Клинико-лабораторное значение зонулина при заболеваниях толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Салянова Екатерина Петровна

• Салянова Екатерина Петровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Салянова Екатерина Петровна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЗОНУЛИН КАК ПРЕДИКТОР ПРОНИЦАЕМОСТИ ПЛОТНЫХ КОНТАКТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ (обзор литературы)

1.1. Механизмы регуляции межклеточной кишечной проницаемости

1.2. Роль кишечной флоры, цитокинов и межклеточных контактов при воспалительных заболеваниях кишечника

1.3. Семейство Zot и белок зонулин

1.4. Зонулин как предиктор кишечной проницаемости при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта

1.5. Зонулин и другие аутоиммунные состояния неоднородного генеза

1.6. Зонулин и онкологические заболевания

1.7. Диагностические аспекты определения зонулина

1.8. Лечение ингибиторами зонулина

1.9. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика здоровых доноров группы контроля

2.2. Характеристика пациентов с неопухолевыми заболеваниями кишечника

2.3. Характеристика больных доброкачественными новообразованиями толстой кишки

2.4. Характеристика больных колоректальным раком

2.5. Специальные лабораторные методы исследования

2.6. Статистические методы анализа полученных результатов

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЕЙ ЗОНУЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ И БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ПАТОЛОГИЯМИ КИШЕЧНИКА

3.1. Содержание зонулина в группе контроля

3.2. Содержание зонулина в сыворотке крови пациентов с функциональными нарушениями кишечника

3.3. Содержание зонулина в сыворотке крови больных с воспалительными заболеваниями кишечника

3.4. Содержание зонулина в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями толстой кишки

3.5. Содержание зонулина в сыворотке крови больных колоректальным раком

3.6. Сравнительный анализ концентраций зонулина в сыворотке крови обследованных групп

3.7. Выживаемость больных колоректальным раком в зависимости от основных клинико-морфологических параметров и зонулина в сыворотке крови

3.8. Заключение

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АК - аденокарцинома

БК - болезнь Крона

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ВКМ - внеклеточный матрикс

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗОТК - злокачественные опухоли толстой кишки

ИК - иммунные клетки

КРР - колоректальный рак

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

OB - общая выживаемость

пре-НР-2 - пре-гаптоглобин-2

РМЖ - рак молочной железы

СРК - синдром раздраженного кишечника

ЭМП - эпителиально-мезенхимальным переходом

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

ЯК - язвенный колит

НР - гаптоглобин

PI3K - фосфатидилинозитол-3 киназа

TAA - опухолевые антигены

TCR - T-клеточный рецептор (T-cell receptor, TCR)

TIL - инфильтрирующие опухоль лимфоциты

TIC - инициирующие опухолевые клетки

Treg - регуляторные Т-лимфоциты

MHC - главный комплекс гистосовместимости

NKAE - активированные и размноженные NK-клетки

MASP - манноза-ассоциированные сериновые протеазы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторное значение зонулина при заболеваниях толстой кишки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

На протяжении последнего десятилетия пристальный интерес исследователей привлекает проблема нарушения проницаемости кишечного барьера [13], которая связана с патогенезом различных заболеваний [200], и в частности, с протеинами, которые оказывают непосредственное влияние на функционирование контактов также известных науке, как межклеточные плотные соединения (tight junctions - TJ).

Среди, более чем, 50 белков, составляющих структуру плотных контактов, довольно хорошо изучен зонулин, выход, которого из плотных контактов ослабляет их, что приводит к нарушению проницаемости интестинального барьера [66]. Повышенная секреция зонулина была обнаружена, в частности, после воздействия патогенных, условно-патогенных и непатогенных штаммов бактерий [17]. Увеличение проницаемости кишечного барьера приводит к инвазии в циркуляторное русло патогенных агентов, способствующих развитию воспалительных и аллергических реакций [23].

В настоящее время выделяют целый ряд нозологических ассоциаций хронических состояний, вызывающих дисфункциональные патологические нарушения в кишечной стенке [136, 153]. К следующей группе привычно относят аутоиммунные заболевания и аллергологический статус [99, 133, 175, 190]. Деструктурирующими изменениями плотных соединений отличаются и некоторые метаболические патологии [168, 246], например, сахарный диабет 2 типа [248].

В настоящее время, вследствие реверсий структуры зонулина, выделились фракции пептидов семейства зонулина, которые способны регулировать кишечную проницаемость (пре-гаптоглобин-2 (пре-НР-2), пропердин, манноза-ассоциированные сериновые протеазы) [120]. Вместе с тем среди этой группы белков был открыт пре-НР-2 [6], который в результате

высокомолекулярных структурных изменений лишился протеазной функции и приобрел способность модулировать Т".

Представляется логичным отметить тот факт, что в современной доказательной медицине не подлежит оспариванию каталитическая способность бактерий и глютена к секреции зонулина [46, 60, 220]. На фоне данных биологических процессов происходит запуск высвобождения ZO-1 из комплекса межклеточных контактов, результатом чего является увеличение пористости кишечной стенки [17]. Такие клетки как гепатоциты, эритроциты, клетки иммунной системы и другие обладают способностью к секретированию зонулина [136, 239].

Специалисты в области онкологии солидарны во мнении, что зонулин на сегодняшний день не поддается всеобъемлющему анализу, так как достаточно не изучен на практике по причине отсутствия объективной его оценки в рамках лабораторной диагностики, об этом указывает в своем обзоре С.Н. Нарыжный и соавт. (2021) [6].

Выявление клинико-лабораторной значимости определения зонулина в сыворотке крови в диагностике, мониторинге, коррекции патологических процессов при воспалительных и опухолевых заболеваниях толстой кишки является актуальной задачей клинической лабораторной диагностики.

Степень разработанности темы исследования Вклад нарушения структуры межклеточных контактов в патогенез различных заболеваний является предметом исследования патофизиологов, молекулярных биологов, клиницистов. Получены данные о роли дисрегуляции сигнального «зонулинового пути» в злокачественной трансформации и процессах метастазирования, а также в формировании функциональных и воспалительных заболеваний кишечника [4, 156, 212]. Результаты этих работ неоднозначны и требуют дальнейшего фундаментального анализа. На протяжении последних лет подавляющее большинство исследователей в различных отраслях прикладной медицины сходятся во мнении, что феномен дисфункциональной особенности зонулина

и его производных связан с метаморфозами неясного генеза в первичном очаге опухоли и ее морфологическом окружении. Это способствует преобразованию процессов в злокачественное прогрессирование. Тем не менее, о зонулине, в когорте онкологических заболеваний, научное сообщество до сих пор не имеет представления, как о маркере патологических изменений. В обзоре С.Н. Нарыжного и соавт. (2021) описана опциональная возможность применения зонулина в области специфического ряда патологических процессов, как лабораторного биомаркера, в том числе при развитии канцерогенных изменений.

Дополнительно, стало очевидным, что восстановление нормальной проницаемости кишечника может являться ключевым аспектом в лечении и профилактике воспалительных заболеваний. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области. В контексте проводимого исследования требуется отметить направление, подчиненное динамике влияния механизмов видоизменения в части функции кишечной проницаемости. Подобные конструктивные изменения влияют как на здоровье человека, так и на сам подход к разработке клинико-диагностического решения данной проблемы. Исходя из изложенного, представляется логичным прибегнуть к следующему прогнозу: в недалеком будущем детерминанта сыворотки крови - зонулин, послужит уникальным остовом для коррекции патологических состояний. Подводя итог вышесказанному, примечательным является тот факт, что актуальность данного вопроса в области доказательной медицины по сей день находится на повестке дня научно-исследовательского сообщества в связи с малой изученностью данной проблематики.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическую значимость содержания зонулина в сыворотке крови пациентов с функциональными нарушениями и воспалительными заболеваниями кишечника, доброкачественными и

злокачественными новообразованиями толстой кишки в диагностике и оценке прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить концентрации сывороточного зонулина в контрольной группе (здоровые доноры) с учетом их возраста и пола.

2. Провести сравнительный анализ концентраций сывороточного зонулина в контроле, у пациентов с функциональными нарушениями и воспалительными заболеваниями кишечника, доброкачественными и злокачественными опухолями толстой кишки, выделить пороговые уровни маркера в обследованных группах.

3. Исследовать связь концентраций зонулина в сыворотке крови больных колоректальным раком с учетом их основных клинических и морфологических характеристик заболевания: стадии опухолевого процесса с учетом критериев системы ТММ, степени дифференцировки и локализации опухоли в толстой кишке.

4. Проанализировать показатели общей выживаемости больных колоректальным раком и их связь с исходным уровнем зонулина в сыворотке крови, показать его значимость как маркера в оценке прогноза заболевания.

Научная новизна исследования Впервые в России на большом клиническом материале (260 больных) проведен сравнительный анализ концентрации зонулина в сыворотке крови здоровых доноров, пациентов с функциональными нарушениями, воспалительными заболеваниями и опухолями толстой кишки.

Показано, что содержание зонулина в сыворотке крови контрольной группы не связано с возрастом, однако достоверно выше у мужчин по сравнению с женщинами.

Не выявили различий в биохимическом и клиническом анализах крови у больных с функциональными нарушениями и воспалительными заболеваниями кишечника. Данный факт находится в прямой связи с отсутствием признаков метаболических нарушений на этапе обследования.

Однако представленные лабораторные превышения уровней зонулина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника и воспалительными заболеваниями кишечника с контрольной группой сравнения были ассоциированы только с повышенным уровнем кальпротектина и сниженным содержанием ферритина. Бактериологическое исследование показало, что уровни зонулина не различались в группах пациентов с наличием и отсутствием патогенной и условно-патогенной флоры, при этом не обнаружено ассоциации между концентрациями сывороточного белка зонулина и наличием бактериального агента Helicobacter pylori. Помимо прочего, уровни зонулина не ассоциированы с прочей сопутствующей желудочно-кишечной патологией, на чем базируется устойчивая связь маркера именно с воспалительным процессом в кишечнике.

Доказано, что содержание зонулина в сыворотке крови в группе больных с СРК по смешанному типу было более высоким, чем при СРК с диареей и склонностью к запорам.

