Диагностика и лечение нарушений системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Гуржий Дмитрий Витальевич

• Гуржий Дмитрий Витальевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гуржий Дмитрий Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЁННОГО ПЕРИТОНИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Перитонит - актуальная проблема абдоминальной хирургии

1.2. Роль синдрома системного воспалительного ответа в развитии сепсиса

1.3. Значение биомаркеров в диагностике системного воспалительного ответа и сепсиса

1.4. Роль взаимосвязи между воспалением и системой гемостаза

1.5. Роль системы гемостаза при перитоните

1.6. Возможности диагностики нарушений системы гемостаза при перитоните

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Общая характеристика методов исследования

2.3. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С

ПЕРИТОНИТОМ (Ретроспективное исследование)

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ПЕРИТОНИТОМ (Проспективное исследование)

4.1. Скрининговая оценка нарушений системы гемостаза у больных с распространённым перитонитом

4.2. Анализ расширенного исследования системы гемостаза у больных с перитонитом

4.3. Оценка нарушений в системе протеина С у больных с перитонитом с помощью теста генерации тромбина

4.4. Оценка нарушений системы гемостаза у больных с перитонитом с помощью теста генерации тромбина

4.5. Оценка лабораторного мониторинга гепаринотерапии с помощью теста генерации тромбина

4.6. Анализ изменений показателей системы гемостаза у больных с распространённым перитонитом с выполненной ре-лапаротомией

ГЛАВА 5. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ С ПЕРИТОНИТОМ

5.1. Оценка тяжести состояния и уровня летальности у больных

с перитонитом

5.2. Анализ изменения уровня цитокинов у больных с перитонитом

5.3. Оценка применения показателей системы гемостаза в лечебно-диагностическом алгоритме

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЁННЫМ ПЕРИТОНИТОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО

АЛГОРИТМА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение нарушений системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом»

Актуальность проблемы

Особенностью осложненных инфекций брюшной полости является их распространение за пределы зоны возникновения, что приводит к развитию перитонита, системной воспалительной реакции и сепсису (Савельев B.C. и др., 2006, Gupta S., 2006, Lopez N., 2011, Bajec D.D. et al., 2014). Перитонит - одна из основных проблем экстренной абдоминальной хирургии, и вторая по распространённости причина смерти в отделениях интенсивной терапии (Савельев B.C., 2006, Huang, T.-S. et al., 2014). Возможность прогностической оценки течения и исхода перитонита в настоящее время остается сложной клинической проблемой, несмотря на появление новых методов инструментальной и лабораторной диагностики, а также лечения (Muralidhar V A et al., 2014). По данным литературы летальность от распространённого перитонита (РП) составляет 33-50 %, а при развитии сепсиса и септического шока около 100 %. Наиболее частой формой перитонита (до 90 % всех случаев), является вторичный перитонит. (Савельев В.С. и др., 2000, Воронков Д.Е. и др., 2012, Herzog T. et al., 2010). В настоящее время, РП рассматривают с позиции абдоминального сепсиса (АС). В основе развития септического процесса лежит генерализованное воспаление, проявляющееся синдромом системного воспалительного ответа (ССВО), с последующим нарушением функционирования всех органов и систем, и развитием полиорганной недостаточности (ПОН) (Голуб И.Е. и др., 2011, Ordonez C.A. et al., 2006 , Herzog T. et al., 2010).

Параллельно с формированием воспалительного ответа при РП и АС происходит активация системы гемостаза, снижение уровня естественных антикоагулянтов и угнетение фибринолиза (Dellinger R.P.. 2003). На сегодняшний день отмечено, что взаимодействие между воспалением и коагуляцией находятся в центре развития тяжёлых осложнений и смерти септических больных. Дисбаланс

между коагуляционной и антикоагулянтной системами у больных с РП и АС, в значительной степени повышает генерацию ключевого энзима свёртывания - тромбина (Vincent J-L. 2001, Zeerleder S. et al., 2005, Okamoto T. et al., 2012).

Общепризнанные лабораторные тесты, используемые для оценки состояния системы гемостаза, не всегда отражают истинный уровень изменений коагуляции (Брехов Е.И. и др., 2008). При этом частота встречаемости нарушений системы гемостаза в целом, и отдельных её компонентов у больных с РП и АС изучена недостаточна. На данный момент, нет единого мнения об объёме исследования системы гемостаза и коррекции изменений при РП и АС. В настоящее время, продолжается дискуссия о применении гепарина у больных с РП и АС не только для профилактики тромбоэмболических осложнений, но и с лечебной целью (Макацария А.Д. и др., 2008. Hemker, H.C. et al., 1995).

Учитывая отсутствие единых подходов в вопросах диагностики и лечения РП, усовершенствование лечебно-диагностического алгоритма путём коррекции расстройств системы гемостаза у больных с распространённым перитонитом и абдоминальным сепсисом позволит уменьшить число осложнений и улучшить результаты лечения.

Степень разработанности темы

Несмотря на высокую частоту встречаемости распространённого перитонита, результаты лечения остаются неудовлетворительными, что обусловлено затруднением диагностики осложнений в послеоперационном периоде. При этом на современном этапе отсутствуют единые принципы дифференцированного подхода к выбору лечебно-диагностической тактики. Актуальность дальнейшего изучения данной проблемы определяется сохраняющимся высоким уровнем летальности, а также отсутствием эффективных подходов к лечению больных с распространённым перитонитом с нарушениями в системе гемостаза.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с распространенным перитонитом путём оптимизации диагностики и лечебного алгоритма с учётом коррекции нарушений системы гемостаза.

Задачи исследования

1. Установить частоту встречаемости нарушений системы гемостаза и определить информативность различных диагностических методов их исследования у больных с распространенным перитонитом.

2. Оценить суммарный эффект взаимодействия факторов системы гемостаза и их изменения при разных режимах гепаринотерапии, с использованием теста генерации тромбина, у больных с распространенным перитонитом.

3. Определить факторы прогноза течения и исхода лечения распространенного перитонита на основании изменения показателей системы гемостаза.

4. Разработать лечебно-диагностический алгоритм у больных с распространенным перитонитом путем оптимизации диагностики и лечения расстройств системы гемостаза.

5. Оценить результаты лечения больных с распространенным перитонитом при использовании разработанного лечебно-диагностического алгоритма.

Научная новизна исследования

1. Установлена частота нарушений в системе гемостаза у больных с распространённым перитонитом.

2. Определена взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и прогрес-сированием распространённого перитонита.

3. Установлена роль отдельных факторов свёртывания крови в диагностике прогрессирования перитонита.

4. Разработан алгоритм лечебно-диагностической тактики у больных с распространённым перитонитом, заключающийся в комплексном обследовании и выявлении осложнений в послеоперационном периоде.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанный лечебно-диагностический алгоритм позволит использовать исследование нарушений в системе гемостаза для ранней диагностики и лечения осложнений распространённого перитонита. Своевременная диагностика интраабдоминальных осложнений даст возможность на раннем этапе выявлять и устранять источник перитонита.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с правилами и принципами доказательной медицины с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и статистических методов исследования. Объектом исследования были пациенты с перитонитом. Предмет исследования - анализ результатов диагностики и лечения больных с перитонитом, находящихся на лечении в хирургической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова в 2000-2014 гг.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения в системе гемостаза у больных с распространённым перитонитом встречаются в 100% случаев. Увеличение количества изменённых факторов свёртывания крови коррелирует с уровнем летальности. Для оценки системы

гемостаза наибольшую ценность представляет совокупность показателей расширенной коагулограммы и теста генерации тромбина, позволяющих более точно определить коагуляционные нарушения у больных с распространённым перитонитом.

2. Тест генерации тромбина является информативным методом, отражающий эффективность гепаринотерапии с возможностью её последующей коррекции. Применение индивидуально подобранных доз гепарина в послеоперационном периоде у больных с распространённым перитонитом уменьшает развитие осложнений и неблагоприятного исхода.

3. Использование лечебно-диагностического алгоритма, заключающегося в оценке изменений показателей системы гемостаза, позволяет прогнозировать развивающиеся осложнения, выявлять и устранять их на раннем этапе, путём коррекции интенсивной терапии и своевременного хирургического лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором определены основные идеи исследования и разработки лечебно-диагностического алгоритма у больных с распространённым перитонитом. Автор участвовал в планировании и организации научной работы, сборе и статистической обработке клинического материала. Автор непосредственно участвовал в оперативных вмешательствах и послеоперационном лечении пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом материала, количеством наблюдений, использованием современных методов исследования и лечения, методов статистического анализа для обработки данного материала. Основные материалы диссертации доложены на 83-й конфе-

ренции студенческого научного общества «Мечниковские чтения» - 2010 (СПб, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 50-летию ФГУ «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» с международным участием (Киров, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии» (СПб, 2010); на X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (СПб, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПб, 2012); на научно-практической конференции «Патология гемостаза - общеклиническая проблема» (СПб, 2013); на ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» (СПб, 2013); на междисциплинарной научно-практической конференции «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза» (СПб, 2013); на международном хирургическом конгрессе XV съезде хирургов Республики Беларусь (Брест, 2014).

