Диагностика и лечение тимом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат медицинских наук Колесников, Павел Геннадьевич

• Колесников, Павел Геннадьевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колесников, Павел Геннадьевич

Введение стр.

Глава 1. Современное состояние вопроса по диагностики и лечению тимом (обзор литературы). стр.

1.1 Классификация опухолей вилочковой железы гистологическая, ТИМ). стр.

1.2 Лучевые методы исследования в дифференциальной диагностики тимомы. стр.

1.3 Лечение тимом (хирургическое, лучевое, лекарственное, комплексное и комбинированное). стр.

1.3.1 Хирургическое лечение. стр.

1.3.2 Лучевая терапия, химиотерапия, комплексное и комбинированное лечение. стр.

1.3.3 Лечение больных тимомой с миастеническим синдромом стр.

Глава 2. Материалы и методы исследования. стр.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений стр.

2.2 Методы обследования больных с тимомами стр.

2.3 Методы лечение больных с тимомами стр.

2.3.2 Лучевой метод лечения стр.

2.3.3 Лекарственный метод лечения стр.

2.3.4 Комбинированный и комплексный метод лечения стр.

Глава. 3 Результаты лечения тимом стр.

3.1. Непосредственные результаты хирургического лечения. стр.

3.2 Лечение больных с миастенией. стр.

3.3 Дистанционная лучевая терапия у больных с тимомой. стр.

3.4 Химиотерапевтическое лечение. стр.

Глава 4. Современные подходы к прогнозу заболевания. стр.

4.1 Прогностический коэффициент для тимом. стр.

Глава 5 Отдаленные результаты лечения тимом стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение тимом.»

Актуальность проблемы

Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения и составляют от них 10-20%.Однако в целом они относятся к редким опухолям человека, так как составляют менее 1% от всех онкологических заболеваний [18, 19]. Возраст заболевших в основном составляет 40-60 лет [4, 24, 76, 162]. Тимомы одинаково часто встречается у мужчин и женщин [51]. В 65-70% наблюдений тимома инкапсулирована, у 30-35% больных отмечается инвазивный рост, причем наиболее характерно прорастание опухоли в прилежащую плевру или перикард. Отдаленные метастазы встречаются менее чем в 5% наблюдений [3, 24, 53, 86, 133, 137]. Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной, поскольку морфологические и клинические данные часто не коррелируют между собой [37, 38]. Следует подчеркнуть, что при тимоме не всегда отмечается соответствие между гистологическим строением опухоли, характером ее роста и клиническим течением заболевания [17, 36, 81, 94, 110]. Нередко морфологически зрелая опухоль обладает инвазивным ростом, бывает интимно связана с органами средостения, прорастает их, дает метастазы и наоборот, гистологически злокачественная опухоль может иметь четкую капсулу, длительно сохранять свои размеры, не давать метастазов. Тем не менее, выделение злокачественных тимом необходимо с точки зрения оптимизации лечебной тактики, определения прогноза заболевания. По мнению многих авторов, к злокачественным тимомам относят опухоли, характеризующиеся хотя бы одним из следующих признаков: инфильтративный рост, наличие метастазов, морфологическая незрелость клеточных элементов [10]. Следует подчеркнуть, что морфологическая дифференциация доброкачественных и злокачественных опухолей вилочковой железы часто трудна, а иногда невозможна; поэтому необходимо учитывать их темпы роста, взаимосвязь с окружающими органами и тканями, клинические и рентгенологические, КТ-проявления. По сути, злокачественные тимомы являются высокодифференцированным раком вилочковой железы, однако, исторически за двухкомпонентными опухолями тимуса без явной атипии эпителиальных клеток сохранено название Тимомы [5, 11, 28, 35, 36, 111]. Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. При гормональноактивных тимомах наиболее характерна генерализованная миастения[5, 19, 39, 87]. По данным различных авторов, от 10 до 40% тимом сочетаются с миастенией [5, 6, 16, 25, 52, 64, 92, 124, 143]. Другие паранеопластические синдромы, в том числе, гипогаммаглобулинемия, эритробластопеническая анемия, системная красная волчанка, наблюдаются редко. [47, 139, 147, 159]. Остаются открытыми вопросы, касающиеся прогностической ценности классификации тимом по версии ВОЗ, в отношении выбора различных терапевтический моделей — таких как неоадъювантная терапия и как классификация ВОЗ должна применяться в клинических условиях.

Для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний средостения используется ряд методик, как основных, так и дополнительных: многопроекционная рентгеноскопия и рентгенография, многопроекционная томография, включая поперечную компьютерную томографию, ангиография, лимфография, пункционная биопсия под рентгенологическим контролем.[14, 18, 29, 46, 72]. При таком разнообразие применяемых методов, по данным литературы частота диагностических ошибок достигает 20 — 30% [7, 24, 89, 98, 118].

Обилие применяемых диагностических методов, отсутствие их четкой систематизации, порой противоречивость мнений авторов об их эффективности, отсутствие рациональной лечебной тактики и последовательности применения различных методов лечения позволили нам сформировать цель и задачи исследования:

Цель исследования:

Улучшение результатов диагностики и лечения тимом.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического проявления опухолей вилочковой железы и их влияние на отдаленные результаты лечения.

