Диагностика глиальных опухолей методами ядерного магнитного резонанса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат физико-математических наук Верхоглазова, Елена Викторовна

• Верхоглазова, Елена Викторовна
• кандидат физико-математических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Верхоглазова, Елена Викторовна

Содержание

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Проблема опухолей глиального ряда

1.1.1. Факторы риска

1.1.2. Происхождение глиом

1.2. Способы визуализации опухолей

1.3. Потенциал в лечении, роль достоверной диагностики в положительном

его исходе

1.3.1. Современные методы лечения и альтернативные стратегии

1.3.2. Прогноз и клинические результаты

Глава 2. Теоретические основы методов исследования

2.1. Рентгеновская компьютерная томография

2.2. Протонно-эмиссионная томография

2.3. Магнитно-резонансная томография и ЯМР спектроскопия

Глава 3. Модели глиом для малых лабораторных животных

3.1. Специфика моделирования

3.2. Сопоставление моделей опухолей

3.3. Технические аспекты моделирования

Глава 4. МРТ-визуализация глиомы

4.1. Управление тканевым контрастом (параметры сканирования)

4.1.1. Методы измерения тканевого контраста

4.1.2. Построение релаксационных карт

4.2. Использование контрастных веществ

4.2.1. Контрастные агенты на основе ионов гадолиния вс!

4.2.2. Контрастные агенты на основе оксидов железа Бе

Глава 5. Применение спектроскопии ЯМР для исследования глиомы

5.1. Протонная ('Н) спектроскопия

5.2. Фосфорная (31Р) спектроскопия

5.3. Углеродная (13С) спектроскопия

Глава 6. Эволюция глиальных опухолей по данным МРТ

6.1. Анализ базы данных МРТ исследований

6.2. Алгоритм автоматической сегментации зоны поражения

Заключение

Выводы

Признательности

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика глиальных опухолей методами ядерного магнитного резонанса»

Введение

Опухоли глиального ряда (астроцитарные, олигодендроглиальные) трудно поддаются лечению. Это связано с их быстрым прогрессированием и высокой вероятностью продолженного роста после хирургического удаления. Применяемые в настоящее время методы лечения - химио- и радиотерапия, не всегда оказываются эффективными из-за быстрого инвазивного роста, при котором опухолевые клетки глубоко инфильтрируют окружающую интактную ткань. Отсутствие чётких границ при обычных нейровизуализационных исследованиях не позволяет точно определить объем предстоящей операции.

Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения в год. При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100000 и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС) [1]. За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах - на 1,2% в год.

Среди первичных опухолей головного мозга у взрослых до 50,3% составляют злокачественные глиомы - мультиформная глиобластома и анапластическая астроцитома, которые являются наиболее частой причиной смерти при опухолях ЦНС [2].

В настоящее время применяются различные методы исследования указанных опухолей - визуализация с использованием компьютерной рентгеновской томографии, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Значительный интерес представляют также флуоресцентные методы. Особо следует отметить методы исследования, основанные на явлении ядерного магнитного резонанса (ЯМР) -ЯМР-спектроскопия и МРТ. Они обладают высокой информативностью, постоянно совершенствуются и становятся все более доступными.

Значительный прогресс в изучении глиальных опухолей достигается за счет их моделирования на малых лабораторных животных, поскольку снимаются риски, связанные с безопасностью исследования для человека. В последнее время весьма активно такое моделирование осуществляется путем инвазии искусственно культивируемых штаммов опухолей, например, глиомы С6, в мозг мышей или крыс. Практикуется также пересадка опухоли от ее носителя к здоровой особи, например, в случае глиомы 101/8. На модельных объектах отслеживается динамика роста опухоли, совершенствуются методы ее визуализации, производится апробация новых контрастных веществ и лекарственных препаратов. Изучаются другие возможности диагностики и лечения - термометрия, орган-селективная доставка лекарственных препаратов, гипертермия, и др.

Весьма актуальным является разработка методов неинвазивной диагностики зоны поражения, особенно на ранней стадии, визуализация и исследование динамики.

Настоящая работа нацелена на то, чтобы выявить экспериментальные возможности методов, основанных на явлении ЯМР и получить дополнительную информацию о специфике исследования глиальных опухолей, включая моделирование глиом С6 и 101/8 на малых лабораторных животных.

Цель работы: развитие методов диагностики глиальных опухолей, основанных на использовании явления ядерного магнитного резонанса - ЯМР спектроскопии высокого разрешения и магнитно-резонансной томографии. Это подразумевает оптимизацию: аппаратурных конфигураций оборудования, параметров импульсных последовательностей, алгоритмов обработки данных и методов их визуализации.

