Оценка клинико-лабораторных эффектов различных схем терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.51, кандидат медицинских наук Улюмджиева, Джиргал Баянцыковна

• Улюмджиева, Джиргал Баянцыковна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Улюмджиева, Джиргал Баянцыковна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Острый коронарный синдром.

1.1.1 .Атеросклероз.

1.1.2. Острый коронарный синдром - современные представления.

1.1.3. Острый инфаркт миокарда с зубцом Q на ЭКГ.

1.1.4. Нестабильная стенокардия.

1.2. Роль липидов в патогенезе атеросклероза.

1.2.1. Липиды и липопротеиды сыворотки крови.

1.2.2. Дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза.

1.3. Методы исследования липидов и апобелков.

1.3.1. Измерение концентрации общего холестерина.

1.3.2. Измерение концентрации липопротеидов низкой плотности.

1.3.3. Измерение концентрации липопротеидов высокой плотности.

1.3.4. Измерение концентрации триглицеридов.

1.3.5. Методы определения Ano А,В,Е, Ano (а).

1.3.6. Электрофорез липопротеидов.

1.3.7. Определение двойных связей в липидах сыворотки крови.

1.4. Гиполипидемическая терапия статинами.

1.4.1. Гиполипидемическое действие статинов.

1.4.2. Кардиопротективные свойства статинов.

1.4.3. Плейотропные эффекты статинов.

1.4.4. Противовоспалительный эффект статинов.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования/.

ГЛАВА III. Собственные наблюдения.

III. 1.1.Динамика показателей липидного обмена у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ и нестабильной стенокардией, получавших терапию статинами (основная группа).

III. 1.2. Динамика показателей липидного обмена у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ и нестабильной стенокардией, не получавших терапию статинами (контрольная группа).

111.2. Сравнительный анализ групп.

111.2.1. Динамика показателей липидного обмена у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ, получавших терапию статинами (1а подгруппа).

111.2.2. Динамика показателей липидного обмена у больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ, не получавших терапию статинами (IIa подгруппа).

111.2.3. Динамика показателей липидного обмена у больных нестабильной стенокардией, получавших терапию статинами (16 подгруппа).

111.2.4. Динамика показателей липидного обмена у больных нестабильной стенокардией, не получавших терапию статинами (116 подгруппа).

111.2.5. Динамика концентрации аполипопротеинов.

111.2.6. Сравнительный анализ изучаемых показателей в подгруппах больных. .;.

111.3. Сравнение подгрупп больных, принимавших и не принимавших статины.

111.4. Измерение концентрации С-реактивного белка.

111.5. Измерение концентрации эндотелина.

111.6. Сравнительный анализ течения ишемической болезни сердца у больных, принимавших и не принимавших статины.

111.7. Побочные действия статинов и осложнения.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка клинико-лабораторных эффектов различных схем терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией»

Актуальность темы

Несмотря на прогресс п профилактике, диагностике и лечении, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и острый коронарный синдром (ОКС) остаются основными причинами смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Этот факт делает данную проблему актуальной не только с медицинской точки зрения, но и социально значимой.

Такие общепризнанные факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС) как гиперлипидемия, артериальная гинертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться н при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклсротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление или инфекционный процесс.

Механизм развития нестабильной стенокардии связан с повреждением атеросклеротической бляшки. Субстратом повреждения служат богатые липидами фиброзные бляшки.

К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее дефекту (разрыву, эрозии) и, как следствие, развитию ОКС кроме общеизвестных стали так же относить и воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция в последние годы нрнзиается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС, в частности нестабильной стенокардии (НС).

Антиангинальная терапия нитратами и |3-адреноблокаторами является по сутп симптоматической и направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствия больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития ОИМ. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств, количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой [3, 88, 89, 90].

Так в США из 651000 человек, госпитализированных за год с нестабильной стенокардией, у 2-10% развивается инфаркт миокарда (ИМ) в стационаре и до 5% погибает, несмотря на активную тераишо[91], у 20% развивается ИМ в ближайшие 30 дней [92].

