Эндометриальная стромальная саркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Завольская, Жанна Александровна

• Завольская, Жанна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Завольская, Жанна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ЭСС матки.

1.2. Частота и удельный вес ЭСС матки в структуре онкогинекологической патологии.

1.3. Классификации ЭСС матки: клиническая, морфологическая.

1.4. Факторы риска матки при ЭСС матки.

1.5. Клинические проявления ЭСС матки.

1.6. Диагностики ЭСС матки (иммуногистохимия, электронная микроскопия, цитогенетика).

1.7. Методы лечения и факторы прогноза больных ЭСС матки.

1.8. Лечение рецидивов и метастазов ЭСС матки.

ГЛАВА И. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА.

2.1. Методики лабораторных исследований.

2.2. Клинико-морфологическая характеристика больных ЭСС матки.

2.3. Методы лечения

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА III. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПРИ ЭСС МАТКИ.

3.1. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в клетках ЭСС матки.

3.2. Прогностическое значение биомаркеров при

ЭСС матки.

3.3. Оценка прогрессирования заболевания и моделирование индивидуального прогноза больных ЭСС матки на основе многофакторного анализа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндометриальная стромальная саркома матки (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)»

Актуальность исследования

Эндометриальная стромальная саркома (ЭСС) - сравнительно редкое заболевание, что создает определенные трудности в ее изучении и последующем лечении больных.

Термин «эндометриальная стромальная саркома» прямо указывает на ее гистогенез: опухоль исходит из стромы слизистой оболочки тела матки.

По данным Бохмана Я.В.(1994) и Урманчеевой А.Ф.(1996), частота возникновения ЭСС среди всех сарком матки (СМ) составляет до 45% и 0,2% среди всех злокачественных новообразований этого органа.

Сведения о заболеваемости ЭСС, как в России, так и во многих экономически развитых странах мира, основываются преимущественно на данных крупных онкологических центров. По статистике в мире на 1 млн. женского населения выявляется 1-2 случая ЭСС. В США частота ЭСС равна 1,9 на

1 млн. женского населения [59]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ежегодно, в среднем, регистрируется приблизительно 4-5 первичных больных ЭСС матки [14,8], тенденции к росту заболеваемости не наблюдается.

При ЭСС течение болезни может варьировать от высоко агрессивного до относительно доброкачественного. Различия в течении заболевания обусловлены биологическими особенностями опухоли. Это общее понятие включает в себя многочисленные параметры, в том числе и геномные нарушения, которые в свою очередь влияют на развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии. Идентификация таких нарушений, определение маркеров, способных прогнозировать течение заболевания, позволяющих подбирать оптимальную лечебную тактику и предсказывать ее эффективность, является приоритетной областью молекулярно-генетических исследований в современной онкологии.

Невысокая частота возникновения ЭСС затрудняет проведение рандомизированных исследований, поэтому многие вопросы гистогенеза, прогноза и лечения этой категории больных до сих пор остаются открытыми.

Гистогенез ЭСС до сих пор не известен. Многие авторы считают, что они возникают из полипотентных стромальных клеток. Более поздние исследования подтверждают, что стромальные клетки эндометрия - это специализированные мезинхимальный клетки с иммунофенотипическими признаками миофибробластов. Существует предположение, что гладкомышечная дифференцировка является результатом метаплазии неопластических стромальных клеток. Не выявлено связи ЭСС с количеством беременностей, дистационной лучевой терапией и какими-либо заболеваниями. В литературе обсуждается роль половых гормонов в этиологии ЭСС низкой степени злокачественности (СЗ). В последние годы появились сообщения о возникновении ЭСС у женщин, получавших тамоксифен в течение нескольких лет по поводу рака молочной железы.

ЭСС низкой СЗ и недифференцированная саркома матки (НСМ) значительно отличаются друг от друга по клиническому течению.

ЭСС низкой СЗ - медленно растущие опухоли, обладающие способностью к местному рецидивированию. У трети больных к моменту установления диагноза процесс имеет распространенный характер.

НСМ - крайне агрессивные злокачественные новообразования, при которых в большинстве наблюдений, к моменту установления диагноза у больных уже имеются метастазы. Отдаленные метастазы появляются у 2030% больных, которые умирают обычно в течение двух лет после хирургического лечения.

В среднем 5-летняя выживаемость больных ЭСС составляет от 45 до 90%, в зависимости от морфологического варианта опухоли [10,11,36].

Несмотря на значительные достижения последних лет в области канцерогенеза, в клинической онкологии весьма не просто обосновать долгосрочный прогноз и выбрать адекватный объем и тактику консервативной терапии. Поэтому актуальность поисков дополнительных критериев злокачественности опухоли и прогностических факторов несомненна.

В последние годы большое внимание уделяется изучению опухолевого ангиогенеза, апоптоза, пролиферации, механизмов лекарственной резистентности и др. Число научных исследований с изучением отдельных молекулярно-биологических маркеров при саркомах женских гениталий пока незначительно. Системного комплексного изучения молекулярно-биологических маркеров при саркомах гениталий не проведено. Однако небольшое количество исследований и разноречивость данных предполагает дальнейшие научные исследования в этом направлении.