По теме диссертации опубликованы: 1 патент, 12 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который содержит 66 отечественных и 175 иностранных источников. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, включая 30 таблиц, 40 рисунков и диаграмм.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЁННОГО ПЕРИТОНИТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Перитонит - актуальная проблема абдоминальной хирургии

Особенностью осложненной интраабдоминальной инфекции (ИАИ) является её распространение за пределы зоны возникновения, формирование перитонита и сепсиса (Савельев В. С. и др. , 2006, Gupta S. et al., 2006, Lopez N. et al., 2011. Dalfino L. et al., 2014). В начале XX века смертность от интраабдоминальной инфекции составляла около 90 % (Ordonez C.A. et al., 2006). После того, как были приняты во внимание основные принципы хирургического лечения: ранняя ликвидация очага инфекции; удаление некротизированных тканей; дренирование брюшной полости после проведения оперативного лечения - уровень смертности стал постепенно снижаться. Эти важнейшие тезисы были представлены на Немецком хирургическом Конгрессе в 1926 году в обзорном реферате Kishner «Лечение острого гнойного разлитого перитонита» (Wolff H., 2002). Применяя вышеизложенные принципы в хирургическом лечении больных с абдоминальной инфекцией, через 30 лет смертность от перитонита и его осложнений сократилась до 50 %. К 70-м годам XX столетия, благодаря применению цефалоспоринов, летальность уже составляла 30-40 %. В настоящее время смертность от инфекций брюшной полости находится на уровне 20%-30% (Ordonez C.A. et al., 2006, Herzog T. et al., 2010).

Одной из основных нозологических форм интраабдоминальной инфекции, отражающей осложнённое течение острых хирургических болезней, является перитонит, представляющий собой актуальную проблему в абдоминальной хирургии. (Савельев В. С., 2006 и др., Doklestic S.K. et al., 2014). Летальность при перитоните по разным данным составляет от 33 до 50 %, а при развитии сепсиса и септического шока достигает 96-100 % (Савельев В.С. и др., 2000, Воронков Д.Е. и др., 2012, Авраменко Е.А. и др. 2012, Herzog T. et al., 2010).

Перитонит - это воспаление брюшины, которое является вторичным патологическим процессом, осложняющим течение первичного патологического процесса - воспалительной и/или травматической деструкции органов брюшной полости (Савельев В. С. и др., 2006). Брюшина (peritoneum) имеет сложное анатомическое строение и выполняет ряд важных физиологических функций (экссудатив-ная, резорбтивная, барьерная). В физиологических условиях объём перитонеаль-ной жидкости, в которой содержатся макрофаги и лимфоциты, составляет около 50-100 мл. В функциональном плане брюшина рассматривается как полупроницаемая мембрана для диффузии воды и низкомолекулярных частиц (Савельев В. С. и др., 2006, Савельев В.С., и др., 2007., Воронков Д.Е., и др., 2012, Lopez N., et al., 2011). При контаминации брюшной полости микроорганизмами происходит экспрессия медиаторов воспаления с последующей активацией иммунной и коа-гуляционной систем организма. Первая реакция брюшины на бактериальное заражение характеризуется гиперемией и увеличением объема внутрибрюшной жидкости, в состав которой входит большое количество фагоцитов. На начальном этапе фагоциты состоят преимущественно из макрофагов (Lopez, N.A. et al., 2011). Затем в течение 2-4 часов в инфекционный очаг поступают нейтрофилы, которые становятся преобладающими клетками в брюшной полости на протяжении 2-3 суток от начала развития воспалительного процесса. Они продуцируют большое количество цитокинов, лейкотриенов, комплимента, фактора активации тромбоцитов. Эти процессы способствуют формированию местной, а затем и системной воспалительной реакции (Голуб, И.Е. и др., 2011).

Первичный перитонит (спонтанный перитонит), обычно, является мономикробной инфекцией, которую, как правило, вызывают кишечная палочка (около 70%), грамположительные кокки (до 20%), или анаэробы (около 10%). Проявляется заболевание на фоне туберкулёза, сальмонеллёза, хронического гепатита, цирроза печени и других (Ерюхин И.А. и др. 2004, Федоров К.К., 2004, Laroche M, et al., 1998, Herzog T, et al., 2010).

Наиболее распространенной формой воспаления брюшины, встречающейся в хирургической практике, является вторичный перитонит - около 90% всех слу-

чаев перитонита. Смертность при развитии вторичного перитонита составляет около 30-66% (Майстренко Н.А. и др., 2002, Bader F. G., at al., 2009, Ordonez C.A., at al., 2010). По оценкам заболеваемости в США из 1000 срочных госпитализаций на долю пациентов с вторичным перитонитом приходится 9,3 случаев (Anaya D.A., еt al., 2003). По данным отечественных и зарубежных авторов частота развития вторичного перитонита достаточно высокая и различается при разных хирургических заболеваниях. Так при деструктивном аппендиците она составляет приблизительно 10%-22%; перфорации желудка и/или двенадцатиперстной кишки около 15%-30%; поражениях толстой и тонкой кишки около 20-25%; перфорации желчевыводящих путей примерно 5% - 9%. Смертность от вторичного перитонита у пациентов с аппендицитом составляет 5-9%, с перфорацией желудка до 21%, перфорацией кишечника и желчевыводящих путей - 4550% (Савельев В.С. и др., 2006, Herzog T, еt al., 2010, Ingraham AM, еt al., 2010, Yadav D., 2013). Ещё причинами возникновения перитонита могут быть ущемленная вентральная грыжа, острая кишечная непроходимость, рак поперечной ободочной кишки, осложнённый формированием острой кишечной непроходимостью или перфорацией опухоли (Майстренко Н.А. и др., 2000, Багненко С.Ф. и др., 2008, Mastalier B. еt al., 2012, Sartelli M. еt al., 2013, Krstic S. еt al., 2014). К вторичному перитониту также относится послеоперационный перитонит, частота которого, по разным данным, составляет от 1% до 20 %. (Wittmann D. H., et al., 1996, Johnson C.C., еt al, 1997, Ordonez C.A., et al., 2006). Различают две формы перитонита: местный (МП) и распространённый. Такое разделение даёт возможность клиницистам выбирать правильную лечебно - диагностическую тактику (Ерюхин И.А., и др. 2004, Савельев В.С. и др., 2006, Си-ненченко Г.И. и др., 2007). При МП после ликвидации источника, чаще всего достаточно санации и дренирования поражённой области, а также мероприятий, препятствующих распространению воспалительного процесса. Для адекватного лечения РП, как более тяжёлой формы интраабдоминальной инфекции, кроме устранения источника, требуется обширная санация, как правило, с многократным промыванием брюшной полости (Савельев В.С.и др., 2006, Malangoni

M.A., еt al., 2006). В этом случае для окончательного удаления причины инфекции пациентам проводится релапаротомия. В настоящее время во всём мире используются две хирургические стратегии проведения релапаротомии: программированная (плановая) - выполняется в течение 24-36 часов после первой операции и «по требованию» - применяется у пациентов, имеющих клиническое ухудшение или отсутствие улучшения с вероятным развитием осложнений (Bader F.G. , et al., 2009. Kiewiet J.J.S., et al., 2013). Спор о том, какая из них наиболее предпочтительна, не утихает много лет, так как у каждой имеются свои сторонники и противники (Opmeer B.C, et al., 2010). Так в проведённом Ruler et al. в 2007 году рандомизированном исследовании больных с РП, было показано, что в группах с релапаротомией «по требованию» и плановой релапа-ротомией не было достоверной разницы между уровнем неблагоприятных клинических исходов. При этом, после 12 месяцев наблюдения ими было отмечено, что общий объём финансовых затрат на одного пациента в группе с релапаротомией «по требованию» был на 23% ниже (Ruler O. et al., 2007). В то же время, чёткие критерии и маркёры прогноза для показаний к выполнению релапаротомии до сих пор не определены (Bader F.G. , et al., 2009).

1.2. Роль синдрома системного воспалительного ответа в развитии

абдоминального сепсиса

Одной из самых частых форм перитонита считается РП, который в настоящее время рассматривают не как изолированное воспаление брюшины, а как общее заболевание организма, характеризующееся генерализованной воспалительной реакцией, проявляющейся ССВО (Голуб И.Е. и др., 2011, Ordonez C.A. еt al., 2006, Herzog T. еt al., 2010). Диагностическими критериями ССВО считаются наличие двух из четырех клинических признаков: температура тела более 38°С или ниже З6°С; число сердечных сокращений не менее 90 в мин (за исключением пациентов, страдающих заболеваниями, сопровождающимися тахикардией); частота дыхания свыше 20 в мин или рСО2 менее 32 мм Hg; количество

лейкоцитов в циркулирующей крови более 12x10 9/л или менее 4х109/л, или наличие более 10 % незрелых нейтрофилов (Савельев В. С. и др., 2006). Выделяют 3 стадии развития ССВО: 1 - локальная продукция цитокинов; 2 - выброс небольшого количества цитокинов в системный кровоток, активация макрофагов, тромбоцитов, продукция гормона роста и развитие острофазовой реакции; 3 - генерализация воспалительной реакции за счёт избыточного выброса медиаторов воспаления. Это приводит к нарушению сосудистого тонуса и микроциркуляции, повышению проницаемости сосудистой стенки, повреждению тканей (Голуб И.Е. и др., 2011).

До недавнего времени классификация РП по тяжести клинического течения считалась наиболее дискутируемой проблемой. Однако, в конце 90-х годов прошлого века на кафедре факультетской хирургии им С.И. Спасокукоцкого под руководством академика РАН и РАМН В.С. Савельева, было разработано концептуальное положение об абдоминальном (перитонеальном) сепсисе (АС). В основу концепции было положено решение Чикагской Международной согласительной конференции по сепсису Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины 1991 г. (Савельев В. С. и др., 2006, Иванов Ю.В. и др., 2011, Bone R.C. еt al., 1992). На конференции в терминологию сепсиса было введено понятие ССВО, которое выражает генерализованный воспалительный ответ организма. На основании этого о развитии сепсиса, в том числе и абдоминального, который считается одной из наиболее опасных клинических форм тяжёлого сепсиса, стали говорить при наличии 2-х и более признаков ССВО, бактериемии (тест положительной гемокультуры) и/ или инфекционного очага. Были определены критерии тяжёлого сепсиса и септического шока (Савельев В. С. и др., 2006, Козлов В.К., 2006, Bone R.C. rt al., 1992). Унификация терминологии позволила систематизировать существующее ранее разнообразие подходов в клинической диагностике и лечение сепсиса. Развитие локального воспаления, ССВО, сепсиса, тяжёлого сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН) является звеньями одной цепи в реакции организма на микробную инфекцию. Тяжёлый сепсис (ТС) и септический шок (СШ) составляют существенную

часть ССВО на инфекцию и являются следствием прогрессирования системной воспалительной реакции и развития нарушений функций органов и систем. (Савельев В.С. и др., 2000, Савельев В. С., 2006, Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006, Козлов В.К., 2006, Riedemann N.C. е! al., 2003, Ventetuolo C. E. е! al., 2008).

