Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Смирнова, Вероника Юрьевна

• Смирнова, Вероника Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Вероника Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Нестабильная стенокардия. Основные патофизиологические аспекты.

2. Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии.

3. Дисфункция эндотелия и ее диагностика.

4. Лабораторные маркеры повреждения эндотелия.

4.1. Липиды и апобелки.

4.2. Эндотелии.

4.3. Гомоцистеин.

4.4. С-реактивный белок.

4.5.Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы.

5. Методы исследования.

5.1. Методы исследования липидов и апобелков.

5.2.Методы исследования концентрации эндотелина-1.

5.3. Методы исследования концентрации гомоцистеина.

5.4. Методы исследования концентрации РАРР-А.

5.5. Методы исследования концентрации СРБ.

6. Ингибиторы АПФ (лизиноприл (диротон)) в коррекции дисфункции эндотелия.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1.Общая характеристика группы лиц без ИБС.

2.Динамика лабораторных показателей у всех пациентов с НС.

2.1. Динамика лабораторных и клинических показателей у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

2.2. Динамика лабораторных и клинических показателей у пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Нестабильная стенокардия. Основные патофизиологические аспекты.

2. Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии.

3. Дисфункция эндотелия и ее диагностика.

4. Лабораторные маркеры повреждения эндотелия.

4.1. Липиды и апобелки.

4.2. Эндотелии.

4.3. Гомоцистеин.

4.4. С-реактивный белок.

4.5.Ассоциированный с беременностью белок-Аплазмы.

5. Методы исследования.

5.1. Методы исследования липидов и апобелков.

5.2.Методы исследования концентрации эндотелина-1.

5.3. Методы исследования концентрации гомоцистеина.

5.4. Методы исследования концентрации РАРР-А.

5.5. Методы исследования концентрации СРВ.

6. Ингибиторы АПФ (лизиноприл (диротон)) в коррекции дисфункции эндотелия.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1 .Общая характеристика группы лиц без ИБС.

2.Динамика лабораторных показателей у всех пациентов с НС.

2.1. Динамика лабораторных и клинических показателей у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

2.2. Динамика лабораторных и клинических показателей у пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ.

2.3. Сравнение лабораторных и клинических показателей у больных с НС обеих групп.

3.1. Больные с НС подгруппы "А" (стабильное течение клинической картины).

3.2. Больные с НС подгруппы "В" (улучшение клинической картины).

3.3. Больные с НС подгруппы "С" (ухудшение клинической картины).

3.4. Сравнение лабораторных и клинических показателей у больных НС с разным клиническим течением заболевания.

4. Динамика уровня эндотелина-1 у пациентов с НС.

Глава 1У.ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии»

Актуальность темы

В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ишемической болезни сердца (ИБС) ведущая роль отводится дисфункции сосудов эндотелия, которая инициирует атерогенез и способствует развитию нестабильной стенокардии (НС). Эндотелий вырабатывает огромное количество биологически-активных веществ, регулирующих функцию сосудов и сердца. Повреждение эндотелия наблюдается при увеличении повреждающих факторов: окисленных липопротеидов низкой плотности, липопротеида а (ЛП (а)), эндотелина-1 (ЭТ-1), гомоцистеина (ГЦ), С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А).

К концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области медицины F.Murad, R.Furchgott и L.Ignarro сформировали теоретическую основу нового направления фундаментальных и клинических исследований в области ССЗ - участие эндотелия в патогенезе ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Было показано, что концентрация эндотелина-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции [17,20,21,23]. Повышенный уровень гомоцистеина является предиктором риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений.

Обнаружена достоверная связь уровня гомоцистеина крови с риском общей 1 смертности [18]. При остром коронарном синдроме дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления. У больных с нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень СРБ, определенный высокочувствительными методами (hsCPB) встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных) [3]. Исследования, проведенные в последние годы [15,28,41,65,87], показали, что ассоциированный с беременностью белок-А плазмы может использоваться как чувствительный маркер повреждения атеросклеротической бляшки.

