3D протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике глиальных опухолей головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Тюрина Анастасия Николаевна

• Тюрина Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Тюрина Анастасия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Магнитно-резонансная спектроскопия

1.2. Физические аспекты и метаболиты МР-спектроскопии

1.2.1. N-ацетиласпартат

1.2.2. Холин

1.2.3. Креатин

1.3. Биологическое поведение глиальной опухоли

1.4. Глиомы (I-й степени злокачественности)

1.5. Глиомы (II-й степени злокачественности)

1.6. Глиомы (III-й степени злокачественности или анапластические астроцитомы)

1.7. Глиомы (IV-й степени злокачественности или глиобластомы)

1.8. Ограничения магнитно-резонансной спектроскопии

1.9. Использование магнитно-резонансной спектроскопии в нейрохирургии

Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Общая характеристика наблюдений

2.2 Характеристика методов исследования больных

2.3 Построение спектральных карт метаболитов и спектров на обрабатывающей станции

2.4 Статистическая обработка полученных данных

Глава III. 3D МРС У ЗДОРОВЫХ ДОРОВОЛЬЦЕВ

(20 ЧЕЛОВЕК)

Глава IV. 3D МРС В ДИАГНОСТИКЕ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

4.1 Диффузные астроцитомы (WHO Grade II)

4.2 Анапластические астроцитомы (WHO Grade III)

4.3 Анапластические Олигодендроглиомы (WHO Grade III)

4.4 Глиобластомы (WHO Grade IV)

Глава V. 3D МРС ВИЗУАЛЬНО НЕИЗМЕНЕННОГО ВЕЩЕСТВА МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С ГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Глиомы являются самыми распространенными первичными опухолями головного мозга. Согласно классификации всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) глиомы головного мозга имеют 4 степени злокачественности: глиомы Grade I-II (низкой степени злокачественности) и глиомы Grade III-IV (высокой степени злокачественности) [101]. Среди глиом, астроцитарные опухоли являются наиболее распространенными и обычно делятся на отграниченные и диффузные опухоли.

Астроцитомы I-II степени злокачественности состоят из диффузно-растущих опухолей с высокой дифференцировкой клеток. По классификации ВОЗ (2016г) выделяют также гемистоцитарные астроцитомы. Согласно современным понятиям этот тип опухоли также делятся в зависимости IDH мутации: IDH mute, IDH wild type.

Астроцитомы III степени злокачественности (анапластические астроцитомы) демонстрируют высокую плотность клеток, наличие ядерной атипии, множественные митозы, пролиферацию эндотелия сосудов при отсутствии некроза. IDH «дикий тип».

Астроцитомы IV степени, или глиобластомы, являются наиболее распространенной формой астроцитарных опухолей, возникающих в белом веществе полушарий головного мозга. Они составляют до 45% всех первичных злокачественных опухолей ЦНС и представляют собой плотно-клеточные и плеоморфные опухоли с типичными гистологическими чертами, характеризующиеся высокой митотической активностью, пролиферацией эндотелия сосудов и распространенными некротическими изменениями. Большинство глиобластом являются первичными (> 90%), возникающими de novo без опухоли-предшественника. Понятие вторичная глиобластома (<10%) распространяется на те опухоли, которые могут трансформироваться из

астроцитомы более низкой степени злокачественности. И если микроскопические характеристики первичной и вторичной глиобластом близки друг к другу, то генетические особенности и поведение опухолей существенно разнятся.

Предоперационная оценка опухолевой пролиферативной активности или степени злокачественности играет важную роль в определении стратегии лечения пациентов с глиальными опухолями головного мозга. Последние достижения в лечении глиом головного мозга повысили требования к предоперационной лучевой диагностики для планирования терапии и прогнозирования ответов на лечения у таких пациентов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным контрастированием является стандартной методикой, используемой для диагностики и мониторинга опухолей головного мозга до, вовремя и после терапии. Методы нейровизуализации, такие как диффузионно-взвешенная визуализация (ДВИ), МР-перфузия и МР-спектроскопия [3, 4, 10, 11] позволили получить как качественную, так и количественную информацию о гемодинамической и метаболической активности опухоли, что может улучшить наше понимание о биологическом строении опухолей головного мозга. В частности, такие достижения в области визуализации могут улучшить оценку ответа на лечение, точнее определить активность опухоли во время терапии и дифференцировать рецидив опухоли и осложнения, связанные с лечением [162].

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) рассматривается сегодня как дополнительная и уточняющая методика, позволяющая определить важную информацию о степени и характере изменений на микроструктурном уровне на основе анализа концентрации и соотношения таких структурных метаболитов как К-ацетиласпартат (КАЛ), креатин, холин [13]. Так эффект лечения может проявляться в выраженном снижении пиков представленных метаболитов. Эта информация может использоваться как для определения точки биопсии, так и определения целей лучевой терапии и мониторинга пациентов после лечения. В тоже время МР-спектроскопия как самостоятельная методика может оказаться

малоинформативной в тех случаях, когда опухолевая структура имеет гетерогенное строение с наличием выраженных некротических изменений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «3D протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике глиальных опухолей головного мозга»

Актуальность

Отсутствие статистически достоверной информации, касающейся клинического применения 3D МРС технологии обусловливает высокую актуальность целенаправленного изучения диагностических возможностей нового метода в нейроонкологии. Требуется разработка и уточнение целого ряда вопросов по применению 3D МР-спектроскопии по водороду у больных с опухолями головного мозга в предоперационной диагностике, сопоставления данных МР-спектроскопии с гистологическим типом опухоли и степенью злокачественности глиальных опухолей. Методика 3D мультивоксельной и мультисрезовой МР-спектроскопии значительно короче стандартных методов 2D мультивоксельной МР-спектроскопии, что в целом способствует сокращению времени проведения МР-обследования тяжелых пациентов. Методика многовоксельной 3D протонной МР-спектроскопии может существенно повысить диагностическую эффективность МР-спектроскопии в оценке всего объема опухолей и прочих заболеваний головного мозга, в целом. 3D МР-спектроскопия, используя преимущества 3D-технологии, позволит точнее определить участок с наибольшей степенью анаплазии во всем объеме глиального образования головного мозга и тем самым «нацелить» биопсию и получить более точную гистологическую верификацию патологического процесса.

Показаниями к проведению магнитно-резонансной спектроскопии являются также сложные диагностические ситуации, при которых выявляемая МР-картина свойственна нескольким типам опухолей или не соответствует характеру и

выраженности клинической симптоматики, а также уточнение степени анаплазии глиальных опухолей. Наибольшее количество опубликованных работ по 1Н-МРС посвящены дифференциации гистологических типов опухолей и их степеней анаплазии. [1-5].

Цель исследования

Изучение информативности 3Э протонной МР-спектроскопии в дифференциальной диагностике глиальных опухолей головного мозга.

Задачи

1. Разработать протокол МРС исследования для клинического применения.

2. Выработать алгоритм обработки данных 3Э МРС с построением распределения отдельных метаболитов (карты) и методику совмещения данных 3Э МРС (карт) с анатомическими структурами.

3. Изучить эффективность 3Э МРС в определении степени анаплазии глиом головного мозга.

4. Систематизировать спектральные показатели исследуемых типов опухолей с целью улучшения дифференциальной диагностики опухолей головного мозга и создание метаболических профилей на основе данных, полученных с помощью 3Б МРС.

5. Проанализировать метаболические профили вещества головного мозга здоровых добровольцев и неизмененного мозгового вещества у пациентов с глиомами головного мозга.

Научная новизна исследования

Новизной проведенного исследования является применение нового метода 3D МР-спектроскопии в клинической практике.

На большом клиническом материале были проанализированы соотношения основных метаболитов глиальных опухолей головного мозга с построением цветовых карт распределения метаболитов в трехмерном пространстве с захватом всего объема опухолевой ткани (выполняется впервые).

Полученные результаты были использованы в разграничении глиальных новообразований головного мозга по степеням анаплазии.

Также были проанализированны метаболические профили в веществе головного мозга здоровых добровольцев с их сопоставлением с метаболическим профилем неизменного вещества мозга пациентов с глиальными опухолями головного мозга (выполняется впервые).

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Появление мультивоксельной 3Э МРС методики сможет существенно повысить диагностическую эффективность МР-спектроскопии в оценке опухолей и прочих заболеваний головного мозга.