Вот почему в последнее время все большее внимание уделяют поиску новых средств, способных предупредить развитие ОКС или остановить его на самых ранних этапах лечебно-восстанопительных мероприятий. Так как общепризнанным пусковым механизмом обострения ИБС является повреждение нестабильной бляшки [93] оправданным становится поиск средств, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки. Не так давно для этого стали применять статины. В крупных многоцептровых исследованиях, посвященных эффективности применения статинов, было наглядно продемонстрировано, что статины снижают риск осложнений ИБС как в госпитальный, так и в нослегоспитальный периоды (снижение смертности, рецидивирования инфарктов миокарда и количества повторных госпитализаций), а также продемонстрирована безопасность их применения и малое количество побочных эффектов независимо от исходного уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [94, 95, 96, 97, 98, 99, 100].

Кроме хорошо известного пшохолестеринемического действия статины обладают и рядом других илейотроппых эффектов. Наибольший интерес в последнее время вызывают их противовоспалительные свойства, которые оценивают по изменению С-реактивпого белка (СРБ). Так как повышение уровня СРБ в ультрачувствительной зоне, при отсутствии других факторов воспаления в организме, может указывать па наличие "нестабильных" бляшек. Высказывается предположение, что именно повышение СРБ может быть использовано в качестве дополнительного критерия при решении вопроса о применении статинов, ведь известно, что коронарные осложнения могут развиваться у пациентов и без гиперхолестеринемии [111, 113].

Белковые компоненты липопротеидов - аполинопротеины, не только направляют метаболизм путем связывания со специфическими рецепторами, но и действуют в качестве кофакторов ферментов. Концентрация аполипонротеииа отражает число соответствующих липопротеиновых частиц, так ano В-100 является хорошим маркером концентрации ЛПОИП, ЛПИП и ЛППП, a ano A-I, концентрации ЛПВП. Имеются данные, что они изменяются быстрее липидных показателей.

В литературе все чаще обсуждается вопрос о роли эндотелина (самого мощного вазоконстриктора), как маркера коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиалыюй дисфункции. Высокий уровень эндотелина в плазме наблюдается при ишемии и выраженной гипертензии. Было показано, что эндотелии имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистой патологии, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения при этих заболеваниях и связанном с ним риске развития IIC в нослегоснитальный период. Однако, в настоящее время не изучено как изменяется уровень эндотелина при НС в разные периоды времени при приёме гиполипидемичсской терапии.

Многие известные на сегодняшний день плейотропные эффекты статинов точно определены лишь в отношении симвастатина и правастатина. В то время как о подобных свойствах ловастатина литературные данные весьма малочисленны. Неизвестно так же обладают ли этими свойствами генерические формы лекарственных средств.

В связи с этим, представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать изменения показателей линидного обмена у больных с С2-ОИМ и НС и изменения показателей воспаления, в частности СРБ, аполипопротеинов, а так же изучить влияние на них ловастатина (Медостатина компании Медокеми, Кипр).

Цель работы

Изучить клипико-лабораторпые эффекты длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Задачи исследования

1. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с острым инфарктом миокарда с зубцом С) на ЭКГ (С>-ОИМ) и нестабильной стенокардией (НС) в течение госпитального и послегоснитального периодов.

2. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с С>-ОИМ и НС в госпитальный и послегоснитальпый периоды на фоне терапии статинами.

3. Изучить изменение концентрации аполипопротеинов у больных с С)-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

4. Изучить изменение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных с ПС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

5. Определить концентрацию эндотелина у пациентов с нестабильной стенокардией и у здоровых добровольцев.

Положении, выносимые на защиту

1. У больных с (2-ОИМ и НС отмечается диелннопротеидемия на госпитальном и послегоспитальном периодах.