Однако в повседневной практике клинико-диагностических лабораторий исследования эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы вызывают методические трудности, являются дорогостоящими, а также не входят в список обязательных лабораторных тестов. В то же время при выборе терапевтической тактики при нестабильной стенокардии, важно оценить ее эффективность. Поэтому работа по определению оптимальных лабораторных маркеров повреждения эндотелия у больных ИБС с нестабильной стенокардией является актуальной задачей как с научной, так и с практической точек зрения.

Установлено, что некоторые виды терапии оказывают влияние на функциональное состояние эндотелия. При однократном воздействии хороший эффект наблюдался при проведении афереза ЛПНП, применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антиоксидантов, эстрогенов, L-аргинина и антагонистов кальциевых каналов [117].

Результаты многочисленных проспективных исследований (TREND,QUO VADIS, HOPE, EUROPA,QUTET и др.) свидетельствуют о благотворном влиянии ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия у больных с явлениями хронической сердечной недостаточности, гипертонией и развитием острого инфаркта миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию у больных с клиникой нестабильной стенокардии и влияния на течение и прогноз заболевания представляется актуальным для формирования более эффективных подходов к вопросу лечения нестабильной стенокардии.

Цель работы

Лабораторная оценка и исследование динамики состояния липидтранспортной системы, маркеров воспаления и маркеров дисфункции эндотелия у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования

1. Оценить показатели липидтранспортной системы: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглидериды (ТГ), аполипопротеин А-1(Апо А-1), аполипопротеин Вюо (Апо Вюо) и их соотношение (АпоА1/АпоВ) у больных нестабильной стенокардией и их изменения в процессе лечения.

2. Определить уровни С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCPB) и проследить его динамику у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

3. Определить концентрации гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы в динамике у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

4.Определить уровни эндотелина-1 у лиц без ИБС и у больных с нестабильной стенокардией и проанализировать его изменения у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

5. Оценить диагностическую значимость лабораторных маркеров риска кардиоваскулярных осложнений и выявить взаимосвязь показателей липидного обмена, факторов воспаления (эндотелина-1, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы) у больных нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести клинического течения.

Положения, выносимые на защиту

1. Не выявлено информативного изменения показателей, характеризующих липидный обмен (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, Апо А-1, Апо Вюо) У пациентов с нестабильной стенокардией на протяжении исследования. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ повышается (р<0,05) соотношение аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ), а у пациентов без терапии отмечается снижение (р<0,01).

2. У больных нестабильной стенокардией отмечаются более высокие значения уровня эндотелина-1(р<0,05) по сравнению с лицами без ИБС.

3. Применение ингибиторов АПФ лизиноприла у больных с нестабильной стенокардией не приводит к статистически достоверному снижению уровня эндотелина-1 до нормальных значений, но приводит к достоверному снижению ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (р<0,05) и гомоцистеина (р<0,01).

4. Более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением концентрации эндотелина-1. Связь концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы с клиническим течением нестабильной стенокардии не выявлена.

5. Динамика концентрации эндотелина-1 в крови имеет более высокую диагностическую значимость для оценки тяжести клинического течения нестабильной стенокардии по сравнению с динамикой концентрации С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка плазмы А.

6. Повышенная концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией может служить лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Научная новизна

• Исследована роль маркеров дисфункции эндотелия и показателей липидтранспортной системы в диагностике, прогнозе и мониторинге за лечением у больных нестабильной стенокардией.

• На основании изучения содержания эндотелина-1 в динамике у больных нестабильной стенокардией обоснована его диагностическая значимость и взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии.

• Обоснована взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии и его диагностическая значимость.

• Изучены в динамике показатели уровня эндотелина-1 гомоцистеина, С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (диротон) у больных нестабильной стенокардией.