Указанные направления развития диагностических методов нацелены на повышение их информативности с учетом специфики объектов исследования -человека и малых животных.

Задачи

Исследования проводились в рамках решения конкретных задач, выдвигаемых практикой научного поиска. В том числе, в сотрудничестве с рядом научных организаций. Они включали в себя:

1. Изучение и сопоставление динамики развития глиомы человека и малого животного по данным МРТ и гистопатологического анализа;

2. Анализ метаболитов при глиоме С6 с помощью локальной ЯМР спектроскопии;

3. Определение динамики потребления головным мозгом животного биологически активных веществ (глюкозы) и их метаболизма при норме и поражении глиомой методами локальной ЯМР-спектроскопии;

4. Апробацию контрастных МРТ-агентов, включая железосодержащие наночастицы, при исследовании головного мозга малого животного, пораженного глиомами С6 и 101/8.

Научная новизна работы

1. Получены и проанализированы данные МРТ, позволяющие отобразить длительную (более 11 лет) эволюцию глиальной опухоли у человека, включая 7-летний этап ее естественного развития.

2. Предложен алгоритм автоматической сегментации зоны поражения по данным МРТ, полученным при сканировании с одновременным подавлением сигналов воды и жира, для оценки объема этой зоны.

3. На малых животных поставлены эксперименты по локальной ЯМР спектроскопии, в том числе на ядрах, отличных от протонов, благодаря чему получены данные о метаболитах при развитии опухоли.

4. Для оценки динамики потребления органом биологически активных веществ методом ЯМР спектроскопии предложено использовать сигнал жировой ткани в качестве эталона, по которому производится сопоставление сигнала от исследуемого вещества.

5. При исследовании динамики развития глиом С6 и 101/8 получены данные о локализации введенного в организм животного контрастного вещества, содержащего наночастицы декстран-магнетита, в зоне абсцесса.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы состоит в том, что в ней получены дополнительные данные, указывающие на обоснованность экспериментов по ЯМР и МРТ с малыми животными в контексте построения адекватной модели, отображающей процессы, происходящие в головном мозге при его поражении глиальной опухолью.

Практическая значимость работы состоит в том, что в ней даны рекомендации по постановке и проведению измерений, основанных на методе ЯМР, позволяющих неинвазивным способом получить полезную информацию о состоянии вещества головного мозга.

В работе даны рекомендации по практическим аспектам проведения измерений локальных спектров и получения MP-изображений. Приведены оптимальные параметры импульсных последовательностей, обеспечивающих достаточное качество МРТ-изображений и спектров ЯМР за приемлемое время сканирования.

Представляют практический интерес данные, касающиеся дозировок препаратов, вводимых животным - анестетиков, биологически активных и контрастных веществ.

Следует отметить, что из-за отсутствия до недавнего времени оборудования для МРТ-исследований малых животных описываемые эксперименты в России ранее не проводились. Поэтому при планировании подобных работ большое значение имеет учет наработанного опыта по их проведению, адаптации технических и программных средств, учета дозировок веществ, вводимых животным. В этом контексте имеются основания полагать, что результаты работы и рекомендации, содержащиеся в ней, могут быть

востребованы в организациях, в которых имеется аналогичное МРТ-оборудование - ТИБОХ ДВО РАН (Владивосток), МНТЦ РАН (Новосибирск), РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва).

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, шести глав и заключения. Она содержит 115 страниц, 35 рисунков, 2 таблицы и список литературы из 115 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Верхоглазова, Елена Викторовна

Выводы

1. Динамика роста глиальной опухоли у малого животного и человека определяется схожими факторами абсолютного прироста зоны поражения. Это указывает на наличие сходных механизмов, определяющих развитие глиальных опухолей и возможность их моделирования на малых животных. Способность за короткое время измерений отследить значительный прирост опухоли указывает на эффективность такого моделирования.

2. При МРТ исследовании целесообразно применять режимы сканирования с подавлением сигналов нормальных тканей, в частности, воды и жира. В этом случае обеспечивается наиболее отчетливая визуализация зоны поражения, создаются наиболее благоприятные условия для ее автоматической сегментации, построения объемных образов, волюметрии.

3. Локальная ЯМР спектроскопия по ядрам !Н и 31Р информативна для

1 -з анализа глиальной опухоли. ЯМР-спектроскопия С полезна для исследования динамики метаболизма введенных в организм животного биологически активных изотопно обогащенных веществ. Полученные из ЯМР-спектроскопии данные о метаболитах для глиомы С6 коррелируют с данными для глиобластомы человека, что указывает на адекватность моделирования указанной опухоли на животных.