2. Метод 3Э МР-спектроскопии позволяет определить участок наибольшей степени анаплазии глиального образования головного мозга, что является важным моментом в определении места биопсии с последующей наиболее точной гистологической верификацией патологического процесса.

3. Методика 3Э мультивоксельной спектроскопии значительно сокращает время обследования пациента за счет более короткого времени обследования по сравнению со стандартной протонной МР-спектроскопией.

4. Метод 3Э МР-спектроскопии может проводится на амбулатоном этапе и не требует введения контрастного препарата.

Методология и методы исследования

В работе обследовано 90 пациентов в возрасте от 15 до 50 лет с глиальными опухолями головного мозга низкой и высокой степени злокачественности, а также была обследована группа здоровых добровольцев, в которую вошли 20 человек без органического поражения вещества головного мозга. Исследования проводились на магнитно-резонансном томографе Signa HD tx 3.0T (GE, Healthcare) с использованием головной 8-канальной катушки. На первом этапе пациентам выполнялось стандартная магнитно-резонансная томография головного мозга в

режимах Т1, Т2, T2-FLAIR, ДВИ в аксиальной и сагиттальной проекциях. Далее использовалась последовательность T1 SPGR и с помощью функции Batch производилось построение реформатов в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях с толщиной среза 3 мм и межсрезовом интервалом 1мм. После этого на изображении в режиме T1 SPGR в аксиальной проекции выбиралась зона интереса и выставлялась рамка вокселов, включающая в себя выбранную область. С помощью полос сатурации подавлялись сигналы от жировой ткани и воды. В данной методике использовалось не только шиммирование первого порядка, но также и шиммирование второго порядка. При 3D МРС используют несколько дополнительных градиентов, действующих по осям Х, Y, Z. Действие этих градиентов приводит к вариации вектора магнитного поля Во. Шиммирование высоких порядков минимизирует разброс значений В0 в области измерений RMS (уровень сигнал/шум). Для получения качественного изображения очень важно, чтобы поле в области интереса было как можно более однородным. Выбирается область, в которой будет проводиться шиммирование по всем плоскостям. Программа производит расчет вариации поля, затем производится коррекция текущей (Current RMS) вариации до теоретического значения (Predicted RMS). Эффективному шиммированию соответствует отличие текущего от теоретического до 3 единиц. С целью получения МР-спектров и параметрических карт запускалась последовательность HOS PROBE 3D с ТЕ=144мсек, контроль качества построения выполнялся в режиме Prep Scan и включал оценку ширины спектральной линии и процент подавления воды. Для аппарата с напряженностью магнитного поля 3.0 T ширина спектральной линии не должна превышать 25Гц, а процент подавления воды не должен быть ниже 95%. Данные обрабатывались с помощью программного пакета Ready View (GE HealthCare). Выставлялись отдельные вокселы в участках мозга, представляющих интерес в нашем исследовании, которые располагались как в самой опухолевой структуре, так и в визуально неизмененном веществе головного мозга. В структурах белого и серого вещества головного мозга оценивались индексы основных исследуемых метаболитов. Основными параметрами метаболизма мозга, которые оценивались в ходе работы, являются

NAA - ^ацетиласпартат, Cho - холин, Сг - креатин. Также оценивались отношения основных метаболитов NAA/Cho; Cho/Cr; NAA/Cr.

Объект исследования - пациенты с глиомами головного мозга различной степени злокачественности, проходившие дооперационное МР-обследование, а затем хирургическое лечение в ФГАУ «НМИЦН им. ак. Н. Н. Бурденко» МЗ РФ.

Предмет исследования - основные структурные метаболиты мозгового вещества Cho, NAA, & и их соотношения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Изучение метаболического профиля глиальных новообразований головного мозга, полученного с помощью 3D МРС.

2. Оценка взаимосвязи изменений соотношений основных метаболитов со степенью аплазии глиальных новообразований головного мозга на основе метода 3D МР-спектроскопии.

Работа проводилась в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2008 года и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Протокол диссертационного исследования на тему «3D Н-МР-спектроскопия в диагностике глиальных опухолей головного мозга» одобрен локальным этическим комитетом при ФГАУ «НМИЦН им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГАУ «НМИЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (протокол № 14/16) от 16.12.2016 г.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в рентгенологическом обследовании пациентов, проводил анализ и постобработку МР-данных. Автору принадлежит ведущая роль в сборе материала, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения целей и задач исследования, до анализа полученных данных и формулировки выводов. Самостоятельно написан текст диссертационной работы.

Внедрение в практику

Метод протонной 3Э магнитно-резонансной спектроскопии успешно внедрен в практику ФГАУ «НМИЦН нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко» Минздрава РФ и используется у пациентов с глиальными объемными образования головного мозга.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на отечественных и зарубежных конференциях:

1. «Магнитно-резонансная спектроскопия в клинической практике» Москва 2016; III Съезд национального общества нейрорентгенолов, Санкт-Петербург 2016. Авторы: Тюрина А.Н., Фадеева Л.М., Пронин И.Н., Корниенко В.Н.

2. Юбилейный Конгресс Российского общества рентгенологов и радиологов, Москва 2016; Авторы: Тюрина А.Н., Фадеева Л.М., Пронин И.Н., Корниенко В.Н.

3. «ESNR» 3D MRS in diagnosis of glial brain tumours, Malmo, Sweden 2017; Авторы: Tyurina A.N., Fadeeva L.M., Pronin I.N., Komienko V.N.

4. Конгресс Российского общества рентгенологов и радиологов, Москва 2017; Авторы: Тюрина А.Н., Фадеева Л.М., Пронин И.Н., Корниенко В.Н.

5. «ECR» 3D MRSI in determination biomarkers of glial tumor, Austria, Vienna 2018; Авторы: Tyurina A.N., Fadeeva L.M., Pronin I.N., Kornienko V.N.

6. «ESNR» 3D MRSI in evaluation of metabolic changes in the brain tissue of the patients with glial tumors, Rotterdam, Netherlands, 2018; Авторы: Tyurina A.N., Fadeeva L.M., Pronin I.N., Kornienko V.N.

7. «ESNR» 3D 1H MR-spectroscopy in determining the degree of anaplasia of glial tumors, Oslo, Norway, 2019. Авторы: Tyurina A.N., Fadeeva L.M., Pronin I.N., Kornienko V.N.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в которых полностью отражены основные результаты диссертационного исследования. Из них 3 статьи - в научных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Министерстве образования и науки Российской Федерации, 4 работы - в виде тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в виде рукописи, изложена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 26 рисунками. Работа состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Библиографический указатель содержит 162 источника, из них 15 - отечественных, 147 - зарубежных.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Магнитно-резонансная спектроскопия

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) является одним из методов МРТ, которые играют важную роль в определении типов и классов многих опухолей головного мозга, особенно в определении степени злокачественности глиом in vivo. Начиная с 90-х годов прошлого столетия магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, применяется в оценке степени злокачественности глиом [2], однако в дифференциальной диагностике глиом низкой и высокой степени злокачественности иногда наблюдаются ошибки классификации степени анаплазии [116; 96]. Существует мнение, что протонная МРС (Н1 МРС), являющаяся неинвазивным, бесконтрастным методом визуализации метаболических свойств тканей мозга, дает дополнительную к анатомии функциональную информацию, на основе которой можно провести альтернативную оценку степени злокачественности глиальной опухоли [3, 4]. В большинстве работ, которые можно найти в интернете по этому вопросу, представлены результаты, полученные с помощью одновоксельной (SV) [13, 20, 22] или мультивоксельной 2D МР спектроскопии [126, 142]. Эти методики МРС позволяют получить данные о2D

составе метаболитов мозговой ткани либо для отдельного объема, либо для нескольких объемов в отдельном слое мозговой ткани. И это один из существенных недостатков этих методов.