У больных с подтвержденным диагнозом доброкачественных новообразований толстой кишки содержание зонулина в сыворотке крови не связано с гендерным признаком и возрастом пациентов, кратно превышает допустимый порог в отличие от показателя в аналогичной градации испытуемых контроля и сопоставимо с таковым при воспалительных заболеваниях кишечника. При этом наиболее высокие концентрации маркера отмечены в сыворотке крови больных тубулярной аденомой и при локализации опухоли в сигмовидной кишке.

У больных колоректальным раком содержание зонулина в сыворотке крови не связано с возрастом и полом, высоко значимо выше, чем в контроле и при функциональных расстройствах кишечника, но сопоставимо с таковым у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и при доброкачественных опухолях толстой кишки.

Определена тесная ассоциация уровней сывороточного зонулина у больных с прогрессией колоректального рака. В представленной научно -

исследовательской работе подтвердилась гипотеза: повышение сывороточного зонулина прямо пропорционально росту стадии заболевания, однако фактически не связано со степенью дифференцировки аденокарциномы и локализацией опухоли в толстой кишке. На этом основании сделан вывод: показатели общей выживаемости выше у больных колоректальным раком при концентрации зонулина < 54 нг/мл в сыворотке крови.

Теоретическая и практическая ценность работы

Данные, полученные в ходе настоящего исследования, позволяют идентифицировать новые биологические лабораторные маркеры и, в частности, зонулин, являющийся значимым сывороточным белком, фигурирующим как регулятор проницаемости кишечного барьера. Практическая значимость диагностирования зонулина в сыворотке крови определяется возможностью оценить клиническое течение функциональных нарушений и воспалительных заболеваний кишечника, а также позволяет судить о его связи с основными клиническими и морфологическими особенностями колоректального рака.

Представлены достоверные лабораторные данные, подтверждающие, что повышенные сывороточные концентрации зонулина сопровождают генезис воспалительных заболеваний и опухолевых процессов в толстой кишке, к тому же оказывают влияние на клиническое течение разнородных патологий и могут быть рассмотрены как дополнительный биологический маркер в диагностике перечисленных нозологических состояний.

Выявление повышенных концентраций зонулина в сыворотке крови у больных с воспалительными заболеваниями кишечника, доброкачественными новообразованиями толстой кишки, злокачественными опухолями толстой кишки свидетельствуют о том, что эти белки могут рассматриваться как мишени патогенетической терапии с целью возможного включения в схемы лечения этих пациентов препаратов, регулирующих межклеточные плотные контакты.

Количественное определение уровня зонулина в сыворотке крови этой категории больных с учетом основных клинических, морфологических и лабораторных показателей позволит дифференцированно подходить к выбору методов консервативной терапии и оперативного лечения с последующей оценкой прогноза исхода заболевания. Уровни сывороточного зонулина >= 54 нг/мл целесообразно рассматривать как неблагоприятный фактор прогноза общей выживаемости.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Содержание одного из ведущих маркеров регуляции проницаемости кишечного барьера и прочности межклеточных контактов зонулина в сыворотке крови больных с синдромом раздраженного кишечника смешанного типа, воспалительными заболеваниями кишечника и опухолевыми поражениями толстой кишки достоверно выше, чем у здоровых доноров. Значения концентрации зонулина в сыворотке крови выше 56 нг/мл с большей долей вероятности свидетельствуют о наличии патологии толстой кишки, но без возможности установления ее характера.

2. Клинические и морфологические характеристики опухолевого процесса связаны с концентрациями зонулина в сыворотке крови пациентов с новообразованиями толстой кишки.

Методология и методы исследования

Методологической концепцией диссертационной работы является исследование содержания зонулина в сыворотке крови больных функциональными нарушениями и воспалительными заболеваниями кишечника, а также доброкачественными и злокачественными новообразованиями толстой кишки. В работе были применены актуальные методологии количественного определения лабораторных маркеров в биологических аналитах. В ходе проведенного исследования предусматривались особенности клинической и морфологической диагностики воспалительных процессов и опухолей толстой кишки. Настоящая работа основана на изучении и анализе общеклинических,

биохимических, иммунологических, морфологических и инструментальных данных исследований. Выполнялся современный статистический анализ взаимосвязи значимых клинико-морфологических характеристик у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, доброкачественными и злокачественными опухолями толстой кишки. Исследование базировалось на лабораторном определении концентраций зонулина как маркера, который определялся в сыворотке крови.

Степень достоверности результатов Уникальность представленного исследования подтверждена превалирующим коэффициентом больных: 260 пациентов с функциональными нарушениями и воспалительными заболеваниями кишечника, опухолевыми процессами толстой кишки различного генеза, а также 50 практически здоровых лиц контрольной группы. В работе использованы современные прикладные техники определения сывороточного маркера зонулина, включая биохимические методы лабораторной диагностики. Результаты исследования обработаны с использованием точных статистических методов, что позволило провести полноценный объективный анализ полученных данных. Описание результатов исследования базируется на анализе 255 источников научной литературы. Заключение, выводы и практические рекомендации подкреплены результатами, полученными в процессе клинико-лабораторного исследования, и соответствуют целям и задачам, поставленным в рамках диссертации. Работа выполнена в соответствии с научными и этическими принципами.

Апробация работы Материалы диссертации обсуждены на XXVII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Лабораторная медицина: вклад в борьбу с пандемией», на конференции «Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические исследования, на XXVIII Всероссийской научной-практической конференции с международным участием «Наукоемкие лабораторные технологии для клинической

медицины», на V Всероссийской конференции «Опухолевые маркеры» молекулярно-генетические и клинические аспекты.

Диссертация апробирована на научном заседании ФДПО ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу лаборатории клинической биохимии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдела лабораторной диагностики ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России, а также нашли применение на лекционных и практических занятиях со слушателями курсов ФДПО ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Каждый этап исследования в представленной к защите диссертации был разработан, описан, проанализирован и структурирован непосредственно автором. В ходе подготовки автор провел работу по исследованию вопросов характерной проблематики на основе подбора, анализа и трактованию отечественных и зарубежных публикаций. В целях обоснования работы практическими показателями диссертантом был лично выполнен следующий функционал: взятие образцов биологического материала, проведение лабораторных исследований сывороточного аналита больных, предварительно распределенного по когортам наблюдения. Уникальность подробного статистического анализа, интерпретация и адекватная интеграция проведенного исследования, а также заключения, достоверно полученные из лабораторных данных, выводы, практические рекомендации являются интеллектуальной собственностью автора диссертации. Оформление диссертационной работы выполнено согласно установленным требованиям.

Публикации

Результаты научных исследований отражены в 8 публикациях, 4 из которых представлены в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований по специальности 3.3.8. Клиническая лабораторная диагностика (медицинские науки).

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и указателя цитируемой литературы. Диссертация представлена общим объемом на 134 листах машинописного текста. Список цитируемой литературы включает 255 источника научно - исследовательских трудов, из числа которых 8 отечественных и 247 зарубежных авторов. Диссертация проиллюстрирована 31 рисунком и 15 таблицами.

ГЛАВА I. ЗОНУЛИН КАК ПРЕДИКТОР ПРОНИЦАЕМОСТИ ПЛОТНЫХ КОНТАКТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

(обзор литературы).

За последнее десятилетие все большее число публикаций было посвящено генетике человека, кишечной микробиоте и молекулярной биологии различных белков при воспалительных и опухолевых заболеваниях кишечника. Полагают, что подавление проницаемости слизистой желудочно-кишечного тракта может влиять на взаимодействие иммунной системы и микробиома кишечника. Все это позволило совершенно под другим углом взглянуть на проблему этиологии и патогенеза хронических воспалительных заболеваний и доказать важную значимость в их развитии и клиническом течении нарушений проницаемости кишечника [64].

Большинство исследователей считают, что общий механизм повышенной желудочно-кишечной проницаемости является основой многих аллергических и аутоиммунных заболеваний [223]. Синдром повышенной кишечной проницаемости появился в научной медицинской литературе много лет назад и в настоящее время привлекает все большее внимание ученых и клиницистов из-за его предполагаемой связи с многочисленными состояниями, которые влияют не только на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но и на иммунный статус, нейроэндокринные механизмы, метаболические процессы и другие.

Выявлены ряд причин синдрома повышенной кишечной проницаемости, и среди них эндогенные и экзогенные факторы. Из эндогенных факторов выделяют, прежде всего, стресс, а из экзогенных -диета, злоупотребление алкоголем. Кроме того, стало известно, что вышеуказанные факторы при повышенной проницаемости слизистой кишечника способствуют проникновению пищевых антигенов, патогенных компонентов бактерий в собственный эпителиальный пласт, а затем и в кровоток, где и провоцируют реакцию системного воспаления [233].

В данном случае речь идет о триггерном воздействии окружающей среды в ключе развития хронических воспалительных заболеваний (ХВЗ) [64]. Однако, в связи со снижением уровня инфекционных заболеваний в последние три десятилетия, авторы выдвинули предположение о противоречии парадигмы ген/среда [88], другие считают, что кишечный барьер, все-таки следует считать ключевым компонентом в патогенезе прогрессирования различных заболеваний [16].

Вместе с тем, в последние годы пристальный интерес исследователей к проблеме кишечной проницаемости не ослабевает. Показано, что при данном синдроме непереваренные белки, токсины и микроорганизмы проникают в системный кровоток, что, как показали исследования, может инициировать и усугублять воспалительные процессы. Зонулин, а именно, ранее идентифицируемое белковое соединение, пре-гаптоглобин 2 (preHP2), был идентифицирован как человеческий гомолог Vibrio cholerae. Его уникальная способность регулировать проницаемость плотных контактов впоследствии привлекла большое внимание ученых, что позволило принять его, как потенциальный биомаркер кишечной проницаемости [223].

Трансформационная возможность межклеточных контактов изменять плотность структуры способствует адгезии различных антигенов. Когда целостность эпителиального пласта нарушается, возникает возможность для проникновения патогенов и аллергенов, что приводит к сенсибилизации макроорганизма [8]. Данный процесс инициирует взаимодействие между антигенами и иммунными клетками, активируя механизмы защиты. В этих условиях эпителиальные клетки, которые обычно выступают в роли барьера, начинают воспринимать потенциально опасные агенты как угрозу, что запускает каскад иммунных реакций. Подобные состояния требуют особого внимания, так как они могут привести к хроническим воспалениям и другим осложнениям, неблагоприятно влияющим на здоровье макроорганизма [13, 200].