Комплексное лечение пациентов с сепсисом помимо удаления источника инфекции, включает в себя гемодинамическую, респираторную и метаболическую поддержку организма, а также проведение антибактериальной терапии. Все этапы лечения направлены на устранение инфекционного агента, восстановление перфузии тканей и нормализации клеточного метаболизма. Однако, даже при проведении адекватного лечения, смертность пациентов с сепсисом остаётся в диапазоне 28-50%. Это связывают с тем, что формирование сепсиса является результатом сложной цепи событий, которые включают в себя множество клинических, гематологических, воспалительных и метаболических реакций в организме (Савельев В. С. и др., 2006, Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006, Angus D.C. е! al., 2001, Vincent J.-L. 2001, Peters K. е! al., 2003, Aird W. C., 2003). Несмотря на достижения современной медицины, в силу неуклонной тенденции к росту заболеваемости и стабильно высокой летальности, сепсис, в том числе и абдоминальный, остаётся одной из наиболее сложных и недостаточно изученных общемедицинских проблем (Гельфанд Б.Р. и др., 2004, Козлов В.К., 2006). По данным ряда зарубежных авторов распространённость сепсиса в промышленно развитых странах составляет от 50 до 300 случаев на 100000 человек. В США это число составляет 751000 случаев год, из которых 215000 человек умирают. Заболеваемость сепсисом имеет неуклонный рост от 1,5 до 8 % в год и является одной из самых распространённых причин смерти у госпитализированных пациентов и составляет от 20 до 70 %. В последние годы сепсис значительно чаще стали отмечать у пожилых людей и, вероятно, эта тенденция сохранится по мере старения населения (Martin G.S. еt al., 2000., Angus D.C. еt al., 2001, Daniels R. еt al., 2011, Reinhart K. еt al., 2012). При АС происходит значительная бактериальная агрессия и инициирование медиаторов воспалении с последующей активацией клеточных и гуморальных иммунологических реакций, что в свою очередь,

ведёт к дальнейшему неконтролируемому прогрессированию ССВО (Kinasewitz G.T. еt al., 2004, Gao1 F. еt al., 2008). В настоящее время спектр микроорганизмов, вызывающих развитие инфекционно-воспалительного процесса, сместился с грамотрицательных бактерий, которые превалировали в конце 70-х - 80-х годов, в сторону грамположительных бактерий. В то же время считается, что бактериологическая этиология вторичного перитонита часто является полимикробной, за счет одновременного инфицирования грамположительными и грамотрицатель-ными микроорганизмами (De Waele, J.J. et al., 2014). В ряде работ зарубежных авторов, было отмечено, что воспалительный ответ и нарушение коагуляции, вызываемые как эндотоксином грамотрицательных бактерий, так и компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий, проявляются практически идентично. Исследования показали, что развитие ССВО и нарушения гемокоагу-ляции при сепсисе не являются специфичными для конкретного класса микроорганизмов (Martin G.S. еt al., 2000, Peters K. еt al., 2003, Kinasewitz G.T. еt al., 2004, Gao1 F. еt al., 2008, Vincent J.L. 2009, Angus D.C. et al., 2013). Основные клинические проявления сепсиса обусловливаются не только вторжением патогенов, которые сами по себе вызывают токсическое повреждение органов и систем, но и ответной реакцией организма человека на инфекцию. Это характеризуется активацией клеточного и гуморального иммунитета, с образованием избыточного количества про- и противовоспалительных цитокинов (Doffer-hoff A.S. et al., 1992, Levi M., 2001, Schouten M. et al., 2008). Цитокины служат медиаторами межклеточного сигнала, взаимодействуя со специфическими рецепторами с высокой аффинностью, благодаря чему их действие как местно, так и системно проявляется в наномолярных концентрациях (Кадагидзе З.Г., 2003, Симбирцев А. С., 2013).

В настоящее время считается, что центральным элементом многоуровневой системы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур являются Toll-подобные рецепторы (TLRs) на моноцитах и макрофагах. При взаимодействии бактериальных структур с TLRs через адаптерные белки происходит активация ядерного фактора каппа - В (NF-кВ), который является основным

медиатором центральной иммунной и воспалительной реакций и играет ключевую роль в ответе организма на стресс и регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза. К усилению активации NF-кВ приводят цито-кины, активные формы кислорода, гомоцистеин (ГЦ) (Абатуров А.Е. и др., 2012, Peters K. еt al., 2003, Russell J.A. еt al., 2006, Ventetuolo C. E. еt al., 2008, Wu N. еt al., 2009). Активация NF-кВ инициирует транскрипцию провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина - 1 а и ß (ИЛ -1а, ИЛ -1ß), ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-6 (Ковальчук Л.В. и др., 2012, Oeckinghaus A. еt al. , 2009). Провоспалительные цитокины активируют клетки мишени (лейкоциты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки кишечника и лёгких, гепатоциты и др.) и индуцируют дальнейшую продукцию воспалительных медиаторов: других цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов и др. Для подавления воспалительной реакции параллельно происходит синтез противовоспалительных цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-13 и др., способных ингибировать ФНОа, ИЛ-1 и др. (Симбирцев А. С., 2013). Показано, что увеличение концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, в частности, ФНОа, ИЛ -1ß, ИЛ-10 у больных с сепсисом коррелирует с развитием летального исхода (Casey L.C. еt al., 1993, Hack C.E, еt al., 1997, Paterson R.L. еt al., 2000, Paterson R.L. еt al., 2003, Lekkou A. еt al., 2004, Cavaillon J.M. еt al., 2006, Castellheim A. еt al., 2009). Избыточная продукция про- и противовоспалительных цитокинов при ССВО и сепсисе постоянно нарастает и приводит к иммунной депрессии и развитию инфекционно-токсического шока (Cavaillon J.M. еt al., 2006, Castellheim A. еt al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуржий Дмитрий Витальевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Роль Toll - подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Часть 1. Семейство TLR / А.Е. Абатуров, А.П. Волосовец, Е.И. Юлиш // Теоретическая медицина. - 2012.- № 5.С. 116-121.

2. Авраменко, Е.А. Проблемы выбора способа введения антибиотиков при перитоните / Е.А. Авраменко, А.А. Егорова, Р.В. Чеминава и др. // Здоровье - основа человеческого потенциала - проблемы и пути их решения.-2012.- Т. 7, № 2.- С.500-504.

3. Алексеев, Н.А. Гематология и иммунология детского возраста / Н.А. Алексеев -СПб: Гиппократ, 2009.- 1040 с.

4. Алексеева, Л.А., Рагимов А.А. ДВС-синдром / Л.А. Алексеева, А.А. Рагимов - М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 120 с.

5. Багненко, С.Ф. Снижение частоты инфекционных осложнений путем коррекции реперфузионных нарушений при острой тонкокишечной непроходимости / С.Ф. Багненко, Г.И. Синенченко, В.Г. Чуприс // Инфекции в хирургии. - 2008. - №2 3.- С. 31-35.

6. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган . - М.: Ньюдиамед, 2000. - 142 с.

7. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 2008. - 292 с.

8. Брехов, Е.И. Роль нарушений системы гемостаза в формировании полиорганной недостаточности у больных деструктивным панкреатитом / Е.И. Брехов, И.Н. Пасечник, В.В. Калинников и др. // Российск. мед. вести. - 2008. - № 4.- С.49-56.

9. Вельков, В.В. Пресепсин - новый маркер сепсиса: специфичность, связь с фагоцитозом / В. В. Вельков // Вестник интенсивной терапии. - 2013. - № 1.- С.32-34.

10. Воронков, Д.Е. Комплексная терапия распространённого перитонита. Вестник неотложной и восстановительной медицины / Д.Е. Воронков, А.В. Костырной // 2012.- Т. 13, № 2.- С. 231-233.

11. Гамзатов, Х.А. Использование теста генерации тромбина для оценки коагуля-ционной и антикоагулянтной активности системы гемостаза у больных абдоминаль-

ным сепсисом / Х.А. Гамзатов, Д.В. Гуржий, С.М. Лазарев и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013. - Т. 172, №5. - С. 66-70.

12. Гельфанд, А.И. Абдоминальный сепсис - Интенсивная терапия: Национальное руководство в 2-х томах, том 1 / Б.Р. Гельфанда, А.И. Салтанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 784 с.

13. Гельфанд, Б.Р. Сепсис: определение, диагностика, патогенез и интенсивная терапия / Б.Р. Гельфанд, В.А. Руднов, Д.Н. Проценко и др.// - Инфекции в хирургии. - 2004. - Т. 2, № 2.- С. 2-17.

14. Головина, О.Г. Тест генерации тромбина - метод объективной оценки антикоагу-лянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов во время беременности / О.Г. Головина, Ю.А. Наместников, О.С. Андреева и др. // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы пятой всероссийской конференции. - СПб, 2011. - С. 135-137.

15. Голуб, И.Е. Полиорганная недостаточность: Учебное пособие / И.Е. Голуб, Л.В. Сорокина, Е.С. Нетесин. - Иркутск.: ИГМУ, 2011. - 25 с.

16. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза/ В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.-Тверь.: Триада, 2005. - 227 с.

17. Ерюхин, И.А. Перитонит и абдоминальный сепсис / И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников, И.С. Ефимова // Инфекции в хирургии. - 2004 г. - Т. 2, № 1. - С.2-7.

18. Земляной, В.П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П. Земляной, Т.Н. Трофимова, С.Л. Непомнящая и др. // Практическая онкология. 2005. - Т.6, № 2 - С.71-80.

19. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров.- Казань.: Фэн, 2000. - 367 с.

20. Иванов, Ю.В. Проблема перитонита на современном этапе развития медицины / Ю.В. Иванов, Н.П. Истомин, Н.А. Соловьев // Клиническая практика.- 2011.-№3- С. 71-78.

21. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. 2003. - Т. 4, № 3 - С. 131-139.

22. Карева, Е.Н. Поиск клинических эквивалентов иммунотропных эффектов антибактериальных средств (на примере антибактериальной терапии острого обструк-

тивного пиелонефрита) / Е.Н. Карева, С.К. Яровой, Н.С. Александров / Лечащий врач.- 2014. - № 1. - С. 36-43.

23. Ковальчук, Л.В. Роль Toll - подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека / Л.В. Ковальчук, О.А. Свитич, Л.В. Ганковская и др. // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье».-2012.-№ 2.- С. 147-153.

24. Козлов, В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов.- СПб.: Диалект, 2006.- 304 с.

25. Колядко, Н.Н. Процесс генерации тромбина у онкологических больных / Н.Н. Колядко, В.И. Прохорова, А.А. Машевский и др. // Онкологический журнал. - 2009. -№ 2. - С. - 12-17.

26. Колядко, Н. Н. Оценка функциональной активности антитромбина III с помощью теста генерации тромбина у онкологических больных / Н.Н. Колядко, В.В. Дмитриев, В.И. Прохорова // Международный медицинский журнал. Онкология.- 2012. - №2.-С. 89-93.

27. Кондашевская, М.В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности /М.В. Кондашевская // Вестник РАМН. - 2010. - № 7. - С. 35-43.

28. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография / Б.И. Кузник.- Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

29. Кузник, Б. И., Цыбиков Н. Н., Витковский Ю. А. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б. И. Кузник, Н. Н. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - №2.-С. 3-16.

30. Лазанович, В.А., Степанюк В.Н., Смирнов Г.А., Маркелова Е.В., Костюшко А.В. Биомаркеры воспаления в прогнозе исхода абдоминального сепсиса/В.А. Лазанович,

B.Н. Степанюк, Г.А. Смирнов и др. // Фундаментальные исследования. 2012. - №4. -

C. 311-315.

31. Летаген, С. Гемостаз и геморрагические заболевания: [пер. с англ.] / С. Летаген -М.: Аир-Арт, 2004. - 82 с.

32. Майстренко, Н.А. Возможности прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений при хирургическом лечении больных с неоперационной вентральной грыжей / Н. А. Майстренко, М.Ю. Бахтин, А.Н. Ткаченко и др. // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2000. - Т. 159, №1. - С. 68-72.

33. Майстренко, Н.А. Неотложная абдоминальная хирургия / Н. А. Майстренко К. Н. Мовчан, В.Г. Волков. - СПб:Питер, 2002. - 304 с.

34. Макацария А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови в акушерской практике / А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко, В.О. Бицадэе и др. -М: Триада-Х, 2002 -- 496 с.

35. Макацария, А.Д. Злокачественные новообразования, тромбофилии и тромбозы / А.Д. Макацария, А.В. Воробьёв, В.О. Бицадзе и др. - М.: Триада-Х, 2008. - 783 с.

36. Макацария, А.Д. Система протеина С и патологические состояния организма, в частности в акушерской практике / А.Д. Макацария, Р.А. Абрамян, Д.Х. Хизроева и др. // Медицинская наука Армении НАН РА. - 2013. -Т. LШ, №4. -С. 8-20.

37. Макацария, А.Д. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы / А.Д. Макацария, А.В. Воробьёв // Журнал РОАГ. - 2008. - № 2. - Стр. 3 - 14.

38. Макацария, А.Д. Системные синдромы в акушерско-гинекологической практике / А.Д. Макацария. - М:Медицинское информационное агентство, 2010. - 888 с.

39. Мамаев, Н.Н. Гематология. Руководство для врачей / Н.Н. Мамаев С.И. Рябов. -СПб.: СпецЛит, 2008. - 543 с.

40. Махнов, Н.А. Роль эндотелия в атерогенезе: механизмы развития заболевания / Н.А. Махнов // Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология: сборник докладов Второй международной дистанционной научно-практической конференции. - 2004.-С.47-52.

41. Морозов, Ю.А. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови: объективизация диагноза (обзор литературы) / Ю.А. Морозов, М.А. Чарная // Анестезиология и кардиореанимация. - 2010. - № 6. - С. 83-87.

42. Наместников, Ю.А. Значение теста генерации тромбина в клинической практике // Ю.А. Наместников, О.Г. Головина, Л.П. Папаян / Онкогематология.-2011.-№2.-1-3.

43. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель системы свёртывания крови /Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - №2. - С. 32-39.

44. Наместников, Ю.А. Условия постановки теста генерации тромбина для выявления состояния гиперкоагуляции / Ю.А. Наместников, О.Г. Головина, О.Ю. Матвиенко и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2011. - №7. - С. 35-38.

45. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром/ Е.Л. Насонов. - М.: Литтерра, 2004. - 440 с.

46. Панченко, Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. - М. : Спорт и культура, 1999. - 464 с.

47. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - № 2. - С. 3-8.

48. Петрищев, Н.Н. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Н.Н. Петрищев Л.П. Папаян. -СПб., 1999. - 153 с.

49. Приказ Минздрава РФ от 02.04.2013 № 183н "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов" (зарегистрировано в Минюсте РФ 12.08.2013 № 29362).

50. Савельев В.С., Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / B.C. Савельев. - М.: Триада-Х, 2005.- 640 с.

51. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. Сепсис в хирургии: современное состояние проблемы / B.C. Савельев, Б.Р.Гельфанд, В.А. Гологорский // Российск. мед. вести. - 2000 . - № 3. - С.4-8.

52. Савельев, B.C. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / B.C. Савельев, Б.Р.Гельфанд.- М.: Медицинское информационное агентств, 2013. - 360 с.

53. Савельев, В.С. Перитонит. Практическое руководство / В.С. Савельев, Б. Р. Гельфанд, М. И. Филимонов.- М: Литтерра, 2006.- 208 с.

54. Савельев, В.С. Классификация перитонита (принята на Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ, 2005 г.) / В.С. Савельев, И.А. Ерюхин, М.И. Филимонов и др. // Инфекции в хирургии.- 2007.- № 1.- С.12-14.

55. Савельев, В. С. Клиническая хирургия. Национальное руководство в 2-х томах, том 2 / В.С. Савельев, А.И. Кириенко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 832 с.

56. Савельев, В. С. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство / В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд. - М.: Литтерра, 2006. - 176 с.

57. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека /А.С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. -2013. - Т.13, № 3.-С. 18-41.

58. Симбирцев, А.С. Достижения и перспективы использования рекомбинантных цитокинов в клинической практике / А.С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т.13, № 1.- С.7-22.

59. Синенченко, Г.И. Хирургия острого живота / Г.И. Синенченко, А.А. Курыгин, С.Ф. Багненко. - ЭЛБИ-СПб, 2007.- 514 с.

60. Тавровская, Т.В. Гепарин: рациональность использования в клинике и оптимизация дозы при подкожном введении / Т.В.Тавровская, В.В.Костоусов, Д.Ю. Полозов // Вестник аритмологии. - 2003.-№ 34.-С.62-71.

61. Федоров, К.К. Первичный перитонит у детей / К.К. Федоров // Бюллетень сибирской медицины.- 2004. - № 2. - С. 47-56.

62. Шевченко, О.П. Гомоцистеин / О.П. Шевченко, Г.А. Олифиренко, Н.В. Червя-кова. - Москва., 2002. - 48 с.

63. Шитикова, А.С Тромбоцитопатии, врождённые и приобретённые / А.С. Шити-кова.- СПб.:ИИЦ ВМА, 2008. - 320 с.

64. Шитикова, А.С Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова.- СПб, 2000. - 227 с.

65. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний или маркер остроты процесса? / В.М. Шмелёва, О.А. Смирнова, Н.Б. Салтыкова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - №4. - С. 67.

66. Явелов, И.С. Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений / И.С. Явелов // Флебология. -2010. -№ 4.- С. 4-14.

67. Al Dieri.R. Thrombin generation for the control of heparin treatment, comparison with the activated partial thromboplastin time / R. Al Dieri, S. Alban, S. Béguin et al. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol.2. - №8. -Р.1395-1401.

68. Aird W.C. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome / W.C. Aird // Blood.- 2003.- Vol. 101.-№. 10.-Р.3765-3777.

69.Aird, W.C. Vascular bed-specific hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis / W.C. Aird // Crit Care Med. - 2001. - Vol. 29. - № 7 (suppl). - Р.28-35.

70.AL-Nuzaily М. Von Willebrand Factor: A Novel Marker of Endothelial Dysfunction in Clinical Hyperthyroidism Patients / M.AL-Nuzaily, S. Bamashmoos, S.Taresh et al. // J Hematol Thromb Dis. - 2013. - Vol. 1. - № 115. - Р. 1-4.

71.Alquwaizani, M. Anticoagulants: A Review of the Pharmacology, Dosing, and Complications / M. Alquwaizani , L. Buckley, C. Adams et al. // Curr Emerg Hosp Med Rep. -2013. - Vol. 1. - № 2. - Р.83-97.