В основе МРС лежит обнаружение метаболитов путем измерения спектров конкретных изотопов, например, 1H, 13C или 31P. Концентрации метаболитов относительно стабильны для каждой конкретной «здоровой» ткани, но они могут сдвигаться из-за нарушений обмена веществ при патологических состояниях. Из-за своей неинвазивной и безопасной природы, МРС имеет большое преимущество у пациентов с глиомами головного мозга,

особенно если есть определенные противопоказания для хирургического вмешательства или значительный риск из-за локализации опухоли в труднодоступных для хирургии областях, или сопутствующие заболевания пациентов. Обычная визуализация in vivo МРС использует измерение сигналов, испускаемых ядрами протонов (1H) из-за их высокой магнитной чувствительности и присутствия во всех тканях человеческого тела. Результатом исследования МРС является спектр, который можно визуализировать в виде графика интенсивности сигнала относительно его частоты. Протонные сигналы разных метаболитов или даже разных протонов одной молекулы могут наблюдаться в разных положениях (частотах) в спектре МР. Сдвиг пиков в их отношении друг к другу на оси частот известен как химический сдвиг. Вместо частотной шкалы, которая зависит от напряженности магнитного поля, шкала «частей на миллион» или «ppm» обычно используется для описания положения спектральных пиков на оси x. Каждый метаболит имеет характерный набор значений химического сдвига в своих сигналах. С другой стороны, концентрация каждого метаболита связана с соответствующей амплитудой сигнала, то есть площадью под соответствующей спектральной кривой МРС. МР-спектр может быть получен двумя различными спектроскопическими методами, которые различаются в зависимости от измеряемого объема выборки, называемого вокселем или интересующим объемом (VOI). Спектроскопия с одним вокселем (SVS) использует один четко определенный элемент объема кубической формы (воксел), который должен быть отобран при МРС. С другой стороны, мультивоксельная спектроскопия получает несколько МР спектров одновременно из нескольких смежных пространственных областей. Этот метод иногда называют магнитно-резонансной спектроскопической визуализацией (MRSI) или химическим сдвигом (CSI).

Человеческий мозг представляет собой сложную структуру, состоящую из большого количества различных метаболитов, но только часть из них может быть измерена (изучена) с помощью рутинно используемых методов

визуализации. Метаболиты, которые могут быть идентифицированы на стандартном протонном МР-спектре головного мозга, включают N-ацетиласпартат (NAA), N-ацетиласпартилглутамат (NAAG), гамма-аминомасляную кислоту (GABA), аспартат (Asp), глицин (Gly), холин (Cho), креатин (Cr), фосфокреатин (PCr), глутамат (Glu), глутамин (Gln), мио-инозит (min), таурин (Tau), лактат (Lac), глюкоза (Glc), аланин (Ala), фенилаланин (Phe), гистидин (His), липиды (Lip) и ацетат (Ас).

Тем не менее, некоторые из них (такие как GABA, Asp, Gly, Glc, Ala, Phe, His) обычно не могут быть надежно определены количественно, или их обнаружение требует специальной настройки измерения, не применимой на клинических МР-сканерах. Таким образом, только некоторые из указанных метаболитов могут быть количественно определены в клинической МРС и таким образом имеют практическое значение в диагностике глиом. Из них можно выделить такие, как NAA, Cho, Cr, Lac и Lip. Мозг является гетерогенным органом, который состоит из разных областей с различными структурами и функциями. В связи с этим, концентрация метаболитов у здоровых людей варьирует в зависимости от возраста и выбранной области и измерения нормального мозга человека [91]. Кроме того, наличие общей биологической вариабельности среди людей может приводить к различиям в концентрациях метаболитов в одних и тех же областях мозга у разных субъектов.

Спектральная количественная характеризация тканей с оценкой абсолютной концентрации метаболитов является на сегодняшний день скорее всего технической проблемой, которая имеет некоторые специфические предпосылки, и ее реализация in-vivo подвержена потенциальным ошибкам. По мнению многих авторов в большинстве случаев сопоставимые показатели чувствительности и специфичности МРС могут быть достигнуты при использовании соотношений метаболитов (например, соотношений Cho/Cr или NAA/Cr) вместо их абсолютных концентраций [8]. Это обстоятельство

существенно облегчает задачи технического воплощения метода 3D МРС в клиническую практику.

1.2. Физические аспекты и метаболиты МР-спектроскопии

Протонная МР-спектроскопия основана на химическом сдвиге. Химический сдвиг — это относительная разность резонансных частот. Значение разности резонансных частот изменяется относительно напряжённости внешнего магнитного поля. Поэтому, если разделить величину химического сдвига (в Гц) на основную резонансную частоту данного ядра (в Гц), получится не имеющее размерности значение химического сдвига, не зависящее от напряжённости внешнего магнитного поля. Химические сдвиги обычно имеют значения порядка десятков-сотен Гц, тогда как резонансные частоты — порядка десятков-сотен МГц. Вследствие этого значения не имеющих размерности химических сдвигов очень малы, поэтому их выражают в миллионных долях от основной резонансной частоты (м.д., ppm — parts-per-million) [4].

Релаксация - это переход между различными энергетическими состояниями, восстанавливающий обычное больцмановское распределение в веществе. Существуют различные типы и механизмы релаксации. Наиболее важным релаксационным процессом является, так называемая, спин-решеточная релаксация (обозначается Т1), механизмом осуществления которой являются взаимодействия магнитного ядра с локальными электромагнитными полями кристаллической решетки окружающей среды. Второй процесс, называемый спин-спиновой релаксацией (или Т2), заключается в обмене энергией внутри спиновой системы. Он практически не влияет на относительные населенности спиновых состояний, но сокращает время существования данного спинового состояния, так как любой переход ядра между его спиновыми состояниями изменяет локальное поле на соседних ядрах на частоте, которая вызывает переход в обратном направлении. В случае

спин-спиновой релаксации общая энергия спиновой системы не изменяется (энтропийный процесс). Спин-спиновая релаксация является причиной уширения линий при регистрации спектров ядерного магнитного резонанса твердых тел (в твердых телах каждый спин подвержен влиянию несколько отличающегося локального поля в результате дипольного взаимодействия с соседями. Различные локальные поля приводят к "разбеганию" ларморовых частот - наблюдается так называемый процесс расфазировки спинов [8].

Плохая однородность магнитного поля приводит к снижению уровня сигнал-шум и расширению ширины пиков. Расположенные вручную полосы сатурации используются для снижения возбуждения липидов. Полосы сатурации могут устранить большую часть МР-сигнала из плоскости пространства с помощью возбуждения радиочастотного импульса, такого как селективный импульс подавления (УББ), в присутствии срезоселективного градиента, после чего происходит дефазировка возбужденных спинов.

Существует два метода протонной магнитно-резонансной спектроскопии: одновоксельная и мультивоксельная спектроскопия. Одновоксельная протонная магнитно-резонансная спектроскопия обеспечивает быстрое изучение биохимического профиля локализованного объема в интересующей области.

Используя метод многовоксельной 2Э МР-спектроскопии, полученные данные можно накладывать на анатомические изображения, тем самым иллюстрируя распределение таких метаболитов в исследуемой области. В основе этого метода лежит использование картирования достаточно большой области мозга многовоксельным объемом, который позволяет локализовать в мозге от 16 до 64 вокселей одновременно. Недостатком одновоксельной и мультивоксельной 2Э МР-спектроскопии является изучение метаболизма вещества мозга на одном анатомическом срезе.

В последнее время прогресс медицинских МРТ-технологий позволил перейти на использование 3D протонной МР-спектроскопии на клинически доступных МР-сканерах. Главным преимуществом 3D метода над 2D-мультивоксельной спектроскопией стала возможность наложения цветных карт метаболитов или их соотношений на достаточно большой по размерам объем мозга, включающий не только зону измененного мозгового вещества, но даже коллатеральное полушарие, причем на разных анатомических уровнях.

Другой существенной переменной в выборе протонной магнитно -резонансной спектроскопии является выбор времени эхо (Time Echo). Протонный МР-спектр может быть получен с использованием различных времен эхо (TE), которые позволяют получить различные МР-спектры. Исследования с коротким TE (обычно 20-40 миллисекунд) имеют высокий уровень сигнал-шум (SNR) и меньшую потерю сигнала из-за взвешивания по T2 и по T1. Эти свойства способствуют получению МР-спектра с большим количеством пиков метаболитов, таких как миоинозитол и глутамин-глутамат, которые не регистрируются при использовании пролонгированного TE. Тем не менее, поскольку на спектре возможно перекрытие пиков метаболитов из-за их близости, что встречается достаточно часто, необходимо соблюдать осторожность при их количественном определении и сопоставлении.

Спектры также могут быть получены с длинными TE, от 135 до 288 миллисекунд. Длинные TE имеют более низкий уровень сигнал-шум, однако они позволяют регистрировать более простые спектры из-за подавления сигналов от некоторых метаболитов. При этом сами спектры менее «шумны», но имеют ограниченное количество острых резонансов, соответствующих отдельным метаболитам.