Зонулин, представляющий собой человеческий гомолог токсина Zot (zonula occludens toxin), продуцируемого Vibrio cholerae, стал объектом активного изучения в области патофизиологии [8, 65]. Этот токсин является единственным известным физиологическим кодером межклеточных плотных контактов, что придаёт ему особое значение в контексте кишечной проницаемости. Нарушение целостности кишки может привести к увеличению проницаемости, что в свою очередь способствует развитию и прогрессированию хронических воспалительных заболеваний [27, 212].

Заметным фактором в патогенезе множества болезней отводится ключевая роль нарушению проницаемости кишечного барьера [26, 61, 136, 190]. ХВЗ и СРК [82, 153] влияют на изменения структурной организации клеток TJ. Как следствие, в организме запускается процесс системного воспалительного ответа [140], приводящего к полномасштабной иммуносенсибилизации [109, 218] при аллергическом статусе [99, 133] и катализации аутоиммунных состояний [175, 250]. Метаболические патологии [160, 246] и неалкогольную жировую инфильтрацию печени [168] связывают с нарушением TJ, что может способствовать развитию сахарного диабета 2 типа [108, 248] и синдрому поликистозных яичников [53, 249]. Заболевания, характеризующиеся нарушением проницаемости транзиторных соединений в других органах и системах, включают острое легочное повреждение [184], бронхиальную астму [65, 98], ишемическую болезнь сердца [130], системные инфекции, такие как сепсис [118] и ВИЧ [102, 199], экологическую энтеропатию [86], а также ряд заболеваний с психоневрологическими проявлениями.

В современных научных публикациях имеются свидетельства, определяющие TJ как более мобильные и динамичные структурные компоненты, нежели статичные, которые способны к стремительной адаптации в условиях эволюционных, физиологических и патогенетических изменений [67].

Научное достижение идентичности гомолога Zot зонулина, для которого известна его роль в модуляции активности плотных контактов путем их ослабления, способствовало появлению многочисленных работ по изучению молекулярных механизмов регуляции проницаемости интестинального барьера [66].

В предварительных исследованиях было показано увеличение экспрессии зонулина в глиомах [207], а также увеличение его уровня в плазменном субстрате крови пациентов с канцерогенными новообразованиями различной патоморфологической структуры, такие как плоскоклеточный назофарингеальный рак [123], рак легкого [56], поджелудочной железы [214], а также наблюдалось после инвазии патогенных и условно-патогенных штаммов бактерий [17]. В то же время относительно немного работ посвящено сравнительному клинико-лабораторному значению зонулина в качестве маркера при воспалительных, аутоиммунных заболеваниях (болезнь Крона - БК, язвенный колит - ЯК) и новообразованиях толстой кишки, а предварительные их результаты неоднозначны [121, 157, 212].

1.1. Механизмы регуляции межклеточной кишечной проницаемости

Как известно, кишечник млекопитающих населен массивным и сложным микробным сообществом, в котором хозяин достигает стабильной симбиотической среды за счет взаимозависимости, регуляции, взаимных ограничений и участия в иммунном ответе. Взаимодействие между кишечником хозяина и микробиотой необходимо для поддержания и достижения гомеостаза организма [146]. Кишечный тракт - это орган, в котором перевариваются и всасываются питательные вещества, а также выделяются метаболиты. Это также самый важный иммунный орган человека. Значительный интерес представляют многочисленные работы по изучению функций желудочно-кишечного тракта, который участвует в создании динамического барьера для жестко контролируемого переноса

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Салянова Екатерина Петровна, 2024 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Быкова, С.В. Зонулин и I-FABP - маркеры повреждения энтероцитов при целиакии / С.В. Быкова, Е.А. Сабельникова, А.А. Новиков, Е.В. Бауло, С.Г. Хомерики, А.И. Парфенов // Терапевтический архив. - 2022. - Том 94, №4. - C. 511-516.

2. Зыбина, Н.Н. Зонулин как маркер проницаемости клеточных контактов при соматических и онкологических заболеваниях / Н.Н. Зыбина, Е.Л. Никонов, Е.С. Герштейн, З.З. Мамедли, И.С. Стилиди, Н.Е. Кушлинский // Доказательная гастроэнтерология. - 2022. - Том 11, № 1. - С. 28-44.

3. Ковалева, А.Л. Кишечный барьер, кишечная проницаемость, неспецифическое воспаление и их роль в формировании функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта / А.Л. Ковалева, Е.А. Полуэктова, О.С. Шифрин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Том 30, № 4. - С. 52-59.

4. Комарова, О.Н. Взаимосвязь стресса, иммунитета и кишечной микробиоты / О.Н. Комарова, А.И. Хавкин // Педиатрическая фармакология. - 2020. - Том 17, № 1. - С. 18-24.

5. Кушлинский, Н.Е. Зонулин сыворотки крови при колоректальном раке, аутоиммунных заболеваниях и синдроме раздраженного кишечника / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, Н.Н. Зыбина, П.В. Царапаев, Е.П. Салянова, Е.А. Короткова, Е.Л. Никонов, З.З. Мамедли, В.К. Боженко, И.С. Стилиди // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2022. - Том 173, № 3. - С. 375-379.

6. Нарыжный, С.Н. Гаптоглобин как биомаркер / С.Н. Нарыжный, О.К. Легина // Биомедицинская химия. - 2021. - Том 67, № 2. - С. 105-118.

7. Симаненков, В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С., и соавт. / В.И. Симаненков, И.В. Маев, О.Н. Ткачева, С.А. Алексеенко, Д.Н. Андреев, Д.С. Бордин и соавт. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус // Кардиоваскулярная

терапия и профилактика. 2021. Том 20. № 1. С. 121-278.

8. Хавкин, А.И. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости / А.И. Хавкин, Н.М. Богданова, В.П. Новикова // Росс. вестн. перинатол. педиатр. - 2021. - Том 66, № 1. - С. 31-38.

9. Aasbrenn, M. Changes in serum zonulin in individuals with morbid obesity after weight-loss interventions: А prospective cohort study / M. Aasbrenn, S. Lydersen, P.G. Farup // BMC Endocr. Disord. - 2020. - Vol. 20, N 1. - P. 108.

10.Abiri, B. The Effects of Probiotic/Synbiotic on Serum Level of Zonulin as a Biomarker of Intestinal Permeability: A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Abiri, A. Ramezani Ahmadi, A. Ebadinejad [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2022. - Vol. 38, N 11. - P. 1853-1863.

11.Ajamian, M. Serum zonulin as a marker of intestinal mucosal barrier function: May not be what it seems / M. Ajamian, D. Steer, G. Rosella, P.R. Gibson // PLoS One. - 2019. - Vol. 14:e0210728.

12. Al-Ayadhi, L. The use of biomarkers associated with leaky gut as a diagnostic tool for early intervention in autism spectrum disorder: A systematic review / L. Al-Ayadhi, N. Zayed, R.S. Bhat [et al.] // Gut Pathog. - 2021. - Vol. 13, N 1. - P. 54.

13.Allaire, J.M. The intestinal epithelium: central Coordinator of Mucosal Immunity / J.M. Allaire, S.M. Crowley, H.T. Law [et al.] // Trends Immunol. -2018. - Vol. 39. - P. 677-696.

14.Al-Sadi, R.M. IL-1beta causes an increase in intestinal epithelial tight junction permeability / R.M. Al-Sadi, T.Y. Ma // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 7. -P. 4641-4649.

15. Anderson, J.M. Physiology and function of the tight junction / J.M. Anderson, C.M. Van Itallie // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2009. - Vol. 12:a002584.

16.Arrieta, M.C. Alterations in intestinal permeability / M.C. Arrieta, L. Bistritz, J.B. Meddings // Gut. - 2006. - Vol. 55, N 10. - P. 1512-1520.

17.Asmar, R. Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure / P. Panigrahi, P. Bamford, I. Berti [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 16071615.

18.Assimakopoulos, S.F. Intestinal Barrier Biomarker ZO1 and Endotoxin Are Increased in Blood of Patients With COVID-19-associated Pneumonia / S.F. Assimakopoulos, S.D.E. Mastronikolis, A.L. Lastic [et al.] // In Vivo. - 2021.

- Vol. 35, N 4. - P. 2483-2488.

19.Audo, R. Rheumatoid arthritis is associated with increased gut permeability and bacterial translocation which are reversed by inflammation control. Rheumatology / R. Audo, P. Sanchez, B. Rivière [et al.] // Oxford. - 2022. -keac 454.

20.Barbaro, M.R. Non-celiac gluten sensitivity in the context of functional gastrointestinal disorders / M.R. Barbaro, C. Cremon, D. Wrona [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, N 12. - P. 1-21.

21. Barbara, G. Inflammatory and Microbiota-Related Regulation of the Intestinal Epithelial Barrier / G. Barbara, M.R. Barbaro, D. Fuschi [et al.] // Front Nutr.

- 2021. - Vol. 8, N 71. - P. 56-83.

22.Barengolts, E. Predictors of Obesity among Gut Microbiota Biomarkers in African American Men with and without Diabetes / E. Barengolts, S.J. Green, G.E. Chlipala [et al.] // Microorganisms. - 2019. - Vol. 7, N 9. - E320.

23.Barmeyer, C. Claudin-related intestinal diseases / C. Barmeyer, J.D. Schulzke, M. Fromm // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2015. - Vol. 42. - P. 30-38.

24.Baum, B. Dynamics of adherens junctions in epithelial establishment, maintenance, and remodeling / B. Baum, M. Georgiou // J. Cell. Dev. Biol. -2011.- Vol. 192, N 6. - P. 907-917.

25.Baumgart, D.C. Inflammatory bowel disease: Cause and immunobiology / D.C. Baumgart, S.R. Carding / Lancet. - 2007. - Vol. 369, N 9573. - P. 16271640.

26.Berer, K. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger

autoimmune demyelination / K. Berer, M. Mues, M. Koutrolos [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 479, N 7374. - P. 538-541.

27.Bergmann, K.R. Bifidobacteria stabilize claudins at tight junctions and prevent intestinal barrier dysfunction in mouse necrotizing enterocolitis / K.R. Bergmann, S.X. Liu, R. Tian [et al.] // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 182. - P. 1595-1606.