Все изложенное диктует необходимость изучения проблемы ЭСС, разработки объективных критериев как диагностики и лечения ЭСС, так и возможности прогнозирования течения заболевания, что и обуславливает научную и практическую значимость работы.

ЦЕЛЬЮ работы является изучение особенностей клинического течения, выявление факторов прогноза, оценка эффективности методов диагностики и разработка адекватного лечения больных ЭСС матки. В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения ЭСС, оценить эффективность инструментальной и морфологической диагностики.

2. Провести комплексное изучение молекулярно-биологических маркеров ангиогенеза, апоптоза и пролиферации при ЭСС.

3. Выявить клинико-морфологические факторы прогноза в зависимости от морфологического варианта ЭСС.

4. В зависимости от установленных факторов прогноза разработать адекватные подходы к лечению больных ЭСС.

5. Провести анализ ближайших и отдаленных результатов лечения.

Научная новизна

Исследование позволило установить прогностическую значимость различных клиническо-морфологических и молекулярно-биологических факторов, свойственных больным ЭСС матки. Обосновано рациональное планирование лечения этой категории больных, разработана модель построения индивидуального прогноза больных ЭСС на основе многофакторного анализа.

Проведено комплексное клинико-лабораторное исследование маркеров апоптоза, пролиферации и ангиогенеза ЭСС, позволяющее повысить адекватность лечения и индивидуализировать прогноз болезни.

Научно-практическая значимость

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЭСС в зависимости от гистологического варианта опухоли.

Предложен алгоритм диагностических мероприятий и проведена клиническая оценка каждого из методов инструментальной и морфологической диагностики. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения при ЭСС. Показано значение химио- и лучевой терапии в лечении больных ЭСС.

Диссертация выполнена согласно плану научных исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, способствует решению значимых вопросов клинической онкологии, а именно - лечению больных ЭСС.

Разработанные методики диагностики и лечения больных ЭСС могут применяться в клинической практике онкологических учреждений России, а также могут быть включены в учебный план кафедр онкологии медицинских вузов Российской Федерации.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Завольская, Жанна Александровна

выводы

1. Основные клинические симптомы эндометриальной стромальной саркомы матки - кровотечение из половых путей (54,3%) и быстрый рост опухоли (29,1%), характерный для саркомы низкой степени злокачественности (90%). У больных ЭСС низкой степени злокачественности рецидивы и метастазы опухоли возникают в 14,4% наблюдений, в то время как при недифференцированном варианте - у 29% больных (р<0,05).

2. Основным методом дооперационной диагностики эндометриальной стромальной саркомы матки является раздельное диагностическое выскабливание матки, позволяющее верифицировать диагноз у половины больных (50,7%).

3. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЭСС составила: для варианта с низкой степенью злокачественности - 83,4± 10,7% и 55,4±11,71%, для недифференцированного варианта - 46,8±7,9% и 36,1±8,2% (р<0,05). Благоприятный прогноз отмечен у пациенток в возрасте до 50 лет, у которых общая 5- и 10-летния выживаемость соответственно в 1,5 и 2 раза выше, чем у женщин старше 50 лет (р<0,05).

4. Оптимальным объемом хирургического вмешательства у больных эндометриальной стромальной саркомой низкой степени злокачественности является расширенная экстирпация матки с придатками. Сочетание операции с лучевой терапией позволяет увеличить общую 5- и 10-летнюю выживаемость на 10%, по сравнению с адъювантной химиотерапией, не улучшающей отдаленных результатов лечения больных этой категории (р<0,05).

5. Высокая частота метастазирования в большой сальник (33,3%) при недифференцированной саркоме матки обуславливает необходимость его удаления при выполнении расширенной экстирпации матки с придатками. Лучевая терапия не обеспечивает удовлетворительных отдаленных результатов лечения, а сочетание операции с химио- или химиолучевой терапией приводит к значительному увеличению (в 2 раза) продолжительности жизни пациенток (р<0,05).

6. Неблагоприятными факторами прогноза при эндометриальной стромальной саркоме матки являются: недифференцированный вариант строения опухоли, наличие некроза в опухоли, глубокая инвазия миометрия (более половины его толщины) у больных ЭСС низкой степени злокачественности, возраст пациенток старше 50 лет (р<0,05).

7. 5-летняя безрецидивная выживаемость больных эндометриальной стромальной саркомой матки значительно ниже при экспрессии в опухоли Ki67 и Р53, и при отсутствии экспрессии Вс12 (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с целью и задачами исследования нами проведен анализ историй болезни 103 больных ЭСС матки, наблюдавшихся в РОНЦ РАМН с 1970г. по 2007г.

Для решения цели и задач работы все больные, включенные в исследование, анализированы, прежде всего, по двум основным параметрам: гистологической структуре и местной распространенности опухоли.

Нами подтверждена известная закономерность: среди больных ЭСС в значительной мере преобладает маточная локализация опухоли с преимущественным поражением тела - 95,1% по отношению к шейке матки -4,8%.

Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных ЭСС остается достаточно невысокой. Причиной неутешительных результатов лечения больных с данной патологией является не только высокая агрессивность ЭСС, но и отсутствие достаточно четкой тактики лечения этой категории больных. Отсюда возникает необходимость выявления различных факторов прогноза, отражающих биологическое поведение опухоли, которое обуславливает особенности клинического течения болезни, метастазирования и рецидивирования, и диктует необходимость усовершенствования существующих методов диагностики ЭСС.