4. Введение декстран-магнетита как негативного контрастного вещества улучшает визуализацию абсцесса как возможного побочного продукта, вызываемого инъекцией модельной глиальной опухоли в головной мозг лабораторного животного.

5. Гистопатологический анализ мозга дает дополнительную информацию о структурных особенностях зоны поражения.

Признательности

Автор выражает благодарность своему научному руководителю -профессору д.ф.-м.н. Ю.А.Пирогову и заведующему кафедры физики ускорителей и радиационной медицины профессору д.ф.-м.н. А.П. Черняеву за предложенную интересную работу, постоянное внимание и помощь в ее проведении. Автор признателен старшему научному сотруднику ЦМТС д.ф.-м.н. Н.В.Анисимову за помощь в проведении экспериментов и полезные обсуждения. Автор благодарен за помощь в проведении экспериментов аспиранту М.В.Гуляеву, а также сотрудникам ЦМТС и физфака МГУ -Д.А.Тищенко и В.В.Гладуну.

Автор признателен своему первому научному наставнику - канд.ф.-м.н. Д.А.Куприянову. Следует отметить сотрудников института Сербского Г.М.Юсубалиеву, В.П.Баклаушева, онкоцентра - Г.А.Мееровича, Н.Н.Брусенцова за помощь в работе с животными. Автор отмечает полезное взаимодействие с врачами-диагностами НП НЦ «Современная диагностика» -д.м.н. Л.В.Губским, к.м.н. Л.Ф.Пестеревой и Е.Э.Дубровиным.

Заключение

В результате настоящей работы, нацеленной на комплексное исследование глиальных опухолей методами ядерного магнитного резонанса, было сделано следующее:

Получены и обработаны экспериментальные данные о динамике развития глиальных опухолей человека, включая случай, когда лечение длительное время не проводилось. Для расчета объема зоны поражения при глиальной опухоли разработан алгоритм автоматической сегментации фрагментов MP-изображения. Показано, что алгоритм работает наиболее эффективно, если используются изображения, полученные при сканировании с подавлением сигналов нормальных тканей.

Проведены исследования на лабораторных животных с инвазией двух типов модельных глиальных опухолей - глиомы С6 и глиобластомы 101/8. Измерена динамика глиомы С6 для малого животного методом МРТ, гистопатологические измерения, а также проведено сопоставление динамики развития глиальной опухоли человека с динамикой развития глиомы С6 методом МРТ. Предложен критерий оценки эффективности моделирования на основе естественных биологических эталонов.

Получены данные о влиянии Gd- и Fe- содержащих контрастных агентов на контраст MP-изображения при исследованиях глиомы С6 и глиобластомы 101/8. Показана возможность улучшения визуализации зоны абсцесса при использовании указанных контрастных агентов.

Проведены исследования мозга животных методами локальной ЯМР-спектроскопии, включая измерения на ядрах, отличных от протонов. Получены данные о метаболитах мозга нормального и пораженного глиомой Сб. По измерениям ширины линий локальных спектров отслежена динамика Fe-содержащего контрастного агента в зоне абсцесса. Получены предварительные результаты в исследованиях по изучению метаболизма

1 ч биологически активных веществ методом С ЯМР спектроскопии, намечены подходы по совершенствованию метода.

Для примененных в работе режимов МРТ-сканирования и накопления сигналов ЯМР разработаны оптимальные протоколы, обеспечивающие получение наиболее информативных данных от исследований. Разработаны рекомендации по дозировке контрастирующих препаратов и препаратов для анестезии малых животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Верхоглазова, Елена Викторовна, 2012 год

Список литературы

1. Смолин А.В. Современные проблемы нейроонкологии // Материалы научно-практической конф. «Проблемы нейроонкологии». - М., 2007. -С. 25-31.

2. Осинов И.К. Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Т., 2010.-26 с.

3. Nicholas A., Butowski, M.D., and Susan М. Chang, M.D. Glial tumors: the current state of scientific knowledge // Clinical Neurosurgery. - 2006. -Vol.53.-P.106-113.

4. Louis DN, Ohgaki H. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system // Acta Neuropathol. - 2007. - Vol.114. - P.97-109.

5. Claes A, Idema AJ, Wesseling P. Diffuse glioma growth: a guerilla war // Acta Neuropathol. - 2007. - Vol. 114. - P.443-458.