72. Altman, R. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin, and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor / R. Altman, A. Scaz-ziota, J. Rouvier // Haemostasis. - 1998. - Vol.28. - №5. - Р.229-235.

73. Anaya, D.A. Risk factors for severe sepsis in secondary peritonitis / D.A. Anaya, A.B. Nathens // Surg Infect (Larchmt). - 2003. - Vol. 4. - №4. -Р.355-362.

74.Anderson, I.D. Laparotomy for abdominal sepsis in the critically ill / I.D. Anderson, K.C. Fearon, I.S. Grant // Br J Surg.- 1996. - Vol.83. № 4. - Р. 535-539.

75.Angus, D.C. Severe Sepsis and Septic Shock / D.C. Angus, T. Poll // N Engl J Med. -2013. - Vol. 369. - № 9. - Р.840-851.

76.Angus, D.C. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care / D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicker J., et al. // Crit Care Med. - 2001.- Vol.29. № 7. - Р.1303-1310.

77.Bader, F.G. Diffuse postoperative peritonitis - value of diagnostic Parameters and impact of early indication for relaparotomy / F.G. Bader, M. Schröder, P. Kujath et al. // Eur J Med Res. - 2009. - Vol.14. - № 11. - P.491-496.

78. Bernard, G.R. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis / G.R. Bernard, J.L. Vincent, P.F. Laterre et al. // N. Engl. J. Med. -2001.- Vol. 344.- № 10. - P.699-709.

79. Bertolini, G., Rossi C., Anghileri A., Livigni S., Addis A., Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey / G. Bertolini, C. Rossi, A. Anghileri et al. // Intensive Care Med. - 2007. - Vol. 33. - №3. - P.426-434.

80.Bone, R.C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra et al. // Chest. - 1992. - Vol.101. - №6. - P.1644-1616.

81. Bouwens, E.A. Factor VIII alters tubular organization and functional properties of von Willebrand factor stored in Weibel-Palade bodies / E.A. Bouwens, M.J. Mourik, M. van den Biggelaar et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118. - № 22. - P. 5947-5956.

82.Brun-Buisson, C. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis / C. Brun-Buisson, F. Doyon, J. Carlet et al. // JAMA. - 1995. - Vol.274. -№ 12. -P.968-974.

83. Carrigan, S.D. Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis / S.D. Carrigan, G.Scott, M. Tabrizian // Clin Chem 2004. -Vol. 50. - № 8. - P. 1301-1314.

84. Casey, L.C. Plasma cytokines and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome / L.C. Casey, R.A. Balk, R.C. Bone // Ann Intern Med.- 1993.-Vol. 119. - № 8. - P. 771-778.

85. Castellheim, A. Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis / A. Castellheim, O.L. Brekke, T. Espevik et al. // Scand J Immunol. 2009. - Vol. 69. - № 6. - P.479-491.

86.Cavaillon, J.M. Compartmentalization of the inflammatory response in sepsis and SIRS / J.M. Cavaillon, D. Annane // J Endotoxin Res. - 2006. - Vol. 12. - №. 3. - P.151-170.

87.Cheng, T. Activated protein C blocks p53-mediated apoptosis in ischemic human brain endothelium and is neuroprotective / T. Cheng, D. Liu , J. Griffin et al. // Nat. Med. -2003. - Vol. 9. - № 3. - P.338-342.

88.Choi, Q. Changes in Plasma Levels of Natural Anticoagulants in Disseminated Intravascular Coagulation: High Prognostic Value of Antithrombin and Protein C in Patients with Underlying Sepsis or Severe Infection / Q. Choi, K.H. Hong, J.-E. Kim, et al. // Ann Lab Med. - 2014. - Vol. 34. - № 2. - P. 85-91.

89. Conway, E.M. Coagulation and innate immune responses: can we view them separately? / E.M. Conway // Blood.-2009.- Vol. 114.-№ 12.- P.2367-2374.

90.Cornet A.D. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis / A. D. Cornet, E. G. M. Smit, A. Beishuizen, A. B. J. Groeneveld // Thromb Haemost. - 2007. -Vol. 98. - №3. - P. 579-586.

91.Creasey A.A. Tissue factor pathway inhibitor reduces mortality from Escherichia coli septic shock / A.A.Creasey, A.C. Chang, L. Feigen, et al. // J Clin Invest. - 1993. - 91. - № 6. - P.2850-2856.

92. Dahlback, B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases / B. Dahlback // JIM - 2005. - Vol. 257. -№ 3. - P. 209-223.

93.Dalfino. L. Cost of care and antibiotic prescribing attitudes for community-acquired complicated intra-abdominal infections in Italy: a retrospective study Lidia / L. Dalfino F. Bruno1 , S. Colizza , E. Concia et al. // World Journal of Emergency Surgery. - 2014. -Vol. 9. - P.39-48.

94. Danese, S. The protein C pathway in tissue inflammation and injury: pathogenic role and therapeutic implications / S. Danese, S. Vetrano, L. Zhang et al. // Blood.- 2010.- Vol. 115.-№ 6.-P.1121-1130.

95. Daniels, R. Surviving the first hours in sepsis: getting the basics right (an intensivist's perspective) / R. Daniels // J Antimicrob. Chemother.-2011.- Vol. 66.- № 2 (suppl). -P.11-23.

96. de Visser, M.C.H. A Reduced Sensitivity for Activated Protein C in the Absence of Factor V Leiden Increases the Risk of Venous Thrombosis / M.C.H. de Visser, F.R. Rosendaal, R.M. Bertina // Blood.- 1999.- Vol. 93.-№ 4.-P.1271-1276.

97. de Waele, J.J. Efficacy and Safety of Moxifloxacin in Hospitalized Patients with Secondary Peritonitis: Pooled Analysis of Four Randomized Phase III Trials / J.J. De Waele, J.M. Tellado, G. Weiss et al. // Surg. Infect . - 2014. - Vol. 15.- № 5. - P. 567-575.

98.Dellinger, R.P. Inflammation and Coagulation: Implications for the Septic Patient / R.P. Dellinger // Clin Infect Dis.-2003.- Vol.36.-№ 10.-P. 1259-1265.

99. Delvaeye, M. Coagulation and innate immune responses: can we view them separately? / M. Delvaeye, E.M. Conway // Blood. - 2009. - Vol. 114. - № 12. - P. 2367-2374.

100. Derhaschnig, U. Evaluation of antiinflammatory and antiadhesive effects of heparins in human endotoxemia / U. Derhaschnig, T. Pernerstorfer, M. Knechtelsdorfer et al. // Crit Care Med. - 2003.-Vol. 31. № 4.- P. 1108-1112.

101. Dofferhoff, A.S. Patterns of cytokines, plasma endotoxin, plasminogen activator inhibitor, and acute-phase proteins during the treatment of severe sepsis in humans / A.S. Dofferhoff, V.J. Bom, H.G. Vries-Hospers // Crit Care Med. - 1992 Vol. 20. - № 2. -P.185-192.

102. Doklestic, S.K. Secondary peritonitis -evaluation of 204 cases and literature review / S.K. Doklestic, D.D. Bajec, R.V. Djukic et al. // J Med Life.- 2014. - Vol. 7. - №2. - P. 132-138.

103. Drygalski, A. Organ-Specific Protection Against Lipopolysaccharide-Induced Vascular Leak Is Dependent on the Endothelial Protein C Receptor / A. Drygalski, C. Furlan-Freguia, W. Ruf et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - Vol. 33. - №4. -P.769-776.

104. Esmon, C. T. The interactions between inflammation and coagulation / C.T. Esmon // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 131. -№ 4. - P. 417-430.

105. Esmon, C.T. The roles of protein C and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation/ C.T. Esmon // J Biol Chem / - 1989. - Vol. 264. - № 9. - P. 4743-4746.

106. Fisher, C.J. Treatment of Septic Shock with the Tumor Necrosis Factor Receptor:Fc Fusion Protein / C.J. Fisher, J.M. Agosti, S.M. Opal et al. // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334. - № 26. - P. 1697-1702.

107. Fisher, C.J. Jr. Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases / C.J. Fisher Jr., S.B. Yan. // Crit Care Med. 2000. - Vol. 8. - № 9 (Suppl).

- P. 49-56.

108. Gando S. Significant correlations between tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with disseminated intravascular coagulation / S. Gando, S. Nanzaki, S. Sasaki et al. // Thromb Haemost. -1998. - Vol. 79. - № 6. - P.1111-1115.

109. Ganguly P. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease / P. Ganguly, S. F. Alam // Nutrition J. - 2015. - Vol. 14. - P. 6-16.

110. Gao, F. Statins and sepsis / F. Gao L. Linhartova, A. Johnston et al. // Br. J. Anaesth. - 2008. - Vol. 100. № 3. - P.288-298.

111. Gerotziafas, G.T. Towards a standardization of thrombin generation assessment: The influence of tissue factor, platelets and phospholipids concentration on the normal values of Thrombogram-Thrombinoscope assay / G.T. Gerotziafas, F. Depasse, J. Busson et al. // Thromb J. - 2005. - Vol. 3. -P.16-27.

112. Gogos, C.A. Pro- versus Anti-inflammatory Cytokine Profile in Patients with Severe Sepsis: A Marker for Prognosis and Future Therapeutic Options / C.A. Gogos C.A., E. Drosou, H.P. Bassaris et al. // The Journal of Infectious Diseases 2000. - Vol. 181. - № 1.

- P.176-80.

113. Gupta, S. Peritonitis - the Eastern experience / S. Gupta, R. Kaushik // World J of Emerg Surg. - 2006. - Vol. 26. - № 1. - P.13-19.

