. Lee, S.Y. Lee, J.E. Choi [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol. 22(7). - P. 758 -763.

98. Leja, M. New volatile marker test to detect colorectal lesions / M. Leja, H. Amal, K. Funka [et al.] // United European Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). - P.A120.

99. Lias, M. Bcl-2 expression in colorectal tumors. Evidence of different pathways in sporadic and ulcerative colitis-associated carcinomas / M. Lias, I.P.M. Tomlinson, A.M. Hanby [et al.] // Amer. J. Pathol. - 1996. - Vol.149, № 5. - P.1719-1726.

100. Liebregts, T. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome / T. Liebregts, B. Adam, C. Bredack [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 913-920.

101. Lofberg, R. Latest views on cancer in inflammatory bowel diseases / R. Lofberg // Research and clinical forums. - 1995. - Vol. 17, №1. - P. 19-31.

102. Loftus, E.V.Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence prevalence, and environmental influences / E.V.Jr. Loftus // Gastroenterol. - 2004. - Vol. 126, № 6. - P. 1504-1517.

103. Lopetuso, L.R. Critical role of the IL-33/S12 in colitis associated colorectal cancer / L.R. Lopetuso, C. De Salvo, L. Di Martino [et al.] // United European Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). - P. 408.

104. Magro, F. European consensus on the Histopathology of inflammatory bowel disease / F. Magro, C. Langner, A. Driessen [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2013. -№ 7. - P. 827-851.

105. Majewsky, P. The role of immunohistochemical studies in cancer risk evaluation in patients whith ulcerative colitis / P. Majewsky, J. Bierla, R. Marciniak [et al.] // Int. Falk symposium of IBD «Advances in inflammatory bowel diseases». - 1998. - № 106. -P.80.

106. Mannon, P. Decreased IL-13 production by lamina propria mononuclear cells accompanies ulcerative colitis remission and clinical response indused by interferon-p treatment / P. Mannon. - Federation of Societies of Clinical Immunology, 2006. - 286 p.

107. Marion, J.F. Chromoendoscopy targeted biopsies are superior to standart colonoscopic surveillance for detecting dysplasia in inflammatory bowel disease patients: a prospective endoscopic trial / J.F. Marion, J.D. Waye, D.H. Present [et al.] // Am. J. Gastroenterology. - 2008. - Vol. 103. - P. 2342-2349.

108. Marshal, J. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease / J. Marshal, R. Hilsden // Inflammatory bowel disease. - Churchill - Livingstone, 2003. -P. 17-28.

109. Martinez, C. Mucosal must cell-mediated tight junction impairment correlates to symptom severity in diarrhea-prone irritable bowel syndrome patients / C. Martinez, M. Vicario, B. Lobo [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 18.

110. Minami, N. Unique endoscopic findings of colitis-associated colorectal cancer in a patient with ulcerative colitis and Lynch syndrome / N. Minami, T. Yoshino, H. Nakase [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - № 4. - P. 336-337.

111. Munoz, J.F. Results of dysplasia surveillance programme with chromoendoscopy for inflammatory bowel disease: do we have to biopsy all lesions? / J.F. Munoz, M. Garcia-Alvarado, B. Sicilia [et al.]. - Congress ECCO, 2016. - Abstract P138.

112. Panchencov, A.N. The Entropy Model of Hydrodinamics / A.N. Panchencov // Problems of nonlinear analysis in engineering systems. - 2007. - № 1(27). - Vol.13. -P.1-22.

113. Pozza, A. Colonic carcinogenesis in IBD: molecular events / A. Pozza, M. Scarpa, C. Ruffolo [et al.] // Ann. Ital. Chir. - 2011. - Vol. 82. - P.19-28.

114. Prantera, C. Crohn's disease: the case for bacteria / C. Prantera, M.L. Scribano // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol.31. - P. 244-246.

115. Riddell, R.H. Dysplasia in inflammatory bowel disease / R.H. Riddell, H. Goldman, D.E. Ransohoff [et al.] // Hum. Path. - 1983. - Vol.33. - P. 669-678.

116. Saito, Y.A. Genetics of irritable bowel syndrome / Y.A. Saito // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - № 4. - 248-255.