6. Davis FG, Kupelian V., Freels S. Prevalence estimates for primary brain tumors in the United States by behavior and major histology groups // Neuro-oncol. - 2001. - Vol.3. - P.152-158.

7. Wrensch M., Minn Y. Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature // Neuro-oncol. - 2002. - Vol.4. - P.278 -299.

8. Gurney JG, Kadan-Lottick N. Brain and other central nervous system tumors: rates, trends, and epidemiology // Current Opinion in Oncology. - 2001. -Vol.13.-P.160-166.

9. Inskip PD, Linet MS, Heineman EF. Etiology of brain tumors in adults // Epidemiological Review. - 1995. - Vol.17. - P.382- 414.

10. Inskip PD, Mellemkjaer L. Incidence of intracranial tumors following hospitalization for head injuries (Denmark) // Cancer Causes Control. - 1998. - Vol.9. -P.109 -116.

11. Reifenberger G, Louis DN. Oligodendroglioma: toward molecular definitions in diagnostic neurooncology // J Neuropathol Exp Neurol. - 2003. - Vol.62. -P.l 11-126.

12. Van den Bent MJ., Reni M., Gatta G., Vecht C. Oligodendroglioma // Oncol Hematol. - 2008. - Vol.66. - P.262-272

13. Cairncross G., Berkey B. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402 // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol.24. - P.2707-2714.

14. Sanai N., Alvarez-Buylla A., Berger MS. Neural stem cells and the origin of gliomas. // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol.353. - P.811-822.

15.Shih AH, Holland EC. Developmental neurobiology and the origin of brain tumors. // Journal ofNeuro-oncology. - 2004. - Vol.70. - P. 125-136.

16.Tartaro M., Mayr N., Yang J. MR characteristics and the value of contrast agents in the detection of glioma // Abstr. 3 rd scientific meeting society of MR. - 2005. - Vol.2, N6 - P. 1251.

17.Pearosa F., Davis PC, Hoffman JC. MR-imaging of cerebral tumors: state of the work in progress // Neurosergery. - 1999.— Vol.12. - P.91-103.

18. Komiyama M., Yagura, H.; Baba, M.; Yasui, Т.; Hakuba, A.; Nishimura, S.; Inoue, Y. MR imaging; possibility of tissue characterization of brain tumors using T1 and T2 values // American Journal of Neuroradiology. - 1997. Vol. 8, N.l. - P.65-78.

19.Дергунова Н.И. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике глиальных опухолей головного мозга и контроле эффективности различных методов их лечения: Дис... канд. мед. наук. - СПб., 2004. - 215 с.

20.Коновалов А.Н. Компьютерная томография в нейрохирургической клинике.-М.Медицина, 1985.-293 с.

21.Meyerand ME., Pipas JM., Mamourian A., Tosteson TD., Dunn JF. Classification of biopsy-confirmed brain tumors using single-voxel MR spectroscopy. // AJNR Am J Neuroradiol. - 1999. - Vol.20. - P.l 17-126.

22.Rabinov JD., Lee PL., Barker FG., Louis DN., Harsh GR., Cosgrove GR., Chiocca EA., Thornton AF., Loeffler JS., Henson JW., Gonzalez RG. In vivo 3-T MR spectroscopy in the distinction of recurrent glioma versus radiation effects: Initial experience. // Radiology. - 2002. - Vol.225. - P.871- 879.

23.Скворцова Т.Ю. ПЭТ диагностика астроцитарных опухолей головного мозга: Дис... канд. мед. наук. - СПб., 2004. - 173 с.

24.Stupp R., Dietrich P-Y., Ostermann Kraljevic S. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol.352. - P.987-996.

25. Hau P., Baumgart U., Pfeifer K. Salvage therapy in patients with glioblastoma: Is there any benefit? // Cancer. - 2003. - Vol.98. - P.2678 -2686.

26.Bobo RH., Laske DW., Akbasak A. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. // Proc Natl Acad Sci. - 1994. - Vol.91. -P.2076-2080.

27.Lieberman DM., Laske DW., Morrison PF. Convectionenhanced distribution of large molecules in gray matter during interstitial drug infusion. // J Neurosurg. - 1995. - Vol.82. - P. 1021-1029.

28. Khan-Farooqi HR., Prins RM., Liau LM: Tumor immunology, immunomics and targeted immunotherapy for central nervous system malignancies. // Neurol Res. - 2005. - Vol.27. - P.692-702.

29.Wrensch M., Minn Y., Chew Т., Bondy M., Berger MS: Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. // Neuro-oncol. - 2002. - Vol.4. - P.278 -299.

