Роль эндотелина-1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Киселев, Максим Владиславович

• Киселев, Максим Владиславович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Киселев, Максим Владиславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нестабильная стенокардия. Клинические варианты и диагностические критерии. Основные патофизиологические аспекты.

1.2 Сосудистый эндотелий и его роль в патогенезе НС.

1.3 Нейрогуморальные факторы релаксации и вазоконстрикции эндотелия.

1.4 Ингибиторы АПФ и дисфункция эндотелия у больных ИБС.

1.5 Лизиноприл (Диротон) как один из представителей иАПФ.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

II. 1. Характеристика обследованных больных.

11.2. Методы клинико-лабораторного обследования больных.

11.3. Методы исследования липид-транспортной системы.

11.4. Определение концентрации эндотелина-1.40.

П. 5. Определение концентрации С-реактивного белка.

II.6. Оценка клинического состояния.

II .7 Статистическая обработка результатов исследования.

Глава III. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

1П.1. Группа здоровых добровольцев.

III.2. Группа пациентов, перенёсших хирургическое вмешательство на коронарных артериях.

III.3. Группа больных НС.

1П.4. Подгруппа пациентов «А».

1П.5. Подгруппа пациентов «В».

III.6. Подгруппа пациентов «С».

III.7 Побочные действия и осложнения.

Глава 1У.ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелина-1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией»

1 .Актуальность.

Наиболее частой причиной высокой смертности во всем мире остаются сердечно-сосудистые заболевания, в том числе самая распространенная среди них — ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, например, в США (стране с одной из наиболее эффективных медицинских систем и наличием множества профилактических программ, направленных, в том числе и на борьбу с ишемической болезнью сердца) ежегодно отмечается около 1,5 миллионов случаев развития инфаркта миокарда или клиники нестабильной стенокардии, и в этой стране проживает примерно 14 миллионов человек, перенёсших инфаркт миокарда или имеющих стенокардию [83].

Одной из основных форм ИБС, нередко предшествующих развитию инфаркта миокарда (ИМ), является нестабильная стенокардия (НС). Так, в Великобритании ежегодно около 1 млн. госпитализаций связано с НС, у 6-8% пациентов в дальнейшем развивается нефатальный ИМ или наступает смерть в течение 1-го года после постановки диагноза НС [92].Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний является самой частой'среди всех причин смертности населения не только нашей страны, но и во всём мире.

Такие общепризнанные факторы риска ИБС, как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично * позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться и при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление.

В настоящее время известно, что эндотелий сосудов - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий сосудов контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток.

Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между сниженным выделением сосудорасширяющих факторов, главным образом, оксида азота, и синтезируемых эндотелием в прежнем количестве вазоконстриктивных веществ. Последние повышают потребность миокарда в кислороде, увеличивая постнагрузку, и снижают коронарный кровоток и доставку кислорода за счёт сужения коронарного русла, усугубляя тем самым течение заболевания.

Одними из наиболее мощных сосудосуживающих веществ, являются эндотелины. Их семейство состоит из трех сходных по структуре пептидов -эндотелина -1 (ЭТ-1), эндотелина-2 и эндотелина-3, при этом только первый тип синтезируется эндотелиальными клетками. В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию.

Антиангинальная терапия нитратами и Р-адреноблокаторами направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствие больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития острого ИМ, но не всегда предупреждают его. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств, количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой [44,75,77,78].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о благотворном влиянии иАПФ на дисфункцию эндотелия (ДЭ) у больных с явлениями ХСН, гипертонией и инфарктом миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию ( ЭД ), определяемую по уровню эндотелина-1 в крови, у больных с клиникой НС , и изучение его возможности влияния на течение и прогноз заболевания представляет несомненный интерес, как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель исследования

Повышение качества диагностики у больных с нестабильной стенокардией, определение связи эндотелина-1 с клиническими проявлениями заболевания, а так же возможности воздействия ингибитора ангиотензинпревращающего. фермента лизиноприла (Диротон) на уровень эндотелина-1.

Задачи исследования.

1. Оценить уровень ЭТ-1 в крови больных с НС в динамике.

2. Выявить возможную корреляцию между клинической картиной НС и динамикой ЭТ-1 у больных с НС.

3. Оценить связь концентрации ЭТ-1 в крови с частотой и продолжительностью смещения сегмента ST во время ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования на ранних этапах лечения лизиноприлом (Диротон) и через 4 месяца.

4. Изучить влияние ингибитора- АПФ лизиноприла (Диротон) на уровень ЭТ-1 в крови у больных с НС. 4

5.0ценить прогностическое значение динамики биохимических показателей (липидов крови, СРБ и уровня ЭТ-1) на дальнейшее течение НС.