117. Saverymuttu, S.H. Indium 111-granulocyte scanning in the assessment of disease extent and disease activity in inflammatory bowel disease. A comparison with colonoscopy, histology, and fecal indium 111-granulocyte excretion / S.H. Saverymuttu, M. Camiller, H. Rees [et al.] // Gastroenterology. - 1986. - Vol. 90. - P. 1121-1128.

118. Schlippert, W. Multiple adenocarcinomas and premalignant changes in «backwash» ileitis / W. Schlippert, F. Mitros, K. Schulze [et al.] // Am. J. Med. - 1979. - Vol. 66. -P. 879-882.

119. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases / S. Schreiber. - Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases, 1997. - P. 133-171.

120. Schroeder, K.W. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis: a randomized study / K.W. Schroeder, W.J. Tremaine, D.M.Ilstrup [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317. - P.1625-1629.

121. Sebastian, S. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: Results of the 3rd ECCO pathogenesis scientific workshop (I) / S. Sebastian, H.V. Hernandez, P. Myrelid [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - № 1. - P. 5-18.

122. Serra Page, M. Specific bacterial determination in feces related to colorectal neoplasia: a novel non-invasive screening test? / M. Serra Page, X. Aldeguer, A. Bahi [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2015. - Vol. 3(5S). - P. A621.

123. Shelton, A.A. Retrospective review of colorectal cancer in ulcerative colitis at a terriary center / A.A. Shelton, R.E. Lehman, T.R. Schrock [et al.] // Arch. Surg. - 1996. - Vol. 131. - P. 806-810.

124. Sonnenberg, A. Epithelial Dysplasia and Cancer in IBD Strictures / A. Sonnenberg, M. Robert, R.M. Genta [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2015. - № 9. - P. 769775.

125. Taleban, S. Inflammatory Bowel Disease and the Elderly: A Review / S. Taleban, J.F. Colombel, M.J. Mohler [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2015. - № 6. - P. 507-515.

126. Talley, N. J. Prevelence of gastrointestinal symptoms in the eldery: a population-based study / N.J. Talley, E.A. O'Keefe, A.R. Zinsmeister [et al.] // Gastroenterology. -1998. - Vol. 1021. - P. 895-901.

127. Thomas, T. Cancer risk of low-grade Dysplasia in chronic ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis / T. Thomas, K.A. Abrams, R.J. Robinson [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25. - P.657-668.

128. Thompson, W.G. The Road to Rome / W.G. Thompson // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 1552-1561.

129. Tilg, H. Cancer in inflammatory bowel disease: frequency and clinical presentation / H. Tilg // «Strategies of Cancer Prevention in Gastroenterology»: proceedings of Falk workshop. - Munich, 2009. - P. 87-91.

130. Ullman, T. Diagnosis and management of dysplasia in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease of the colon / T. Ullman, R. Odze, F.A. Farraye [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15. - P. 630-638.

131. Van den Heuvel, T.R.A. A 20-Year Temporal Change Analysis in Incidence, Presenting Phenotype and Mortality, in the Dutch IBDSL Cohort—Can Diagnostic Factors Explain the Increase in IBD Incidence? / T.R.A. Van den Heuvel, S. Jeuring, M.P. Zeegers [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2017. - № 10. - P. 1169-1179.

132. Van Schaik, F.D. Role of immunohistochemical markers in predicting progression of dysplasia to advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis / F.D. Van Schaik, B. Oldenburg, G.J. Offerhaus [et al.] // Inflamm Bowel Dis. - 2012. - Vol.18. - P. 480-488.

133. Walsh, A.J. Comparing disease activity indices in ulcerative colitis / A.J. Walsh, A. Ghosh, A.O. Brain [et al.] // Journal of Crohn's and Colitis. - 2014. - № 4. - P. 318-325.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1 - Состав и структура обследованных групп участников

исследований......................................................................................33

Таблица 2.2 - Основные клинические симптомы у больных язвенным колитом,

колоректальным раком и синдромом раздраженного кишечника......................34

Таблица 2.3 - Локализация колоректального рака у обследованных больных

(n = 41)...............................................................................................35

Таблица 2.4 - Выраженность колоректального рака у пациентов в исследуемой

группе...............................................................................................36

Таблица 2.5 - Порядок оценки гистологической активности воспаления в слизистой

оболочке толстой кишки у больных язвенным колитом..................................38