Средний возраст больных ЭСС составил 46,4±1,3 года.

Каких-либо различий в состоянии менструальной и генеративной функций у больных ЭСС низкой СЗ и НСМ нами не выявлено. Не выявлено зависимости между возникновением ЭСС и общим количеством беременностей и родов, наличием первичного или вторичного бесплодия.

Прослежена связь развития ЭСС с определенным возрастным периодом жизни больных. Так, пик заболеваемости ЭСС чаще наблюдается у женщин репродуктивного периода жизни - 59,2% (61 пациентка).

Нами установлено достоверное влияние возраста на отдаленные результаты лечения больных ЭСС. Общая 5-летняя выживаемость больных ЭСС в возрасте до 50 лет в почти в 1,5 раза выше, а 10-летняя - в 2 раза выше, чем у больных старше 50 лет (р<0,05).

При проведении сравнительного анализа сопутствующей соматической и гинекологической патологии, следует отметить, что более половины больных имели выраженные эндокринно-обменные нарушения.

Симптомы заболевания у наблюдавшихся нами больных находились в определенной зависимости от локализации опухоли и темпов ее роста. Клиническая картина ЭСС достаточно однообразна и характеризуется, в основном, двумя симптомами - кровотечением из половых путей и/или «быстрым» ростом матки. Так, 29,1% больных ЭСС отмечали «быстрый» рост матки, а 54,3% больных ЭСС - кровянистые выделения из половых путей. При этом у больных ЭСС матки источником кровотечения были опухоль и гиперплазированный или атрофичный эндометрий.

Одна из ответственных и сложных задач, стоящих перед гинекологами, заключается в ранней диагностике злокачественных опухолей вообще и ЭСС матки в частности. Причем частота диагностических ошибок, по данным литературы, высока. Это объясняется тем, что больные оперируются в гинекологических клиниках с предварительным диагнозом «миома матки» без адекватной диагностики.

Несмотря на то, что определенная часть женского населения в настоящее время охвачена профилактическими осмотрами, более половины больных ЭСС состояли на диспансерном учете по поводу различных гинекологических заболеваний от б до 10 лет, очевидно, что эффективность профилактических осмотров не отвечает современным требованиям.

Цитологическое исследование аспирата из полости матки у больных с клиническим диагнозом «миома матки», находящихся на диспансерном наблюдении, позволяет достаточно активно выявлять ЭСС матки. Особого внимания заслуживают больные, у которых отмечается увеличение размеров матки и\или ациклические маточные кровотечения в 40-50 лет.

Помимо постоянной онкологической настороженности, исключительное значение имеют современные методы диагностики, доступные для широкого применения. К ним в первую очередь относится ультразвуковая диагностика, которая значительно дополнила такие инвазивные методы диагностики, как гистеро- и ангиография.

В настоящее время единственным методом диагностики, позволяющим установить правильный диагноз до операции, является морфологический, материалом для которого могут служить фрагменты отторгнувшейся опухоли или соскоб эндометрия, полученный при диагностическом выскабливании матки. При этом информативность его составила 50,7% (33 больных). У 24 (36,9%) больных последнее было неинформативно, у 8 (12,3%) больных диагноз ЭСС установлен при повторном соскобе эндометрия. Очевидно, этих вмешательств можно было бы избежать в случае применения гистероскопии, безусловным преимуществом которой является визуальная оценка эндометрия и прицельное получение материала для гистологического исследования. В остальных наблюдениях диагноз верифицируется после операции, на основе морфологического изучения удаленных макропрепаратов.

Помимо морфологического исследования на светооптическом уровне, большим подспорьем в диагностике сарком в последнее десятилетие стали методы электронной микроскопии и ИГХ, позволяющие проводить дифференциальную диагностику как среди многочисленных гистологических вариантов сарком, так и между доброкачественными и злокачественными мезенхимальными опухолями, а также их промежуточными формами - так называемыми опухолями неясного злокачественного потенциала.

В целях улучшения диагностики, а также определения прогноза больных ЭСС матки нами детально изучены особенности морфологического строения этих опухолей. Согласно данным литературы и проведенному нами исследованию, одним из самых важных факторов прогноза жизни больных ЭСС является гистологический вариант опухоли, подтверждением чего стали отдаленные результаты лечения больных. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных ЭСС низкой СЗ составила 83±5,2% и 80,5,0±5,3% соответственно; НСМ - 46,8±7,9%, и 37,8±8,2% соответственно.

В клиническом течении и исходах лечения больных ЭСС важное значение имеет не только гистологический вариант опухоли, но и такие связанные с ним признаки, как глубина инвазии опухоли в подлежащие ткани, дифференцировка, число митозов и наличие некроза в опухоли.

Изучая выживаемость больных ЭСС матки в зависимости от глубины инвазии опухоли, нами отмечено достоверное (р<0,05) влияние этого фактора на отдаленные результаты лечения больных ЭСС низкой СЗ. В группе больных, у которых опухоль определялась только в пределах эндометрия или инвазировала миометрий на глубину < 1/2 толщины, показатели общей 5- и 10-летней выживаемости составили 91,7±5,6% и 70,1±14% соответственно. Общая 5-летняя выживаемость в группе больных с глубокой (>1/2 или до серозы) инвазией ЭСС низкой СЗ составила 74,9±7,3%, 10-летняя-31,7± 18,8

У больных НСМ глубина инвазии опухоли в миометрий не коррелирует с выживаемостью.