2. Изучить гистологическое строение и стадии опухоли, характер её агрессивности по отношению к окружающим тканями и влияние этих факторов на клинические проявления заболевания.

3. Оценить эффективность различных методов лучевой диагностики опухоли вилочковой железы.

4. Определить клинико-морфологические критерии для выбора тактики лечения.

5. Определить влияние таких факторов, как: пол, возраст, размер опухоли, гистологический тип, стадия на прогноз течения заболевания.

6. Разработать прогностический коэффициент для выбора оптимальной тактики хирургического, комбинированного и комплексного лечения тимом.

Научная новизна.

1. Определено, что тимомы в основной массе протекают бессимптомно, а ранние клинические проявления в виде кашля, боли за грудиной, отека верхних конечностей и лица являются свидетельством распространенности опухоли со смещением или прорастанием соседних органов средостения.

2. Установлено, что миастения не влияет на течение заболевания и отдаленные результаты лечения тимом.

3. Выявлено, что гистологические типы тимом А, АВ, В1 имеют преимущественно доброкачественное течение, не отличаются друг от друга по общей и безрецидивной выживаемости и могут быть объединены в одну группу.

4. Оценены разрешающие способности лучевых методов диагностики, выработан алгоритм их применения.

5. По оценке таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли установлено, что мужчины моложе 40 лет, имеющие размер опухоли более 14 см в наибольшем измерении, относятся к группе повышенного риска.

6. Разработан индивидуальный прогностический коэффициент для выбора тактики адъювантного лечения тимом после проведенного на I этапе хирургического лечения.

Практическая значимость.

Полученные результаты исследования позволяют определить оптимальную диагностическую и лечебную тактику у больных с тимомой с учетом современных принципов онкологии.

Внедрение в практику диагностического алгоритма и прогностического коэффициента позволит оптимизировать применение лучевых методов диагностики, сократить сроки обследования и повысить радикальность лечения.

Оценка совокупности таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли имеет прогностическое значение в выявлении групп повышенного риска среди мужчин по сравнению с женщинами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Прогностические значимыми факторами течения заболевания являются гистологический тип тимомы, стадия заболевания, а так же совокупность таких факторов, как пол, возраст, размер опухоли.

2. Применение балльной системы индивидуального прогнозирования течения заболевания способствует оптимизации лечебной тактики больных тимомой.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на IV региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной клинической онкологии». Томск 11-15 мая 2011. Научно практической конференции ФГБУ РНЦРР 07.03.2011г. Апробация работы состоялась 11 июля 2011 года на научно практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития Росси.

Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав,

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Колесников, Павел Геннадьевич

Выводы

1) Клинические проявления тимом отмечались только у 26 (28,5%) больных, они были связаны с размерами опухоли и, соответственно, сдавлением или прорастанием органов средостения, у остальных пациентов тимома выявлена при профилактическом рентгенологическом исследовании. Появление симптомов компрессии органов грудной полости и скорость их нарастания — признаки злокачественности и распространенности опухолевого процесса. Наличие миастении, выявленной лишь в (15,4%) случаев приводит к более раннему выявлению тимомы.

2) Доброкачественное и злокачественное клиническое течение тимом определяется гистологическим типом опухоли и стадией заболевания, которые при этом не являются абсолютными критериями, за исключением тимом гистологического типа С, отличающихся злокачественным клиническим течением.

3) Для преимущественно доброкачественно протекающих тимом гистологического типа А, АВ, В1 размер опухоли не увеличивает злокачественный потенциал образования, в то время как при тимомах гистологического типа ВЗ и С с увеличением размеров опухоли возрастает степень злокачественности.

4) Основными критериями для выбора метода лечения являлись гистологический тип и стадия тимомы. На выбор метода лечения и отдаленные его результаты, по нашим данным, миастения не влияла.

5) Наиболее эффективным методом диагностики тимом является КТ, чувствительность и специфичность которого составила 95,4% и 94,3% соответственно. При подозрении на опухоль средостения КТ должна применяться у всех больных на первом этапе обследования. УЗИ позволяет уточнить внутреннюю макроструктуру тимомы, провести прицельную пункцию с целью получения морфологического диагноза. МРТ позволяет регистрировать распространение процесса на соседние структуры средостения.

6) Совокупность таких факторов, как мужской пол, возраст до 40 лет и размер опухоли более 14см в наибольшем измерении — неблагоприятный прогностический показатель — 5 летняя выживаемость таких больных — 29,4±11,3%. При отсутствии совокупности этих факторов 5 летняя выживаемость больных с тимомой почти вдвое больше — 46,4±5,9%.

7) Использование балльной системы позволило выделить больных с благоприятным (ПК < -3) где достаточно радикального хирургического лечения, сомнительным (ПК от -3 до +4) радикальное хирургическое лечение обязательно должно быть дополнено лучевой терапией и неблагоприятным (ПК > +4) прогнозом течения заболевания где необходимо комплексное лечение.