Таблица 2.6 - Порядок общей оценки активности язвенного колита врачом

(PGA)................................................................................................39

Таблица 2.7 - Порядок определения клинического индекса MAYO..................40

Рисунок 2.1 - Стандартная хроматограмма сыворотки крови здорового

человека............................................................................................43

Таблица 3.1 - Распределение индекса частоты дефекаций у больных язвенным

колитом до начала лечения.....................................................................48

Таблица 3.2 - Распределение индекса ректальных кровотечений у больных

язвенным колитом до начала лечения.......................................................49

Таблица 3.3 - Распределение пациентов по локализации (протяженности) поражения толстого кишечника по результатам колоноскопии у больных язвенным

колитом.............................................................................................50

Таблица 3.4 - Распределение больных язвенным колитом по эндоскопическому

индексу степени поражения слизистой оболочки толстой кишки.....................50

Таблица 3.5 - Индекс гистологической активности поражения слизистой оболочки толстой кишки у больных язвенным колитом..............................................51

Рисунок 3.1 - Дендрограмма ИК-спектрометрического разделения методом многомерного кластерного анализа для образов ЯК и СРК. Координаты:

Х=А(1602)/А( 1000), У=А(1545)/А(1926), г=А(835)/А(1315)...........................52

Таблица 3.6 - Результаты статистического анализа дифференциальной диагностики

между группами ЯК и СРК методом многомерного кластерного анализа...........53

Рисунок 3.2 - Жидкостно-хроматографические спектрометрические образы ЯК (синий) и СРК (белый). Координаты: Х=А(1602)/А(1000), У=А(1545)/А(1926),

г=А(835)/А(1315)................................................................................53

Таблица 3.7 - Статистический анализ дифференциальной диагностики ЯК и

СРК..................................................................................................64

Рисунок 3.3 - Дендрограмма ИК-спектрометрического разделения методом многомерного кластерного анализа для образов ЯК и КРР. Координаты:

Х=А(1602)/А( 1265), У=А(1662)/А(926), 7=А(780)/А(982)..............................56

Таблица 3.8 - Результаты статистического анализа дифференциальной диагностики

между группами ЯК и КРР методом многомерного кластерного анализа............56

Рисунок 3.4 - Спектрометрические образы ЯК (синий) и КРР (розовый)

Координаты: Х=А(1602)/А(1265), У=А(1662)/А(926), 7=А(780)/А(982).............57

Таблица 3.9 - Статистический анализ дифференциальной диагностики ЯК и

КРР..................................................................................................57

Таблица 4.1 - Сравнительная характеристика факторов риска у больных язвенным колитом в зависимости от наличия дисплазии слизистой оболочки толстой

кишки...............................................................................................60

Рисунок 4.1 - Дендрограмма ВЭЖХ-спектрометрического разделения методом многомерного кластерного анализа для спектрометрических образов для больных язвенным колитом с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки и без дисплазии. Координаты: Х=А(1602)/А(1370), У=А(1662)/А(1315),

7=А(2924)/А(926)..........................................................................................................63

Таблица 4.2 - Результаты статистического анализа ВЭЖХ-спектрометрического разделения методом многомерного кластерного анализа спектрометрических

образов больных язвенным колитом с дисплазией слизистой оболочки толстой

кишки и без дисплазии..........................................................................63

Рисунок 4.2 - ВЭЖХ- спектрометрические образы ЯК без дисплазии (светлый) и ЯК с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки (темный). Координаты:

Х=А(1602)/А( 1370), У=А(1662)/А( 1315), 7=А(2924)/А(926)...........................64

Таблица 4.3 - Результаты статистического анализа для разграничения между группами больных язвенным колитом с дисплазией и без дисплазии слизистой

оболочки толстой кишки при помощи ВЭЖХ сыворотки крови.......................65

Рисунок 4.3 - ВЭЖХ- спектрометрические образы КРР (светлый) и ЯК с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки (темный). Координаты: Х=А(1648)/А(1450), У=А(1862)/А(1336), 7=А(2721)/А(918) (точка синего цвета - координаты пациента

из клинического примера)......................................................................67

Таблица 4.4 - Результаты статистического анализа для разграничения между группами больных язвенным колитом с дисплазией слизистой оболочки толстой кишки и колоректальным раком при помощи ВЭЖХ сыворотки крови.............................................................................................68