28.Beutel, O. Phase Separation of Zonula Occludens Proteins Drives Formation of Tight Junctions / O. Beutel, R. Maraspini, K. Pombo-García [et al.] // Cell.

- 2019. - Vol. 179, N 4. - P. 923-936.

29.Blander, J.M. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host / J.M. Blander, R.S. Longman, I.D. Iliev [et al.] // Nat. Immunol. - 2017.

- Vol.18, N 8. - P. 851-860.

30.Bouma, G. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease / G. Bouma, W. Strober // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3, N 7. -P. 521-533.

31.Buckley, A. Cell Biology of Tight Junction Barrier Regulation and Mucosal Disease / A. Buckley, J.R. Turner // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2018.

- Vol. 101:a029314.

32. Calderón-Gómez, E. Commensal-Specific CD4(+) Cells From Patients With Crohn's Disease Have a T-Helper 17 Inflammatory Profile / E. Calderón-Gómez, H. Bassolas-Molina, R. Mora-Buch [et al.] // Gastroenterology. -2016. - Vol. 151, N 3. - P. 489-500.

33.Campisi, L. Apoptosis in response to microbial infection induces autoreactive TH17 cells / L. Campisi, G. Barbet, Y Ding [et al.] // Nat. Immunol. - 2016. -Vol. 17, N 9. - P. 1084-1092.

34.Capaldo, C.T. Cytokine regulation of tight junctions / C.T. Capaldo, A. Nusrat // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1788, N 4. - P. 864-871.

35.Capaldo, C.T. Depletion of E-cadherin disrupts establishment but not maintenance of cell junctions in Madin-Darby canine kidney epithelial cells / C.T. Capaldo, I.G. Macara // Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol. 18, N 1. - P. 189110

36. Garcia, M.A. Cell-Cell Junctions Organize Structural and Signaling Networks / M.A. Garcia, W.J. Nelson, N. Chavez // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. -2018. - Vol. 104:a029181.

37.Camara-Lemarroy, C.R. Biomarkers of intestinal barrier function in multiple sclerosis are associated with disease activity / C.R. Camara-Lemarroy, C. Silva, J. Greenfield [et al.] // Mult. Scler. - 2020. - Vol. 26, N 11. - P. 13401350.

38.Cario, E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later / E. Cario // Inflamm. Bowel Dis. - 2010. - Vol. 16, N 9. - P. 1583-1597.

39.Cario, E. Toll-like receptor 2 enhances ZO-1-associated intestinal epithelial barrier integrity via protein kinase C / E. Cario, G. Gerken, D.K. Podolsky // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, N 1. - P. 224-238.

40.Carpes, L.S. Could serum zonulin be an intestinal permeability marker in diabetes kidney disease? / L.S. Carpes, B.B. Nicoletto, L.H. Canani [et al.] // PLoS One. - 2021. - Vol. 166:e0253501.

41.Caviglia, G.P. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: A pilot study / G.P. Caviglia, F. Dughera, D.G. Ribaldone [et al.] // Minerva Med. - 2019. - Vol. 110, N 2. - P. 95-100.

42.Chou, W.C. Impact of intracellular innate immune receptors on immunometabolism / W.C. Chou, E. Rampanelli, X. Li, J.P. Ting // Cell. Mol. Immunol. - 2022. - Vol. 19, N 3. - P. 337-351.

43.Ciccia, F. Dysbiosis and zonulin upregulation alter gut epithelial and vascular barriers in patients with ankylosing spondylitis / F. Ciccia, G. Guggino, A. Rizzo [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76, N 6. - P. 1123-1132.

44.Citi, S. The tight junction protein cingulin regulates gene expression and RhoA signaling / S. Citi, S. Paschoud, P. Pulimeno [et al.] // Ann. N. Y Acad. Sci. -2009. - Vol. 11, N 65. - P. 88-98.

45.Clayburgh, D.R. A porous defense: the leaky epithelial barrier in intestinal disease / D.R. Clayburgh, L. Shen, J.R. Turner // Lab. Invest. - 2004. - Vol. 4,

N 32. - P. 82-91.

46.Clemente, M.G. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function / M.G. Clemente, S.De Virgiliis, J.S. Kang [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, N 2. - P. 218-223.

47. Cong, X. Endothelial tight junctions and their regulatory signaling pathways in vascular homeostasis and disease / X. Cong, W. Kong // Cell Signal. - 2020. -Vol. 6, N 6. - P. 109-485.

48.Costacou, T. The Haptoglobin genotype predicts cardio-renal mortality in type 1 diabetes / T. Costacou, T.J. Orchard // J. Diabetes Complications. - 2016. -Vol. 30, N 2. - P. 221-226.

49.Costello, M.E. Brief Report: Intestinal Dysbiosis in Ankylosing Spondylitis / M.E. Costello, F. Ciccia, D. Willner [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. -Vol. 67, N 3. - P. 686-691.

50. Dai, W. Phytochemicals targeting Toll-like receptors 4 (TLR4) in inflammatory bowel disease / W. Dai, L. Long, X. Wang [et al. ] // Chin. Med. - 2022. - Vol. 17, N 1. - P. 53.

51.Davies, J.M. The innate immune system and inflammatory bowel disease / J.M. Davies, M.T. Abreu // Scand. J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 50, N 1. - P. 24-33.

52.De Souza, H.S. Immunopathogenesis of IBD: current state of the art / H.S. De Souza, C. Fiocchi // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 13, N 1. -P. 13-27.

53.Diamanti-Kandarakis, E. The role of genes and environment in the etiology of PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, H. Kandarakis, R.S. Legro // Endocrine. -2006. - Vol. 30. - P. 19-26.

54.Doi, Y. VEGF-A/VEGFR-2 signaling plays an important role for the motility of pancreas cancer cells / Y. Doi, M. Yashiro, N. Yamada [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 19, N 8. - P. 2733-2743.

55.Dorrestein, P.C. Finding the missing links among metabolites, microbes, and the host / P.C. Dorrestein, S.K. Mazmanian, R. Knight // Immunity. - 2014. -

Vol. 40, N 6. - P. 824-832.

56.Dowling, P. Analysis of acute-phase proteins, AHSG, C3, CLI, HP and SAA, reveals distinctive expression patterns associated with breast, colorectal and lung cancer / P. Dowling, C. Clarke, K. Hennessy [et al.] // Int. J. Cancer. -2012. - Vol. 131, N 49. - P. 11-23.

57.Dowling, P. 2-D difference gel electrophoresis of the lung squa-mous cell carcinoma versus normal sera demonstrates consistent alterations in the levels of ten specific proteins / P. Dowling, L. O'Driscoll, P. Meleady [et al.] // Electrophoresis. - 2007. - Vol. 28, N 23. - P. 4302-4310.

58.Downing, T.E. Prognostic and predic-tive value of 16p12.1 and 16q22.1 copy number changes in human breast cancer / T.E. Downing, M.H. Oktay, M.J. Fazzari, C. Montagna // Cancer Genet. Cytogenet. - 2010. - Vol. 198, N 1. - P. 52-61.

59.Drabinska, N. Intestinal Permeability in Children with Celiac Disease after the Administration of Oligofructose-Enriched Inulin into a Gluten-Free Diet-Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Trial / N. Drabinska, U. Krupa-Kozak, E. Jarocka-Cyrta // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, N 6. - P. 17-36.

60.Drago, S. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines / S. Drago, R. Asmar, M. Di Pierro [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41. - P. 408-419.

61.Endesfelder, D. Gut Immunity and Type 1 Diabetes: a Mélange of Microbes, Diet, and Host Interactions? / D. Endesfelder, M. Engel, W. Zu Castell // Curr. Diab. Rep. - 2016. - Vol. 16, N 7. - P. 60.

62.Fanning, A.S. Isolation and functional characterization of the actin binding region in the tight junction protein ZO-1 / A.S. Fanning, T.Y. Ma, J.M. Anderson // FASEB J. - 2002. - Vol. 16. - P. 1835-1837.

63.Farhadi, A. Intestinal barrier: an interface between health and disease / A. Farhadi, A. Banan, J. Fields, A. Keshavarzian // J. Gastroenterol. Hepatol. -2003. - Vol. 18, N 5. - P. 479-497.

64.Fasano, A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut

permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases / A. Fasano // F1000Res. - 2020. - Vol. 9:F1000 Faculty Rev-69.

65.Fasano, A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer / A. Fasano // Physiol. Rev. - 2011. - Vol. 91, N 1. - P. 151-175.

66.Fasano, A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases / A. Fasano // Ann. N. Y Acad Sci. - 2012. - Vol. 1258. - P. 25-33.

67.Fasano, A. Regulation of intercellular tight junctions by zonula occludens toxin and its eukaryotic analogue zonulin / A. Fasano // Ann. N. Y Acad Sci. -2000. - Vol. 9152. - P. 14-22.

68.Fasano, A. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications / A. Fasano // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. -Vol. 101, N 10. - P. 96-100.

69.Fasano, A. Toxins and the gut: role in human disease / A. Fasano // Gut. -2002. - Vol. 50 Suppl 3(Suppl 3):III9-14.

70.Fasano, A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall / A. Fasano // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 173, N 512. - P. 43-52.

71.Fasano, A. Intestinal zonulin: open sesame! / A. Fasano // Gut. - 2001. - Vol. 49, N 21. - P. 59-62.

72.Fasano, A. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease / A. Fasano, T. Not, W. Wang [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355, N 9214. - P. 1518-1519.

73.Fernando, M.R. Butyrate enhances antibacterial effects while suppressing other features of alternative activation in IL-4-induced macrophages / M.R. Fernando, A. Saxena, J.L. Reyes, D.M. McKay // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2016. - Vol. 310, N 10. - P. 822-831.

74.Fiorucci, S. Bile Acid Signaling in Inflammatory Bowel Diseases / S. Fiorucci, A. Carino, M. Baldoni [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2021. - Vol. 66, N 3. - P. 674693.

75.Franzosa, E.A. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease / E.A. Franzosa, A. Sirota-Madi, J. Avila-Pacheco [et al.] // Nat. Microbiol. - 2019. - Vol. 4, N 2. - P. 293-305.