При ТЕ от 135 до 144 миллисекунд пик лактата инвертирован ниже базовой линии. Этот фактор важен, потому что пики лактата и липидов обычно перекрываются при использовании коротких ТЕ. Следовательно, ТЕ от 135 до

144 миллисекунд позволяют легче распознавать пик лактата, по отношению к липидам, которые остаются выше базовой линии. При ТЕ от 270 до 288 миллисекунд снижается SNR, и пик лактата не инвертируется.

Основные изучаемые метаболиты протонной МРС.

1.2.1. ^ацетиласпартат

МР-спектр мозгового вещества у взрослых млекопитающих демонстрирует очень высокий пик на 2,0 м.д., который соответствует общему N ацетилсодержащему соединению (tNAA), состоящему в основном из N ацетиласпартата (ИАА) при низкой концентрации ^ацетиласпартилглутамата (КЛЛО), и поэтому этот пик обычно обозначает только как КАЛ. NAA является производным аспарагиновой кислоты, продуцируемой в митохондриях нейронов и транспортируемой в цитоплазму нейронов и вдоль аксонов. Он найден и в сером, и в белом веществе головного мозга. Хотя NAA был также обнаружен в незрелых олигодендроцитах и клетках-предшественниках астроцитов, он синтезируется и хранится в основном в нейронах и поэтому называется нейрональным маркером или маркером плотности и жизнеспособности нейронов [97]. Одновременно это один из наиболее концентрированных метаболитов в ЦНС, который выполняет несколько функций. NAA участвует в облегчении энергетического обмена в нейрональных митохондриях и является источником ацетата для синтеза жирных кислот, и стероидов в олигодендроцитах, что важно для синтеза миелиновых липидов [105]. Другие функции NAA включают нейрональную осморегуляцию и аксон-глиальную передачу сигналов. Есть некоторые предположения, что он также может также участвовать в азотном балансе мозга [113,117].

NAAG является широко распространенным нейропептидом в нервной системе, который служит нейромедиатором и / или модулятором воздействия других нейротрансмиттеров [117]. Тем не менее, эти два метаболита (NAA и NAAG) не могут быть различены с помощью обычно используемого исследования МРС in vivo.

В литературе утверждается факт, что NAA имеет гетерогенное распределение в мозге человека. Эти региональные различия связаны с различиями в распределении NAAG [126]. Как нейрональный маркер, концентрация NAA снижается с разрушением нейронов, как при поражениях белого, так и серого вещества мозга. Особенно это очевидно при деменции, гипоксии или рассеянном склерозе. Существующая взаимосвязь между снижением концентрации NAA и увеличением степени анаплазии глиомы, приводящей к снижению плотности нейронов, позволяет использовать NAA в качестве важного диагностического маркера [115]. Считается, что высокий уровень NAA связан с хорошим прогнозом для опухолей головного мозга [157]. NAA также является полезным маркером для дифференциации первичных опухолей головного мозга от метастазирования и глионейрональных опухолей, где метаболит может отсутствовать в спектрах МРС. Исключением является глиобластома, потому что эта чрезвычайно злокачественная опухоль глиального происхождения может иметь очень низкий уровень NAA или даже его полное отсутствие [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюрина Анастасия Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Долгушин, М.Б. Метод КТ-перфузии в дифференциальной диагностике вторичного опухолевого поражения головного мозга / М. Б. Долгушин, И. Н. Пронин, Л. М. Фадеева и др. // Мед. визуализация. - 2007. - Т. 4. - С. 100106.

2. Корниенко В.Н. Диагностическая нейрорадиология / В. Н. Корниенко, И. Н Пронин - М.: ИП «Т.М.Андреева», 2008. - т.1 - 54 с.

3. Корниенко В.Н. Диагностическая нейрорадиология / В. Н. Корниенко, И. Н. Пронин - М.: ИП «Т.М.Андреева», 2009. - т. 3 - 233 с

4. Подопригора, А. Е. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике объемных заболеваний головного мозга: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19. / Подопригора Алексей Евгеньевич. - М., 2002. - 51с.

5. Ложкин, С.Н. Глутамин и его роль в интенсивной терапии / С.Н. Ложкин, А.Д. Тиканадзе, М.И. Тюрюмина // Вестник интенсивной терапии. -2003. - № 4. - Клиническое питание

6. Магнитно-резонансная спектроскопия [под. ред. Труфанова Г.Е, Тютина Л.А] Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2008. - 11-17 с.

7. Московцев М.В. Применение протонной магнитно-резонансной 3D спектроскопии для исследования головного мозга - М., 2015. - 9 с.

8. Практический курс спектроскопии ядерного магнитного резонанса: учеб. пособие / сост. И. Э. Нифантьев, П. А. Ивченко - М., - 2006г. - 13 с.

9. Семенова, Н.А. Перспективы магнитно-резонансной спектроскопии как метода диагностики в невропатологии / Н.А. Семенова, Т.Ф. Ахадов, С.Л. Ситников и др. // Медицинская визуализация. - 2009. - № 2. - С. 73-81.

10. Тоноян, А.С. Диффузионно-куртозисная магнитно-резонансная томография: применение в диагностике глиальных опухолей головного мозга: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.13 / Тоноян Арам Сергеевич. - М., 2018 - 41с.

11. Туркин, А.М. Диффузионная куртозисная МРТ в оценке перитуморального отека глиобластом и метастазов в головной мозг / А. М. Туркин, Э. Л. Погосбекян, А. С. Тоноян и др. // Вопросы нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко. - 2017. - Т. 21. - №4. - С. 97-112.

12. Тюрина, А.Н. Протонная 3D МР-спектроскопия серого и белого вещества головного мозга. Исследование 15 добровольцев» / А. Н. Тюрина, И. Н. Пронин, Н. Е. Захарова и др. // Вопросы нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко. - 2018. - № 4. - 4 с.

13. Хоружик, С. А. Магнитно-резонансная спектроскопия при опухолях головного мозга (обзор литературы) // Онкологический журнал. - 2007. - №3. - С. 51-62.

14. Aboitiz, F. Fiber composition of the human corpus callosum / F. Aboitiz, A. Scheibel, R. Fisher, et al. // Brain Res. - 1992. - P. 143-153.

15. Achten, E. / Value of single-voxel proton MR spectroscopy in temporal lobe epilepsy / E. Achten, P. Boon, T Van De Kerckhove, et al. // AJNK Am J Neu-mradiol. - 1997. Vol. 18. - P. 1131-1139.

16. Aotsuka, A. / Magnetic resonance spectroscopy in Parkinson's disease and multiple system atrophy / A. Aotsuka, H. Shinotoh, T. Hattori // Nippon Rinslw. -1997. - Vol. 55. - P. 249-254.

17. Arnold, D. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging for metabolic characterization of demyelinating plaques / D. Arnold, P. Matthews, G. Francis et al. // Ann Neurol. - 1992. - Vol 31(3). - P. 235-241.

18. Arnold, D.L. Magnetic resonance spectroscopy: imaging axonal damage in MS //J. Neuroimmunology. - 1999. - Vol. 98(1). - P. 2-6.

19. Arnold, D.L The use of magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of the natural history of multiple sclerosis / D.L. Arnold, J.S. Wolinsky, P.M. Matthews et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - Vol. 64(1). - P. 94101.

20. Arnold, D. L. Proton and phosphorus magnetic resonance spectroscopy of human astrocytomas in vivo. Preliminary observations on tumor grading / D. L

Arnold, E.A. Shoubridge, J.G. Villemure, et al. // NMR Biomed. - 1990. - Vol. 3(4).

- P. 184-189.

21. Asano, T. Clinical application of 1 H nuclear magnetic resonance spectroscopy into patients with cerebral ischemia // Hokkaido lyaku Zasshi. - 1998. - Vol. 73. - P. 581-597.

22. Barker, P. B In vivo magnetic resonance spectroscopy of human brain tumors / P. B. Barker, J. D. Glickson, R. N. Bryan et al. // Top Magn Reson Imaging. - 1993.

- Vol. 5(1). - P. 32-45.

23. Barker, P. B. N-acetyl aspartate - a neuronal marker? // Ann Neurol. - 2001.

- Vol. 49(4). - P. 423-424.