Научная новизна.

1 .Впервые проведено изучение уровня ЭТ-1 в динамике у больных с НС.

2.0босновано прогностическое влияние изменений концентрации ЭТ-1 в крови и его связь с клиническими проявлениями НС.

3.Оценена динамика показателей уровня ЭТ-1 при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (Диротон) у больных с НС.

Практическая значимость.

Выявлено влияние концентрации ЭТ-1 в крови на дальнейшую тактику ведения больных с НС.

Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон) в комплексной терапии НС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы полученных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована' 50 рисунками, 9 таблицами. Список литературы содержит 39 отечественных и 56 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Киселев, Максим Владиславович

ВЫВОДЫ.

1. У больных НС отмечаются достоверно более высокие значения уровня ЭТ-1 по сравнению с практически здоровыми добровольцами.

2. Более тяжёлое, прогностически неблагоприятное течение НС сопровождается достоверным увеличением (в 2-3 раза от нормы) концентрации ЭТ-1.

3. Динамика количества приступов стенокардии у больных НС слабо коррелирует с динамикой концентрации СРБ и напрямую коррелирует с динамикой уровня ЭТ-1 в крови, что свидетельствует о более высокой прогностической значимости ЭТ-1.

4. По данным суточного ЭКГ- мониторирования у больных НС уменьшение длительности и частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии слабо коррелирует с уровнем ЭТ-1 (г=0,22).

5. На фоне 4-х месячного лечения лизиноприлом (Диротоном) не отмечено статистически достоверного снижения уровня ЭТ-1 до нормальных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с НС показано проведение динамического исследования уровня ЭТ-1 для оценки дальнейшего прогноза и определения тактики ведения пациентов.

2. У больных НС с незначительным повышением уровня ЭТ-1 крови (менее чем в 2 раза от верхней границы нормы) возможно проведения консервативной антиангинальной терапии.

3. У больных НС с выраженным повышением уровня ЭТ-1 крови (более чем в 2-3 раза от верхней границы нормы) необходимо проведение коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Киселев, Максим Владиславович, 2008 год

1. Алмазов ВА., Ермилов Л.П., Кулешова Э.В. Нестабильная стенокардия: вопросы диагностики, патогенеза и лечебной тактики; Кардиология; 1984;10:5-11.

2. Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза. //Кардиология. 1995; 35 (11): 39-45

3. Асланян Н.Л., Ганелина И.Е., Бабаян Л.А. и др. Исследование суточных ритмов липидов крови при ИБС.//Лабораторное дело. 1984; 7: 387-389

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т.; Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (репринт), Кардиология 2001; 5:

5. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на дисфункцию эндотелия при нестабильной стенокардии: Абидова К.Р, Институт терапии АМН- Украины, г. Харьков (репринт) http://rql.net.Ua/cardioj/2001/3/abidova.htm

6. Ю.Внутренние болезни. Книга 5. Иод ред. Е. Браунвальда. М: Медицина 1995; 284-285.

7. П.Гедеон Рихтер в СНГ,, научно-информационный медицинский журнал (репринт), №4 (8), 2001 год

8. Грацианский Н:А. Нестабильная стенокардия: В; кн.: Болезни? сердца и сосудов. Т.2. Под ред. Е.И: Чазова; М:,Медицина1992;.74-77.

9. Грацианский НА. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. //Кардиология. 1996; 36 (11): 4-16.

10. Грацианский Н.А. Нестабильная; стенокардия острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения. //Кардиология 1997; №1:8-23;

11. Гультикова. О.С. Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии при лечении: ловастатином //Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М, Медицина, 2005: 48.

12. Жданов B.C. Некоторые актуальные вопросы патологической анатомии коронарного атеросклероза; //Архив патологоанатома. 1993; 2: 39-45

13. Иоселиани Д.Г., Григорян М.Н., Филатов. А.А. Постинфарктная стенокардия: некоторые вопросы патогенеза и диагностики. //Кровообращение. 1989; 22 (3): 39-42

14. Каражанова JI.K., Акильжанова А.Р. Влияние Диротона на внутрисердечную гемодинамику и качество жизни у больных инфарктом миокарда; материалы 5-го Российского научного форума .Кардиология 2003 (репринт), www.floKTop.Py журнал современной медицины.

15. Марцевич С.Ю., Загребельский А.В., Кутишенко.Н.П., Колтунов И.Е., Выгодин В.А. Преходящая" ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления. //Кардиология. 2000; 40 (11): 9-12

16. Моисеев- С.И. Роль гемостаза и реологии при стабильной и прогрессирующей стенокардии.напряжения. //Кардиология. 1988;, 11: 6774

17. Новые факторы риска. // Клиническая фармакология и терапия (репринт) 2002;11(3):4-7.