76.Funke, L. Membrane-associated guanylate kinases regulate adhesion and plasticity at cell junctions / L. Funke, S. Dakoji, D.S. Bredt // Annu. Rev. Biochem. - 2005. - Vol. 74. - P. 219-245.

77.Furuse, M. Molecular basis of the core structure of tight junctions / M. Furuse // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - Vol. 21:a002907.

78.Galipeau, H.J. The complex task of measuring intestinal permeability in basic and clinical science / H.J. Galipeau, E.F. Verdu // Neurogastroenterol. Motil. -2016. - Vol. 7, N 9. - P. 57-65.

79.Gaffen, S.L. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing / S.L. Gaffen, R. Jain, A.V. Garg, D.J. Cua // Nat. Rev. Immunol. -2014. - Vol. 14, N 9. - P. 585-600.

80.Gevers, D. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn's disease / D. Gevers, S. Kugathasan, L.A. Denson [et al.] // Cell Host Microbe. - 2014. -Vol. 15, N 3. - P. 382-392.

81.Goldblum, S.E. The active Zot domain (aa 288-293) increases ZO-1 and myosin 1C serine/threonine phosphorylation, alters interaction between ZO-1 and its binding partners, and induces tight junction disassembly through proteinase activated receptor 2 activation / S.E. Goldblum, U. Rai, A. Tripathi [et al.] // FASEB J. - 2011. - Vol. 25, N 1. - P. 144-158.

82.González-Castro, A.M. Mucosal pathobiology and molecular signature of epithelial barrier dysfunction in the small intestine in irritable bowel syndrome / A.M. González-Castro, C. Martínez, E. Salvo-Romero [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 32, N 1. - P. 53-63.

83. González-Mariscal, L. ZO-2 Is a Master Regulator of Gene Expression, Cell Proliferation, Cytoarchitecture, and Cell Size / L. González-Mariscal, H. Gallego-Gutiérrez, L. González-González, C. Hernández-Guzmán // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 174. - P. 128.

84.Gonzalez-Mariscal, L. Zonula Occludens Proteins in Cancer / L. Gonzalez-Mariscal, J. Miranda, J.M. Ortega-Olvera [et al.] // Curr. Pathobiol. Rep. -2016. - Vol. 4. - P. 107-116.

85.González-Mariscal, L. ZO proteins and redox-dependent processes / L. González-Mariscal, M. Quirós, M. Díaz-Coránguez // Antioxid Redox Signal.

- 2011. - Vol. 15, N 5. - P. 1235-1253.

86.Guerrant, R.L. Biomarkers of Environmental Enteropathy, Inflammation, Stunting, and Impaired Growth in Northeast Brazil / R.L. Guerrant, A.M. Leite, R. Pinkerton [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, N 9:e0158772.

87.Günzel, D. Claudins and other tight junction proteins / D. Günzel, M. Fromm // Compr. Physiol. - 2012. - Vol. 2. - P. 1819-1852.

88.Haahtela, T. A biodiversity hypothesis / T. Haahtela // Allergy. - 2019. - Vol. 74, N 8. - P. 1445-1456.

89.Hamrita, B. Proteomics-based identification of alpha1-antitrypsin and haptoglobin precursors as novel serum markers in infiltrating ductal breast carcinomas / B. Hamrita, K. Chahed, M. Trimeche [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2009. - Vol. 404, N 2. - P. 111-118.

90.Hand, T.W. Acute gastrointestinal infection induces long-lived microbiota-specific T cell responses / T.W. Hand, L.M. Dos Santos, N. Bouladoux [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 337, N 6101. - P. 1553-1556.

91. Harrington, L.E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan [et al.] // Nat Immunol. - 2005. - Vol. 6, N 11. - P. 11231132.

92.Harrison, O.J. Epithelial-derived IL-18 regulates Th17 cell differentiation and Foxp3+ Treg cell function in the intestine / O.J. Harrison, N. Srinivasan, J. Pott [et al.] // Mucosal Immunol. - 2015. - Vol. 8, N 6. - P. 1226-1236.

93.Hartsock, A. Adherens and tight junctions: structure, function and connections to the actin cytoskeleton / A. Hartsock, W.J. Nelson // Biochim. Biophys. Acta.

- 2008. - Vol. 1778, N 3. - P. 660-669.

94.Helmink, B.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy / B.A. Helmink, M.A.W. Khan, A. Hermann [et al.] // Nat. Med. - 2019. - Vol. 25, N 3. - P. 377-388.

95.Heo, S.H. Identification of putative serum glycoprotein biomarkers for human lung adenocarcinoma by multilectin affinity chromatography and LC-MS/MS / S.H. Heo, S.J. Lee, H.M. Ryoo [et al.] // Proteomics. - 2007. - Vol. 7, N 23. P. 4292-4302.

96. Her, J.Y. Blockage of protease-activated receptor 2 exacerbates inflammation in high-fat environment partly through autophagy inhibition / J.Y Her, Y. Lee, S.J. Kim [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2021. - Vol. 320, N 1. - P. 30-42.

97.Hernandez-Monge, J. Papillomavirus E6 oncoprotein up-regulates occludin and ZO-2 expression in ovariectomized mice epidermis / J. Hernandez-Monge, E. Garay, A. Raya-Sandino [et al.] // Exp. Cell. Res. - 2013. - Vol. 319, N 17. - P. 2588-2603.

98.Hijazi, Z. Intestinal permeability is increased in bronchial asthma / Z. Hijazi, A.M. Molla, H. Al-Habashi [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2004. - Vol. 89. - P. 227-229.

99.Hollon, J. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac dis-ease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity / J. Hollon, E.L. Puppa, B. Greenwald [et al.] // Nutrients. - 2015. - Vol. 7. - P. 1565-1576.

100. Horvath, A. Biomarkers for oralization during long-term proton pump inhibitor therapy predict survival in cirrhosis / A. Horvath, F. Rainer, M. Bashir [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 91:12000.

101. Houser, M.C. Stool immune profiles evince gastrointestinal inflammation in Parkinson's disease / M.C. Houser, J. Chang, S.A. Factor [et al.] // Mov. Disord. - 2018. - Vol. 33. - P. 793-804.

102. Hunt, P.W. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection / P.W. Hunt, E. Sinclair, B.

Rodriguez [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 210. - P. 1228-1238.

103. Huttenhower, C. Inflammatory bowel disease as a model for translating the microbiome / C. Huttenhower, A.D. Kostic, R.J. Xavier // Immunity. - 2014. -Vol. 40, N 6. - P. 843-854.

104. Imhann, F. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease / F. Imhann, A. Vich Vila, M.J. Bonder [et al.] // Gut. - 2018. - Vol. 67, N 1. - P. 108-119.

105. Inoue, R. Expression of TLR2 and TLR4 in murine small intestine during postnatal development / R. Inoue, T. Yajima, T. Tsukahara // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2017. - Vol. 81, N 2. - P. 350-358.

106. Iordache, M.M. Intestinal Permeability and Depression in Patients with Inflammatory Bowel Disease / M.M. Iordache, C. Tocia, M. Aschie [et al.] // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 11, N 17. - P. 5121.

107. Janczy, A. Impact of diet and synbiotics on selected gut bacteria and intestinal permeability in individuals with excess body weight - A Prospective, Randomized Study / A. Janczy, E. Aleksandrowicz-Wrona, Z. Kochan, S. Malgorzewicz // Acta Biochim. Pol. - 2020. - Vol. 67, N 4. - P. 571-578.

108. Jayashree, B. Increased circulatory levels of lipopolysaccharide (LPS) and zonulin signify novel biomarkers of proinflammation in patients with type 2 diabetes / B. Jayashree, Y.S. Bibin, D. Prabhu [et al.] // Mol. Cell. Biochem. -2014. - Vol. 388. - P. 203-210.

109. Jubair, W.K. Modulation of Inflammatory Arthritis in Mice by Gut Microbiota Through Mucosal Inflammation and Autoantibody Generation / W.K. Jubair, J.D. Hendrickson, E.L. Severs [et al.] // Arthritis Rheumatol. -2018. - Vol. 70, N 8. - P. 1220-1233.

110. Kamo, T. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure / T. Kamo, H. Akazawa, W. Suda [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 3:e0174099.

111. Kandpal, M. Dysbiosis of Gut Microbiota from the Perspective of the Gut-Brain Axis: Role in the Provocation of Neurological Disorders / M. Kandpal,

O. Indari, B. Baral [et al.] // Metabolites. - 2022. - Vol. 12, N 11. - P. 1064.

112. Kastelein, R.A. Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation / R.A. Kastelein, C.A. Hunter, D.J. Cua // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 25. - P. 221-242.

113. Keita, Ä.V. The intestinal barrier and its regulation by neuroimmune factors / A.V. Keita, J.D. Söderholm // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol. 22. -P. 718-733.

114. Kim, S. Emerging role for the cytoskeleton as an organizer and regulator of translation / S. Kim, P.A. Coulombe // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2010. -Vol. 11, N 1. - P. 75-81.

115. Kim, S. Perspectives on the therapeutic potential of short-chain fatty acid receptors / S. Kim, J.H. Kim, B.O. Park, Y.S. Kwak // BMB Rep. - 2014. -Vol. 47, N 3. - P. 173-178.

116. Kim, S. The intestinal microbiota: Antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens / S. Kim, A. Covington, E.G. Pamer // Immunol. Rev. -2017. - Vol. 279, N 1. - P. 90-105.

117. Kim, Y. Modulation of Intestinal Epithelial Permeability via Protease-Activated Receptor-2-Induced Autophagy / Y. Kim, Y. Lee, G. Heo [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, N 5. - P. 878.

118. Klaus, D.A., Motal M.C., Burger-Klepp U. [et al.] Increased plasma zonulin in patients with sepsis / D.A. Klaus, V.C. Motal, U. Burger-Klepp [et al.] // Biochem. - 2013. - Vol. 23. - P. 107-111.

119. Kordjazy, N. Role of toll-like receptors in inflammatory bowel disease / N. Kordjazy, A. Haj-Mirzaian, A. Haj-Mirzaian [et al.] // Pharmacol. Res. - 2018. - Vol. 129. - P. 204-215.