2. Включение (с первых дней) гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных С)-ОИМ и НС позволяет достичь целевых уровней вторичной профилактики в госпитальный и послегоспитальный периоды.

3. Уровень СРБ в ультрачувствительной зоне является маркером течения ИБС в госпитальный и послегоспитальный периоды и позволяет оценить эффективность длительной пшолшшдемическон терапии.

4. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных с IIC может служить специфическим лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

Научная новизна

1. Выявлены особенности динамики показателей липидного обмена и аполипопротеинов у больных с Q-ОИМ и IIC в госпитальный и послегоспитальный периоды.

2. Оценка клипнко-лабораторных эффектов в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с Q-ОИМ и НС доказала эффективность длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии статниами.

3. Изучено прогностическое значение динамики СРБ в ультрачувствительной зоне как маркера клинического течения НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне длительной терапии статинами.

4. Впервые показало, что концентрация эндотелина у больных с НС может служить маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Практическая значимость исследования.

Результаты настоящего исследования углубляют имеющиеся представлений о динамике показателей липидного обмена и аполипопротеинов у больных с Q-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды па фоне длительной терапии статинами и без нее.

Показана клиническая информативность определения концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных с НС для целесообразности использования длительной гиполипидемической терапии статинами в различных схемах лечения.

Показана гииолниидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни Q-ОИМ и НС с одновременным регулярным контролем за изменениями активности в крови ACT, АЛТ, КФК.

Продемонстрировано, что определение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне для прогноза клинического течения ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммупохимических методов.

Обьем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований н обсуждения результатов, выводов и списка

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, курортология и физиотерапия», Улюмджиева, Джиргал Баянцыковна

ВЫВОДЫ.

1. Выраженная дислипопротеидемия наблюдалась : в госпитальный период у 73,1% больных с Q -ОИМ и у 54,6% больных с НС; в послегоспитальный период у 19,4% больных с Q-ОИМ и у 16,8% больных с НС.

2. Рано назначенная (с первых дней) и длительная (более 6 месяцев) гиполипидемическая терапия статинами (ловастатином) у больных Q-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды достоверно снижает уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ (Р<0,05) до целевых значений вторичной профилактики.

3.Включение гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных Q-ОИМ и НС приводит к достоверному снижению Ano Вюо до 2,19 нг/мл (Р<0,001) и повышению Ano А-1 до 1,13 нг/мл (Р<0,001) уже к концу госпитального периода.

4. Длительная гиполипидемическая терапия статинами статистически достоверное снижает уровень СРБ (Р<0,05) в ультрачувствительной зоне, уменьшая риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

5. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных НС - 1,29 + 0,59 пг/мл, по сравнению с здоровыми добровольцами - 0,58 + 0,17 пг/мл, свидетельствует о сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с С>-ОИМ и НС необходимо проводить динамическое исследование липидного обмена, аполипопротеинов, концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне в госпитальный и послегоспитальный периоды для оценки риска развития сердечнососудистых осложнений.

2. Гиполипидемическую терапию у больных <3~ОИМ и НС необходимо начинать с первых дней госпитализации.

3. Применение статинов в связи с наличием у них ряда плейотропных эффектов целесообразно больным с С^-ОИМ и НС с пограничными и нормальными значениями показателей липидного обмена.

4. Рекомендуется использовать в практике клинико-диагностических лабораторий для оценки дисфункции эндотелия определение концентрации сывороточного эндотелина методом иммуноферментного анализа. Метод ИФА позволяет выявить наиболее прогностически неблагоприятные группы больных с НС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Улюмджиева, Джиргал Баянцыковна, 2005 год

1. Адамян К.Г., Чарчоглян P.A./ Особенности развития сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда и возможности его коррекции. //Кардиология 1988;4:31-35.

2. Алперт Дж., Френсис Г./ Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство: Пер. с англ. М.1994;5.

3. Амелюшкина В.А., Коткина Т.И., Титов В.Н. / Биохимические маркёры поражённого миокарда// Клин. лаб. диагн. 1999; 7: 25-32.