8) При проведении комбинированного лечения, где первым этапом являлось радикальное хирургическое лечение общая 5 летняя выживаемость больных составила 58,1±9,6%, в то время как после химиолучевого лечении 5 летняя выживаемость не превышала 11,3±4,3% (р<00,5).

Практические рекомендации

При выявленной опухоли переднего средостения по средствам рентгенологического исследовании на поликлиническом этапе, в стационаре диагностический поиск необходимо начинать с КТ с толстоигольной биопсией для топической и гистологической верификации опухоли. Для уточнения распространения на соседние структуры средостения необходимо выполнение МРТ.

Разработанный прогностический коэффициент может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, обладающих возможностью проведения комплексной и комбинированной терапии.

Хирургический метод лечения тимом остается приоритетным и рекомендован к применению при I, И, и III стадии заболевания. У больных с III стадией заболевания при невозможности проведения хирургического лечения на 1 этапе при III стадии показана лучевая терапия.

При IV стадии заболевания и гистологическом типе С лечение необходимо начинать с химиотерапии, затем проводится лучевая терапия после чего рекомендовано хирургическое лечение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колесников, Павел Геннадьевич, 2011 год

1. Ветшев П.С, Ипполитов А.И., Меркулова Д.М., Животов В.А., Пономарев А.Б. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией. // Хирургия. 2003. №10. — С. 15-19.

2. Ветшев П.С, Ипполитов А.И., Савенкова H.H. Нейроэндокринные опухоли тимуса. // Хирургия. 2001. № 3.1. С 61-63.

3. Ветшев П.С, Кондрашин С.А., Ипполитов ЛИ., Животов В.А., Абдалова О.В. Современные методы диагностики тимом. // Хирургия. 2006. №12. — С. 53.

4. Ветшев П.С., Животов В.А., Паклина О.В., Зайратьянц О.В., Галил-Оглы Г.А. Опухоли вилочковой железы. //Арх. патологии. 2002. Т.64. №5. — С. 51-59.

5. Галил-Оглы Г. А., Саркисов Д. С. // Руководство по патолого-анатомической диагностике опухолей человека. // Под ред. Н. А. Краевского и др. М., 1993. Т.2. — С. 372405.

6. Гехт Б.М. Лечение миастении Неврологический журн. 2000. №1. — С. 4-9.

7. Гехт Б.М., Меркулова Д.М. Лечение миастенических кризов: Методические рекомендации для врачей//М.,2000.1. С 53.

8. Густов A.B., Руин В.А., Яковлев А.Ю., Шарапов Н.Б., Загайнов В.Е., Никитенко А.И. Тактика хирургического лечения больных миастенией и объемным поражением вилочковой железы//Нижегор. мед. журн. 2000. №4. — С. 36-39.

9. Демидчик Ю.Е. Опухоли средостения. // Материалы Белорусско-Американского медицинского научно-практического симпозиума, Минск, 1999. 12-15 октября, 1999. — С. 5-23.

10. Котляров П.М., Глаголев H.A. Компьютерно-томографическое изображение органов и тканей грудной полости: Пособие для врачей. Москва.:МЗ РФ, 2002.

11. Кузнецов И. М., Пищик В. Г., Козак А. Р. и др. Диагностика и хирургическое лечение заболеваний вилочкой железы // Научно- практическая ежегодная конференция Ассоциации хирургов Санкт-Петербурга Сб. работ. СПб., 2001. — С 115-116.

12. Ланцова В.Б, Исследование белковых соединений тимуса IgG сыворотки крови при миастении. // Дисс. канд. мед. наук. Москва., 2002. — С 43.

13. Лосева Т.Н. Синоптическая передача. // Физиология. Основы и функциональные системы: Курс лекций., под ред. К.В.Судакова. Москва.:Медицина, 2000. — С 77-94.

14. Мазурок Л.А. Клинико-иммунологические особенности неходжкинских лимфом с первичным поражением средостения. // Дис. канд. мед. наук., Москва, 2006. — С 157.

15. Мачаладзе З.А. Опухоли средостения. // Дис. д-ра мед. наук., Москва, 2008. — С 59 — 63.

16. Мальберг А. Нервно-мышечные заболевания.// В кн. Болезни нервной системы, под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана, Москва, Медицина, 2001. — С 615-622.

17. Наливкин А.Е. Комплексное лечение миастении у детей. // Дис. д-ра мед. наук. Москва, 2000. — С. 38 — 42

18. Нуднов Н.В., Кармазановский Г.Г. Интервенционные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов: Москва: // Русский врач. 2001 - С.6-27.

19. Опанасенко Н.С. Тотальный плевральный выпот как первое проявление гигантской инвазивной тимомы. // Проблемы медицины. — 2000. — № 1-2. — С. 14-18.

20. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. // Практическая медицина. — 2005. — Москва. — С.699.

21. Петров СВ. Опухоли вилочковой железы. // Руководство по иммуногистохимической диагностикеопухолей человека. Под ред. Петрова СВ., Райхлина Н.Т Издание 3-е Казань «Титул» — 2004 — С. 155-158.

22. Пивник A.B. Лечение злокачественных лимфом. // Российский медицинский журнал. — 2002. — №10. — С. 465-469.