114. Hack, C.E. Role of cytokines in sepsis / C.E. Hack, L.A. Aarden, L.G. Thijs // Adv Immunol. - 1997. - Vol. 66.- P.95-101.

115. Hambleton, J. Coagulation: Consultative Hemostasis / J. Hambleton, L.L. Leung, M. Levi // Hematology.-2002. -Vol.2002. -№ 1. - P.335-352.

116. Hansen, J.B. Heparin induces synthesis and secretion of tissue factor pathway inhibitor from endothelial cells in vitro / J.B. Hansen, B. Svensson, R. Olsen et al. // Thromb Haemost.- 2000. - Vol. 83. - № 6.-P.937-943.

117. Healy, D.P. New and emerging therapies for sepsis / D.P. Healy // Ann. Pharmacoth-er. - 2002. - Vol.36. -№ 4.-P.648-654.

118. Hemker, H.C. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance / H.C. Hemker, R . Al Dieri, S. Béguin // Curr Opin Hematol. - 2004. - Vol. 11. -№ 3. - P. 170-175.

119. Hemker, H.C. Thrombin generation in plasma: its assessment via the endogenous thrombin potential / H.C. Hemker, S. Beguin // Thromb Haemost.- 1995.- Vol. 74.-№ 1.-P. 134-138.

120. Herzog, T. Treatment of complicated intra-abdominal infections in the era of multidrug resistant bacteria / T. Herzog, A.M. Chromik, W. Uhl // Eur J Med Res.- 2010.-Vol.15.-№ 12. P.525-532.

121. Hirsh, J. Heparin / J. Hirsh // N Engl J Med.- 1991.- Vol. 324. № 22. - P.1565-1574.

122. Hirsh, J. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety / J. Hirsh, T.E. Warkentin, S.G. Shaughnessy et al. // Chest.- 2001. - Vol.119. - № 1 (Suppl). -P.64-94.

123. Huang, T.-S. A Procalcitonin-Based Algorithm to Guide Antibiotic Therapy in Secondary Peritonitis following Emergency Surgery: A Prospective Study with Propensity Score Matching Analysis / T.-S. Huang, S.-S. Huang , Y.-C. Shyu et al. // PLoS One. -2014. - Vol. 9.- № 3. - P.1-7.

124. Huber-Lang, M. Generation of C5a in the absence of C3 : a new complement activation pathway / Huber-Lang M., Sarma J.V., Zetoune F.S. et al. // Nat Med.-2006.-Vol.12. - № 6. - P682-687.

125. Iba, T. Efficacy of antithrombin in preclinical and clinical applications for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation / T. Iba, D. Saitoh // Journal of Intensive Care. - 2014. - Vol. 2. - P. 66-73.

126. Iba, T. Activated protein C improves the visceral microcirculation by attenuating the leukocyte-endothelial interaction in a rat lipopolysaccharide model / T. Iba, A.Kidokoro, M. Fukunaga et al. // Crit. Care Med. 2005. -Vol. 33. -№ 2.- P.368-372.

127. Ikezoe, T. Thrombomodulin/activated protein C system in septic disseminated intra-vascular coagulation / T. Ikezoe // Journal of Intensive Care. -2015. - Vol. 3. - P.1-8.

128. Ingraham, A.M. Comparison of outcomes after laparoscopic versus open appendectomy for acute appendicitis at 222 ACS NSQIP hospitals / A.M. Ingraham, M.E.Cohen, K.Y. Bilimoria et al. // Surgery.- 2010. - Vol. 148. -№ 4. - P.625-635.

129. Ishikura, H. New diagnostic strategy for sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: a prospective single-center observational study / H. Ishikura, T. Ni-shida, A.Murai et al. // Critical Care.- 2014.-Vol.18. -№1.- P.19-28.

130. Jackson, C.J. Activated protein C: an anticoagulant that does more than stop clots /

C.J. Jackson, M. Xue // Int J Biochem Cell Biol. - 2008.- Vol. 40.- № 12. - P.2692-2697.

131. Jacobsen, D.W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress. Time for reality cheek? /

D.W. Jacobsen // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P.1118-1124.

132. Jaimes, F. A randomized clinical trial of unfractioned heparin for treatment of sepsis (the HETRASE study): design and rationale / F. Jaimes G.D. La Rosa, C. Arango, et al. // Trials.- 2006. - Vol. 7. - P.19-27.

133. Johnson, C.C. Peritonitis: update on pathophysiology, clinical manifestations, and management / C.C. Johnson, J. Baldessarre, M.E. Levison et al. // Clin Infect Dis. -1997.-Vol. 24. - № 6. - P.1035-1045.

134. Kamath, S. Fibrinogen: biochemistry, epidemiology and determinants / S. Kamath, G.Y.H. Lip // Q J Med. - 2003. - Vol. 96. - № 10. - P.711-729.

135. Kanji, S. Evaluating the use of drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study / Kanji S., Perreault M.M., Chant C. et al. // Intensive Care Med. 2007.-Vol. 33.-№ 3.-P.517-523.

136. Kessler, C.M. The suprapharmacologic dosing of antithrombin concentrate for Staphylococcus aureus-induced disseminated intravascular coagulation in guinea pigs: substantial reduction in mortality and morbidity / C.M. Kessler, Z. Tang, H.M. Jacobs , et al. // Blood. -1997. - Vol. 89. № 12. - P.4393-4401.

137. Khorana, A.A. Assessing Risk of Venous Thromboembolism in the Patient With Cancer / A.A. Khorana, G.C. Connolly // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - № 29. -P.4839-4847.

138. Kiewiet, J.J.S. A decision rule to aid selection of patients with abdominal sepsis requiring a relaparotomy / J.J.S. Kiewiet, O. van Ruler , M. A. Boermeester, et al. // BMC Surg. - 2013. - Vol. 13. -P.28-37.

139. Kinasewitz, G.T. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism / G.T. Kinasewitz, S. B. Yan, B. Basson et al. // Critical Care. - 2004. - Vol. 8. - № 2. - P.82-90.

140. Klein, B. Cytokine-binding proteins: stimulating antagonists / B. Klein, H. Brailly // Immunol Today.- 1995.- Vol. 16.-№ 5.-P.216-220.

141. Kleinpell, R. Advances in Treating Patients With Severe Sepsis/R. Kleinpell//Critical Care Nurse.- 2003. - Vol. 23. - № 3. - P.16-29.

142. Koster, T. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis / T. Koster, A.D. Blann, E. Briet, et al. // Lancet. - 1995. -Vol.345.- № 8943. - P.152-155.

143. Kottke-Marchant, K., Laboratory Issues in Diagnosing Abnormalities of Protein C, Thrombomodulin, and Endothelial Cell Protein C Receptor / K. Kottke-Marchant, P. Comp // Arch Pathol Lab Med.- 2002.- Vol. 126.-№ 11.-P.1337-1348.

144. Kretz, C.A. Tissue Factor and Thrombosis Models / Kretz C.A., N. Vaezzadeh, P.L. Gross // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010.- Vol. 30. -№ 5.-P. 900-908.

145. Krstic, S. Hartmann's procedure vs loop colostomy in the treatment of obstructive rectosigmoid cancer / S. Krstic, V. Resanovic, T. Alempijevic, et al. // World J Emerg Surg. - 2014. - Vol. 9. - P.52-58.

146. Krupiczojc, M.A. Coagulation signalling following tissue injury: focus on the role of factor Xa / M.A. Krupiczojc, C.J. Scotton, R.C. Chambers // Int J Biochem Cell Biol.-2008.- Vol. 40.-№ 6-7.-P.1228-1237.

147. Laroche, M. Primary and secondary peritonitis: an update / M. Laroche, G. Harding // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 1998.- Vol. 17.-№ 8. - P.542-550.

148. Laterre, P.-F. Management of patients with severe sepsis, treated by drotrecogin alfa (activated) / P.-F. Laterre, D. Heiselman

//http://www.americaniournalofsurgerv.com/article/S0002-9610(02)01135-2/abstract Am J Surg.- 2002.- Vol. 184. -№ 6A (Suppl).- P.39-46.

149. Lee, C.J. Recent estimates of the structure of the factor Vila (FVIIa)/tissue factor (TF) and factor Xa (FXa) ternary complex / C. J. Lee, V. Chandrasekaran, S. Wu // Thromb Res. -2010.-Vol. 125.-№ 1(Suppl).-P.7-10.

150. Lee, W.L. Sepsis and endothelial permeability / W.L. Lee, A.S. Slutsky // N Engl J Med.- 2010.- Vol. 363.-№ 7. - P.689-691.

151. Lekkou, A. Cytokine Production and Monocyte HLA-DR Expression as Predictors of Outcome for Patients with Community-Acquired Severe Infections / A. Lekkou, M. Karakantza, C.A. Gogos // Clin Diagn Lab Immunol.- 2004.-Vol. 11. -№ 1.-P.161-167.

152. Lenting, P.J. The Life Cycle of Coagulation Factor VIII in View of Its Structure and Function / P.J. Lenting, J.A. van Mourik, K. Mertens // Blood.- 1998.- Vol. 92.-№ 11.-P.3983-3996.

153. Lentz, S.R. Inhibition of trombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine / S.R. Lentz, J.E. Sadler // J. Clin. Invest. -1991.- Vol. 88.- P. 1906-1914.

154. Levi, M. Disseminated intravascular coagulation: State of the art / M. Levi, H. Ten Cate. T. van der Poll // Thromb Haemost. - 1999. - Vol.82. - P.695-705.

155. Levi, M. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia / Levi M, van der Poll T, ten Cate H. et al. // Eur J Clin Invest. - 1997. - Vol. 27. - № 1. -P.3-9.

156. Levi, M. Disseminated intravascular coagulation / M. Levi, H. Ten Cate // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 341. - № 8. - P.586-592.