4. Арлеевский И.П., Танеева Л.А., Сафин И.Н., Чернова O.A., Чернов В.М./ Персистирующая микоплазменная инфекция как фактор риска развития острого инфаркта миокарда. // Кардиология. Том 41. 3.2001, стр.4546.

5. Бейль С., Пфайфферотт К., Вебер М. Гиполипидемическая эффективность флювастатина в условиях общей практики (исследование FLIRT). Результаты исследования по оценке эффективности и безопасности.// Clin Drug Invest. 1997 Aug; 14(2): 146-153, репринт

6. Ваулин H.A., Грацианский H.A. Активная терапия статинами в ранние сроки госпитализации при нестабильной стенокардии (на примере правастатина). Москва 2001. Пособие для врачей.

7. Ваулин H.A. Эффекты быстрой делипидации правастатином при нестабильной стенокардии. Москва 2000.

8. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. //Кардиология. 1996; 36(11): 4-16

9. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Современное состояние проблемы лечения. //Кардиология. 1997; 37 (1): 8-23

10. Грацианский H.A., Попов Ю.М., Панченко Е.П. и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия ишемических признаков коронарного спазма. //Кардиология. 1988; 8: 100-102

11. Грацианский H.A. Статины как противовоспалительные средства. Кардиология 2001;12:14-26.

12. Грацианский H.A., Попов Ю.Н., Панченко Е.ГГ. и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма.//Кардиология.1988;8: 100-102.

13. Ежов М.В. и др./ ЛП(а) как биохимический маркёр коронарного атеросклероза.//Терапевтический архив, 1997, №9, с.31-35.

14. Жданов B.C. Некоторые актуальные вопросы патологической анатомии коронарного атеросклероза. //Арх патол. 1993; 2: 39-45

15. Качалков Д.В., Грацианский H.A., Деев А.д., Нечаев A.C. Впервые возникшая стенокардия, роль липидов, липо- и апопротеинов А I и В для прогноза ишемической болезни сердца. //Кардиология. 1990; 9: 44-48

16. Климов А.Н., Никульчева Н.Г./ Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.// Санкт-Петербург: Питер 1999; 200-237.

17. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М./ Холестериноз// 1983, с.352.

18. Мингазетдинова Л.Н., Закирова А.Н., Ланкин В.З. Роль перекиси липидов и гемореологических расстройств в патогенезе и клиническом течении ишемической болезни сердца.//Тер архив 1993; 8: 12-15

19. Моисеев С.И. Роль гемостаза и реологии при стабильной и прогрессирующей стенокардии напряжения.//Кардиология 1998; 11:67-74

20. Новые факторы риска. // Клиническая фармакология и терапия (Репринт) 2002; 11 (3):4-7.

21. Панченко Е.П., Шалаев C.B., Грацианский H.A. и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность, свободный цитоплазматический кальций тромбоцитов, вазо-и тромбоцитоактивные простаноиды.// Кардиология. 1987;10:27-33

22. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза).// Кардиология 2001; 10:6973.

23. Разумовский С.Д., Раковский С.К., Шопов Д.М., Заиков Г.Е.// Озон и его реакции с органическими соединениями. -София, 1983.

24. Руда М.Я., Петрова Н.В., Ноева Е.А. и др. Динамика спектра липопротеидов и аполипопротеинов плазмы крови у больных синдромом нестабильной стенокардии в течение 1 года наблюдения.//Кардиология 1989; 11:38-43

25. Савельева И.В./ Стратификация больных с желудочковыми нарушениями ритма по группам риска внезапной смерти.// Кардиология 1997; 8: 82-96.

26. Титов В.Н.//Вестн. РАМН:-1998.-№7.-С.З-7.

27. Титов В.Н./ Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в патогенезе атеросклероза// Кардиология, 1998, №1, с. 43-49.