18. Острый коронарный синдром. Отчет о совещании экспертов-международной организации International Cardiology Forum 19-20.09.97 (Килларни. Ирландия). ТОП Медицина, 1997; 6:9.

19. Панченко Е.П., Шалаев С.В., Грацианский Н.А. и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность, свободный, цитоплазматический кальций тромбоцитов, вазо- и тромбоцитоактивные простаноиды. //Кардиология. 1987; 10: 27-33

20. Петричко Т.А., Островский А.Б., Кохан В.Г. Эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии у больных гипертонической1 болезнью: влияние лизиноприла (Диротона); Гедеон Рихтер- в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал (репринт), 4, 2001.

21. Расширенный Пленум Российского научного* медицинского общества терапевтов. г.Смоленск 6.10-7.10.97г. ТОП Медицина 1997; 6:10:

22. Руководство по кардиологии, под ред. Е.И.Чазова. //М. Медицина. 1982; 3:5-116

23. Смольянников А.В., Наддачина Т.А. Вопросы патологической анатомии и патогенеза коронарной недостаточности. М: Медгиз 1963; 247.

24. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. 2-е издание, переработанное и дополненное. //М: Мед. информ. агенство, 1998

25. Шиблева В.В., Рубенович А.И., Карпов Ю.А. и др. Ближайший и. отдаленный прогноз у больных с нестабильной, стенокардией при медикаментозном лечении.//Кардиология. 1990; 10: 15-19

26. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. //Руководство для врачей. М. Медицина. 1992: 43-47

27. Чазов Е.И. К вопросу об атеросклеротической болезни. //Кардиология. 2001; 41 (4): 4-7

28. Чернов С.А., Чернов А.П. Нестабильная стенокардия (клиника, диагностика, лечение). Российский кардиологический журнал (репринт),4,1998.

29. Adams Ph.C., Fuster V., Badimon L. et al. Platelet/vessel wall interactions, reologic and thrombogenic substrate in acute coronary syndroms: preventive strategies. Am J Cardiol 1987; 60:9-16.

30. Alison H.W., Russel R.O., Mantle J.A. et al. Coronary anatomy and arteriography in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1978; 14:201-209.

31. Alonzo A.A., Simon A.B., Feinbeib M. Prodromate of myocardial infarction and sudden death. Circulation 1975; 52:1056-1062.

32. Ambrose J.A., Winters S., Stern A. et al. Angiographic morphology and<the pathogenesis of unstable angina pectoris. J. Am. Coll. Cardiol. 1985; 5:609616

33. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion.// N Engl'J Med 1995:332:488 493.

34. AstraZeneca. 'Zestril' prescribing information. Accessed 2000, March 10. http://www.zestrilinfo.com/info/info.htm

35. Becker R.C., Cannon C.P., Bovili E.G. et al: Prognostic, value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI ШВ Trial). //AmJ Cardiol. 1996; 78 (2): 142147.

36. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B., Brown J., Brown L., Cheitlin M.D. et al. Diagnosing and Managing Unstable Angina. Circulation 1994; 89:14491468

37. Braunwald E. Unstable Angina: A Classification. Circulation 1989; 80:410415

38. Braunwald E.,et al. Diagnosing and Managing Unstabl Angina. //Circulation 1994;90 :

39. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. Med. 1990. - Vol. 57. - P. 169171.

40. Conti C., Mehta J.L. Acute myocardial ischemia:4 role of atherosclerosis, thrombosis, platelet activation, coronary vasospasm; and altered; arachidonic acid metabolism. Circulation 1987; 75 (suppl l): 1-84-1-95.

41. Falk E., Shan P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circul. 1995; 92:657-671

42. Fernandez O.A., Fuster V. Pathophysiology of coronary artery disease. //Clin Geriatr Med; 1996; 12(1): 1-21.

43. Forrester J.S., Litvack F., Grundfest W., Hickey A. A perspective of coronary disease seemthrough the arteries of living man. Circulation 1987; 75:505-513.

44. Foult J.M. Vasomotricite coronaire. Physiopathologie, methodes d" evaluatiom.Inform cardiolsl988; 12:703-708 (фр);

45. Furchgott R: F., Zawadfki J. V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial; smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980:288:373376.

46. Fuster V., Badimon L., Badimon J. J., and ChesebroJ.H.: The pathophysiology of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. //N. Engl. J. Med. 326:242, 1992.;

47. Gibson R.S; Non-Q-Wave Infarction: Diagnosis, Prognosis, and Management. Curr.Probl. Cardiol. 1988; 13:9-72.

48. GorIin R., Fuster V., Ambrose J.A. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. //Circulation. 1986; 74: 6-9;

49. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation: 1990; 1: 649-659.