Митотическая активность, как один из важных критериев злокачественности мезенхилюльных опухолей, не отражает биологического поведения ЭСС. У 15 (57,7%) исследуемых нами больных ЭСС с низкой митотической активностью (0 — 2 митоза в 10 полях зрения) отмечены рецидивы и метастазы, что подтверждается и данными специальной литературы.

Для ЭСС наличие некроза в опухоли оказалось фактором неблагоприятного прогноза (р<0,05). Так, общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 88,2% и 65,1±12,7% соответственно - при отсутствии некроза и 50,8±8,3% и 31,4±9,4% - если в опухоли определялся некроз (р<0,05). При этом у больных ЭСС низкой СЗ некроз в опухоли встречался в 14,2%, а при НСМ - в 75% наблюдений.

В соответствии с проведенным многофакторным анализом морфологическими факторами благоприятного прогноза при ЭСС являются: низкая степень злокачественности опухоли, размеры опухоли в наибольшем измерении менее 5 см, локализация опухоли в пределах эндометрия и отсутствие некроза в опухоли. У больных ЭСС в возрасте до 50 лет после адекватно проведенного хирургического лечения прогноз жизни складывается более благоприятно, чем у больных пожилого возраста.

Причины невысоких отдаленных результатов лечения больных ЭСС матки сводятся не только к поздней диагностике, наличию тех или иных клинико-морфологических факторов прогноза и биологическим особенностям опухоли, но и к адекватности лечения заболевания.

Нами прослежены 103 больные ЭСС матки. Средний срок наблюдения за больными ЭСС составил 57,8±4,2 месяца. 59,2% (61) больных на момент завершения исследования (01.01.07) живы без признаков прогрессирования болезни. Умерли от прогрессирования опухоли 36 (34,9%) больных, от интеркуррентных заболеваний - 3. Выбыли из-под наблюдения 3 больные.

Показатели общей выживаемости больных ЭСС матки оказались следующими: 5- и 10-летняя - 69,2±4,7% и 46,8±7,2% соответственно, безрецидивная выживаемость- 63,3±5,1% и 46,5±7,7 соответственно, медиана продолжительности жизни - 116,3±6,2 и 115,4±6,7 соответственно.

На основании данных как зарубежных, так и отечественных исследований и проведенного ретроспективного анализа установлено, что хирургический метод является традиционным и наиболее эффективным методом лечения больных ЭСС матки. Практически всем (98; 95%) больным в исследуемых группах выполнены операции различного объема.

Хирургическое лечение в качестве самостоятельного метода проведено 37 (35,9%) больным ЭСС.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных ЭСС низкой СЗ после хирургического лечения, составила 95,1% и 59,4±16,5% соответственно.

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных НСМ после хирургического лечения составила 66,7±15,7% и 50,3±17,3% соответственно.

Комбинированное лечение с применением ЛТ позволяет увеличить общую 5- и 10-летнюю выживаемость больных ЭСС низкой СЗ на 10%, по сравнению с адъювантной XT, не улучшающей отдаленных результатов лечения (р>0,05).

Полученные данные свидетельствуют о более высокой эффективности комбинированного лечения у больных НСМ с применением XT, а также комплексного лечения. Сочетание операции с химио- или с химиолучевой терапией привело к значительному увеличению (в 2 раза) продолжительности жизни больных данной подгруппы. Так, общая 5-летняя выживаемость больных НСМ после операции и XT, операции и ХТ+ЛТ составила 66,7%, 60%, 53,3±12,3% соответственно, а при сочетании операции и ЛТ - 19±8,7% (р>0,05).

Вследствие этого становится очевидным, что дополнительные методы воздействия на опухоль, такие как химио-, гормоно- или лучевое лечение приводят к улучшению показателей 10-летней выживаемости этой категории больных.

Из 103 больных ЭСС матки у 36 (34,9%) после проведенного лечения отмечалось прогрессирование заболевания. При этом у 29 больных выявлены отдаленные метастазы, у 16 - рецидивы опухоли. У 9 пациенток выявлены отдаленные метастазы одновременно с местными рецидивами.

Нами отмечены следующие особенности метастазирования ЭСС матки.

Для ЭСС характерно относительно медленное прогрессирование процесса. Нередко у больных ЭСС матки проявление отдаленных метастазов опухоли исчисляется годами. Диапазон клинического проявления метастазов НСМ после хирургического лечения составил 8-25 месяцев. В течение этого срока проявилось подавляющее большинство метастазов НСМ (75%). При ЭСС низкой СЗ этот диапазон значительно увеличен и составляет от 6 месяцев до 5 лет. При этом у 3 (18,7%) из 16 больных метастазы опухоли возникли спустя 2 года после первичного лечения.

При оценке влияния возраста больных ЭСС матки на частоту метастазирования нами установлено, что пик возникновение метастазов и рецидивов ЭСС находится в возрасте от 40 до 49лет (р<0,01).