23. Побегалов Е.С. Диагностика и хирургическое лечение опухолей и кист средостения. // Учебное пособие для врачей-слушателей, СПб МАПО Санкт-Петербург, 2002 -С 7-15.

24. Пономарева E.H. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения. // Минск.: «МЕТ», 2002. — С.78. 45.РОЙТ А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. Москва, Мир, 2000. — С. 592.

25. Седышев Д.В. Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. —Нижегор. гос. мед. акад., Нижний Новгород, 2005. — С. 24.

26. Сиротина О.Б. Клинико-ультразвуковая характеристика тимуса в норме и при тимомегалии у детей раннего возраста. // Дис. канд.мед.наук. -. Хабаровск, -2000. — С. 12-29.

27. Соколов А. Н., Савченко В.Г., Трахтенберг и др. Успешное комбинированное лечение карциномы тимуса с полной эрадикацией опухоли после неоадъювантной терапии у больного с тяжелой формой гемофилии А. // Терапевтический архив. — 2001. — № 7. —С. 70-72.

28. Стариков В.И., Белый А.Н., Канищева И.Н. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в диагностике опухолей средостения. // Онкология. — 2002. — № 2. — С. 113-116.

29. Тараканов С.Н. Комплексная диагностика тимогенных новообразований и злокачественных лимфом. Дис. канд. мед. наук. СПб,1991. — С. 200-223.

30. Трахтепберг А. X, Пикин О.В., Колбанов К.И., Франк Г.А. Хирургическое лечение злокачественной остаточной опухоли" средостения после противоопухолевой терапии. // Российский онкологический журнал. — 1999. — № 5 . — С. 15-21.

31. Тришин В.М., Оржешковский О.В., РешетовА.В., Андреев А.Л., Масленникова И.Н., Заславский Л.Г., Перекатова Т.Н., Семаков А.Н. Диагностика и хирургическое лечение при новообразованиях средостения. //Вестник хирургии.— 2001.—№ 1. — С. 11-14.

32. Туганова Т.Н., Болгова Л.С, Гану л В.Л., РодзаевскийС.А., Клапчук А.Г. Пункционная цитологическая диагностика тимом. // Вопросы онкологии. — 2003. — № 1. — С. 118-121.

33. Тумян Г.С, Тупицин H.H., Пробатова H.A. и др. // VI Ежегодная российская онкологическая конференция. — 2628 ноября, Москва, 2002. — С. 47.

34. Харченко В. П., Саркисов Д. С, Ветшев П. С. Г.А. Галил-Оглы., Зайрать-янц О.В. Болезни вилочковой железы. // Издательство «Триада-Х» Москва, 1998 — С. 78-162.

35. Харченко В.П., Глаголев H.A. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения. // М.Медика: 2005. С.95-114

36. Харченко В.П., Котляров П.М., Глаголев H.A. лучевая диагностика образований переднего средостения. // В.кн. Клиника, диагностика и лечение новообразований легких,средостения и плевры. Труды КОД МЗ РФ. -2002. Т.6. - С. 148-150.

37. Цуман В.Г., Наливкин А.Е. Хирургическое лечение миастении у детей. // Материалы одиннадцатого Российского симпозиума с международным участием по хирургической эндокринологии. СПб, 2003. — С. 160-164.

38. Шарапов Н. Б., Загайнов В. Е., Никитенко А. И. и др. Тактика хирургического лечения больных миастенией и объемным поражением вилочковой железы. // Нижегор. мед. журн. 2000. №4. . — С. 36-39.

39. Шевченко Ю.А., Ветшев П.С, Ипполитов Сорокалетний опыт хирургического лечения генерализованной миастении. // Хирургия. —2004. —№ 5. —С 32-38.

40. Adachi Katsutoshi. Takao Motoshi, Yada Isao, Hosaka Naoki. Undifferentiated cancer of thymus. // Haigan = Jap. J. Lung Cancer. —2003. —43, № 2.-P. 149-152.

41. Alberto M. Marchevsky, Ruta Gupta, Robert J. McKenna et al // Evidence-based Pathology and the Pathologic Evaluation of Thymomas. // published online 28 April 2008 in Wiley InterScience — P . 2780

42. Asamura H, Nakagawa K, Matsuno Y, et al. Thymoma needs a new staging system. // Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2004; Vol.3: — P. 163-167.

43. Baba M., Nomoto Y., Iyoda A., Saito H., Hiroshima K., Shibuya K., Haga Y., Hoshino H., Iizasa Т., Horiuchi F., Fujisawa T. Cytomorphologic features characteristic of tumor stages of thymomas. // Oncol. Rep. 2001 - Vol.8.,N.5. -P.1139-1143.

44. Batocchi A.P., Evoli A., Di Schino C Tonali P. Therapeutic apheresis in myasthenia gravis// Ther. Apher. 2000. Vol.4, N4. — P. 275-279.

45. Bedini AV, Andreani SM, Tavecchio L, et al. Proposal of a novel system for the staging of thymic epithelial tumors. // Ann Thorac Surg. 2005; Vol.80: — P. 1994-2000.

46. Bretti S, Berruti A, Loddo C, et al. Multimodal management of stages III-IVa malignant thymoma. // Lung Cancer. 2004; Vol.44: — P. 69-77.