28. Титов В.Н., Лисицын Д.М., Староверов И.И., Амелюшкина В.А., Творогова М.Г./ Содержание двойных связей в липидах сыворотки крови

29. Титов В.Н., Староверов И.И., Амелюшкина В.А., Грызунов Ю.А., Филипенко М.В., Творогова М.Г., Добрецов Г.Е. / Изменение связывающих свойств альбумина в динамике инфаркта миокарда: альбумин и транспорт жирных кислот//Кардиология 2001; 10: 19-23.

30. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов.// Руководство для врачей. М. Медицина. 1992: 43-47

31. Шиблева В.В., Рубанович А.И., Карпов Ю.А. и др. Ближайший и отдалённый прогноз у больных с нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении.// Кардиология. 1990; 10:15-19.

32. Albers J. J., Adolphson J.L., Hazzard W.R. Radioimmunoassay of human plasma Lp(a) lipoprotein. J Lipid Res 1977;18:331-8

33. Albers J.J. Hazzard W.R. Immunochemical quantification of human plasma Lp(a) lipoprotein. Lipids 1974;9:15-26

34. Albers J.J., Marcovina S.M., Lodge M.S. The unique lipoprotein(a): properties and immunochemical measurement. Clin Chem 1990;36:2019-26

35. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion.// N Engl J Med 1995:332:488-493.

36. Arbustini E., Grasso V., Diegoli et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical, and biochemical study.// Am J Cardio. 1991 ;68:36B-50B.

37. Badimon JJ., Fuster V., Chesebro JH., Badimon L./ Coronary atherosclerosis. A multifactorial disease.( Review). Circulation 1993;87 (suppl II):II-3-II-16.

38. Berg K., Dahlen G., Brrenson A-L. Lp(a) phenoyipes, other lipoprotein parameters and family history of heart disease in middle-aged males. Clin Genet 1987;16:347-52.

39. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W./ Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease.//Am J Cardio 1990, 65: 168-172.

40. Bhatnagar D., Durrington P,N. Does measurement of apolipoproteins add to the clinical diagnosis and management of didlipidemias? Review. Curr Opin Lipidol 1998;4:299-304.

41. Biasucci L., Vietelli A., Liuvp G. et al./. Elevated levels ofinter-leukin-6 in unstable angina.// Circulation 1996; 94:874-877.

42. Bogarty P., Hackett D., Davies G., Maseri A. Vasoreactivity of the culpriy lesion in unstable angina.// Circulation. 1994;90:5-11.

43. Bradiey W.A., Gianturco S.H. Lipoprotein receptors. Re view.Curr Opin Lipidol 1990;1:216-21.

44. Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N. et al Archt Int Med 1991;151:48-49.

45. Bresnehan D.R., Davis J.L., Holmes D.RJr., Smith H.C. Angiographic occurrence of clinical correlates of intraluminal coronary artery thrombus: rule of unstable angina.//J Am Coll Cardio. 1985;6:285-289.

46. Brewer H.B., Gregg R.E., Hoeg J.M., Fojo S.S. Apolipoproteins and lipoproteins in human plasma an overview. Clin Chem 1998;34:B4-B8.

47. Cairns J.A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfpirazone or both in unstable angina, //n Eng J Med. 1985; 313 (22): 1369-1375

48. Chang N.W., Huang P. Ch//Ahterosclerosis.-1999.-Vol.l42.- P.185-191.

49. Chesebro J.H., Zoldhelyi P., Fuster V. Pathogenesis of thrombosis in unstable angina. //Am J Cardiol. 1991;68:2B-10B

50. Conference on Low Blood Cholesterol Levels: Disease Associations. Sponsored by the National Heart, Lung and Blood Institute, October 9-10, 1990.

51. Conlon D.R., Blankstein L.A.,et al. Quantitative determination of high-density lipoprotein cholesterol by agarose gel electrophoresis. Clin Chem 1979;25:1965-9.