Анализируя частоту метастазирования ЭСС в зависимости от морфологического варианта опухоли, нами установлено, что рецидивы и метастазы опухоли развиваются у больных ЭСС низкой СЗ в 14,4%, в то время как при НСМ - у 29% больных. Разница статистически достоверна (р<0,05). Средняя продолжительность безрецидивного периода для больных ЭСС низкой СЗ составша 61,6±18,2 месяцев, для больных НСМ- 33,05±12,5 лгесяцев, что еще раз доказывает, что частота рецидивов ЭСС зависит от морфологического строения опухоли.

При сравнении частоты метастазирования и рецидивирования ЭСС в зависимости от радикальности выполненной операции выявлена статистически достоверная разница на всю группу больных ЭСС матки -после нерадикально и радикально выполненных хирургических вмешательств, 26,7% и 89,6% соответственно (р<0,05).

При наличии в опухоли некроза частота метастазирования опухоли увеличивается в 3 раза, 59,3% против 22,2%. Разница статистически достоверна (р<0,05).

Размер первичной опухоли при ЭСС низкой СЗ не коррелирует с частотой метастазирования, а при НСМ подобная корреляция существует. Глубина инвазии в миометрий коррелирует с частотой метастазирования в обоих вариантах ЭСС.

При изучении локализации отдаленных метастазов ЭСС обращает на себя внимание довольно высокая их частота в яичниках (11; 37,9%), большом сальнике (9; 31%) и в лимфатических узлах: подвздошных (7 -24,1%), поясничных (4 - 13,7%), брыжейки сигмовидной и подвздошной кишок (5; 17,2%>), далее по висцеральной и париетальной брюшине (6; 20,6%). Среди отдаленных гематогенных метастазов в другие органы на первом месте легкие (11; 37,9%), затем печень (4; 13,7%), кости (3; 10,3%). Необычной локализацией метастазов для ЭСС в одном наблюдении оказалась молочная железа.

В лечении больных с метастазами и рецидивами ЭСС чаще всего применяли XT (16; 51,1%). Хирургическое удаление метастазов ЭСС выполнено 6(20,6%) больным. JIT применяли у 2 (6,8%) больных и у 4(13,7) комбинированное лечение, состоящее из хирургического вмешательства в сочетании с XT. Одна (3,4%) больная получала только симптоматическое лечение в связи с распространенностью опухолевого процесса.

Следует отметить, что из 29 больных ЭСС, которым проведено лечение по поводу отдаленных метастазов 7 (24.1%) больных живы, со сроками прослеженности от 3 до 32 лет. 15 (93,7%) из 16 больных с рецидивами ЭСС умерли от прогрессирования заболевания и только 1 пациентка жива в течение 11 лет без признаков прогрессирования.

Учитывая высокую частоту (24,1%) регионарного лимфогенного метастазирования, операцией выбора для больных ЭСС низкой СЗ следует считать расширенную экстирпацию матки с придатками и при НСМ дополненной удалением большого сальника, вероятность метастазирования в который существует у каждой третьей больной последней категории.

Необходимо подчеркнуть, что расширение объемов хирургических вмешательств на регионарных лимфатических коллекторах в виде системной лимфаденэктомии, независимо от интраоперационной визуальной оценки лимфатических узлов таза, а также удаление большого сальника, является отражением наших взглядов на хирургическое лечение эндометриальных стромальных сарком. Особенно это важно в связи с тем, что до сих пор отсутствуют альтернативные методы лечения, сопоставимые по эффективности с хирургическим вмешательством. Кроме того, по нашему мнению, внедрение расширенных хирургических вмешательств в дальнейшем послужит основой для корректного сравнения эффективности хирургического лечения в зависимости от его различных объемов.

В лекарственной терапии ЭСС матки наиболее часто применяются схемы лечения с включением антрациклинов. В настоящее время активно изучается эффективность ифосфамида, как в монорежиме, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Эффективность применяемых схем лечения невысока и составляет от 15 до 30%. Редкость злокачественных мезенхимальных опухолей женских гениталий не позволяет провести рандомизированных исследований, на основании которых можно было бы прийти к определенному заключению.

Комбинированное лечение с включением лекарственной терапии, роль лучевой терапии в лечении больных ЭСС также требует дальнейшего изучения.

Характерной особенностью злокачественных опухолей женской репродуктивной системы является то, что они возникают в гормонально-зависимых органах. В связи с этим привлекательной выглядит возможность применения гормонотерапии. Небольшое количество больных (10; 9,7%), подвергшихся после операции гормонотерапии гестагенами и антиэстрогенами, не позволяют нам сделать окончательных выводов по эффективности гормонотерапии.

Таким образом, дальнейшие перспективы улучшения результатов лечения больных ЭСС заложены в совершенствовании компонентов комбинированного лечения и химиолучевой терапии.

При помощи ИГХ метода нами была изучена пролиферативная активность, апоптоз и ангиогенез при ЭСС. В результате получены следующие данные.

Чаще всего ЭСС экспрессировали VEGF (11; 57,9%), Bcl-2 (11;57,9%), Flkl ( 10; 52,6%), Ki-67 (9; 47,7%), ТФ (7;36,8%) и EGFR (4;21,1%). С одинаковой частотой клетки опухолей экспрессировали такие маркеры, как: Вах+ в 3 (15,8%>) наблюдений, Fltl+ - в 3 (15,8%). Экспрессия c-kit, HER-2/neu отсутствовала. Экспрессия VEGF наблюдалась также на эндотелиальных клетках сосудов опухолевой ткани в 54% случаев.