120. Krakowiak, O. Mikroflora przewodu pokarmowego czlowieka-znaczenie, rozwoj, modyfikacje / O. Krakowiak, R. Nowak // Post Fitoter. - 2015. - Vol. 3. - P. 193-200.

121. Lacombe, L.A.C. Factors associated with circulating zonulin in inflammatory bowel disease / L.A.C. Lacombe, C. Matiollo, J.S.D. Rosa [et

al.] // Arq. Gastroenterol. - 2022. - Vol. 59, N 2. - P. 238-243.

122. Lai, C.H. Prote-omics-based identification of haptoglobin as a novel plasma biomarker in oral squamous cell carcinoma / C.H. Lai, N.W. Chang, C.F. Lin [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411. - P. 984-991.

123. Lai, C.H. Translational upregulation of Aurora-A in EGFR-overexpressed cancer / C.H. Lai, J.T. Tseng, YC. Lee [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2010. -Vol. 14, N 6B:15. - P. 20-31.

124. Lammers, K.M. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3 / K.M. Lammers, R. Lu, J. Brownley [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135, N 1. - P. 194-204.

125. Lane, E.R. The microbiota in inflammatory bowel disease: current and therapeutic insights / E.R. Lane, T.L. Zisman, D.L. Suskind // J. Inflamm. Res. - 2017. - Vol.10. - 63-73.

126. Langrish, C.L. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation / C.L. Langrish, Y Chen, W.M. Blumenschein [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201, N 2. - P. 233-240.

127. Lavelle, A. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease / A. Lavelle, H. Sokol // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 17, N 4. - P. 223-237.

128. Leech, B. Risk factors associated with intestinal permeability in an adult population: A systematic review / B. Leech, E. McIntyre, A. Steel, D. Sibbritt // Int. J. Clin Pract. - 2019. - Vol. 7310:e13385.

129. Lewis, S.J. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time / S.J. Lewis, K.W. Heaton // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32, N 9. - P. 920-924.

130. Li, C. Zonulin Regulates Intestinal Permeability and Facilitates Enteric Bacteria Permeation in Coronary Artery Disease / C. Li, M. Gao, W. Zhang [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 29-142.

131. Li, P. Phase transitions in the assembly of multivalent signalling proteins / P.

Li, S. Banjade, H.C. Cheng [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 483, N 7389. - P. 336-340.

132. Li, R. IFN {gamma} regulates retinal pigment epithelial fluid transport / R. Li, A. Maminishkis, T. Banzon [et al.] // Am J. Physiol Cell Physiol. - 2009. -Vol. 297, N 6. - P. 1452-1465.

133. Lin, R. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis / R. Lin, L. Zhou, J. Zhang, B. Wang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, N 5. - P. 5153-5160.

134. Lin, P.H. Weight loss via a low-carbohydrate diet improved the intestinal permeability marker, zonulin, in prostate cancer patients / P.H. Lin, L. Howard, S.J. Freedland // Ann. Med. - 2022. - Vol. 54, N 1. - P. 1221-1225.

135. Lindemans, C.A. Interleukin-22 promotes intestinal-stem-cell-mediated epithelial regeneration / C.A. Lindemans, M. Calafiore, A.M. Mertelsmann [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 528, N 7583. - P. 560-564.

136. Ling, X. Protective Effects of Bifidobacterium on Intestinal Barrier Function in LPSInduced Enterocyte Barrier Injury of Caco-2 Monolayers and in a Rat NEC Model / X. Ling, P. Linglong, D. Weixia, W. Hong // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11:e0161635.

137. Linsalata, M. Noninvasive biomarkers of gut barrier function identify two subtypes of pa-tients suffering from diarrhoea predominant-IBS: a case-control study / M. Linsalata, G. Riezzo, B. D'Attoma [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2018. - Vol. 18, N 1. - P. 167.

138. Linsalata, M. Noninvasive Biomarkers of Gut Barrier Function in Patients Suffering from Diarrhea Predominant-IBS: An Update / M. Linsalata, G. Riezzo, C. Clemente [et al.] // Dis. Markers. - 2020. - Vol. 2020, N 288. - P. 62-68.

139. Llauradó, G. Haptoglobin genotype is associated with increased endothelial dysfunction serum markers in type 1 diabetes / G. Llauradó, C. Gutiérrez, O. Giménez-Palop [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2015. - Vol. 45, N 9. - P. 932939.

140. Liu, J. Identification of disease-associated proteins by proteomic approach in ankylosing spondylitis. Biochem. Biophys / J. Liu, P. Zhu, J. Peng [et al.] // Res. Commun. - 2007. - Vol. 357. - P. 531-536.

141. Liu, Z. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial / Z. Liu, C. Li, M. Huang [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2015. - Vol. 15. - P. 34.

142. Liu, Z.H. The effects of perioperative probiotic treatment on serum zonulin concentration and subsequent postoperative infectious complications after colorectal cancer surgery: a double-center and double-blind randomized clinical trial / Z.H. Liu, M.J. Huang, X.W. Zhang [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2013. - Vol. 97, N 1. - P. 117-126.

143. Longman, R.S. The functional impact of the intestinal microbiome on mucosal immunity and systemic autoimmunity / R.S. Longman, D.R. Littman // Curr. Opin. Rheumatol. - 2015. - Vol. 27, N 4. - P. 381-387.

144. Loniewska, B. The Influence of Maternal-Foetal Parameters on Concentrations of Zonulin and Calprotectin in the Blood and Stool of Healthy Newborns during the First Seven Days of Life. An Observational Prospective Cohort Study / B. Loniewska, D. Wgrzyn, K. Adamek [et al.] // J. Clin. Med. -2019. - Vol. 8, N 4. - E47.

145. Lu, Y Toll-like Receptors and Inflammatory Bowel Disease / Y. Lu, X. Li, S. Liu [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 72.

146. Ma, J. The interaction among gut microbes, the intestinal barrier and short chain fatty acids / J. Ma, X. Piao, S. Mahfuz [et al.] // Anim. Nutr. -2021. -Vol. 9. - P. 159-174.

147. Mahapatro, M. Cytokine-Mediated Crosstalk between Immune Cells and Epithelial Cells in the Gut / M. Mahapatro, L. Erkert, C. Becker // Cells. -2021. - Vol. 10, N 1. - P. 111.

148. Mahendran, V. Examination of the effects of Campylobacter concisus zonula occludens toxin on intestinal epithelial cells and macrophages / V. Mahendran,

F. Liu, S.M. Riordan [et al.] // Gut Pathog. - 2016. - Vol. 8. - P. 18.

149. Makharia, G.K. Current and emerging therapy for celiac disease / G.K. Makharia // Front. Med. (Lausanne). - 2014. - Vol. 1. - P. 6.

150. Malícková, K. Fecal zonulin is elevated in Crohn's disease and in cigarette smokers / K. Malícková, I. Francová, M. Lukás [et al.] // Pract. Lab. Med. -2017. - Vol. 9. - P. 39-44.

151. Managlia, E. Intestinal Epithelial Barrier Function and Necrotizing Enterocolitis / E. Managlia, X. Yan, I.G. De Plaen // Newborn (Clarksville). -2022. - Vol. 1, N 1. - P. 32-43.

152. Márquez, L. Effects of haptoglobin polymorphisms and deficiency on susceptibility to inflammatory bowel disease and on severity of murine colitis / L. Márquez, C. Shen, I. Cleynen [et al.] // Gut. - 2012. - Vol. 61, N 4. - P. 528-534.

153. Marafini, I. TNF-a Producing Innate Lymphoid Cells (ILCs) Are Increased in Active Celiac Disease and Contribute to Promote Intestinal Atrophy in Mice / I. Marafini, I. Monteleone, D. Di Fusco [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10:e0126291.

154. Martínez, A. Chromosomal region 16p13: further evidence of increased predisposition to immune diseases / A. Martínez, N. Perdigones, M.C. Cénit [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 309-311.

155. Mearin, F. Bowel disorders / F. Mearin, B.E. Lacy, L. Chang [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - S0016-5085(16)00222-5.

156. Meira de-Faria, F. Colonic paracellular permeability and circulating zonulin-related proteins / F. Meira de-Faria, O. Bednarska, M. Ström [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 56, N 4. - P. 424-431.

157. Meira de-Faria, F. Altered interaction between enteric glial cells and mast cells in the colon of women with irritable bowel syndrome / F. Meira de-Faria, M. Casado-Bedmar, C. Márten Lindqvist [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2021. - Vol. 3311:e14130.

158. Moossavi, S. Toll-like receptor signalling and their therapeutic targeting in

colorectal cancer / S. Moossavi, N. Rezaei // Int. Immunopharmacol. - 2013. -Vol. 16, N 2. - P. 199-209.

159. Morgan, X.C. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment / X.C. Morgan, T.L. Tickle, H. Sokol [et al.] // Genome Biol. - 2012. - Vol. 13, N 9. - P. 79.

160. Moreno-Navarrete, J.M. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance / J.M. Moreno-Navarrete, M. Sabater, F. Ortega [et al.] // PLoS One.

- 2012. - Vol. 7:e37160.

161. Moser, A.M. Effects of an oral synbiotic on the gastrointestinal immune system and microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome / A.M. Moser, W. Spindelboeck, B. Halwachs [et al.] // Eur. J. Nutr.

- 2019. - Vol. 58, N 7. - P. 2767-2778.

162. Nath, S.K. A nonsynonymous functional variant in integrin-alpha(M) (encoded by ITGAM) is associated with systemic lupus erythematosus / S.K. Nath, S. Han, X. Kim-Howard [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, N 2. -P. 152-154.

163. Nomme, J. The Src homology 3 domain is required for junctional adhesion molecule binding to the third PDZ domain of the scaffolding protein ZO-1 / J. Nomme, A.S. Fanning, M. Caffrey [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, N 50. - P. 43352-43360.

164. Noth, R. Anti-TNF-a antibodies improve intestinal barrier function in Crohn's disease / R. Noth, E. Stüber, R. Häsler [et al.] // J. Crohns. Colitis. -2012. - Vol. 6, N 4. - P. 464-469.

165. Oda, H. Evolution: structural and functional diversity of cadherin at the adherens junction / H. Oda, M. Takeichi // J. Cell Biol. - 2011. - Vol. 193, N 7. - P. 1137-1146.