157. Levi, M. Infection and inflammation and the coagulation system / M. Levi, T.T. Keller, E. van Gorp et al. // Cardiovascular Research. -2003. - Vol. 60. - № 1. - P. 26-39.

158. Levi, M. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation / M. Levi, T. van der Poll, H.R. Buller // Circulation.- 2004.- Vol. 109.-№ 22.-P.2698-2704.

159. Levi, M. Pathogenesis and treatment of disseminated intravascular coagulation in the septic patient / M. Levi // J Crit Care.- 2001.- Vol. 16.-№ 4. P.167-177.

160. Lopez, N. A Comprehensive review of abdominal infections / N. Lopez, L. Kobaya-shi, R. Coimbra // World J Emerg Surg.- 2011.- Vol. 6.-P.7-17.

161. Machlus, K.R. Causal relationship between hyperfibrinogenemia, thrombosis, and resistance to thrombolysis in mice / K.R. Machlus, J.C. Cardenas, A.S. Wolberg// Blood.-2011. - Vol. 117. -№ 18. -P.4953-4963.

162. Malangoni, M.A. Peritonitis - the Western experience / M.A. Malangoni, T. Inui // World Journal of Emergency Surgery.- 2006.- Vol. 1.-P.25-30.

163. Mann, K.K. Thrombin Formation / K.K. Mann // Chest. - 2003. - Vol. 124. - № 3 (suppl). - P.4-10.

164. Marchetti, M. Thrombin generation and activated protein C resistance in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Marchetti, E. Castol-di, H.M.H. Spronk et al. // Blood.- 2008.- Vol. 112.-№ 10. -P.4061-4068.

165. Margetic, S. Inflammation and hemostasis / S. Margetic // Biochem Med.- 2012.-Vol. 22.-№ 1. -P.49-62.

166. Martin, G.S. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / Martin, G.S., D.M. Mannino, S. Eaton et al. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol.348. -№ 16. -P.1546-1554.

167. Mastalier, B. Surgical treatment of colon cancer / B. Mastalier, C. Tihon, B. Ghita, et al. // J Med Life.- 2012. - Vol. 5. -№ 3. - P. 348-353.

168. Montmollin, E. Year in review 2013: Critical Care - sepsis / E. Montmollin, D. Annane // Crit Care. - 2014. - Vol.18. № 5. - P.578-586.

169. Mosnier L.O. The cytoprotective protein C pathway / L.O. Mosnier, B.V. Zlokovic, J.H. Griffin // Blood. - 2007. - Vol. 109. - № 8. - P. 3161-3172.

170. Mosnier, L.O. Protein C anticoagulant activity in relation to anti-inflammatory and anti-apoptotic activities / L.O. Mosnier, J.H. Griffin // Front Biosci.-2006.- Vol. 11.-P. 2381-2399.

171. Muralidhar, V.A. Efficacy of Mannheim Peritonitis Index (Mpi) Score in Patients with Secondary Peritonitis / V.A. Muralidhar, C.P. Madhu, S. Sudhir et al. // J. Clin. Diagn. Res. - 2014. - Vol. 8.- №12. - P.1-3.

172. Nader, H.B.Heparins and heparinoids: occurrence, structure and mechanism of antithrombotic and hemorrhagic activities/H.B. Nader, C.C. Lopes, H.A. Rocha et al. // Curr. Pharm. Des.- 2004.- Vol.10.-№ 9.-P. 951-966.

173. Nayak, R.C. Endothelial cell protein C receptor cellular localization and trafficking: potential functional implications / R.C. Nayak, P. Sen, S. Ghosh, et al. // Blood.- 2009.-Vol. 114.-№ 9.-P.1974-1986.

174. Ni Áinle, F. Activated Protein C N-Linked Glycans Modulate Cytoprotective Signaling Function on Endothelial Cells / F. Ni Áinle, J.S. O'Donnell, J.A. Johnson et al. // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286. - № 2. - P. 1323-1330.

175. Niessen, F. Endogenous EPCR/aPC-PAR1 signaling prevents inflammation-induced vascular leakage and lethality / F. Niessen, C. Furlan-Freguia, J.A. Fernández et al. // Blood. -2009. - Vol. 113. - № 12. - P. 2859-2866.

176. Nygard, O. Total homocysteine and cardiovascular disease / O.Nygard , S.E. Vollset, H. Refsum // J.Intern. Med. - 1999. - Vol. 246. - P.425-454.

177. Oeckinghaus, A. The NF-kB Family of Transcription Factors and Its Regulation / A. Oeckinghaus, S. Ghosh // Cold Spring Harb Perspect Biol.- 2009.- Vol.1.P. 1-14.

178. Ohlsson, K. Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality from endotoxin shock / K. Ohlsson, P. Björk, M. Bergenfeldt et al. // Nature. -1990.- Vol. 348. - № 6301.-P.550-552.

179. Okamoto, T. Thrombomodulin: A Bifunctional Modulator of Inflammation and Coagulation in Sepsis / T. Okamoto, H. Tanigami, K. Suzuki et al. // Crit Care Res Pract. -2012.- Vol. 2012.-P.545 -555.

180. Opal, S.M. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group / S.M. Opal, C.J. Fisher Jr, J.F. Dhainaut et al. // Crit Care Med.- 1997.- Vol.25.-№ 7.-P. 1115-1124.

181. Opmeer, B.C. Costs of relaparotomy on-demand versus planned relaparotomy in patients with severe peritonitis: an economic evaluation within a randomized controlled trial / B.C. Opmeer, K.R. Boer, O. Ruler et al. // Critical Care.- 2010.- Vol.14. -№ 3. -P.97-108.

182. Ordoñez, C.A. Management of Peritonitis in the Critically 111 Patient / C.A. Ordoñez, J.C. Puyana // Surg Clin North Am. -2006.- Vol.86. - № 6.-P.1323-1349.

183. Ordoñez, C.A. Deferred Primary Anastomosis Versus Diversion in Patients with Severe Secondary Peritonitis Managed with Staged Laparotomies / C.A. Ordoñez, Á.I. Sánchez, J.A. Pineda et al. // World J Surg.- 2010.-Vol.34.-№ 1.-P. 169-176.

184. Osterud, B. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation / B.Osterud, E. Bjorklid // Semin Thromb Hemost. -2001. - Vol. 27. - № 6. - P.605-617.

185. Paize F. Diagnostic efficacy of activated partial thromboplastin time waveform and procalcitonin analysis in pediatric meningococcal sepsis / F. Paize, E. Carrol, C. Downey et al. // Pediatr Crit Care Med.-2011.- Vol. 12. - № 6. P.322-329.

186. Paterson, R.L. Sepsis and the systemic inflammatory response syndrome / R.L. Paterson, N.R. Webster // J.R Coll Surg Edinb.-2000.- Vol.45.-P. 178-182.

187. Paterson, R.L. The effect of N-acetylcysteine on nuclear factor-kappa B activation, interleukin-6, interleukin-8, and intercellular adhesion molecule-1 expression in patients with sepsis / R.L. Paterson, H.F. Galley, N.R. Webster // Crit Care Med. - 2003.- Vol.31. -№ 11.- P.2574-2578.

188. Peters, K. Molecular basis of endothelial dysfunction in sepsis / K. Peters, R.E. Un-ger, J. Brunner et al. // Cardiovasc Res.-2003.- Vol. 60.-№ 1.-P. 49-57.

189. Pettilä, V., Predictive value of antithrombin III and serum C-reactive protein concentration in critically ill patients with suspected sepsis / V. Pettilä, J. Pentti, M. Pettilä et al. // Crit Care Med.- 2002.- Vol. 30. - № 2. - P. 271-275.

190. Peyvandi, F. Role of von Willebrand factor in the Haemostasis / F. Peyvandi, I. Garagiola, L. Baronciani // Blood Transfus. - 2011. - Vol.9.- № 2 (Suppl). - P.3-8.

191. Picard, K.M. Development and Implementation of a Multidisciplinary Sepsis Protocol / K.M. Picard, S.C. O'Donoghue, D.A. Young-Kershaw et al. // Crit Care Nurse.- 2006. -Vol. 26.-№ 3. P. 43-54.

192. Pierrakos, C. Sepsis biomarkers: a review / C. Pierrakos , J.-L. Vincent // Critical Care. - 2010. - № 14. - Vol.1. - P.15-33.

193. Rabia, T. A Review of Unfractionated Heparin and Its Monitoring / T. Rabia // US Pharm.- 2007. Vol.32. - № 7. - P. 26-36.

194. Ranieri V.M. Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock / V.M. Ranie-ri, B.T. Thompson, P.S. Barie, et al. // N Engl J Med.- 2012.- Vol. 366.-№ 22.-Р.2055-2064.

195. Reinhart, K. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers / К. Reinhart, М. Bauer, N.C. Riedemann et al. // Clin Microbiol Rev.- 2012.- Vol.25.- № 4.-Р.609-634.

196. Reitsma, P.H. Procoagulant protein levels are differentially increased during human endotoxemia / P.H. Reitsma, J. Branger , B. Van Den Blink et al. // J Thromb Haemost. -2003. - Vol. 1, - № 5. - Р. 1019-1023.

197. Riche, F.C. Factors associated with septic shock and mortality in generalized peritonitis: comparison between community-acquired and postoperative peritonitis / F.C. Riche, X. Dray, M.-J. Laisne, et al. // Critical Care.-2009.-Vol. 13.- № 3.-Р.99-108.

198. Riedemann, N.C. The enigma of sepsis / N.C. Riedemann, R.-F. Guo, P.A. Ward // J Clin Invest. -2003.- Vol. 112.-№ 4.-Р.460-467.