• Определена диагностическая информативность показателей липидтранспортной системы, эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного бежа и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы как лабораторных маркеров при повреждении эндотелия у больных нестабильной стенокардией.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования способствуют углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, уровней С-реактивного белка (hsCPB), гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и эндотелина-1 у больных нестабильной стенокардией на фоне терапии ингибиторами АПФ.

Определение уровня эндотелина-1 в крови может влиять на терапевтическую тактику для больных нестабильной стенокардией.

Показана целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (диротон) в комплексной терапии нестабильной стенокардии в зависимости от уровня эндотелина-1 .

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 81 рисунком и 20 таблицами. Список литературы содержит 24 отечественных и 123 иностранных источников

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Смирнова, Вероника Юрьевна

выводы.

1. У больных нестабильной стенокардией вне зависимости от схем лечения в течение 4 месяцев наблюдения не выявлено достоверного изменения показателей липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) помимо достоверного повышения соотношения аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ) (р<0,05) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов без терапии ингибиторами АПФ отмечалось достоверное снижение этого показателя (р<0,01).

2. Базовый уровень С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией имел повышенные значения (5,02±3,35 мг/л) р<0,05 в течение всего времени исследования. Корреляционной связи уровня С-реактивного белка с тяжестью нестабильной стенокардии не обнаружено.

3. У больных нестабильной стенокардией, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, наблюдалось снижение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (р<0,05) и гомоцистеина (Р<0,01).

4. Уровень эндотелина-1 у пациентов нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл), (р<0,001), свидетельствуя об высокой информативности его как маркера дисфункции кардиоваскулярных осложнений.

5. Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождалось увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1(р<0,001). У больных нестабильной стенокардией концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы, гомоцистеина и С-реактивного белка слабо коррелировали с уровнем эндотелина-1 (г<0,3).

6. Уровень эндотелина-1 и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди использованных в работе показателей дисфункции эндотелия сосудов, исследование эндотелина-1 может с высокой эффективностью использоваться для лабораторного наблюдения за течением нестабильной стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным нестабильной стенокардией показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Вероника Юрьевна, 2009 год

1. Бахтияров Р.З./Современные методы исследования функции эндотелия/ТРоссийский кардиологический журнал. №2(46)/2004, стр.76-79.

2. Бельков В.В. / Инфаркты и инсульты можно предотвратить, если вовремя оценить их риск: предикторы новое поколение реагентов для лабораторной медицины.// Лаборатория. №4,2007, стр.8-9.

3. Бельков В.В./ С-реактивный белок: новые возможности для лабораторной диагностики// Лаборатория -№3,2006, С.8-10

4. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. //Кардиология. 1996; 36 (И): 4-16.

5. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. П. Современное состояние проблемы лечения. //Кардиология 1997; №1:8-23.

6. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ.2003.-183 с

7. Жабин С.Г., Зорин Н.А., Мальцева Н.В. Иммуноферментный метод определения концентрации ассоциированного с беременностью протеина-А. Лаб Дело 1989; 12: 52-54.

8. Марцевич С.Ю., Загребельский А.В., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Выгодин В.А. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления. //Кардиология. 2000; 40 (11): 9-12

9. Насонов E.JI., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). - Кардиология. - 2002. -№7.-С. 53-62.

10. Новые факторы риска. // Клиническая фармакология и терапия (Репринт) 2002;11 (3):4-7.

11. Острый коронарный синдром. Отчет о совещании экспертов международной организации International Cardiology Forum 19-20.09.97 (Килларни. Ирландия). ТОП Медицина, 1997; 6:9.

12. Петр и тко Т.А., Островский А.Б., Кохан В.Г. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической болезнью: влияние лизиноприла (Диротона); Гедеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал (репринт), 4, 2001.

13. Ройтман А.П., Либов И. А., Долгов В.В./Эндотелин-высокочувствительный маркер повреждения стенки сосудов// Лаборатория, №1,2004, стр.6-7.

14. Шевченко А.О./ Клиническое значение РАРР-А у больных ИБС/Лаборатория, №4,2005, стрЗ-5.