47. Budde J.M., Morris CD., Gal A.A. et al. Predictors of outcome in thymectomy for myasthenia gravis// Ann. Thorac. Surg. 2001. Vol.72. — P. 197-202.

48. Carlson S.K., Bender C.E., Classic K.L.,et.al.Benefits and safety of CT fluoroscopy in interventional radiologic procedures. //Radiology. 2001- Vol.219, N.2. - P.515-520.

49. Castro C.Y., Chhieng D.C. Cytology and surgical pathology of the mediastinum.//Adv. Exp. Med. Biol. 2005. -Vol.563. - P.42-54

50. Chalabreysse L, Roy P, Cordier JF, et al. Correlation of the WHO schema for the classification of thymic epithelial neoplasms with prognosis: a retrospective study of 90 tumors. // Am J Surg Pathol. 2002; Vol.26: — P. 1605-1611.

51. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. // Cancer. 2002;95: P. 420-429.

52. Ciccone AM, Rendina EA. Treatment of recurrent thymic tumors. // Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2005; Vol.17: — P.27-31.

53. Cosi v., Romani A., Lombardi M. et al. Prognosis of myasthenia gravis: a retrospective study of 380 patients J. Neurol. 1997. Vol.244 N9. . — P. 548-555.

54. Dadmanesh F, Sekihara T, Rosai J. Histologic typing of thymoma according to the new World Health Organization classification. // Chest Surg Clin N Am. 2001; Vol.11: — P. 407-420.

55. Dal Belo C.A., Leite G.B., Fontana M.D. et al. New evidence for a presynaptic action of prednisolone at neuromuscular junctions// Muscle Nerve. 2002. Vol.26, N1 . — P. 37-43.

56. Davey SG, Egger M, Phillips AN. Meta-analysis. // Beyond the grand mean BMJ. 1997; Vol.315: — P. 1610-1614.

57. De Perrot M., Liu J., Bril V., et al. Prognostic significance of thymomas in patients with myastenia gravis. //Ann Thorac Surg 2002; Vol.74: N5: — P. 1658-1662.

58. Detterbeck FC, Parsons AM. Thymic tumors. // Ann Thorac Surg. 2004; Vol.77: — P. 1860-1869.

59. Detterbeck FC. Clinical value of the WHO classification system of thymoma. // Ann Thorac Surg. 2006; Vol.81: — P. 2328-2334.

60. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2001.- chapter 45. Cancer:

61. Principles & Practice of Oncology.-Vol 2.-6th ed/Eds.byV.T Eng TY, Fuller CD, Jagirdar J, et al. // Thymic carcinoma:state of the art review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; Vol.59: — P. 654-664.

62. Duwe B.V., Sterman D.H., Musani A.I. Tumors of the mediastinum. // Chest. 2005.- Vol. 128.,N.4. - P.2893-2909

63. Eng T.Y., Thomas C.R. Jr. Radiation therapy in the management of thymic tumors. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. -Vol.17. N.l. - P.32-40.

64. Eralp Yesim, Aydiner Adrian, Kizir Ahmet, Kaytan Esra, Oral Ethem N., Topuz Erkan. Resectable thymoma: Treatment outcome and prognostic factors in the late adolescent and adult age group. // Cancer Invest. 2003. Vol.21. N5. — P. 737-743.

65. Evans T.L., Lynch T.J. Role of chemotherapy in the management of advanced thymic tumors. // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. -Vol.17.,N.l. - P.41-50.

66. Ferrero B., Durelli L. High-dose intravenous immunoglobulin G treatment of myasthenia gravis// J. Neurol. Sci. 2002. Vol.23. N1. — P. 9-24.

67. Gajdos P., Chevret S., Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis Cochrane Database Syst. Rev. 2002. Vol.4. CD002275.

68. Giaccone G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. // Ann Oncol. 2000. Vol. ll(suppl 3): — P. 245246.

69. Giaccone G., Wilmink H., Paul M.A., van der Valk P. Systemic treatment of malignant thymoma: a decade experience at a single institution. // Am. J. Clin. Oncol. 2006. -Vol.29. N.4. - P.336-344

70. Gold Doyglas G., Viler Robert C Metastatic thymoma: A case report of an isolated, intra-abdominal metastatis causing asymptomatic spinal cord compression. // Radiol. And Oncol. -2006. Vol.39, N2. — P. 141-146,164.

71. Gotzsche PC. Why we need a broad perspective on metaanalysis. It may be crucially important for patients. // BMJ. 2000; Vol.321: — P. 585-586.

72. Gronseth G.S., Barohn R.J, Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology. 2000. Vol.12, suppl.55, N1. — P. 7-15.

73. Han B.K., Suh Y.L., Yoon H.K. Thymic ultrasound. I. Intrathymic anatomy in infants. // Pediatr. Radiol. 2001. -Vol.31. N.7. - P. 474-479.

74. Haniuda Masayuki, Kondo Ryoichi. Numanami Hiroki, Makiuchi Akiko. Machida Emi, Amano Jun. Recurrence ofthymoma: Clinicopathlogjcal features, reoperation, and outcome. // J. Surg. Oncol. — 2001. Vol.78. N 3. — P. 183188.