166. Oh, M.K. Single chain precursor pro-haptoglobin promotes angiogenesis by upregulating expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor2 / M.K. Oh, H.J. Park, J.H. Lee [et al.] // FEBS Lett. - 2015. -

Vol. 589, N 9. - P. 1009-1017.

167. Ohlsson, B. Higher Levels of Serum Zonulin May Rather Be Associated with Increased Risk of Obesity and Hyperlipidemia, Than with Gastrointestinal Symptoms or Disease Manifestations / B. Ohlsson, M. Orho-Melander, P.M. Nilsson // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, N 3. - E582.

168. Pacifico, L. Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease / L. Pacifico, E. Bonci, L. Marandola [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 17107-17114.

169. Pálmer, H.G. Vitamin D(3) promotes the differentiation of colon carcinoma cells by the induction of E-cadherin and the inhibition of beta-catenin signaling / H.G. Pálmer, J.M. González-Sancho, J. Espada [et al.] // J. Cell Biol. - 2001. - Vol. 154, N 2. - P. 369-387.

170. Palomo, J. The interleukin (IL)-1 cytokine family - Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases / J. Palomo, D. Dietrich, P. Martin [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol. 76, N 1. - P. 25-37.

171. Pan, L. The structure of the PDZ3-SH3-GuK tandem of ZO-1 protein suggests a supramodular organization of the membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) family scaffold protein core / L. Pan, J. Chen, J. Yu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, N 46. - P. 40069-40074.

172. Park, H. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 / H. Park, Z. Li, X.O. Yang [et al.] // Nat. Immunol. -2005. - Vol. 6, N 11. - P. 1133-1141.

173. Park, I.J. Effects of PrObiotics on the Symptoms and Surgical ouTComes after Anterior REsection of Colon Cancer (POSTCARE): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial / I.J. Park, J.H. Lee, B.H. Kye [et al.] // J. Clin. Med. - 2020. - Vol. 9, N 7. - P. 2181.

174. Pastor, L. Different pattern of stool and plasma gastrointestinal damage biomarkers during primary and chronic HIV infection / L. Pastor, J. Langhorst, D. Schröder D. [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 6. - e0218000.

175. Pavón, E.J. Proteomic analysis of plasma from patients with systemic lu-pus

erythematosus: Increased presence of haptoglobin a2 polypeptide chains over the al isoforms / E.J. Pavón, P. Muñoz, A. Lario [et al.] // Proteomics. - 2006. - Vol. 6. - S282-S292.

176. Peng, S. Effects of proinflammatory cytokines on the claudin-19 rich tight junctions of human retinal pigment epithelium / S. Peng, G. Gan, VS. Rao [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, N 8. - P. 5016-5028.

177. Perez-Moreno, M. Catenins: keeping cells from getting their signals crossed / M. Perez-Moreno, E. Fuchs // Dev. Cell. - 2006. - Vol. 11, N 5. - P. 601-612.

178. Peron, G. Crosstalk among intestinal barrier, gut microbiota and serum metabolome after a polyphenol-rich diet in older subjects with "leaky gut": The MaPLE trial / G. Peron, G. Gargari, T. Meroño [et al.] // Clin. Nutr. -2021. - Vol. 40, N 10. - P. 5288-5297.

179. Prasad, S. Inflammatory processes have differential effects on claudins 2, 3 and 4 in colonic epithelial cells / S. Prasad, R. Mingrino, K. Kaukinen [et al.] // Lab. Invest. - 2005. - Vol. 85, N 9. - P. 1139-1162.

180. Raj, A.S. Dysbiosis of the Duodenal Mucosal Microbiota Is Associated With Increased Small Intestinal Permeability in Chronic Liver Disease / A.S. Raj, E.R. Shanahan, C.D. Tran [et al.] // Clin. Transl. Gastroenterol. - 2019. - Vol. 10, N 8:e00068.

181. Ramezani Ahmadi, A. The Effects of Probiotic/Synbiotic on Serum Level of Zonulin as a Biomarker of Intestinal Permeability: A Systematic Review and Meta-Analysis / A. Ramezani Ahmadi, M. Sadeghian, M. Alipour [et al.] // Iran. J. Public. Health. - 2020. - Vol. 49, N 7. - P. 1222-1231.

182. Rathinam, V.A. Inflammasome, Inflammation, and Tissue Homeostasis / V.A. Rathinam, F.K.-M. Chan // Trends Mol. Med. - 2018. - Vol. 24, N 3. - P. 304-318.

183. Ravisankar, S. Necrotizing enterocolitis leads to disruption of tight junctions and increase in gut permeability in a mouse model / S. Ravisankar, R. Tatum, P.M. Garg [et al.] // BMC Pediatr. - 2018. - Vol. 18, N 1. - P. 372.

184. Rittirsch, D. Zonulin as prehaptoglobin2 regulates lung permeability and

activates the complement system / D. Rittirsch, M.A. Flierl, B.A. Nadeau [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2013. - Vol. 304. - P. L863-872.

185. Rivas, M.N. MyD88 is critically involved in immune tolerance breakdown at environmental interfaces of Foxp3-defícient mice / M.N. Rivas, Y.T. Koh, A. Chen [et al.] // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, N 5. - P. 1933-1947.

186. Roy, S. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy / S. Roy, G. Trinchieri // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - Vol.17, N 5. - P. 271-285.

187. Russo, F. The effects of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC60) on the intestinal barrier function and gut peptides in breast cancer patients: an observational study / F. Russo, M. Linsalata, C. Clemente [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 56.

188. Sánchez-Alcoholado, L. Gut Microbiota-Mediated Inflammation and Gut Permeability in Patients with Obesity and Colorectal Cancer / L. Sánchez-Alcoholado, R. Ordóñez, A. Otero [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, N 18. - P. 67-82.

189. Sánchez-Alcoholado, L. Relationships of Gut Microbiota Composition, Short-Chain Fatty Acids and Polyamines with the Pathological Response to Neoadjuvant Radiochemotherapy in Colorectal Cancer Patients / L. Sánchez-Alcoholado, A. Laborda-Illanes, A. Otero [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -Vol. 22, N 17. - P. 9549.

190. Sapone, A. Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives / A. Sapone, L. De Magistris, M. Pietzak [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, N 5. - P. 14431449.

191. Satoh-Takayama, N. Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense / N. Satoh-Takayama, C.A. Vosshenrich, S. Lesjean-Pottier [et al.] // Immunity. -2008. - Vol. 29, N 6. - P. 958-970.

192. Scheffler, L. Widely used commercial ELISA for human Zonulin reacts with

Complement C3 rather than pre-Haptoglobin 2 / L. Scheffler, A. Crane, H.O. Heyne [et al.] // bioRxiv. - 2017. - 157578.

193. Scheffler, L. Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family / L. Scheffler, A. Crane, H. Heyne [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - Vol. 9. - P. 22.

194. Schmidt, E. Tight junction modulation and biochemical characterisation of the zonula occludens toxin C- and N-termini / E. Schmidt, S.M. Kelly, C.F. van der Walle // FEBS Lett. - 2007. - Vol. 581, N 1629. - P. 74-80.

195. Schneeberger, E.E. The tight junction: a multifunctional complex / E.E. Schneeberger, R.D. Lynch // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2004. - Vol. 286, N 6. - P. 1213-1228.

196. Schoultz, I. The Intestinal Barrier and Current Techniques for the Assessment of Gut Permeability / I. Schoultz, Á.V. Keita // Cells. - 2020. -Vol. 9, N 8. - P. 1909.

197. Schuppan, D. Current concepts of celiac disease pathogenesis / D. Schuppan // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, N 1. - P. 234-242.

198. Seethaler, B. Biomarkers for assessment of intestinal permeability in clinical practice / B. Seethaler, M. Basrai, A.M. Neyrinck [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. - 2021. - Vol. 321, N 1. - P. 11-17.

199. Serrano-Villar, S. Effects of Combined CCR5/Integrase Inhibitors-Based Regimen on Mucosal Immunity in HIV Infected Patients Naive to Antiretroviral Therapy: A Pilot Randomized Trial / S. Serrano-Villar, T. Sainz, Z.M. Ma [et al.] // PLoS Pathog. - 2016. - Vol. 12:e1005540.

200. Serek, P. The Effect of Bacterial Infections, Probiotics and Zonulin on Intestinal Barrier Integrity / P. Serek, M. Oleksy-Wawrzyniak // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 21. - P. 11359.

201. Sharma, L. Intestinal Barrier Function in Health and Disease-Any role of SARS-CoV-2? / L. Sharma, A. Riva // Microorganisms. - 2020. - Vol. 8, N 11. - P. 17-44.

202. Shen, L. Tight junction pore and leak pathways: a dynamic duo / L. Shen, C.R. Weber, D.R. Raleigh [et al.] // Annu. Rev. Physiol. - 2011. - Vol. 73. - P. 283-309.

203. Shohan, M. Interleukin-22 and intestinal homeostasis: Protective or destructive? / M. Shohan, R. Dehghani, A. Khodadadi [et al.] // IUBMB Life. - 2020. - Vol. 72, N 8. - P. 1585-1602.

204. Shinto, O. Inhibitory effect of a TGFbeta receptor type-I inhibitor, Ki26894, on invasiveness of scirrhous gastric cancer cells / O. Shinto, M. Yashiro, H. Kawajiri [et al.] // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, N 5. - P. 844-851.

205. Simeonova, D. Recognizing the Leaky Gut as a Trans-diagnostic Target for Neuroimmune Disorders Using Clinical Chemistry and Molecular Immunology Assays / D. Simeonova, M. Ivanovska, M. Murdjeva [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2018. - Vol. 18, N 19. - P. 1641-1655.

206. Singh, P. Serum zonulin is elevated in IBS and correlates with stool frequency in IBS-D / P. Singh, J. Silvester, X. Chen [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2019. - Vol. 7, N 5. - P. 709-715.

207. Skardelly, M. Expression of Zonulin, c-kit, and Glial Fibrillary Acidic Protein in Human Gliomas / M. Skardelly, F.P. Armbruster, J. Meixensberger, H. Hilbig // Translational Oncology. - 2009. - Vol. 2, N 3. - P. 117-120.