15. Шевченко О.П. /Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии.// Лабораторная медицина. 2003. - №6. - С. 35-41.

16. Шевченко О.П./ Гомоцистеин -новый фактор риска атеросклероза и тромбоза.// Клиническая лабораторная диагностика.,2004 г.-№6.

17. Шевченко О.П./Гомоцистеин в лабораторной медицине: новый энзиматический метод анализа// Лаборатория №2,2006, С.3-5

18. Шевченко и соавторы/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика// №5(4);2006г, стр. 110-115.

19. Шевченко О.П., Олифиренко Г.А./ Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение//Лаборатория,-2002,-№1.

20. Шевченко О.П., Олифиренко Г.А., Червякова Н.В./ Гомоцистеин-Патохимия для врачей//Москва,2002.,48 С.

21. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П./ Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.// Москва,2004,272 С.

22. Ahmad A. Elesber и соавт./Eur Heart J 27: 1678-1684

23. Amar J., Fauvel J., Drouet L. et.al. Interleukin 6 predicts atherosclerosis in a low risk population- a link with soluble inter cellular adhesion molecule-1. European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 243-246.

24. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. et al. Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation. European Heart Journal. - 1997. - vol. 18. - P. 175.

25. Bagnato A., Spinella F. and Rosano L. Molecular Pathology and Ultrastructure Laboratory, Regina Elena Cancer Institute, Via delle Messi d'Oro 156, 00158 Rome, Italy Endocrine-Related Cancer (2005) 12 761-772.

26. Bayes-Genis A, Conover С A, Overgaard MT, et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes N Engl J Med 2001;345:1022-1029.

27. Becker R.C., Cannon C.P., Bovili E.G. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMIШВ Trial). //Am J Cardiol. 1996; 78 (2): 142-147.

28. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W./ Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease.// Am J Cardio 1990, 65: 168-172.

29. Bersinger N.A., Alternatt H.J.,Brikh,nuser M.H. et al. Non-placental production of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A): old and new evidence. Early Pregnancy 1997; 3: 96-101.

30. Bhatt D.L., Topol E.J. Need to Test the Arterial Inflammation Hypothesis. Circulation. - 2002. - vol. 106. - P. 136-141.

31. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. -Circulation. 1999. - vol. 99. - P. 855-860.

32. Bostom AG, Rosenberg Ш, Silbershatz H et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingham Study. Annals Internal Medicine, 1999; 131: 352-355.

33. Braunwald E. Unstable Angina: A Classification. Circulation 1989; 80:410-415

34. Braunwald E., et al. Diagnosing and Managing Unstabl Angina. //Circulation 1994;90

35. Bresnehan D.R., Davis J.L., Holmes D.R.Jr., Smith H.C. Angiographic occurrence of clinical correlates of intraluminal coronary artery thrombus: rule of unstable angina.// J Am Coll Cardio.l985;6:285-289.

36. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. - Vol. 148. -P. 139-150.

37. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14:653-655.

38. Davenport AP, O'Reilly G, Molenaar P, Maguire JJ, Kuc RE, Sharkey A, Bacon CR, Ferro A: Human endothelin receptors characterized using reversetranscriptase-poly-950 Journal of the American Society of Nephrology J Am Soc Nephrol 17: 943-955, 2006.

39. Di Napoli M., Papa F., Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke: an independent prognostic factor. Stroke. - 2001. - vol. 32. - P. 917-924.

40. Dwu V J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch lnte\n Med 1993,153:937-942,

41. Erren M., Reinecke H., Junker R. et. al. Systemic Inflammatory Parameters in Patients With Atherosclerosis of the Coronary and Peripheral Arteries. -Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999. - vol. 19. - P. 23552363.

42. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.

43. Falk E., Why do plaque rupture?// Ibid.1992, 86:3:Ш-3-Ш-42

44. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.

45. Fathi R, Haluska B, Isbel N, Short L, and Marwick TH. The relative importance of vascular structure and function in predicting cardiovascular events. J Am Coll Cardiol 43: 616-623, 2004.