75. Heckmann J.M., LeePan E.B., Eastman R.W. High-dose immunosuppressive therapy in generalised myasthenia gravis— a 2-year follow-up study // S. Afr. Med. J. 2001. Vol.91, N9. — P.765-770.

76. Hisao Asamura., Kazuo Nakagawa., Yoshihiro Matsuno., Kenji Suzuri et al. Thymoma needs a new staging system. // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 2004. N3 — P. 163-167.

77. Hoch W., McConville J., Helms S. et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies// Nat. Med. 2001. Vol.7. N3. — P.365-368.

78. Hsu S.Y., Tsai R.K., Wang H.Z., Su M.Y. A comparative study of ocular and generalized myasthenia gravis// Kaohsiung J. Med. Sci. 2002. Vol.18. N2. — P.62-69.

79. Huang C.S., Hsu H.S., Huang B.S., Lee H.C., Kao K.P., Hsu W.H., Huang M.H. Factors influencing the outcome of transsternal thymectomy for myasthenia gravis. // Acta Neurol, Scand. 2005. Vol.112. N.2. P. 108-114.

80. Ishpekova B., Milanov I. Differential diagnosis of myasthenic syndromes// Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2001. Vol.41. N1. — P. 17-21.

81. Jaretzki A. 3rd, Aarli J.A., Kaminski H.J. et al. Preoperative preparation of patients with myasthenia gravis forestalls postoperative respiratory complications after thymectomy Ann. Thorac. Surg. 2003. Vol.75. N3. — P. 10681069.

82. Jaretzki A. 3rd. Injury to the phrenic and recurrent nerves needs to be avoided in the performance of thymectomy for myasthenia gravis Arm. Thorac. Surg. 2002. Vol.74. N2. — P.633.

83. Jaretzki A., Barohn R. J., Emstoff R. M. et al. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards// Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol.70. — P.327-334.

84. Kanoh K., Miyazawa T., Kurimoto N., Iwamoto Y., Miyazu Y., Kohno N. Endobronchial ultrasonography guidance for transbronchial needle aspiration using a double-channel bronchoscope. // Chest. 2005. Vol.128. N.l. P.388-393.

85. Kirschner P.A. Thymectomy for elderly myasthenia gravis patients//Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol.69. — P.313-a 314-a.

86. Kobayashi Y., Fujii Y., Yano M., Sasaki H. Yukiue H., Haneda H., Suzuki E., Endo K., Kawano O. Preoperative steroid pulse therapy for invasive thymoma: clinical experience and mechanism of action. // Cancer. 2006. - Vol.l;106.,N.9. - P.1901-1907.

87. Koga Mamoru., Ohmori Kazumitsu., Hasegawa Masae., Negjshi Nanao. Giant atypical mediastinal thymoma. // Haigan Lung Cancer. 2000. Vol.40. N7. — P. 759-763.

88. Kondo K, Yoshizawa K, Tsuyuguchi M, et al. WHO histologic classification is a prognostic indicator in thymoma. // Ann Thorac Surg. 2004;77:P. 1183-1 188.

89. Lara Primo37 N. Adjuvant therapy in completely resected malignant thymoma. // Cancer Invest. — 2003. — 21, № 5. — P. 815-816.

90. Lequaglie C, Giudice G., Brega Massone P.P., Conti B., Cataldo I. Clinical and pathologic predictors of survival in patients with thymic tumors. // J. Cardiovasc. Surg. — 2002. — 43, № 2. — P. 269-274.

91. Li Yong-mei, Luo Tian-you, Wu JIng-quan. Differentiated diagnostics of invasive and non invasive thymomas with the use of spiral CT. // Zhongguo yixue yingxiang jishu = Chin. J. Med. Imag. Technol. — 2002. — 18, № 11. — p. 1122-1124.

92. Mangi A.A., Wain J.C., Donahue D.M., Grillo H.C., Mathisen D.J., Wright CD. Adjuvant radiation of stage IIIthymoma: is it necessary?. // Ann Thorac surg. — 2006: — 79: — P.1834-1839.

93. Marchevsky A, Wick M. Evidence-based medicine, medical decision analysis, and pathology. // Hum Pathol. 2004;35: P. 1179-1188.

94. Marchevsky A. Evidence-based medicine in pathology: an introduction. // Semin Diagn Pathol. 2005;22:105-115.

95. Marco Lucchi., Franca Melfi., Paolo Dini., Fulvio Basolo et al. Neoadjuvant chemotherapy for stage III and IYA thymomas: A single-Institution experience with a long follov-up. // Journal of thoracic oncology. — 2006. — № 1. — P. 308313.

96. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. // Cancer. 1981;48:P. 2485-2492

97. Mineo T.C., Pompeo E., Lerut T.E. et al. Thoracoscopic thymectomy in autoimmune myasthenia: results of left side approach// Aim. Thorac. Surg. 2000. Vol.70. — P. 1537-1541.

98. Mori T., Yoshioka M., Watanabe K. et al. Changes in respiratory condition after thymectomy for patients with myasthenia gravis //Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. Vol.9. N2. — P.93-97.