30.Hegi ME., Diserens AC., Gorlia Т., Hamou MF., de Tribolet N., Weller M. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. // N Engl J Med. - 2005. - Vol.352. - P.997-1003.

31.Buckner JC: Factors influencing survival in high-grade gliomas. // Semin Oncol. - 2003. - Vol. 30. - P.10 -14.

32. Марусина М.Я., Казначеева A.O. Современные виды томографии. Учебное пособие. - СПб: СПбГУ ИТМО, 2006. - 132 с

33.Уэбб С. Физика визуализации изображений в медицине: в 2-х томах. Т. 2: Пер. С англ. /- М.: Мир. - 1991г. - 408 с.

34.Dawson P., Lees W.R. Multi-slice technology in computed tomography. // Clinical Radiology. - 2001. - Vol.56. - P.302-309.

35.Siemens Healthcare [электронный ресурс]. Siemens AG., 2002-2012. URL: http://www.medical.siemens.com .(Дата обращения 05.03.2012).

36. Прокоп M. Спиральная и многослойная компьютерная томография: Учебн. пособие : В 2 т. — М. : МЕДпресс-информ, 2006. — Т. 1. — 416с.

37.Alejandro Veloz, Antonio Orellana, Juan Vielma,. Rodrigo Salas and Steren Chabert. Brain Tumors: How Can Images and Segmentation Techniques Help? // Diagnostic Techniques and Surgical Management of Brain Tumors. -2001.-Vol.28.-P.67-92.

38. Van der Glas M. Principles of computerized tomographic images: [Электронный ресурс]. 2000.

URL: http://www.ph.tn.tudelft.nl/~marlein/pdf/CT.pdf (Дата обращения 02.03.2012).

39.Гайдар Б.В. Лучевая диагностика опухолей головного и спинного мозга. - СПб.: «ФОЛИАНТ», 2006. - 336 с.

40.Humm J., Rosenfeld A., Guerra A. From PET detectors to PET scanners. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2003. - Vol. 30. - P.1574 -1597.

41.011inger J.M., Fessler J.A. Positron emission tomography. // IEEE Signal Processing Magazine. - 1997. - Vol.l4(l). - P.43-55.

42.Webster's Online Dictionary [Электронный ресурс]. 2004. URL: http://www.websters-online-dictionary.org/ (Дата обращения: 01.02.2012).

43.Shankar Vallabhajosula. A. Broad Overview of Positron Emission Tomography Radiopharmaceuticals and Clinical Applications: What Is New? // Seminars in Nuclear Medicine. - 2011.- Vol.41(4). - P.246-264.

44.Wong T.Z. Positron emission tomography imaging of brain tumors. // Neuroimaging Clinics of North America. - 2002. - Vol.12, N.l. - P.615-626.

45.Strauss L.G. The application of PET in Clinical Oncology // Journal of Nuclear Medicine. - 1991. - Vol.32, N 4. - P.623-648.

46. Трифонов Т.Е. Современные возможности радионуклидных методов исследования в нейрохирургической практике // Материалы VII международного симпозиума «Новые технологии в нейрохирургии». -Спб.,2004.

47.Трифонов Т.Е. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в диагностике опухолей головного мозга. -СПб.:«ЭЛБИ», 2005. - 92 с.

48. Скворцова Т.Ю., Бродская 3.JI., Рудас М.С. Сравнительная оценка радиофармпрепаратов в ПЭТ-диагностике опухолей головного мозга. // Медицинская визуализация. - 2001. - №1. - С. 67-75.

49.Абрагам А., Ядерный магнетизм, М.: «Издательство иностранной литературы», 1963. - 552 с.

50.Сликтер Ч., Основы теории магнитного резонанса. М.: «Мир», 1981.-448с.

51.Анисимов Н.В., Пирогов Ю.А., Губский Л.В., Гладун В.В., Управление контрастом и информационные технологии в магнитно-резонансной томографии, М.: Физфак МГУ, 2005. - 144 с.

52.Talos I., Mian A., Zou К., Hsu L. et al. Magnetic resonance and the human brainA anatomy, function and metabolism. // Cellular and Molecular Life Science. - 2006. - Vol.2. - P.2-19.

53.Le Bihan D., Mangin J. F., Poupon C., Clark C. A., Pappata S., Molko N. et al. Diffusion tensor imaging: concepts and applications. // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2001. - Vol.13. - P.534-546.

54.Detre J. A., Leigh J. S., Williams D. S. and Koretsky A. P. Perfusion imaging. // Magnetic Resonance Med. - 1992. - Vol.23. - P.37-45.