24. Bottomley, P. A. In vivo solvent-suppressed localized hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy: a window to metabolism? / P. A. Bottomley, W. A. Edelstein, T. H. Foster, et al. // Proc Natl Acad Sci. - 1985. - Vol. 82(7). - P. 2148-2152.

25. Bowen, B. C. Glial neoplasms without elevated choline-creatine ratios. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2003. - Vol. 24. - P. 782-4.

26. Bowen, J. MR imaging and proton MR spectroscopy in A-to-G substitution at nucleotide position 3243 of leucine transfer RNA / J. Bowen, T. Richards, K Maravilla // AJNR An, J Neuroradiol. - 1998. - Vol. 19(23). - P. 1-234.

27. Brand, A. Multinuclear NMR studies on the energy metabolism of glial and neuronal cells / A. Brand, C. Richter-Landsberg, D. Leibfritz // Developmental Neuroscience. - 1993. - Vol. 15. - P. 289-98.

28. Brat, D. J. Vaso-occlusive and prothrombotic mechanisms associated with tumor hypoxia, necrosis, and accelerated growth in glioblastoma /, D. J. Brat, E. G. Van Meir // Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology. - 2004. - Vol. 84. - P. 397-405.

29. Brex, P. A. Proton MR spectroscopy in clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis / P. A. Brex, B. Gomez-Anson, G.J. Parker, et al. // J. Neurol. Sci. - 1999. - Vol. 166(1). - P. 16-22.

30. Bruhn, H. Noninvasive differentiation of tumors with use of localized H-1 MR spectroscopy in vivo: initial experience in patients with cerebral tumors / H. Bruhn, J. Frahm, M.L. Gyngell et al. // Radiology. - 1989. - Vol. 172(2). - P. 541-548.

31. Bulakbasia, N. Combination of Single Voxel Proton MR Spectroscopy and Apparent Diffusion Coefficient Calculation in the Evaluation of Common Brain Tumors / N. Bulakbasia, M. Kocaoglua, F. Wrsa et al. // Am. J. Neuroradiol. - 2003.

- Vol. 24. - P. 225-233.

32. Burger, P. C Glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Pathologic criteria and prognostic implications / P. C. Burger, F. S. Vogel, S. B. Green et al. // Cancer. - 1985. Vol. 56. - P. 1106-1111.

33. Castillo, M Correlation of myo-inositol levels and grading of cerebral astrocytomas / M. Castillo, J. K. Smith, L. Kwock // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2000. Vol. 21. - P. 1645-1649.

34. Chantal, S. Correlation of regional proton magnetic resonance spectroscopic metabolic changes with cognitive deficits in mild Alzheimer disease / S. Chantal, M. Labelle, R. W. Bouchard et al. // Arch Neurol. - 2002. Vol. 59(6). - P. 955-962.

35. Chawla, S. Arterial spin-labeling and MR spectroscopy in the differentiation of gliomas / S. Chawla, S. Wang, R. L. Wolf et al. // AJNR Am J Neuroradiol.

- 2007. Vol. 28(9). - P. 1683-1689.

36. Chernov, M. F. Spectroscopy-supported frame-based image-guided stereotactic biopsy of parenchymal brain lesions: comparative evaluation of diagnostic yield and diagnostic accuracy / M. F. Chernov, Y. Muragaki, T. Ochiai et al. // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2009. - Vol. 111. - P. 527-35.

37. Chiang, I. C. Distinction between high-grade gliomas and solitary metastases using peritumoral 3-T magnetic resonance spectroscopy, diffusion, and perfusion imagings / I. C Chiang, Y. T. Kuo, C. Y. Lu et al. // Neuroradiology. - 2004. - Vol. 46(8). - P. 619-627.

38. Crawford, F. W. Relationship of pre-surgery metabolic and physiological MR imaging parameters to survival for patients with untreated GBM / F. W. Crawford,

I. S. Khayal, C. McGue et al. // Journal of Neuro-oncology. - 2009. - Vol. 91. - P. 337-51.

39. Croteau, D. Correlation between magnetic resonance spectroscopy imaging and image-guided biopsies: semiquantitative and qualitative histopathological analyses of patients with untreated glioma. / D. Croteau, L. Scarpace, D. Hearshen et al. // Neurosurgery. - 2001. - Vol. 49(4). - P. 823-829.

40. Danielsen, E. Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological diseases / E. Danielsen, B. Ross // New York: Marcel-Dekker. - 1999. - P. 155

41. Davies, N. P. Identification and characterisation of childhood cerebellar tumours by in vivo proton MRS / N. P. Davies, M. Wilson, L. M. Harris et al. // NMR in Biomedicine. - 2008. Vol. 21. - P. 908-918.

42. De Edelenyi, F. S. A new approach for analyzing proton magnetic resonance spectroscopic images of brain tumors: nosologic images / F. S. De Edelenyi, C. Rubin, F. Esteve et al. // Nat Med. - 2000. - Vol. 6(11). - P. 1287-1289.

43. De Stefano, N. Guidelines for using proton MR spectroscopy in multicenter clinical MS studies / N. De Stefano, M. Filippi, D. Miller et al. // Neurology. - 2007 - Vol. 69(20). - P. 1942-1952.

44. Demir, M. K. Single voxel proton MR spectroscopy findings of typical and atypical intracranial meningiomas / M. K. Demir, A. C. Iplikcioglu, A. Dincer, et al. // Eur J Radiol. - 2006. Vol. 60(1). - P. 48-55.

45. Dhermain, F. Microvascular leakage and contrast enhancement as prognostic factors for recurrence in unfavorable low-grade gliomas / F. Dhermain, G. Saliou,

F. Parker et al.// Journal of Neuro-oncology. - 2010. - Vol. 97. - P. 81-88.

46. Duijn, J. H. Human brain infarction: proton MR spectroscopy / J. H. Duijn,

G. B. Matson, A. A. Maudsley at al. // Radiology. - 1992. - Vol. 183. - P. 711-718

47. Engelhard, H. H. Oligodendroglioma: pathology and molecular biology / H.

H. Engelhard, A. Stelea, E. J. Cochran // Surg Neurol. - 2002. - Vol. 58. - P. 111117

48. Ernst, T. Frontotemporal dementia and early Alzheimer disease: differentiation with frontal lobe H-l MR spectroscopy / T. Ernst, L. Chang, R. Melchor // Radiology. - 1997. -Vol. 203. - P. 829-836.

49. Fan, G. In vivo single-voxel proton MR spectroscopy in the differentiation of high-grade gliomas and solitary metastases / G. Fan, B. Sun, Z. Wu et al. // Clin Radiol. - 2004. - Vol. 59(1). - P. 77-85.

50. Fan, G. Comments and controversies: magnetic resonance spectroscopy and gliomas // Cancer Imaging: The Official Publication of the International Cancer Imaging Society. - 2006. - Vol. 6. - P. 113-115.

51. Federico, F. Prognostic value of proton magnetic resonance spectroscopy in ischemic stroke / F. Federico, I. L. Simone, V. Lucivero et al. // Arch Neurol. - 1998. - Vol. 55. - P. 489-494.

52. Felber, S. R. Combined magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy of patients with acute stroke / S. R. Felber, F. T. Aichner, R. Sauter et al. // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 1106- 1110.

53. Felsberg, G.J. Gliomatosis cerebri: radiologic-pathologic correlation / G. J. Felsberg, S. A. Silver, M. T. Brown et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 1994. - Vol. 15. - P. 1745-1751.

54. Fenstermacher, M. J. Serial proton magnetic resonance spectroscopy of ischemic brain injury in humans /, M. J. Fenstermacher, P. A. Narayana // Invest Radiol. - 1990. - Vol. 25. - P. 1034- 1039.

55. Ford, C. C. Multivoxel 1 H-MRS of stroke / C. C. Ford, R. H. Griffey, N. A. Matwiyoff et al. // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 1408- 1412.

56. Frahm, J. Localized high-resolution proton NMR spectroscopy using stimulated echoes: initial applications to human brain in vivo / J. Frahm, H. Bruhn, M. L. Gyngel et al. // Magn Reson Med. - 1989. - Vol. 9(1). - P. 79-93.

57. Furnari, F. B. Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment / F. B. Furnari, T. Fenton, R. M. Bachoo et al // Genes & Development. -2007. - Vol. 21. - P. 2683-2710.

58. Ganslandt, O. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging integrated into image-guided surgery: correlation to standard magnetic resonance imaging and tumor cell density / O. Ganslandt, A. Stadlbauer, R. Fahlbusch et al. // Neurosurgery.