46. Fernandez O.A., Fuster V. Pathophysiology of coronary artery disease. //Clin Geriatr Med. 1996; 12 (1): 1-21.

47. Fichtlscherer S, Breuer S, and Zeiher AM. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes:further evidence for the existence of the "vulnerable" patients.Circulation 110: 1926-1932,2004.

48. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients. Arterioscler Thromb, 1994; 14: 465.

49. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.

50. Gardiner S.M., Kemp P.A., Compton A.M., Bennett T.Coekiac haemodynamic effects of endothelin-1, endothelin-3, proendothelin-ll-34. and proendothelin-3 [1-41] in conscious rats. Br JParmacol;1989;106:483-488

51. Gemici G, Erdim R, Tokay S, Tezcan H, Fak AS, Oktay A. Cardiology. 2007;107(4):340-4. Epub 2007 Feb 1.

52. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.57. Graham IM et al., 1997

53. Griendling KK and FitzGerald GA. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I. Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS.Circulation 108: 1912-1916, 2003.

54. Griendling KK and FitzGerald GA. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part П. Animal and human studies. Circulation 108: 2034-2040, 2003.

55. Grimshaw M. JJBreast Cancer Biology Group, King's College London School of Medicine, Guy's Hospital, 3rd Floor, Thomas Guy House, London SE1 9RT, UK.Endocrine-Related Cancer (2007) 14 233-244.

56. Hamilton-CA,Huang Y.T.,Reid J.L.// J.Hypertens.-1992.-Vol.l0,N 8.-P.787-794.

57. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII):n-l 1-11-17.

58. Hayness W.G.G.,Webb D.J., Zazza-Sudries E.et al. Selective antagonism of endothelin-1 induced vasoconstriction by the potassium channel opening agent cromakalim. J Hepertens 1993;43:109-142

59. Heitzer T, Baldus S, von Kodolitsch Y, Rudolph V, and Meinertz T. Systemic endothelial dysfunction as an early predictor of adverse outcome in heart failure. Arterioscler Thromb Vase Biol 25: 1174-1179,2005.

60. Highsmith R.F., Pang D.S., Rappopoprt R.M.//J. cardiovasc. Pharmacol.-. 1989-Vol.l3,Suppl.-P.S36-S44.

61. Jacques PF, Bostom AG, Williams RR et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation, 1996; 93: 7-9.

62. Jacques PF, Rosenberg Ш, Rogers G et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Clin Nutr, 1999; 69: 482-489.

63. Jacques PF, Bostom AG, Wilson PWF et al. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J Clin Nutr, 2001; 73: 613-621

64. Ketelslegers J., Zannad F., Vincent J., Mmukherjee R., Rousseau M. Effect of neurohormones, cytokines, and collagen markers on the risk of all-cause mortality: results from the ephesus trial. European Heart Journal. - 2005. - vol. 26. - P. 439.

65. Khan SQ, Dhillon O, Struck J, Quinn P, Morgenthaler NG, Squire IB, Davies JE, Bergmann A, Ng LL.Am Heart J. 2007 Oct;154(4):736-42.

66. King A.J., Brenner B.M., Anderson S.W Amer.J.Physiol.-1989.-Vol.256.-P.F1051-F1058.

67. Kluijtmans LAJ, Boers GHJ, Trijbels FJM et al. A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine-b-synthase gene. Biochem Mol Med, 1997; 62: 23-25.

68. Knight G.J., Palomaki G.E., Haddow J.E. et al. Pregnancy-associated plasma protein-A as a marker for Down's syndrome in the second trimester of pregnancy (letter). Prenat Diag 1993; 13: 222-223.

69. Ко С, Gieske MC, Al-Alem L, Hahn Y, Su W, Gong MC,Iglarz M & Koo Y 2006 Endothelin-2 in ovarian follicle rupture. Endocrinology 147 1770-1779.

70. Labeur C, Shepherd J,Rosseneu M. Immunological assays of apolipoproteins in plasma:methods and instrumentation.Clin Chem 1990;36;591-7.

71. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.

72. Latkovskis G., Licis N., Juhnevica D. et.al. Haplotypes of promoter region in interleukin-6 gene and levels of C-reactive protein and fibrinogen. European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - 137.

73. Lerman A., Holmes D.R.Jr.,Itagane H.et al.Local release of endothelin in human coronary arteries // J.Am.Coll Cardiol. 1994.N23 (Special Issue): 124A.1995.

74. Levin E.R., Endothelins. New Engl J Med 1995;10:356-363.

75. Li S.H., Szmitko P.E., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates complement-inhibitory factor in endothelial cells. Circulation. - 2004. - Vol. 109. -P. 833-836.

76. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circul. 1995; 91:2844-2850.

77. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk.

78. Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1148-1150.

79. Lund J, Qin QP, Hva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation Circulation 2003;108:1924-1926.

80. Luscher T.F., Boulanger С M., Dohi Г., Yang Z. H. // Hypertension. — 1992.-Vol.19,N2-P.117-130

81. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), П 3-П-10.

82. Luscher T.F., Enseleit F,Pacher R et al.,Heart Failure ETA Receptor Blokade Trial.Circulation. 2002;106:2666-2672;.

83. Lutalo-Bosa AJ, Adolphson Jl, Alberts JJ, Evaluation of the measurement of В protein of plasma low density lipoproteins by radial immunodiffusion,! Lipid Res 1985;26;995-1001.

84. Malinow MR, Bostom AG, Krauss RM. Homocysteine, diet and cardiovascular diseases. A statement for Health Professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation, 1999; 99: 178-182.

85. Mancini GBJ. Vascular structure versus function: is endothelial dysfunction of independent prognostic importance or not? J Am Coll Cardiol 43: 624-628, 2004.

86. Manninen V., et al. Joint effects of C-reactive protein and other risk factors on acute coronary events. American Heart Journal. - 2001. - vol. 141. - P. 580585.

87. Marcovina S, Adolphson JL,Parlavecchia M,Albers J.Effects of lyophilization of serum on the measurement of apolipoproteins A-l and B.Clin Chem 1990;36;366-9

88. Masaki N., Vane J.R., Vanhoutte P.M. International Union of Pharmacology Nomenclature of Endothelin receptors. Pharmacol Rev 1994;46:137-142.

89. Mathew R., Zeballos G.A.,Tun H., Gewitz M.H. Role of nitric oxide and endothelin-1 in hypertension. Cardiovasc.Res.30:739-746.1995/et al., 1996

90. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circul. 1995; 90:775-778.

91. Naruse M., Naruse K., Watanabe Y. // Ibid. — 1991. -Vol. 17, Suppl. 7.-P. S506-S508

92. Neeraj Dhaun, Jane Goddard and David J. Webb. J Am Soc Nephrol 17: 943-955,2006. doi: 10.1681/ASN.2005121256.

93. Nygard О, Nordrehaug JE, Refsum H et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. New Engl J Med, 1997; 337: 230-237.

94. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327: 524-526.

95. Palmer R.M., et al. /Nature 1992;327:524-526

96. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Chang J. et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. -Circulation. 2000. - vol. 102. - P. 2165-2168.

97. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chelo M, Mastroroberto P, Verdecchia P, and Schillagi G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 104: 191-196, 2001.

98. Pollock DM. Renal endothelin in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9:157-164.

99. Remuzzi G, Perico N, Benigni A. New therapeutics that antagonize endothelin:promises and frustrations. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:986-1001.

100. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. New English Journal Medicine. -2000. - Vol.343. -P.1179-1182.

101. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. -Circulation. -2001. vol. 103. -P. 1191-1193.

102. Rossi E, Beilby JP, McQuillan BM, Hung J. Biological variability and reference intervals for total plasma homocysteine. Ann Clin Biochem, 1999; 36: 56-61.