55.Logothetis N. K., Pauls J., Augath M., Trinath T. and Oeltermann A. Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal. // Nature. 200 L Vol.412. P. 150-157.

56.Mukherjee D., Rajagopalan S. CT and MR Angiography of the Peripheral Circulation Practical Approach with Clinical Protocols - Informa UK Ltd, 2007.-338 p

57.Эмсли Дж., Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения, Т.1, М.: «Мир», 1968. - 630с.

58.Negendank W. Studies of human tumors by MRS: a review. // NMR Biomed.

- 1992.-Vol.5.-P.303-324.

59.Bouzier AK, Quesson B, Valeins H, Canioni P, Merle M. [l-(13)C]glucose metabolism in the tumoral and nontumoral cerebral tissue of a glioma-bearing rat. // Journal of Neurochemestry. - 1999. - Vol.72. - P.2445-2455

60.Maintz D., Heindel W., Kugel H., Jaeger R. and Lackner K. J. Phosphorus-31 MR spectroscopy of normal adult human brain and brain tumours. // NMR Biomedicine. - 2002. -Vol.15. - PI8-27.

61.Rolf F., Barth. Rat brain tumor models in experimental neuro-oncology: The 9L, C6, T9, F98, RG2 (D74), RT-2 and CNS-1 Gliomas. // Journal of Neuro-Oncology. - 1998. - Vol.36. - P.91 - 102.

62. Schold SC and Bigner DD. A review of animal brain tumor models that have been used for therapeutic studies. // Oncology of the Nervous System. - 1983.

- Vol.49.-P.31-63.

63. Peterson DL, Sheridan PJ and Brown WE. Animal models for brain tumors: historical perspectives and future directions. // Journal of Neurosurgery. -1994.-Vol. 80. - P.865-876.

64.Rama B, Spoerri O, Holzgraefe M and Mennel HD. Current brain tumor models with particular consideration of the transplantation techniques. // Acta Neurochir. - 1986. - Vol.79. - P. 35-41.

65.Kobayashi N, Allen N, Clendenon NR and Ko L. An improved rat brain-tumor model. // Journal of Neurosurgery. - 1980. - Vol.53. - P.808-815.

66.Mahaley MS, Gentry RE and Bigner DD. Immunobiology of primary intracranial tumors. // Journal of Neurosurgery. - 1977. - Vol.47. - P.35-43.

67. Mennel HD and Groneck P. Quantitative aspects of transplantation of experimentally induced tumors of the nervous system. // Acta Neuropath. -1977.- Vol.40. -P.145-150.

68. Weizsäcker M, Deen DF, Rosenblum ML, Hoshino T, Gutin PH and Barker M. The 9L rat brain tumor: description and application of an animal model. // Journal of Neurology. - 1981. - Vol.224. - P. 183-192.

69.Ko L, Koestner A and Wechsler W. Morphological characterization of nitrosourea-induced glioma cell lines and clones. // Acta Neuropathologica. -1980.-Vol.51.-P.23-31.

70. Matalka KZ, Barth RF, Staubus AE, Moeschberger ML and Coderre JA. Neutron capture therapy of a rat glioma using boronophenylalanine as a capture agent. // Radiation Research. - 1994. - Vol.137. - P.44-51.

71. Aas AT, Brun A, Blennow C, Stromblad S and Salford LG. The RG2 rat glioma model. // Journal of Neurooncology. - 1995. - Vol.23. - P.175-183.

72.Gallo JM, Varkonyi P., Hassan EE. and Groothius DR. Targeting anticancer drugs to the brain: II. Physiological pharmacokinetic model of oxantrazole following intraarterial administration to rat glioma-2 (RG-2) bearing rats. // J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. - 1993. - Vol.21. - P.575-592.

73. Grobben В., De Deyn P., Siegers H. Rat C6 glioma as experimental model system for the study of glioblastoma growth and invasion. // Cell Tissue Res. — 2002. — Vol.310. — P.257-270.

74.Chicoine MR, Silbergeld DL. Invading C6 glioma cells maintaining tumorigenicity. // Journal of Neurosurgery. - 1995. - Vol.83. - P.665-671.

75. Zhang Xiang, WU Jingwen, GAO Dakuan. Development of a rat C6 brain tumor model. // Chinese Medical Journal. - 2002 - Vol.115(3) - P.455-457.

76. Nagano N, Sasaki H, Aoyagi M, Hirakawa K. Invasion of experimental rat brain tumor: early morphological changes following microinjection of C6 glioma cells. // Acta Neuropathol. - 1993. - Vol.86. - P. 117-125.