- 2005. - Vol. 56. - P. 291-298.

59. Giangaspero, F. Comparison of cytologic composition with microfluorometric DNA analysis of the glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma / F. Giangaspero, P. Chieco, G. Lisignoli et al. // Cancer. - 1987. - Vol.

60. - P. 59-65.

60. Gideon, P. Early time course of N-acetylaspartate, creatine and phosphocreatine, and compounds containing choline in the brain after acute stroke / P. Gideon, O.S. Henriksen, B. Sperling et al. // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 1566- 1572.

61. Gideon, P. Long-term follow up of cerebral infarction patients with proton magnetic resonance spectroscopy / P. S. Gideon, B. Sperling, P. O. Arlien-Soborg // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 967- 973.

62. Giese, A. Cost of migration: invasion of malignant gliomas and implications for treatment / A. Giese, R. Bjerkvig, M. E. Berens et al // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2003.

- Vol. 21. - P. 1624-1636.

63. Gill, S. S. Proton MR spectroscopy of intracranial tumours: in vivo and in vitro studies / S. S. Gill, D. G. Thomas, N. Van Bruggen et al. // J Comput Assist Tomogr. - 1990. - Vol. 14(4). - P. 497-504.

64. Gillard, J. H. Proton MR spectroscopy in acute middle cerebral artery stroke / J. H. Gillard, P. B. Barker, P. C. van Zijl et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 1996.

- Vol. 17. - P. 873- 886.

65. Goebell, E. Disarrangement of fiber tracts and decline of neuronal density correlate in glioma patients — a combined diffusion tensor imaging and 1H-MR spectroscopy study / E. Goebell, J. Fiehler, X. Q. Ding et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2006. - Vol. 27. - P. 1426-1431.

66. Gonzalez-Bonet, L. G. Stereotactic biopsy versus spectroscopy in cases of gliomas with a high degree of malignancy. A review of the literature // Revista de neurologia. - 2008. - Vol. 47. - P. 310-314.

67. Graham, G. D. Temporal variation of cerebral metabolites after human stroke: a proton magnetic resonance spectroscopy study / G. D. Graham, A. M. Blamire, D. L. Rothman et al. // Stroke. - 1993. - Vol. 24. - P. 1891- 1896.

68. Grand, S. In vivo sup 1 H MRS of brain abscesses versus necrotic brain tumors / S. Grand, E. Lai, F. Esteve et al. // Neurology. - 1996. - Vol. 47(3). - P. 846-848.

69. Gupta, R. K. Relationships between choline magnetic resonance spectroscopy, apparent diffusion coefficient and quantitative histopathology in human glioma / R. K. Gupta, T. F. Cloughesy, U. Sinha et al. // J Neurooncol. -2000. - Vol. 50(3). - P. 215-226.

70. Hall, W. A. The safety and efficacy of stereotactic biopsy for intracranial lesions // Cancer. - 1998. - Vol. 82. - P. 1749-1755.

71. Hanstock. C. C. Spatially localized 1H NMR spectra of metabolites in the human brain / C. C. Hanstock, D.L. Rothman, J. W. Prichard et al. // Proc Natl Acad Sci. - 1988. - Vol. 85(6). - P. 1821-1825.

72. Harris, L. M. Magnetic resonance spectroscopy in the assessment of pilocytic astrocytomas / L. M. Harris, N. P. Davies, L. Macpherson et al. // European Journal of Cancer. - 2008. - Vol. 44. - P. 2640-2647.

73. Hattingen, E. (1)H MRSI and progression-free survival in patients with WHO grades II and III gliomas / E. Hattingen, O. Delic, K. Franz et al. // Neurological Research. - 2010. - Vol. 32. - P. 593-602.

74. Hattingen, E. Prognostic value of choline and creatine in WHO grade II gliomas / E. Hattingen, P. Raab, K. Franz et al. // Neuroradiology. - 2008. - Vol. 50. - P. 759-767.

75. Hattingen, E. Myoinositol: a marker of reactive astrogliosis in glial tumors? / E. Hattingen, P. Raab, K. Franz et al. // NMR in Biomedicine. - 2008. - Vol. 21. -P. 233-241.

76. Hernandez-Alcoceba, R. Choline kinase inhibitors as a novel approach for antiproliferative drug design / R. Hernandez-Alcoceba, L. Saniger, J. Campos et al. // Oncogene. - 1997. - Vol. 15. - P. 2289-2301.

77. Hollingworth, W. Systematic Literature Review of Magnetic Resonance Spectroscopy for the Characterization of Brain Tumors / W. Hollingworth, L. S. Medina, R. E. Lenkinski et al. // Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27. - P. 1404 -1411.

78. Horska, A. Imaging of brain tumors: MR spectroscopy and metabolic imaging / A. Horska, P. B. Barker // Neuroimaging Clinics of North America. - 2010. - Vol. 20. - P. 293-310.

79. Houkin, K. Longitudinal changes in proton magnetic resonance spectroscopy in cerebral infarction / K. Houkin, K. Kamada, H. Kamiyama et al. // Stroke. - 1993.

- Vol. 24. - P. 1316- 1321.

80. Howe, F. A Metabolic profiles of human brain tumors using quantitative in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy / F. A. Howe, S. J. Barton, S. A. Cudlip et al. // Magn Reson Med. - 2003. - Vol. 49(2). - P. 223-232.

81. Howe, F. A. Metabolic profiles of human brain tumors using quantitative in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy / F. A. Howe, S. J. Barton, S. A. Cudlip et al. // Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine. - 2003. - Vol. 49. - P. 223-232.

82. Huang, W. Brain metabolite concentration and dementia severity in Alzheimer's disease: a (1)H MRS study / W. Huang, G. E. Alexander, L. Chang et al. // Neurology. - 2001. - Vol. 57(4). - P. 626-632.

83. Isaacks, R. E. Osmotic regulation of myo-inositol uptake in primary astrocyte cultures / R. E. Isaacks, A. S. Bender, C. Y. Kim et al. // Neurochemical Research.

- 1994. - Vol. 19. - P. 331-338.

84. Ishimaru, H. Differentiation between high-grade glioma and metastatic brain tumor using single-voxel proton MR spectroscopy / H. Ishimaru, M. Morikawa, S. Iwanaga et al. // Eur Radiol. - 2001. - Vol. 11(9). - P. 1784-1791.

85. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu et al. // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2010. - Vol. 60. - P. 277-300.

86. Jessen, F. Proton MR spectroscopy detects a relative decrease of N-acetylaspartate in the medial temporal lobe of patients with AD / F. Jessen, W. Block, F. Traber et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 55(5). - P. 684-688

87. Kallenberg, K. Untreated glioblastoma multiforme: increased myo-inositol and glutamine levels in the contralateral cerebral hemisphere at proton MR spectroscopy / K. Kallenberg, H. C. Bock, G. Helms et al. // Radiology. - 2009. -Vol. 253. - P. 805-12.

88. Kantarci, K. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: A 1H MRS study / K. Kantarci, C. R. Jac, Y. C. Xu et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 55(2). - P. 210-217.

89. Kantarci, K. 1H MR spectroscopy in common dementias / K. Kantarci, R. C. Petersen, B. F. Boeve et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 63(8). - P. 1393-1398.

90. Klunk, W. E. N-acetyl-L-aspartate and other amino acid metabolites in Alzheimer's disease brain: a preliminary proton nuclear magnetic resonance study / W. E. Klunk, K. Panchalingam, J. Moossy et al. // Neurology. - 1992. - Vol. 42(8).

- P. 1578-1585.

91. Komoroski, R. A. Effects of gender and region on proton MRS of normal human brain / R. A. Komoroski, C. Heimberg, D. Cardwell et al. // Magnetic Resonance Imaging. - 1999. - Vol. 17. - P. 427-433.

92. Krishnan, K. R. Randomized, placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimer's disease / K. R. Krishnan, H. C. Charles, P. M. Doraiswamy et al. // Am J Psychiatry. - 2003.

- Vol. 160(11). - P. 2003-2011.

93. Lai, P. H. Brain abscess and necrotic brain tumor: discrimination with proton MR spectroscopy / P. H. Lai, J. T. Ho, W. L. Chen et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2002. - Vol. 23. - P. 1369-1377.