208. Smith, P.A. The tantalizing links between gut microbes and the brain / P.A. Smith // Nature. - 2015. - Vol. 526, N 7573. - P. 312-314.

209. Sonnenberg, G.F. Innate lymphoid cells in the initiation, regulation and resolution of inflammation / G.F. Sonnenberg, D. Artis // Nat. Med. - 2015. -Vol. 21, N 7. - P. 698-708.

210. Sonnenburg, J.L. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism / J.L. Sonnenburg, F. Bäckhed // Nature. - 2016. - Vol. 535, N 7610. - P. 56-64.

211. Stenman, L.K. Probiotic With or Without Fiber Controls Body Fat Mass, Associated With Serum Zonulin, in Overweight and Obese Adults-Randomized Controlled Trial / L.K. Stenman, M.J. Lehtinen, N. Meland [et

al.] // EBioMedicine. - 2016. - Vol. 13. - P. 190-200.

212. Sturgeon, C. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases / C. Sturgeon, A. Fasano // Tissue Barriers. - 2016. - Vol. 4, N 4:e1251384.

213. Suarez, C. Internetwork competition for monomers governs actin cytoskeleton organization / C. Suarez, D.R. Kovar // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.

- 2016. - Vol. 17. - P. 799-810.

214. Sun, Z.L. Serum proteomic-based analysis of pancreatic carcinoma for the identification of potential cancer biomarkers / Z.L. Sun, Y. Zhu, F.Q. Wang [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1774, N 6. - P. 764-771.

215. Suzuki, T. Regulation of intestinal epithelial permeability by tight junctions / T. Suzuki // Cell Mol. Life Sci. - 2013. - Vol. 70, N 46. - P. 31-59.

216. Suzuki, T. Regulation of the intestinal barrier by nutrients: the role of tight junctions / T. Suzuki // Anim. Sci. J. - 2020. - Vol. 91:e13357.

217. Szymanska, E. New non-invasive biomarkers of intestinal inflammation and increased intestinal permeability in pediatric inflammatory bowel diseases and their correlation with fecal calprotectin: a pilot study / E. Szymanska, J. Bierla, M. Dadalski [et al.] // Minerva Gastroenterol. (Torino). - 2022. - Doi: 10.23736/S2724-5985.22.03156-4.

218. Tajik, N. Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis / N. Tajik, M. Frech, O. Schulz [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 1995.

219. Thaiss, C.A. The interplay between the innate immune system and the microbiota / C.A. Thaiss, M. Levy, J. Suez, E. Elinav // Curr. Opin. Immunol.

- 2014. - Vol. 26. - P. 41-48.

220. Thomas, K.E. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease / K.E. Thomas, A. Sapone, A. Fasano, S.N. Vogel // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, N 4. - P 2512-2521.

221. Tökes, A.M. Expression of tight junction molecules in breast carcinomas

analysed by array PCR and immunohistochemistry / A.M. Tökes, A.M. Szasz, E. Juhasz [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2012. - Vol. 18, N 3. - P. 593-606.

222. Trachtman, H. Plasma Zonulin Levels in Childhood Nephrotic Syndrome / H. Trachtman, D.S. Gipson, K.V. Lemley [et al.] // Front Pediatr. - 2019. -Vol. 7. - P. 197.

223. Tripathi, A. Identification of human zonulin, a physiological modula-tor of tight junctions, as prehaptoglobin-2 / A. Tripathi, K.M. Lammers, S. Goldblum [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2009. - Vol. 106, N 39. - P. 1679916804.

224. Turner, J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease / J.R. Turner // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9, N 11. - P. 799-809.

225. Tyler Patterson, T. Gut Microbiota and Neurologic Diseases and Injuries / T. Tyler Patterson, R. Grandhi // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - Vol. 1238. - P. 73-91.

226. Uhlig, H.H. Characterization of Foxp3+CD4+CD25+ and IL-10-secreting CD4+CD25+ T cells during cure of colitis / H.H. Uhlig, J. Coombes, C. Mottet [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, N 9. - P. 5852-5860.

227. Umeda, K. ZO-1 and ZO-2 independently determine where claudins are polymerized in tight-junction strand formation / K. Umeda, J. Ikenouchi, S. Katahira-Tayama [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 126, N 4. - P. 741-754.

228. Valitutti, F. Pediatric Celiac Disease: Follow-Up in the Spotlight / F. Valitutti, C.M. Trovato, M. Montuori, S. Cucchiara // Adv. Nutr. - 2017. - Vol. 8, N 2. - P. 356-361.

229. Valitutti, F. Breaking Down Barriers: How Understanding Celiac Disease Pathogenesis Informed the Development of Novel Treatments / F. Valitutti, A. Fasano // Dig. Dis. Sci. - 2019. - Vol. 64, N 7. - P. 1748-1758.

230. Van Itallie, C.M. Claudins and epithelial paracellular transport / C.M. Van Itallie, J.M. Anderson // Annu. Rev. Physiol. - 2006. - Vol. 68, N 4. - P. 403429.

231. Van Itallie, C.M. Architecture of tight junctions and principles of molecular

composition / C.M. Van Itallie, J.M. Anderson // Semin. Cell Dev. Biol. -2014. - Vol. 36. - P. 157-165.

232. Van Limbergen, J. The genetics of inflammatory bowel disease / J. Van Limbergen, R.K. Russell, E.R. Nimmo, J. Satsangi // Am. J. Gastroenterol. -2007. - Vol. 102, N 12. - P. 2820-2831.

233. Vanuytsel, T. The Role of Intestinal Permeability in Gastrointestinal Disorders and Current Methods of Evaluation / T. Vanuytsel, J. Tack, R. Farre // Front. Nutr. - 2021. - Vol. 8:717925.

234. Velin, D. PAR2 promotes vaccine-induced protection against Helicobacter infection in mice / D. Velin, S. Narayan, E. Bernasconi [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141, N 4. - P. 1273-1282.

235. Vojdani, A. Fluctuation of zonulin levels in blood vs stability of antibodies / A. Vojdani, E. Vojdani, D. Kharrazian // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23. - P. 5669-5679.

236. Wang, W. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions / W. Wang, S. Uzzau, S.E. Goldblum, A. Fasano // J. Cell. Sci. - 2000. - Vol. 113, N 24. - P. 4435-4440.

237. Wang, X. The association of zonulin-related proteins with prevalent and incident inflammatory bowel disease / X. Wang, A.A. Memon, K. Palmer [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2022. - Vol. 22, N 1. - P. 3.

238. Watts, T. Role of the intestinal tight junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-prone rats / T. Watts, I. Berti, A. Sapone [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005. - Vol. 102, N 8. - P. 2916-2921.

239. Wegh, C.A.M. Intestinal Permeability Measured by Urinary Sucrose Excretion Correlates with Serum Zonulin and Faecal Calprotectin Concentrations in UC Patients in Remission / C.A.M. Wegh, N.M. de Roos, R. Hovenier [et al.] // J. Nutr. Metab. - 2019. - Vol. 2019: 2472754.

240. Weng, Y.J. Correlation of diet, microbiota and metabolite networks in inflammatory bowel disease / Y.J. Weng, H.Y. Gan, X. Li [et al.] // J. Dig. Dis.

- 2019. - Vol. 20, N 9. - P. 447-459.

241. Xiao, L. Vitamin A supplementation improves the intestinal mucosal barrier and facilitates the expression of tight junction proteins in rats with diarrhea / L. Xiao, T. Cui, S. Liu [et al.] // Nutrition. - 2019. - Vol. 57. - P. 97-108.

242. Yi, Y Gut Microbiome Components Predict Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Patients with Locally Advanced Rectal Cancer: A Prospective, Longitudinal Study / Y. Yi, L. Shen, W. Shi [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2021. - Vol. 27, N 5. - P. 1329-1340.

243. Yonker, L.M. Zonulin Antagonist, Larazotide (AT1001), As an Adjuvant Treatment for Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: A Case Series / L.M. Yonker, Z. Swank, T. Gilboa [et al.] // Crit. Care Explor. - 2022.

- Vol. 10, N 2:e0641.

244. Yu, J. Advances in the role and mechanism of zonulin pathway in kidney diseases / J. Yu, Y. Shen, N. Zhou // Int. Urol. Nephrol. - 2021. - Vol. 53, N 10. - P. 2081-2088.

245. Yu, J. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer / J. Yu, Q. Feng, S.H. Wong [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, N 1. - P. 70-78.

246. Zak-Golab, A. Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjects / A. Zak-Golab, P. Kocelak, M. Aptekorz [et al.] // Int. J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 2013:674106.

247. Zeng, M. Reconstituted Postsynaptic Density as a Molecular Platform for Understanding Synapse Formation and Plasticity / M. Zeng, X. Chen, D. Guan [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 174, N 5. - P. 1172-1187.

248. Zhang, D. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients / D. Zhang, L. Zhang, Y. Zheng [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 106. - P. 312-318.

249. Zhang, D. Serum zonulin is elevated in women with polycystic ovary syndrome and correlates with insulin resistance and severity of anovulation /

D. Zhang, L. Zhang, F. Yue [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 172. -P. 29-36.

250. Zhang, H. Dynamics of gut microbiota in autoimmune lupus / H. Zhang, X. Liao, J.B. Sparks [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - Vol. 80, N 2475. - P. 51-60.

251. Zhang, Y.G. Inflammation and intestinal leakiness in older HIV+ individuals with fish oil treatment / YG. Zhang, Y Xia, R. Lu, J. Sun // Genes Dis. -2018. - Vol. 5, N 3. - P. 220-225.

252. Zheng, L. New insights into the interplay between intestinal flora and bile acids in inflammatory bowel disease / L. Zheng // World J. Clin. Cases. -2022. - Vol. 10, N 30. - P. 10823-10839.

253. Zheng, L. Role of metabolites derived from gut microbiota in inflammatory bowel disease / L. Zheng, X.L. Wen, S.L. Duan // World J. Clin. Cases. -2022. - Vol. 10, N 9. - P. 2660-2677.

254. Zheng, Y Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis / Y Zheng, D.M. Danilenko, P. Valdez [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445, N 7128. - P. 648-651.

255. Zheng, Y. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens / Y Zheng, P.A. Valdez, D.M. Danilenko [et al.] // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14, N 3. - P. 282-289.