77. Sherburn EW, Wanebo JE, Kim P, Song SK, Chicoine MR, Woolsey ТА. Gliomas in rodent whisker barrel cortex: a new tumor model. // Journal of Neurosurgery. - 1999. - Vol.91. - P.814-821.

78. Bernstein JJ, Laws ER, Levine KV, Wood LR, Tadvalkar G, Goldberg WJ. C6 glioma-astrocytoma cell and fetal astrocyte migration into artificial basement membrane: a permissive substrate for neural tumors but not fetal astrocytes. // Neurosurgery. - 1991. - Vol.28. - P.652-658.

79. Paulus W, Baur I, Beutler AS, Reeves SA. Diffuse brain invasion of glioma cells requires |31 integrins. // Laboratory Investigation. - 1996. - Vol.75. -P.819-826.

80. Plate KH, Millauer B, Ullrich A, Risau W. Up-regulation of vascular endothelial growth factor and its cognate receptors in a rat glioma model of tumor angiogenesis. // Cancer Research. - 1993. - Vol.53. -P.5822-5827.

81 .Герасимова Г.К., Халаиский A.C. Изучение отечественных противоопухолевых препаратов на экспериментальных опухолях головного мозга. // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -N.3. - С.49-55.

82.Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Юсубалиева Г.М. и др. Моделирование и иммуногиетохимический анализ глиомы Сб. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2007. - № 2. - С.65-73.

83.Ермакова, К.В., З.С.Смирнова, И.Ю.Кубасова, Л.М.Борисова, М.П.Киселева, Н.А.Оборотова, И.Г.Меерович, Г.А.Меерович, Е.А.Лукьянец, Г.Н.Ворожцов. Эффективность фотодинамической терапии с Фотосенсом глиобластомы 101/8 крыс. // Российский биотерапевтический журнал. — 2009. — №4. — С. 73-78

84.Ринк П. А. Магнитный резонанс в медицине, М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003. -256с.

85.Анисимов Н.В., Гуляев М.В., Верхоглазова Е.В., Герус М.А., Пирогов Ю.А., Диагностические применения магнитно-резонансной томографии всего тела // Ломоносовские чтения-2008. Секц. физики, Сб. тез. докл. М., Физич. фак-т МГУ, 2008, с. 129-131

86. Norris D.G, Kangarlu A. MDEFT imaging of the human brain at 8 T. // Magn. Res. Mat. in Phys., Biol, and Med. - 1999. - Vol.9. - P.92-96.

87. Franciszek Hennel. Experiment Programming with ParaVision® on BioSpec® and PharmaScan® Systems. // MRI/MRS sequences and methods :e-magazine. - 2005. [Электронный ресурс]. - URL: http://www.bruker-biospin.com/ (дата обращения 15.03.3012)

88. Hahn E.L. Spin echoes // Phys. Rev., - 1950. - Vol.80. - P.580-594.

89.Giesel FL, Mehndiratta A, Essig M. High-relaxivity contrast-enhanced magnetic resonance neuroimaging: a review. // Eur Radiol. - 2010. - Vol.20. P.2461-2474,

90. Colosimo C, Ruscalleda J, Korves M. Detection of intracranial metastases: a multicenter, intrapatient comparison of gadobenate dimeglumine-enhanced MRI with routinely used contrast agents at equal dosage. // Invest Radiol. -2001. -Vol.36. -P.72-81.

91.Amit Mehndiratta and Frederik L Giesel. Brain Tumor Imaging. // Diagnostic Techniques and Surgical Management of Brain Tumors. - USA.:InTech. -2011. - P.25-42

92.Сорокина K.H., Тулупов A.A., Толстикова Т.Г., Усов В.Ю. Современные подходы к созданию контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографической диагностики. // Бюллетень сибирской медицины. -2011. - №6. - С.79-86.

93.И.В. Быков, А.В. Семейкин, H.JI. Шимановский, А.Г. Акопджанов, В.Ю. Науменко. Получение наночастиц сложного оксида железа (магнетита), предназначенных для контрастирования опухолей, с пригодной биосовместимостью. // «Наноонкология»: материалы III Всеросс. науч. конф. - Саратов: Изд-во ВолГУ, 2011. — Т. 1. — С. 14-19.

94.Mehta R.V., Rucha D., Prashant В., Upadhuay R. Synthesis and characterization of certain nanomagnetic particles coated with cirate and dextran molecules. // Indian Journal of pure&applied physics. - 2006. -Vol.44.-P.537-542.