При анализе сочетаемости различных молекулярных маркеров между собой были получены следующие данные: в опухолях, отрицательных по HER-2/neu, уровень Flkl, Вах и c-kit чаще тоже был отрицательный (г = 0,75).

По данным нашего исследования, определение экспрессии р53 может давать лишь информацию о биологическом поведении опухоли. С возрастом происходит резкое снижение экспрессии р53, что возможно связано с накоплением «нулевых» мутаций в гене р53 и увеличением синтеза других стимуляторов ангиогенеза. Митотическая активность, как один из критериев злокачественности при ЭСС, коррелировала с выживаемостью и экспрессией маркера пролиферации Ki67.

Обнаруженный дисбаланс про- и антиапоптотических факторов в ЭСС может свидетельствовать о различной роли Bcl-2 и Вах в патогенезе этой опухоли.

VEGF играет важную роль в опухолевом неоангиогенезе и образовании гематогенных метастазов для многих типов опухолей. Увеличение экспрессии VEGF отмечено у больных с множественными метастазами ЭСС матки (р<0,05).

Статистический анализ выявил, что в группе больных ЭСС при р53 экспрессирующих опухолях 5-летняя выживаемость в 4 раза ниже, а в группах больных Bcl-2 негативных и Ki67 экспрессирующих в 2 раза ниже по отношению к больным с ЭСС матки не экспрессирующими р53, Ki67 и экспрессирующими Bcl-2 (р<0,05).

Интенсивность исследований в области молекулярной генетики позволяет надеяться, что в скором будущем будут получены ответы на многие вопросы, связанные с саркомами матки вообще и ЭСС в частности. Мы надеемся, что данные, полученные в результате нашей работы, также будут способствовать разрешению ряда вопросов, непосредственно связанных с патогенезом ЭСС, а в дальнейшем позволят прогнозировать течение заболевания и, таким образом, повысить адекватность лечения и увеличить продолжительность жизни больных. Полученные результаты, дальнейшее накопление клинического опыта, совместные исследования различных клиник, как в нашей стране, так и за рубежом, будут способствовать достижению этой цели.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Завольская, Жанна Александровна, 2007 год

1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. FAS/APO-1-антиген молекула, опосредующая апоптоз. Гематология и транфузиология, 1995, т.40, №6, С.35-38

2. Бохман ЯЗ., Урманчеева А.Ф. Саркомы матки. С-Пб.: 1996. -С. 5-57.

3. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф., Гершанович М.Л. Лечебная тактика при саркомах тела матки.// Вопросы онкологии. 1997. - 43, №6. -С.645-9.

4. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии. 2004 г. с.39-58.

5. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. М., 1998. - С. 263.

6. Заридзе Д.Г. М.: Медицина, 2003. - С. 12-34.

7. Захарова Т.И. Морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика неэпителиальных опухолей тела матки: Дис. канд. мед. наук — М., 1999. — 138 с.

8. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология. 2005. - С. 178-214.

9. Козаченко В.П. Гормоны в онкогинекологии // Русский медицинский журнал. 1999. -Т.1, № 1. - С. 8-16.

10. Лазарева Н.И. Саркомы матки: клиника, диагностика, лечение: Дис. док.мед.наук. -М., 2002. 168 с.

11. Ларейн Дж. Злокачественные опухоли тела матки. Гинекология по Эмилю Новаку под редакцией Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард -М.: Практика, 2002. Раздел 6.Онкогинекология, глава 31. С. 690696.

12. Райхлин Н.Т., Петров С.В. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека// Вестник Онкологии — 1998, №3. С.3-10.

13. Смирнов А.В. Иммуногистохимия в морфологической диагностике опухолей мягких тканей. В кн.: Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека (руководство для врачей-морфологов) / под ред. С.В. Петрова, A.JI. Киясова. — 1998; 88-137.

14. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М., 2001. - С. 295.

15. Уманский С.Р. Апоптоз:молекулярные и клеточные механизмы. Молекулярная биология, 1996. 30:3, С.- 487-498.

16. Харатишвили Т.К. Автореферат дис. док. мед. наук. М., 2000. -40с.

17. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки. Автореферат дис. док. мед. наук - М., 1998.34 с.

18. Amant F, Vloeberghs V, Woestenborghs Н, Debiec-Rychter М, Ver-bist L, Moerman P, Vergote I. ERBB-2 gene overexpression and amplification in uterine sarcomas. Gynecol Oncol. 2004 Dec; 95(3):583-7.40.

19. Amant F, Vergote I, Moerman P: The classification of a uterine sarcoma as high-grade endometrial stromal sarcoma-should be abandoned. Gynecol Oncol 2004, 95:412-413.

20. Amant F, Moerman P, Cadron I, Neven P, Berteloot P, Vergote I: The diagnostic problem of endometrial stromal sarcomaireport on six cases. Gynecol Oncol 2003, 90:37-43.

21. Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene production (CD 117) in humane tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Human Pathol 1998;28:498 504.