94. Langkowski, J. H. Pre-operative localized in vivo proton spectroscopy in cerebral tumors at 4.0 Tesla - first results / J. H. Langkowski, J. Wieland, H. Bomsdorf et al. // Magn Reson Imaging. - 1989. - Vol. 7(5). - P. 547-555.

95. Law, M. Glioma grading: sensitivity, specificity, and predictive values of perfusion MR imaging and proton MR spectroscopic imaging compared with conventional MR imaging / M. Law, S. Yang, H. Wang et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2003. - Vol. 4. - P. 1989-1998.

96. Law, M. High-grade gliomas and solitary metastases: differentiation by using perfusion and proton spectroscopic MR imaging / M. Law, S. Cha, E. A. Knopp et al. // Radiology. - 2002. - Vol. 222. - P. 715-721.

97. Li, B. S. Metabolite ratios to assumed stable creatine level may confound the quantification of proton brain MR spectroscopy / B. S. Li, H. Wang, O. Gonen // Magnetic Resonance Imaging. - 2003. - Vol. 21. - P. 923-8.

98. Urenjak, J. Specific expression of N-acetylaspartate in neurons, oligodendrocyte-type-2 astrocyte progenitors, and immature oligodendrocytes in vitro / J. Urenjak, S. R. Williams, D. G, Gadian et al. // Journal of Neurochemistry. - 1992. - Vol. 59. - P. 55-61.

99. Lim, M. K. Systemic lupus erythematosus: brain MR imaging and single-voxel hydrogen 1 MR spectroscopy / M. K. Lim, C. H. Suh, H. J. Kim et al. // Radiology. - 2000. - Vol. 217. - P. 43-49.

100. Londono, A. Unusual MR spectroscopic imaging pattern of an astrocytoma: lack of elevated choline and high myo-inositol and glycine levels / A. Londono, M. Castillo, D. Armao et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2003. -Vol. 24. - P. 942-5.

101. Louis D. N. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system / D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler et al. // Acta Neuropathologica. -2007. - Vol. 114. - P. 97-109.

102. Hwang, J. H. Proton MR spectroscopic characteristics of pediatric pilocytic astrocytomas / J. H. Hwang, G. F. Egnaczyk, E. Ballard et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 1998. - Vol. 19. - P. 535-40.

103. Lowry, O. H. Diversity of metabolic patterns in human brain tumors: enzymes of energy metabolism and related metabolites and cofactors / O. H. Lowry, S. J. Berger, J. G. Carter et al. // Journal of Neurochemistry. - 1983. - Vol. 41. - P. 9941010.

104. Mader, I. H MR spectroscopy of inflammation, infection and ischemia of the brain / I. Mader, S. Rauer, P. Gall et al. // Eur J Radiol. - 2008. - Vol. 67(2). - P. 250-257.

105. Madhavarao, C. N. NAA synthesis and functional roles / C. N. Madhavarao, A. M. Namboodiri // New York: Springer Science + Business Media. - 2006. - Vol. 60. - P. 49-66.

106. Mandonnet, E. Extension of paralimbic low grade gliomas: toward an anatomical classification based on white matter invasion patterns / E. Mandonnet, L. Capelle, H. Duffau // Journal of Neuro-oncology. - 2006. - Vol. 78. - P. 179-85.

107. Mandonnet, E. Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of grade II gliomas / E. Mandonnet, J. Y. Delattre, M. L. Tanguy et al. // Annals of Neurology. - 2003. - Vol. 53. - P. 524-528.

108. Martinez-Perez, I. Diagnosis of brain abscess by magnetic resonance spectroscopy / I. Martinez-Perez, A. Moreno, J. Alonso et al. // J Neurosurg. - 1997.

- Vol. 86. - P. 708-713.

109. McKnight, T. R. Correlation of magnetic resonance spectroscopic and growth characteristics within Grades II and III gliomas / T. R. McKnight, K. R. Lamborn, T. D. Love et al. // Journal of Neurosurgery. - 2007. - Vol. 106. - P. 660-666.

110. Meyerhoff, D. J. Axonal injury and membrane alterations in Alzheimer's disease suggested by in vivo proton magnetic resonance spectroscopic imaging / D. J. Meyerhoff, S. MacKay, J. M. Constans et al. // Ann Neurol. - 1994. - Vol. 36(1).

- p. 40-47.

111. Miller, D.H. Nuclear magnetic resonance monitoring of treatment and prediction of outcome in multiple sclerosis / D. H. Miller, A. J. Thompson // Biol. Sci. - 1999. - Vol. 354(1390). - P. 1687-1695.

112. Moats, R. A. Abnormal cerebral metabolite concentrations in patients with probable Alzheimer disease / R. A. Moats, T. Ernst, T. K. Shonk // Magn Reson Med. - 1994. - Vol. 32(1). - P. 110-115.

113. Moffett, J. R. N-acetylaspartate in the CNS: from neurodiagnostics to neurobiology / J. R. Moffett, B. Ross, P. Arun et al. // Progress in Neurobiology. -2007. - Vol. 81. - P. 89-131.

114. Mohanakrishnan, P. Regional Metabolic Alterations in Alzheimer's Disease: An in vitro 1H NMR Study of the Hippocampus and Cerebellum / P. Mohanakrishnan, A. Fowler, J. Paul et al. // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. - 1997. - Vol. 52A(2). - P. 111-117.

115. Moller-Hartmann, W. Clinical application of proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of intracranial mass lesions / W. Moller-Hartmann, S. Herminghaus, T. Krings et al. // Neuroradiology. - 2002. - Vol. 44. - P. 371-81.

116. Moller-Hartmann, W. L-aspartic acid formation prom N-acetyl-aspartic acid in the brain / W. Moller-Hartmann, S. Herminghaus, T. Krings et al. // Psychiatry Clin Neurosci. - 1961. - Vol. 15(1). - P. 4-9.

117. Neale, J. H. N-acetylaspartylglutamate: the most abundant peptide neurotransmitter in the mammalian central nervous system / J. H. Neale, T. T. Bzdega, B. Wroblewska // Journal of Neurochemistry. - 2000. - Vol. 75. - P. 443452.

118. Oliver, L. Hypoxia and the malignant glioma microenvironment: regulation and implications for therapy / L. Oliver, C. Olivier, F. B. Marhuenda // Current Molecular Pharmacology. - 2009. - Vol. 2. - P. 263-284.

119. Kleihues, P. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. / World Health Organization classification of tumors // IARC Press. - 2000.

120. Ouwerkerk, R. Tissue sodium concentration in human brain tumors as measured with 23Na MR imaging / R. Ouwerkerk, K. B. Bleich, J. S. Gillen et al. // Radiology. - 2003. - Vol. 227(2). - P. 529-537.

121. Pallud, J. Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas / J. Pallud, L. Capelle, L. Taillandier et al. // Neuro-oncology. -2009. - Vol. 11. - P. 176-82.

122. Parnetti, L. Proton magnetic resonance spectroscopy can differentiate Alzheimer's disease from normal aging / L. Parnetti, R. Tarducci, O. Presciutti et al. // Mech Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - P. 9-14.

123. Pereira, A. C. Measurement of initial N-acetyl aspartate concentration by magnetic resonance spectroscopy and initial infarct volume by MR1 predicts outcome in patients with middle cerebral artery territory infarction / A. C. Pereira, D. E. Saunders, V. L. Doyle et al. // Stroke. - 1999. - Vol. 30. - P. 1577-1582.

124. Pfefferbaum, A. In vivo spectroscopic quantification of the N-acetyl moiety, creatine, and choline from large volumes of brain gray and white matter: effects of normal aging / A. Pfefferbaum, E. Adalsteinsson, D. Spielman // Magn Reson Med. - 1999. - Vol. 41(2). - P. 276-284.

125. Porto, L. Spectroscopy of untreated pilocytic astrocytomas: do children and adults share some metabolic features in addition to their morphologic similarities? / L. Porto, M. Kieslich, K. Franz et al. // Official Journal ofthe International Society for Pediatric Neurosurgery. - 2010. - Vol. 26. - P. 801-806.

126. Pouwels, P. Regional metabolite concentrations in human brain as determined by quantitative localized proton MRS / P. Pouwels, J. Frahm // Magn Reson Med. -1998. - Vol. 39(1). - P. 53-60.

127. Preul, M. C. Accurate, noninvasive diagnosis of human brain tumors by using proton magnetic resonance spectroscopy / M. C. Preul, Z. Caramanos, D. L. Collins et al. // Nat Med. - 1996. - Vol. 2(3). - P. 323-325.