99. Murakawa Tomohiro, Nakajima Jun, Kohno Tadasu, Tanaka Makoto, Matsumoto Jun, Takeuchi Eriho, Takamoto Shinichi. Results from surgical treatment for thymoma. //

100. Nihon kyobu geka gakkai zasshi = Jap. J. Thorac. and Cardiov. Surg. 2000. 48, N2. — P. 89-95.

101. Nakagawa K, Asamura H, Matsuno Y, et al. Thymoma: a clinicopathologic study based on the new World Health Organization classification. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; Vol.126. — P. 1134-1140.

102. Okumura M, Ohta M, Tateyama H, et al. The World Health Organization histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma: a clinical study of 273 patients. // Cancer. 2002. Vol.94. — P. 624-632.

103. Palace J., Vincent A., Beeson D. Myasthenia gravis: diagnostig and management dillemas. // Curr Opin Neurol. — 2001; Vol.14: N5: — P. 583-589.

104. Park MS, Chung KY, Kim KD, et al. Prognosis of thymic epithelial tumors according to the new World Health Organization histologic classification. Ann Thorac Surg. 2004; Vol.78. — P. 992-997.

105. Pego-Femandes P. M., Milanez de Campos J., Biscegli J. et al. Thymectomy by partial sternotomy for the treatment of myasthenia gravis// Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol.74. — P.204-208.

106. Perrot M., Licker M., Spiliopoulos A. Factors Influencing Improvement and Remission Rates after Thymectomy for Myasthenia gravis// Respiration. 2001. Vol.68. — P.601-605.

107. Perrot M., Liu J., Bril V. et al. Prognostic significance of thymomas in patients with myasthenia gravis// Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol.74. — P.1658-1662.

108. Petrisor BA, Keating J, Schemitsch E. Grading the evidence: // levels of evidence and grades of recommendation. Injury. 2006. Vol.37. — P. 321-327.

109. Pirronti T., Rinaldi P. et al. Thymic lesions and myasthenia gravis. // Acta Radiol 2002. Vol.43: N4: — P. 380384.

110. Pompeo E., Nofroni I., lavicoli N., Mineo T.C. Thoracoscopic completion thymectomy in refractory nonthymomatous myasthenia// Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol.70. — P.918-923.

111. Popescu I., Tomulescu V., Ion V., Tulbure D. Thymectomy by thoracoscopic approach in myasthenia gravis Surg. Endosc. 2002. Vol.16. — P.679-684.

112. Poulas K., Tsibri E., Kokla A. et al. Epidemiology of seropositive myasthenia gravis in Greece// Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001. Vol.71. — P.352-356.

113. Poussin M.A, Goluszko E., Franco J.U., Christadoss P. Role of IL-5 during primary and secondary immune response to acetylcholine receptor// LNeuroimmunol. 2002. Vol.125. N1-2. — P.51-58.

114. Rea F, Marulli G, Girardi R, et al. Long-term survival and prognostic factors in thymic epithelial tumours. // Eur J Cardiothorac Surg. 2004. Vol.26. — P. 412-418.

115. Rena O, Papalia E, Maggi G, et al. World Health Organization histologic classification: an independent prognostic factor in resected thymomas. // Lung Cancer. 2005. Vol.50. — P. 59-66.

116. Rieker RJ, Hoegel J, Morresi-Hauf A, et al. Histologic classification of thymic epithelial tumors: comparison of established classification schemes. // Int J Cancer. 2002. Vol.98. — P. 900-906.

117. Roth T., Ackermann R., Stein R. et al. Thirteen years follow-up after radical transstemal thymectomy for myasthenia gravis. Do short-term results predict long-term outcome?// Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002. Vol.21. — P.664670.

118. Roxanis I., Micklem K., McConville J. et al. Thymic myoid cells and germinal center formation in myasthenia gravis; possible roles in pathogenesis// Neuroimmunol. 2002. Vol.125. N1-2. — P.185-197.

119. Ruckert J. C Walter M, Miiller J. M. Pulmonary ftmction after thoracoscopic thymectomy versus median sternotomy for myasthenia gravis// Ann. Thorac. Surg. 2000. Vol.70. — P. 1656-1661.

120. Shrager J. B., Deeb M. E., Mick R. et al. Transcervical thymectomy for myasthenia gravis achieves results comparable to thymectomy by sternotomy// Ann. Thorac. Surg. 2002. Vol.74. — P.320-327.

121. Singhai S, Shrager JB, Rosenthal DI, et al. Comparison of stages I-II thymoma treated by complete resection with orwithout adjuvant radiation. // Ann Thorac Surg. 2003. Vol.76. — P. 1635-1641.

122. Smith G.D., Stevens D.L., Fuller G.N. Myasthenia gravis, corticosteroids and osteoporosis prophylaxis J. Neurol. 2001. Vol.248. N2. — P.151.

123. Sonobe Makoto, Nakagawa Masatsugu, Ichinose Masutaro, Ikegami Naoyuki. Nagasawa Miyuki, Shindo Tora. Thymoma. Analysis of prognostic factors. // Ninon kyobu geka gakkai zasshi = Jap. J. Thorac. and Cardiov. Surg. — 2001. Vol.49. N1. — P. 35- 41.