52. Constantinide P.Plaque fissures in human coronary trombosis.// J Athero Ras 1966;6.

53. Crea F., Biasucci L.M. et al. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease.//Am J Cardiol. 1997;80 (5A): 10E-16E

54. Dargel R.Biochemie und Pathobiochemie der Lipoproteine. Berlin.1991

55. Data on fine, Merck Sharp& Dohme Research Laboratories. New Jersey.

56. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaque: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content. //Br Heart J. 1993;69:377-381

57. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis. Eds.

58. Davies M.J. The pathology of coronary atherosclerosis. Eds. Schland R.C., Alexander R.W. Hurt's the heart; arteries and veins- 8th ed. // McGraw-Hill. 1994:1009-1020i

59. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque fissuring: The cause of acute myocardial infarction, sadden ischemic death, and crescendo angina. //Ibid. 1985;53:363-373

60. Decker R.C., Cannon C.P., Bovili E.G. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMIIIIB Trial).//Am J Cardio.l996;78(2): 142-147.

61. Depre C., Wains W., Robert A.M. et al. Pathology of unstable plaque: correlation with the clinical severity of the acute coronary syndromes. //J Am Coll Cardiol. 1997;30 (3):694-702

62. Discascio G., Johanson J., Kally K. et al. Histopathological correlates of unstable ischemic syndromes in patients undergoing directional coronary atheroctomy. //J Am Coll Cardiol. 1991;17 (2):240A.

63. Duncan IW, Mather A, Cooper GR./ The procedure for the proposed cholesterol reference method. Atlanta, GA: Centers for Desiase Control, 1982.

64. Durrington P.N., Hunt L et al. Apolipoproteins (a)? AI and B and parental history in men with early onset ischemic heart disease. Lancet 1988:1:1070-3.

65. Falk E. Morphologic features of unstable atherosclerotic plaques underlying acute coronary syndromes. // J Am Coll Cardiol. 1989;63:114E-120E

66. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Ibid 1995; 92

67. Falk E., Why do plaque rupture?// Ibid. 1992, 86:3:111-3-111-42

68. Fernandez O.A., Fuster V. Pathophysiology of coronary artery disease. //Clin Geriatr Med. 1996; 12 (1):1-21

69. Fitzgerald D.J., Roy L., Catella E., Fitzgerald G.A. Platelet activation in unstable coronary disease.// N Eng J Med. 1986;315:983-989.

70. Fless G.M., Snyder M.L., Scanu A.M. Enzyme-linked immunoassay for Lp(a). J Lipid Res 1989;30:651-62

71. Fogelman A.M. From fatty streak to myocardial infarction: an inflammatory response to oxidized lipids. //Circulation. 1994;90:1 -8

72. Freeman M.R., Williams A.E. et al. Intracoronary thrombosis and complex morphology in unstable angina. Relation to timing of angiography and in hospital cardiac events. //Circulation. 1989;80:17-23

73. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., and ChesebroJ.H. The pathophysiology of coronary artery disease and the acute coronary syndromes.// N/ Engl.J.Med. 326;242:1992.

74. Gaspardone A., Crea F. et al. Risk factors in patients with different clinical and angiographic manifestations of ischmemic heart disease. // Cardiologia. 1995;40 (9):679-684

75. Gaubatz J.W., Gushing G.L., Morrissett J.D. Quantitation, isolation and characterization ofhuman lipoprotein(a). Methods Enzymol 1986;129:167-86

76. Gazzolato G., Prakasch G., Green S., Kostner G.M. The determination of lipoprotein Lp(a) by rate and endpoint nephelometry. Clin Chim Acta 1983;135:203-8

77. Gorlin R., Faster V., Ambrose J.A. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. //Circulation, 1986;74:6-9

78. Grundy S.M., Vega G.L. J Lip Res 1985;26:1446-1475.

79. Gurfinkel E., Altman R., Scazziota A. et al. Significance of thrombosis and thrombosis in silent ischemia. Comparison to patients with acute myocardial infarction and unstable angina.//Br Heart J. 1994;71:151-155.