199. Riley, P. Thrombin Generation Assay Aids Development [электронный ресурс] / P. Riley // GEN.-2012.- Vol. 32. - № 9. - Режим доступа: http://www. genengnews. com/gen-articles/thrombin- generation-assay-aids-development/4099/.

200. Rodgers G.M. Activation of endogenous factor V by homocysteine - induced vascular endothelial cell activator / G.M. Rodgers, W.H. Kane // J. Clin. Invest. - 1986. - Vol. 77. -P. 1909-1916.

201. Rubin, D.B. Elevated von Willebrand factor antigen is an early plasma predictor of acute lung injury in no pulmonary sepsis syndrome / D.B. Rubin, J.P.Wiener-Kronish, J.F. Murray, et al. // J Clin Invest. -1990. - Vol. 86. - № 2. - Р. 474-480.

202. Ruggeri, Z.M. The role of von Willebrand factor in thrombus formation / Z.M. Ruggeri // Thromb Res. - 2007.- Vol. 120. -№ 1 (Suppl).-P.5-9.

203. Russell, J.A. Management of Sepsis / J.A. Russell // N Engl J Med.- 2006.- Vol. 355.-№16.-Р.1699-713.

204. Sartelli, M. Complicated intra-abdominal infections in Europe: a comprehensive review of the CIAO study / M. Sartelli, F. Catena, L. Ansaloni, et al. // World J Emerg Surg.- 2012. - Vol. 7. -№ 1. - P. 36-45.

205. Sartelli, M. Current concept of abdominal sepsis: WSES position paper / M. Sartelli, F. Catena, S. Di Saverio et al. // World J Emerg Surg.- 2014. Vol. 9.-P. 22-38.

206. Sartelli, M. WSES guidelines for emergency repair of complicated abdominal wall hernias / M. Sartelli, F. Coccolini, G. H. van Ramshorst // World Journal of Emergency Surgery. - 2013. - Vol. 8. - P.50-61.

207. Schouten, M. Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis / M. Schouten, W.J. Wiersinga, M. Levi et al. // J Leukoc Biol. -2008. -Vol. 83. -№ 3. -P.536-545.

208. Schwager, I. Effect of Human Recombinant Cytokines on the Induction of Macrophage Procoagulant Activity / I. Schwager, T.W. Jungi // Blood. - 1994. - Vol. 83. - № l. - P.152-160.

209. Semeraro, N. Sepsis-Associated Disseminated Intravascular Coagulation and Thromboembolic Disease / N. Semeraro, C.T. Ammollo, F. Semeraro // Mediterr J Hema-tol Infect Dis. - 2010. - Vol. 2. - № 3. - P.24-42.

210. Semeraro, N. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction / N. Semeraro, C.T. Ammollo, F. Semeraro, M. Colucci // Thrombosis research. - 2012. - Vol.129. - №3. - P.290-295.

211. Smith, P. Episodic versus prophylactic infusions for hemophilia A: a cost-effectiveness analysis / P. Smith, S. Teutsch, P. Shaffer, et al. // J Pediatr.- 1996.-Vol.129.-№3.-P.424-431.

212. Starr, M.E. Age-dependent vulnerability to endotoxemia is associated with reduction of anticoagulant factors activated protein C and Thrombomodulin / M.E. Starr, J. Ueda, H. Takahashi et al. // Blood.- 2010. Vol. 115.-№ 23.-P.4886-4893.

213. Stehouwer, C.D.A. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / C.D.A. Stehouwer, J. Lambert, A.J.M. Donker et al. // Cardiovasc Res.-1997.- Vol.34.-№ 1.-P. 55-68.

214. Takemoto, C.M. Activated partial thromboplastin time and anti-xa measurements in heparin monitoring: biochemical basis for discordance / C.M. Takemoto, M.B. Streiff, K.M. Shermock et al. // Am J Clin Pathol. - 2013. - Vol.139. -№ 4. P.450-456.

215. Tanaka, K.A. In-vitro evaluation of anti-factor IXa aptamer on thrombin generation, clotting time, and viscoelastometry / K.A. Tanaka, F. Szlam, C.P. Rusconi et al. // Thromb Haemost. - 2009. - Vol.101. - № 5. - P. 827-33.

216. Tanaka, K.A. Blood Coagulation: Hemostasis and Thrombin Regulation / K.A. Tanaka, N.S. Key, J.H. Levy // Anesth Analg.- 2009 - Vol. 108 - 5 - P.1433-1446.

217. Tapper, H. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases / H. Tapper, H. Herwald // Blood. - 2000. - Vol. 96. -№ 7. - P. 2329-2337.

218. Tazbir, J. Sepsis and the Role of Activated Protein C / J. Tazbir // Crit Care Nurse. -2004. - Vol. 24. № 6. - P.40-45.

219. Vallet, B. Microthrombosis in sepsis / B. Vallet // Minerva Anestesiol.- 2001.- Vol. 67. № 4. - P.298-301.

220. van Deventer, S.J. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways / S.J.van Deventer, H.R. Buller, J.W. ten Cate, et al. // Blood. - 1990. - Vol.76. - № 12. - P.2520-2526.

221. van Ruler, O. Comparison of On-Demand vs Planned Relaparotomy Strategy in Patients With Severe PeritonitisA Randomized Trial / O. van Ruler, C.W. Mahler, K.R. Boer et al. // JAMA. -2007.- Vol.298. - № 8.-P.865-872.

222. van Veen, J.J. Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet? / J.J. Van Veen, A. Gatt, M. Makris // Br J Haemat. - 2008. - Vol. 142. - № 6.-P.889-903.

223. Ventetuolo, C.E Sepsis: A Clinical Update / C.E. Ventetuolo, M. Levy // CJASN.-2008.- Vol. 3.-№ 2.-P. 571-577.

224. Versteeg, H.H. New Fundamentals in Hemostasis / H.H. Versteeg, J.W.M. Heems-kerk, M. Levi et al. // Physiol Rev.-2013.- Vol. 93.-№1.-P. 327-358.

225. Vincent, J.L. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units / J.L. Vincent, J. Rello, J. Marshall et al. // JAMA.- 2009.-Vol. 302.-№ 21.-P.2323-2329.

226. Vincent, J.L. Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appreciation of sepsis Pathophysiology/ J.L. Vincent // Critical Care.- 2001. - Vol. 5. - № 2 (Suppl). - P.1-5.

227. Vischer, U.M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease / U.M. Vischer // J Thromb Haemost.- 2006.- Vol. 4.- № 6.- P.1186-1193.

228. Wang, C. Heparin therapy reduces 28-day mortality in adult severe sepsis patients: a systematic review and meta-analysis / C. Wang, C. Chi, L. Guo, et al. // Critical Care. -2014. - Vol. 18. -P.563-572.

229. Webster, N.R. Immunomodulation in the critically ill / N.R. Webster, H.F. Galley // Br J Anaesth.2009. - Vol.103.-№ 1.-P.70-81.

230. Wenzel, R.P. Septic Shock — Evaluating Another Failed Treatment / R.P. Wenzel, M.B. Edmond // N Engl J Med.- 2012.- Vol.366.-№ 22.-P.2122-2124.

231. Wheeler, A.P. Treating patients with severe sepsis / A.P.Wheeler, G.R. Bernard // N Engl J Med.- 1999. - Vol. 340. -№ 3. -P.207-214.

232. White, B. Activated protein C inhibits lipopolysaccharide-induced nuclear translocation of nuclear factor kappaB (NF-kappaB) and tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha) production in the THP-1 monocytic cell line / B. White, M. Schmidt, C. Murphy et al. // Br. J. Haematol.-2000.- Vol. 110.-№ 1.-P.130-134.

233.Wittmann, D.H. Management of secondary peritonitis / D.H. Wittmann., M. Schein, RE. Condon // Ann Surg. -1996.- Vol. 224. - № 1.-P.10-18.

234. Wolberg, A.S. Activity in Hemostasis and Thrombosis: Virchow's Triad Revisited / Wolberg A.S. Aleman M.M., Leiderman K., et al. // Anesth Analg.- 2012. -Vol. 114. -№ 2.-P. 275-285.

235. Wolff, H. Zur Geschichte der Peritonitisbehandlung / Wolff H. // Zentralbl. Chir. -2002.- Vol.127.-P. 62- 67.

236.Wu, N. Induction of hepatic cyclooxygenase-2 by hyperhomocysteinemia via nuclear factor-KB activation / N. Wu, Y.L. Siow, K. O // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.-2009.- Vol. 297.-№ 4.-P.1086-1094.

237. Yadav, D. Spectrum of Perforation Peritonitis in Delhi: 77 Cases Experience / D. Yadav P.K. Garg // Indian J Surg. - 2013. - Vol.75. - №2. -P.133-137.

238. Yan, S.B. Low Levels of Protein C Are Associated With Poor Outcome in Severe Sepsis / S.B.Yan, J.D. Helterbrand, D L. Hartman et al. // CHEST. - 2001. -Vol. 120. - № 3. - P.915-922.

239.Zakariah A.N. Combination of biphasic transmittance waveform with blood procalcitonin levels for diagnosis of sepsis in acutely ill patients / A.N. Zakariah, S.M. Cozzi, M. Van Nuffelen et al. // Crit Care Med. - 2008. - Vol. 36. -№ 5. -P.1507-1512.

240. Zeerleder, S. Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis / S. Zeerleder, C.E. Hack, W.A. Wuillemin // Chest.- 2005.-Vol.128.-№ 4.-P.2864-2875.

241. Zielinski, T., Polysaccharide part of Proteus mirabilis lipopolysaccharide may be responsible for the stimulation of platelet adhesion to collagen / T. Zielins-ki, B. Wachowicz, J.Saluk-Juszczak et al. // Platelets.- 2002.- Vol. 13.-№7.-P.419-424.