128. Preul, M. C. Magnetic resonance spectroscopy guided brain tumor resection: differentiation between recurrent glioma and radiation change in two diagnostically difficult cases / M. C. Preul, R. Leblanc, Z. Caramanos et al. // Can J Neurol Sci. -1998. - Vol. 25(1). - P. 13-22.

129. Raza, S. M. Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? A review and a hypothesis / S. M. Raza, F. F, Lang, B. B. Aggarwal et al. // Neurosurgery. - 2002. - Vol. 51. - P. 2-12.

130. Remy, C. Evidence that mobile lipids detected in rat brain glioma by 1H nuclear magnetic resonance correspond to lipid droplets / C. Remy, N. Fouilhe, I. Barba et al. // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. - P. 407-414.

131. Ricci, P. E. Effect of voxel position on single-voxel MR spectroscopy findings / P. E. Ricci, A. Pitt, P. J. Keller et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2000. - Vol. 21(2). - P. 367-374.

132. Rose, S. E. A 1H MRS study of probable Alzheimer's disease and normal aging: implications for longitudinal monitoring of dementia progression / S. E. Rose, G. I. de Zubicaray, D. Wang et al. // Magn Reson Imaging. - 1999. - Vol. 17(2). -P. 291-299.

133. Sabatier, J. Characterization of choline compounds with in vitro 1H magnetic resonance spectroscopy for the discrimination of primary brain tumors / J. Sabatier, V. Gilard, M. Malet-Martino et al. // Investigative Radiology. - 1999. - Vol. 34. -P. 230-235.

134. Saraf-Lavi, E. Proton MR spectroscopy of gliomatosis cerebri: case report of elevated myoinositol with normal choline levels / E. Saraf-Lavi, B. C. Bowen, P. M. Pattany et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2003. - Vol. 24. - P. 946-951.

135. Saraswathy, S. Evaluation of MR markers that predict survival in patients with newly diagnosed GBM prior to adjuvant therapy / S. Saraswathy, F. W. Crawford, K. R. Lamborn et al. // Journal of Neuro-oncology. - 2009. - Vol. 91. - P. 69-81.

136. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown / T. Scholzen, J. Gerdes // Journal of Cellular Physiology. - 2000. - Vol. 182. - P. 311322.

137. Schuff, N. Changes of hippocampal N-acetyl aspartate and volume in Alzheimer's disease. A proton MR spectroscopic imaging and MRI study / N.

Schuff, D. Amend, F. Ezekiel et al. // Neurology. - 1997. - Vol. 49(6). - P. 15131521.

138. Schwartzbaum, J. A. Epidemiology and molecular pathology of glioma / J. A. Schwartzbaum, J. L. Fisher, K. D. Aldape et al. // Nature clinical practice. Neurology. - 2006. - Vol. 2. - P. 494-503.

139. Senft, C. Diagnostic value of proton magnetic resonance spectroscopy in the noninvasive grading of solid gliomas: comparison of maximum and mean choline values / C. Senft, E. Hattingen, U. Pilatus et al. // Neurosurgery. - 2009. - Vol. 65(5). - P. 908-913.

140. Shaw, E. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma / E. Shaw, R. Arusell, B. Scheithauer et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20. - P. 22672276.

141. Shimizu, H. Correlation between choline level measured by proton MR spectroscopy and Ki-67 labeling index in gliomas / H. Shimizu, T. Kumabe, R. Shirane et al. // AJNR: American Journal of Neuroradiology. - 2000. - Vol. 21. - P. 659-665.

142. Sibtain, N. A. The clinical value of proton magnetic resonance pectroscopy in adult brain tumours / N. A. Sibtain, F. A. Howe, D. E. Saunders // Clinical Radiol. -2007. - Vol. 62. - P. 109-119.

143. Sijens, P. E. Clinical Magnetic Resonance Spectroscopy / P. E. Sijens, M. Oudkerk // Imaging decisions. - 2005. - Vol. 1. - P. 23-38.

144. Sivak, S. Proton magnetic resonance spectroscopy in patients with early stages of amyotrophic lateral sclerosis / S. Sivak, M. Bittsansky, E. M. Kurca et al. // Neuroradiology. - 2010. - Vol. 52(12). - P. 1079-1085

145. Soares, D. P. Magnetic resonance spectroscopy of the brain: review of metabolites and clinical applications / D. P. Soares, M. Law // Clinical Radiology. -2009. - Vol. 64. - P. 12-21.

146. Stadlbauer, A. Preoperative grading of gliomas by using metabolite quantification with high-spatial-resolution proton MR spectroscopic imaging / A.

Stadlbauer, S. Gruber, C. Nimsky et al. // Radiology. - 2006. - Vol. 238. - P. 95869.

147. Stevenson, V.L. Primary and transitional progressive MS: a clinical and MRI cross-sectional study / V. L. Stevenson, D. H. Miller, M. Rovaris et al. //Neurology 1999. - Vol. 52(4). - P. 839-845.

148. Stromillo, M. Brain metabolic changes suggestive of axonal damage in radiologically isolated syndrome / M. Stromillo, A. Giorgio, F. Rossi et al. // Neurology. - 2013. - Vol. 80(23). - P. 2090-2094.

149. Sutton, L. N. Proton magnetic resonance spectroscopy of pediatric brain tumors / L. N. Sutton, Z. Wang, D. Gusnard et al. // Neurosurgery. - 1992. - Vol. 31. - P. 195-202.

150. Tate, A. R. Towards a method for automated classification of 1H MRS spectra from brain tumours / A. R. Tate, J. R. Griffiths, I. Martinez-Perez et al. // NMR Biomed. - 1998. - Vol. 11(4-5). - P. 177-191.

151. Tate, A. R. Automated classification of short echo time in in vivo 1H brain tumor spectra: a multicenter study / A. R. Tate, C. Majos, A. Moreno et al. // Magn Reson Med. - 2003. - Vol. 49(1). - P. 29-36.

152. Uhm, J. H. Glioma invasion in vitro: regulation by matrix metalloprotease-2 and protein kinase C / J. H. Uhm, N. P. Dooley, J. G. Villemure et al. // Clinical & Experimental Metastasis. - 1996. - Vol. 14. - P. 421-433.

153. Urenjak, J. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types / J. Urenjak, S. R. Williams, D. G. Gadian // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. -1993. - Vol.13. - P. 981-989.

154. Venkatesh, S. K. Spectroscopic increase in choline signal is a nonspecific marker for differentiation of infective/inflammatory from neoplastic lesions of the brain / S. K. Venkatesh, R. K. Gupta, L. Pal et al. // Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI. - 2001. - Vol. 14. - P. 8-15.

155. Vives, K. P. Complications and expected outcome of glioma surgery / K. P. Vives, J. M. Piepmeier // Journal of Neuro-oncology. - 1999. - Vol. 42. - P. 289302.

156. Wang, Y. Differentiation of metabolic concentrations between gray matter and white matter of human brain by in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy / Y. Wang, S. J. Li // Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine. - 1998. - Vol. 39. - P. 28-33.

157. Warren, K. E. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in children with recurrent primary brain tumors / K. E. Warren, J. A. Frank, J. L. Black et al. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2000. - Vol. 18. - P. 1020-1026.

158. Wyss, M. Creatine and creatinine metabolism / M. Wyss, R. Kaddurah-Daouk // Physiological Reviews. - 2000. - Vol. 80. - P. 1107-1213.

159. Yamasaki, F. Detection and differentiation of lactate and lipids by single-voxel proton MR spectroscopy / F. Yamasaki, J. Takaba, M. Ohtaki et al. // Neurosurgical Review. - 2005. - Vol. 28. - P. 267-277.

160. Young, G. S. Advanced MRI of adult brain tumors // Neurologic Clinics. -2007. - Vol. 25. - P. 947-973.

161. Тюрина А. Н. Протонная 3D МР-спектроскопия в диагностике глиальных опухолей головного мозга / А. Н. Тюрина, И. Н. Пронин, Н. Е. Захарова [и др.] // Медицинская визуализация. - 2019. - № 3. - С. 8

162. Далечина А. В. Методы машинного обучения в сегментации глиом для планирования стереотаксической лучевой терапии / А. В. Далечина, М. Г. Беляев, А. Н. Тюрина [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. - 2019. - № 2. -С. 24-31