50. Hamm C. Troponin T: a new marker for myocardial cell injury (editorial). Ann Med 1994; 26:319-320:

51. Katus H.A., Remppis A., Scheffold T. et al: Intracellular compartmentation of cardiac Troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1991; 67:1360-1367.

52. Kourrembanas S., Marsden P.A., Mequillan L.P., Faller D.V. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88.- P. 1054-1057

53. Krauss R.M., Miller G.J. A symposium: Atherothrombosis. Round table discussion. //Am J Cardiol. 1995; 75: 95B-96B

54. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circul. 1995; 91:2844-2850:

55. Lisinopril. Mosby's GenRx ? The complete reference for generic and brand drugs. 9th ed., Mosby, Inc., St. Louis, Missouri, 1999.

56. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), П 3-П-10.

57. Mann J.M., Kaski J.G., Arie S. Plaque constituens in patients with stable and unstable angina: an atherectomy study. J: Amer. Coll. Cardiol. 1995; 25:9019056.

58. Maseri A., Crea S. The elusive cause of instability in unstable angina. //Am J Cardiol. 1991; 68: 16B-21B

59. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circul. 1995; 90:775778.

60. Moss A., Bigger J., Odoroff С. Postinfarct Risk Stratification. Progr. Cardiovasc. Dis. 1987; 29:389-412.

61. Muhlestein J. Chronic infection and coronaiy artery disease.// Med. Clin. N. Amer. 2000;84(1):123-148.

62. Mushahwar S.S: et al. Effective suppression of plasma aldosterone with high dose lisinopril in patients with mild left dysfunction // Eur. Heart. J. 1996; -Vol. 17. - P. 60.

63. Nakashima Y, Plump AS, Raines EW, et al. ApoE-deficient mice develop lesions of all; phases of atherosclerosis throughout; the arterial tree. Arterioscler. Thromb. 1994; 14; 133-140.

64. Nygard 0., Nordrehaug J.E.,.Refsum H.,, et al: Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. // N. Engl. J. Med. -1997. V. 337.- P. 230-236

65. Patel D.J., Knight C.J., Chronos N.A. et al. C-reacrive protein in unstable angina: lack of association with ischemic activity or complex lesion morphology (abstract).//Eur Heart Jvl995;16:307A.

66. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease An Rev Med, 1998; 4931-62.

67. Reisin E; Weir MR; Falkner B; Hutchinson HG; Anzalone DA; Tuck ML Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With

68. Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension. 1997, 30 part 1.: 14045.

69. Ravklide J., Nissen H., HorderM:, Thygesen K. Independent prognostic value of serum Creatine Kinase isoenzyme MB mass, cardiac Troponin T and Myosin Light Chain levels in suspected acute;myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25:574-581.

70. Robert J Kaplan, Francisco Talavera, Richard Salcido, Kelly L Allen, Denise I Campagnolo, Barrow Neurological Institute, St Joseph's Hospital; Vascular Diseases and Rehabilitation-Vascular Medicine, 2005, 1:3-7

71. Schah P.K. Plaque disruption and coronary thrombosis: new insights into pathogenesis and prevention. //Clin Cardiol. 1997; 20 (11 Suppl 2): П-38-44

72. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques. //Atherosclerosis. 1995; 118 Suppl: S141-S149

73. Sharma S.K., Fyte В., Bongu R. et al. Lipid rich plaque with thrombus are common in unstable rest angina: observation from atherectomy tissue analysis. J Am Coll Cardiol 1995; 25:768-776.

74. Sherman C.T., Litvack F., Grundfest W., Lee M. et al. Coronaiy angiography in patients with unstable angina. N. Engl. J. Med. 1986; 315:913-919.

75. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzymae inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med ,2000,342:145-153.

76. VanderWal A.C., Becker A.E., Van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of trombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morfology. Ibid 1995; 89:36-44.

77. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine; 1990: 323: 27-36.

78. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.

79. Yerem Yeghiazarians, Joel B. Braunstein, Arman Askari, Peter H. Stone; Unstable Angina Pectoris- The New England. Journal of Medicine, 2005, 2:342

80. Wallentin L. Low molecular weight geparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. //Eur Heart J. 1996; 17: 1470

81. Ying-Sui Lo., Lesch M., Kaplan K. Postinfarction angina. Progr. Cardiovasc. Dis. 1987; 30:111-139.

82. Zalewski A., Shi Y., Nardone D. et al. Evidence for reduced fibrinolitic activity in unstable angina at rest. //Circulation. 1991; 83: 1685-1691