124. Sonobe S, Miyamoto H, Izumi H, et al. Clinical usefulness of the WHO histological classification of thymoma. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2005. Vol.11. — P. 367-373.

125. Soyupak B., Soyupak S.K., Zeren H., Andogan LA, Satar N, Tansug Z. Metastatic thymoma as a retrovesical mass. // Acta chir. belg. 2005. Vol.105, N1. — P . 102-103.

126. Sperling B, Marschall J, Kennedy R, et al. Thymoma: a review of the clinical and pathological findings in 65 cases. // Can J Surg. 2003. Vol.46. — P. 37-42.

127. Sterne JA, Egger M, Smith GD. Systematic reviews in health care: investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis. // BMJ. 2001;323:P. 101-105.

128. Strobel P, Marx A, Zettl A, et al. Thymoma and thymic carcinoma: an update of the WHO Classification 2004. // Surg Today. 2005. Vol.35. — P. 805-811.

129. Suster S, Moran CA. Problem areas and inconsistencies in the WHO classification of thymoma. // Semin Diagn Pathol. 2005. Vol.22. — P. 188-197.

130. Suster S, Moran CA. Thymoma classification: current status and future trends. // Am J Clin Pathol. 2006. Vol.125. — P. 542-554.

131. Suster S. Diagnosis of thymoma. // J Clin Pathol. 2006. Vol.59. — P. 1238-1244.

132. Takanashi K., Yoshida J., Nishimura M., Nagai K. Thymic carcinoma. Outcome of treatment including surgical resec Jap. J. Thorac. // Cardiovasc. Surg. 2000. Vol.48. N8: — P. 494498.

133. Takeda S, Sawabata N, Inoue M, et al. Thymic carcinoma. Clinical institutional experience with 15 patients. // Eur J Cardiothorac Surg. 2004. Vol.26. — P. 401-406.

134. Tanaka Hirokazu, Wakayama Toshiaki, Nakade Masahara, Watanabe Hiroyoshi, Kono Keijiro, Shintaku Masayuki. Complete resection of thymic carcinoma after chemaradio therapy. A case report. // Haigan Jap. J. Lung Cancer. 2003. Vol.43, N4. — P. 335-340.

135. Uchiyama A., Shimizu S., Murai H. et al. Infrastemal Mediastinoscopic Thymectomy in myasthenia gravis surgical results in 23 patient. // Ann. Thorac. Surg. 2001. Vol.72. — P.1902-1905

136. Varelas P.N., Chua H.C., Natterman J. et al. Ventilatory care in myasthenia gravis crisis: assessing the baseline adverse event rate Crit. // Care. Med. 2002. Vol.30, N12. — P. 26632668.

137. Venuta F., Roberts P.F., Rendina E. et al. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. Vol.122. N3. — P.562-568.

138. Vincent A., Beeson D., Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission// Eur. J. Biochem. 2000. Vol.267. N23. — P. 6717-6728.

139. Wemeck L.C, Scola R.H., Germiniani P.M. et al. Myasthenic crisis: report of 24 cases Arq. Neuropsiquiatr. 2002. Vol.60, N3-A. — P.519-526.

140. Wright C, Mathisen D. // Wld J. Surg. 2001. Vol. 25. — P. 204-209.

141. Wright CD, Wain JC, Wong DR, et al. Predictors of recurrence in thymic tumors: importance of invasion, World Health Organization histology, and size. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2005. Vol.130. — P. 1413-1421.

142. Wu Tao, Tu Lai-Hui, Wang Zhi-Nong, Jiang Jian-Ming, Zhang Ren-Qin. Clinical analysis of thymomas associated with myasthenia gravis. A review of 124 patients. // Dier junyi1. N11. — P . 1161-1166.

143. Xue Zhi-qiang. Wang Ru-wen, Jiang Yaoguang, Tan Qun-you, Zhao Yun-ping. Prognostic factors in patients with thymoma. // Zhongguo xiongxinxueguan waike linchuang zazhi Chin. J. Clin. Thorac. and Cardiov. Surg. 2003. Vol.10. N2. — P. 98-100.

144. Yin Honglin, Zhou Xaojun, Meng Kui, Lu Zhenfeng. Clinical and histology features of thymic carcinoma and B3 thymoma. // Linchuang yu shiyan binglixue zazhi = Chin. J. Clin, and Exp. Pathol. 2004. Vol.20. N2. — P. 152-156.

145. Zanaletti F., Quadrelli G.C, Signaroldi A., Franchi R., Orsi P5 Sbalzarini G. Timona: Recidiva e metastasi pleuriche con lupus paraneoplastico a distanza di 14 anni da timectomia e radioterapia. // G. ital. oncol. 2000. Vol.20. N4. — P . 157160.

146. Zhang Qing, Liu Yang, Zhou Naikang. Diagnostics and suargery of thymomas. The experience of 120 patients. // Jiefangjun yixue zazhi = Med. J. Chin. People's Liberation Army. 2005. Vol.30, N2. — P. 162-163.