22. Areans M, Rovirosa A. Uterine sarcomas in brest cance patiens trited with tamoxifen. Int J Gynecol Cancer 2006, 16, 861-865.

23. Boardman CH, Webb MJ, Jefferies JA: Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma of the Ectocervix after Therapy for Breast Cancer. Gynecologic Oncology 2000, 79:123.

24. Bodher K, Bodner B,et. al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: A clinicopathologic study in 31 patients. Gynecol Oncol. 2001;81:160-165.

25. Bodurka D.C., Gershenson D.M.// Sarcomas of the Reproductiv Tract. In: Atlas of Clinical Oncology Soft tissue sarcomas. 2002,15:213-227

26. Vliagoftis H, Worobec AS, Metcalfe DD. The protooncogene c-kit and c-kit ligand in humane disease. J Allergy Clin Immunol 1997;100(4):435-40.

27. Berkowitz RS, Goldstein DP: Uterine cancer. In Practical Gynecologic Oncology. 4th edition. Edited by: Berek JS, Hacker NE. Williams & Wilkins; 2005:431-432.

28. Brunisholza YJ, Scurryb MJ, Proietto A: Case Report-Endometrial stromal sarcoma resembling adenomyosis and menstrual-phase endometrium. Gynecol Oncol 2004, 95:256-259.

29. В Рига., Rabinovich A., Yanni-Invar I. et al.: Uterine Sarcomas in the South of Israel: study of 36 cases. J.of Surg. Oncol. 2001 64:55-62.

30. ChanderS., Lay ErgunE. Positron emission tomographic-computed tomographic imaging of a uterine sarcoma // Clin. Nucl. Med. 2003. -Vol. 28. - P. 443-444.

31. Caudell JJ, Deavers MT, Slomovitz BM, Lu KH, Broaddus RR, Gershenson DM, Ramondetta LM.Imatinib mesylate (gleevec) targeted kinases are expressed in uterine sarcomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005 Jun;13 (2): 167-70. 39.

32. Chu MC, Мог G, Lim C, et al. Low-grade endometrial stromal sarcoma: Hormonal aspects. Gynecol Oncol. 2003; 90:170-176.

33. Demetri GD. Targeting c-kit mutations in solid tumors: scientific rationale and novel therapeutic options. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl.l7):19 26.

34. Denshlag D, Masound I. Prognostic factors and outcome in women with uterine sarcoma. Eur J Surg Oncol. 2006 Dec 14.

35. Diesing D, Cordes T, Finas D. Endometrial stromal sarcomas- a retrospective analysis of 11 patients. Anticancer Res. 2006 Jan-Feb; 26(1B):655-61.

36. Dunton CJ, van Hoeven KH, Kovatich AJ, Oliver RE, Scacheri RQ, Cater JR et al. Ki-67 antigen staining as an adjunct to identifying cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1997; 64: 451-5.

37. Fattaneh A. Tavassoli, Peter Devilee . Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. 2003r., 253-256.

38. Fadare О, McCalip В, Rajan Mariappan R, Hileeto D, Parkash V: An endometrial stromal tumor with osteoclast-like giant cells'.Expanding the morphological spectrum. Ann Diag Pathol 2005, 9:160-165.

39. Feeley KM, Burton JL, Wells M: A diagnostic approach to endometrial biopsies: selected topics. Current Diagnostic Pathology 2000, 6:13-20.

40. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 in vascular endothelial cells.// J Biol Chem. 1998. - V.273. - P.13313-13316.

41. Geller MA, Argenta P, Bradley W, Dusenbery KE, Brooker D, Downs LS Jr, Judson PL, Carson LF, Boente MP. Treatment and recurrence patterns in endometrial stromal sarcomas and the relation to c-kit expression.Gynecol Oncol. 2004 Dec;95(3):632-6.41.

42. Gellera MA, Argentaa P, Bradleya W, Dusenberyb KE, Brookera D, Downs LS, Judsona PL, Carsona LF, Boentea MP: Treatment and recurrence patterns in endometrial stromal sarcomas and the relation to c-kit expression. Gynecol Oncol 2004, 95:632-636.

43. Klaritsch P, Reich O. Recurent endometrial stromal sarcoma after treatment wigh-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. Gynecol 0ncol.2006; 27(3):297-8.

44. Kusaka M., M. Mikuni, Nishiya M. A. case of hagh-grade endometrial stromal sarcoma arising from endometriosis in the cul-de-sac. Inf J Gynecol anser 2006C. 16: 895-899.

45. Liokumovich P, Goldberg I, Davidson B, Gotlieb WH, Zahavi T, Benbaruch G, Kopolovic J: Expresion of metalloproteinases endometrial stromal sarcoma: immunohistochemical study using image analysis. J Clin Pathol 1999, 52:198-202.

46. Layfield LJ, Liu K, Dodge R, Barsky SH. Uterine smoothmuscle tumors: utility of classification by proliferation, ploidity, and prognostic markers versus traditional histopathology. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 221-7.

47. Livi L, Paiar F, Shah N, Blake P, Villanucci A, Amunni G: Uterine sarcoma: twenty-seven years of experience. Int J Radiat Oncol, Biol, Phys 2003, 57:1366-1373.