95.Иванов A.B., Брусенцов H.A., Брусенцова Т.Н., Пирогов Ю.А., Полянский В.А., Учеваткин А.А. Синтез и экспериментальное изучение влияния магнитоуправляемого нанопрепарата на основе декстранферрита на контрастирование магнито-резонансного томографического изображения опухолевых сосудов. // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - №2. - С.22-25.

96.Peter Majewski & Benjamin Thierry. Functionalized magnetite nanoparticles - synthesis, properties, and bio-applications. // Critical reviwews in solid state and materials sciences. -2007. - Vol.32. -P.203-215.

97.Wei Wu Quanguo He, Changzhong Jiang. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis and surface functionalization strategies. // Nanoscale Res Lett. -2008.-Vol.3.-P.397-415.

98.Negendank, W.G. Proton magnetic resonance spectroscopy in patients with glial tumors: a multicenter study. // J. Neurosurg. - 1996. - Vol. 84. - P. 449458.

99.A.B. Окользин. Магнитно-резонансная спектроскопия по водороду в характеристике опухолей головного мозга. // Онкология. - 2007. - №8. -С.132-151.

100. Shimizu Н. Noninvasive evaluation of malignancy of brain tumors with proton MR spectroscopy. // AJNR Am J. Neuroradiol. - 1996. - Vol.17. -P.737-747.

101. Kai Zhong, Tomas Ernst. Localized in vivo human 'H MRS at very short echo times. // Magnetic Resonance in Medicine. - 2004. - Vol.52. -P.898-901.

102. Wellard RM, Briellmann RS, Jennings C, Jackson GD. Physiologic variability of single-voxel proton MR spectroscopic measurements at 3T. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2005. - Vol.26. - P.585-590.

103. Jannie Petra Wijnen. Multi-nuclear Magnetic resonance spectroscopy of human brain tumors. - Netherlands.:GVO drukkers & vormgevers B.V., 2010. - 193 p.

104. Podo F. Tumour phospholipid metabolism. // NMR Biomed. - 1999. -Vol.12.-P.413-439.

105. Segebarth CM, Baleriaux DF, Arnold DL, Luyten PR, den Hollander JA. MR image-guided P-31 MR spectroscopy in the evaluation of brain tumor treatment. // Radiology. - 1987. - Vol.165. -P.215-219.

106. Hubesch B, Sappey-Marinier D, Roth K, Meyerhoff DJ, Matson GB, Weiner MW. P-31 MR spectroscopy of normal human brain and brain tumors. // Radiology. - 1990. - Vol.174. - P.401-409.

107. de Graaf RA, Mason GF, Patel AB, Behar KL, Rothman DL. In vivo 1H-[13C]-NMR spectroscopy of cerebral metabolism. // NMR Biomed. -2003.-Vol.16.-P.339-357.

108. Gruetter R, Adriany G, Choi IY, Henry PG, Lei H, Oz G. Localized in vivo 13C NMR spectroscopy of the brain. // NMR Biomed. - 2003. - Vol. 16. -P.313-338.

109. Ross BD, Higgins RJ, Boggan JE, Willis JA, Knittel B, Unger SW. Carbohydrate metabolism of the rat C6 glioma. An in vivo 13C and in vitro 1H magnetic resonance spectroscopy study. // NMR Biomed. - 1988. - Vol.1. - P.20-26.

110. Bouzier AK, Quesson B, Valeins H, Canioni P, Merle M. [1-(13)C]glucose metabolism in the tumoral and nontumoral cerebral tissue of a glioma-bearing rat. // J Neurochem. - 1999. - Vol.72. - P.2445-2455.

111. Анисимов H.B. Селекция тканей по временам релаксации в магнитно-резонансной томографии: Дисс. док. ф-м. н. - М., 2010. - 297 с

112. Otsu N. A threshold selection method from gray-level histograms // IEEE Trans. Sys., Man., Cyber. - 1979. - Vol.9. - P. 62-66.

113. Liao P.S., Chen T.S., Chung P.C. A fast algorithm for multilevel thresholding // J Information Sei. & Eng. - 2001. - Vol.17. - P.713-727.

114. Whittle I. R., MacArthur D. C., Malcom G. P. et al. Can experimental models of rodent implantation glioma be improved? A study of pure and mixed glioma cell line tumors. // J. Neurooncol. - 1998. - Vol.36. - P.231-242.

115. Верхоглазова E.B. Эволюция глиальных опухолей по данным МРТ // Материалы XVI Межд. конф. «Ломоносов». Эл. изд.- М., - 2012, 1871.