103. Sakurai Т., Yanagasawa M., Takuwa Y. et al. Cloning of a cDNAencoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor. Nature 1990;348:732-735.

104. Schachinger V, Britten MB, and Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 101: 1899-1906,2000.

105. Schaeffer H.-J., Sancken U., Eiben В., Opper C., Jung A. Fetal Diagn Ther. 2001; 16: 437-464.

106. Schah P.K. Plaque disruption and coronary thrombosis: new insights into pathogenesis and prevention. //Clin Cardiol. 1997; 20 (11 Suppl 2): 11-38-44

107. Schimke RN, McKusick VA, Huang T, Pollack AD. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA, 1965; 193: 87-95

108. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques.// Atherosclerosis. 1995;118 Suppl: S141-S149.

109. Selhub J. Homocysteine metabolism. AnnRevNutr, 1999; 19: 217-246.

110. Sharma S.K., Fyte В., Bongu R. et al. Lipid rich plaque with thrombus are common in unstable rest angina: observation from atherectomy tissue analysis. J Am Coll Cardiol 1995; 25:768-776.

111. Simonson M.S. , Wann S., Mene P. et al. // J. clin. Invest. -1989. — Vol. 83,—P. 708-712.

112. Smith SJ,Henderson LO,Hennon WH,Cooper GR/ Effects of analytica method and lyophilized sera on measurements of apolipoproteins A-l and B; An international survey.Clin Chem 1990;36;290-6.

113. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of Hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995;346:467-471.

114. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr and Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 101: 948-954,2000.

115. Szmitko P.E., Fedak P., Weisel R. et al. Endothelial progenitor cells. New hope for a broken heart. Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3093-3100.

116. Tawakol A., Ornland T, Gerhard m.,et al. Hyperhomocystenemia is associated with impared enaothcliun-dependent vasodilatation function in humans. Circulation,1997;95:1119-1121.

117. Telamaque S., et al, 1993.

118. Ting Ш, Timini FK,Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent asodilatation in patients with non-insulin-depended diabetes mellitus. J.Clin.Invrstig: 1996:97:22-28.

119. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Unstable angina and elevated C-reactive protein levels predict enhanced vasoreactivity of the culprit lesion. -Circulation. -2001. vol. 104. - P. 1471-1476.

120. Treasure CB,Manoukian SV,KlemJL et al. Epicardial coronary artery response to acetylcholine are impared in hypertensive patienys. Cirl.Research 1992;71:776-781.

121. Ubbink J, van der Merwe A, Delport R et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. J Clin Invest, 1996; 98: 177-184.

122. Ueland PM, Refsum H, Beresford SA et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr, 2000; 72: 324-332.

123. VanderWal A.C., Becker A.E., Van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of trombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morfology. Ibid 1995; 89:36-44.

124. Vanhoutte P.M.,Other endothelium-derived vasoactive factors. Circulation 1993;87:Suppl V :V9-V17.

125. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.

126. Vanhoutte P.M Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997 ;18:SupplE :E19-E29.

127. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.

128. Verhaar MC, Stroes E, Rabelink TJ. Folates and Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2002; 22: 6-13.

129. Verma S., Wang C.H., Li S.H. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation. -2002.-Vol. 106.-P. 913-919.

130. Verma S., Badiwala M.V., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates the NFkB signalling pathway in saphenous vein endothelial cells: implications for atherosclerosis and restenosis. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003. -Vol. 126.-P. 1886-1891.

131. Wald DS, Bishop L, Wald NJ et al. Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels. Archives Int Med, 2001; 161: 695-700.

132. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. Health Technol Assess. 2003;7(11). First and second trimester antenatal screening for Down's Syndrom: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS).

133. Yanagisava M.,Kurihara H., Kimura S.et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells//Nature.-1989.-332.-P.411-415.

134. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation,1995;92:1094-110.

135. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. et. al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris Circulation. - 2004. - vol. 110. - P. 1747-1753.

136. Гультикова O.C. Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии при лечении ловастатином //Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М, Медицина, 2005: 48.