48. Leath CA 3rd, Straughn JM Jr, Conner MG, Barnes MN 3rd, Alvarez RD, Partridge EE, Huh WK.Immunohistochemical evaluation of the c-kit proto-oncogene in sarcomas of the uterus: a case series. J Reprod Med. 2004 Feb;49(2):71-5. 42.

49. Moinfar F, Regitnig P, Tabrizi AD, Denk H, Tavassoli FA. Expression of androgen receptors in benign and malignant endometrial stromal neoplasms.Virchows Arch. 2004 May;444(5):410-4.

50. Mesia AF, Demopoulos I: Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma. Am J Obstet Gynecol 2000, 182:11401141.

51. Nardal RR, Kjoerstad K, Stenwing AE, Trope CT: Leimyosarcoma (LMS) and endometrial stromal sarcoma (ESS) of the uterus: a survey of patients treated at the norvegian Radium Hospital 1971-1985. Int J Gynecol Cancer 1993,3:110-115.

52. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-function mutations of c-kit inhuman gastrointestinal stromal tumors. Science 279:577-580, 1998.

53. Husseiny GE, Bareedy NA, Mourad WA, Mohamed G, Shoukri M, Subhi J: Prognostic factors and treatment modalities in uterine sarcoma. Am J Clin Oncol 2002, 25:256-260.

54. Pekindil G, Tuncyurek O, Orguc S, Inceboz U, Kandiloglu AR, Caglar H: A case of endometrial stromal sarcoma with curvilinear calcification. Gynecologic Oncology 2005, 98:318- 321.

55. Pepper M.S., Montesano R., Mandriota S.J. et al. Angiogenesis: a paradigm for balanced extracellular proteolysis during cell migration and morphogenesis.// Enzyme Protein. 1996. - V.49. - P.138-162.

56. Rosty C., Genestie C., Blondon J., Le-Charpentier Y.; Endometrial stromal tumor assosiated with rhabdoid phenotype and zones of "sex-cord-like " differentiation: Ann-Pathol 1998 - 18 (2); 133-136.

57. Rushing RS, Shajahan S, Chendil D, Wilder JL, Pulliman J, Lee EY, Ueland FR, Negell JR, Ahmed MM, Lele SM. Uterine sarcomas express KIT protein but lack mutation (s) in exon 11 or 17 of c-kit. Gynecol Oncol 2003; 91:9-14.

58. Salvatierra A, Tarrats A, Gomez C, Sastre JM, Balana C. A case of c-kit positive high-grade stromal endometrial sarcoma responding to Imatinib Mesylate. Gynecol Oncol. 2006 Jun;101(3):545-7. Epub 2006 Feb 20. 37.

59. Salam S, El-Terifi H, Ghazal-Aswad S. Low-grade endometrial stromal sarcoma with sex cord-like differentiation metastatic to the thoracic spines. 2006 Sep;l 14(9):651-5.

60. Sutak J, Lazic D, Cullimore JE.J Clin Pathol. Uterine tumour resembling an ovarian sex cord tumour. Clin Pathol. 2005 Aug;58(8):888-90.

61. Shafi M, Luesley DM, Jordan JA: Gynecological Oncology. Churchil1.vingstone, UK; 2001:120-121.

62. Shalaby F., Ho J., Stanford W.L. et al. A requirement for Flkl in primitive and definitive hematopoesis and vasculogenesis.// Cell. 1997. -V.89. - P.981-990.

63. Seshadri R, Leong AS, McCaul K, Firgaira FA, Setlur V, Horsfall DJ. Relationship between p53 gene abnormalities and other tumor characteristics in breast cancer prognosis. Int J Cancer 1996; 69: 135-41.

64. Spano JP, Soria JC, Kambouchner M, Piperno-Neuman S, Morin F, Morere JF, Martin A, Breau JL: Long term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma. Med Oncol 2003, 20:87-93.

65. Stadsvold JL, Molpus KL, Baker JJ, Michael K, Remmenga SW: Case Report-Conservative management of a myxoid endometrial stromal sarcoma in a 16-year-old nulliparous woman. Gynecol Oncol 2005, 99:243-245.

66. Singer S. Rubin B, Fletcher A, et al. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors. J of Clin Oncol, V 20, №18: 3898-3905, 2002.

67. Stolnicu S, Radulescu D, Mocan S, Pantazescu A, Coros M. The significance of morphologic and immunohistochemical patterns in the diagnosis of undifferentiated endometrial sarcoma. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2004 Oct-Dec;108(4):791-6.

68. Sypridopoulos I., Sullivan A.B., Kearney M. et al. Estrogen-receptor-mediated inhibition of human endothelial cell apoptosis.// Circulation. -1997. V.95. - P.1505-1514.

69. Taheren Ashraf-Ganjoei, Nadereh Behtash. World Journal of Surgical Oncology 2006, 4-50.

70. Wysowski Dk, Honing SF, Beitz J. Uterina sarcoma associated with tamoxifen use. N Engl J Med 2002, 346/ 1832-3.

71. Zhu XQ, Shi YF, Cheng XD, Zhao CL, Wu YZ. Immunohistochemical markers in differential diagnosis of endometrial stromal sarcoma and cellular leiomyoma. Gynecol Oncol. 2004 Jan;92(l):71-9.

72. Yamada S.D., Burger R.A., Brewster W.R. et al. Cancer 2000 - 88; 2782-6