80. Hajjar K.A.,Gavush D., Breslovv J.L, Nachmann R.L. Lipoprotein(a) modulation of endothelial surface fibrinolysis and its potential role in atherosclerosis. Nature 1999;339:303-5.

81. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D.M. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina.// Lancet 1997;349:462-466.

82. Hoeg J.M., Mäher M.B., Zech L.A. et al Am J Card 1986;57:933-939.

83. Hombach V., Hoher M., Kochs M. et al. Pathophysiology of unstable angina pectoris- correlation with coronary angiocopy imaging.// Eur Heart J. 1988;9 Suppl N:40-45.

84. Klootwijk P., Hamm C. Acute coronary syndromes: diagnosis.// Lancet. 1999 Jun;353 Suppl2:SII 10-5.

85. Klotzch SG, McNamara JR./ Triglyceride measurements: a review of methods and interferences (Review).// Clin Chem 1990;36: 1605-13.

86. Krauss R.M., Miller G.J., A symposium: Atherothrombosis. Round table discussion.// Am J Cardio. 1995;75:95B-96B.

87. Kottke B.A., Bren N.D. A particle concentration fluorescence immunoassay Lp(a). Chem Phys Lipids 1994;67/68:249-56

88. Krauss RM, Williams PT, Brensike J, et al./ Intermediate-density lipoproteins and progression of coronary artery dysease in hypercholesterolaemic men.//Lancet 1987: July 11: 62-6.

89. Kuller L.H., Tracy P.P., Shaten J. et al. Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRF1T nested case-control study.// Am J Epidemiol 1996;144: 537-547.

90. Kumbasar S.D., Dincer I., Ertas F. et al. Hyperhomocysteinemia and restenosis. J Cardiovasc Rask 2001 Feb;8(l):9-13.

91. Labeur C., Michiels G., Bury J., Usher D.C., Rosseneu M. Lipoprotein(a) quantified by an enzyme-linked immunosorbent assay with monoclonal antibodies. ClinChem 1989;35:1380-4

92. Landau C., Lange R.A., Hillis L.D. Percutaneus transluminal coronary angioplasty.//N Engl J Med 1994;330:981.

93. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials.// JAMA. 1999;282:2340-2346.

94. Lauber C., Shepard J., Rosseneu M. Immunological assays of apolipoproteins in plasma: methods and instrumentation. Clin Chem 1990;36:591-7

95. Lee DM, Alaupovic P./ Alipoproteins B, C-III and E in two major subpopulations of low-density lipoproteins.// Biochim Biophys Acta 1986;879: 126-33.

96. Lefkovits J., Topol E.J., The clinical role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors in ischemic heart disease.// Cleve Clin J Med. 1996;63(3): 181-189.

97. Lendor C., Davies M., Born G. et al.// Atherosclerosis.-1991.- Vol.87. -P.87-90.

98. Lentz S.R., Sobey C.G., Piegors DJ. et al. Vascular dysfunction inrmonkeys with diet-induced hyperhomocystemia. J.Clin. Invest. 1996;98:24-26.

99. Levine D.M., Sloan B.J., Donner J.E., Lorenz J.D., Henzerling R. Automated measurement of lp(a) by immunoturbidimetric analysis. Int J Clin Lab Res 1992;22:173-8

100. Lewis L.A., Opplt J.J.,ads. CRC handbook of electrophoresis, Vol 1. Boca Raton,FL: CRC Press, 1990.

101. Liebermann C./ Ueber des Oxychinoterpen. Ber Dtsch Chem Ges 1885; 18: 1803-9.

102. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Ibid 1995;91

103. Lindgren FT, Elliott HA, Gofman LW./ The ultracentrifugal characterization and isolation of human Blood lipids and lipoproteins, with applications to the study of atherosclerosis.// J Phys & Colloid Chem 1951 ;55: 80.

104. Loscolso J., Weinfeld M., Fless G., Scanu A.M. Lipoprotein(a), fibrin binding and plasminogen activation. Atherosclerosis 1998;10:240-5.

105. Luizzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina.// N Engi J Med 1994;331:417-424.

106. Mach F., Schonbech U., Bonnefoy J.Y. et al. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor.// Circulation. 1997;96(2):396-399.

107. Mahley RW., Innerarity TL., Rail SC., Weisgraber KH., Taylor JM./ Alipoprotein E: genetic variants provide insights into its structure and function.(Review). Curr Opin Lipidol 1990;1: 87-95.

108. Maseri A., Crea S. The elusive cause of instability in unstable angina.// Am J Cardiol. 1991;68:16B-21B.

109. Miles L.A., Fless G.M.,Levin E.G., Scanu A.M., Plow E.F. A potential basis for the thrombotic risks associated with lipoprotein(a). Nature 1999;339:301-3.

110. Miller NE./ High-density lipoprotein: a major risk factor for coronary atherosclerosis.( Review). In: Shepherd J., ed. Lipoprotein metabolism. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1987;1:603-22.

111. Mizumo K., Satomura K., Miyamoto A. et al. Angioscopic evaluation of coronary artery thrombosis in acute coronary syndromes.// N Eng J Med. 1992;326:287-291.

112. Molinary E., Richler P., Krempler F., Kostner G. A rapid screening method of pathological lipoprotein Lp(a) concentrations by counterimmunoelectrophoresis. Clin Chim Acta.l983;128:373-8

113. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J. et al. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenecity in acute coronary syndromes (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1996;27:306A.

114. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: Implications for plaque rupture.// Ibid; 1994:90:775778.

115. Muhlestein J. Chronic infection and coronary artery disease.// Med. Clin.N.Amer.2000;84(l): 123-148.

116. Nih Consensus Conference. Tryglyceride,HDL cholesterol and coronary heart disease.JAMA 1993;269:505-10.

117. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// N.Engl.J.Med.-1997.-V.337.-P.230-236.

118. Patel D.J., Knight C.J., Chronos N.A. et al. C-reactive protein in unstable angina: lack of association with ischemic activity or complex lesion morphology (abstract).// Eur Heart J 1995:16:307A.;

119. Patsch J.R. Postprandial lipaemia Review. In Shepherd J, ed. Lipoprotein metabolism. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1997;1:551-80.

120. Proposal for the multinational monitoring of trends and determination in cardiovascular disease. Geneva: Cardiovascular Disease unit of WHO, 1981.

121. Rainwater D.L., Manis G.S. Immunochemical characterization and quantitation of lipoprotein(a) in baboons. Development of an assay depending on two antigenically distinct proteins. Atherosclerosis 1988;73:23-31

122. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease An Rev Med, 1998;4931-62.

123. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease .//Annual. Rev. Medicine.-1998.-V.49.-P.31-62.

124. Rhoads G.G., Dahlen G. et al. Lp(a) lipoprotein as a risk factor for myocardial infarction. JAMA 1996;256:2540-4.

125. Ridker P.M., Cashman M., Stampfer M.J. et al. Inflamation, aspirin, and the rusk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1998;3:35-41.

126. Ridker P., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N.Engl. J.Med.// 2001 ;344:1959-1965.

127. Ridker P. Should statin therapy be considered for patients with elevated C-reactive protein? The need for a definitive clinical trial. Europ. Heart J.//2001 ;22:2135-2137.

128. Robinson K., Arheart K., Refsum H., et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations. Risk factors for stroke, perirheral vascular disease, and coronary artery disease.// Circulation.-1998.-V.97.-P.437-443.

129. Rudolphi R.L., Hutchins G.M. The reletaonship between coronary artery lesion and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaqees precipitation coronary thrombosis.// Am Heart J 1977;93;

130. Sacks F.M. and Ridker P.M. Lipid lowering and beyond:resalts from the CARE study in lipoproteins and inflammation. Cholesterol and Recurrent Events. Plerz. 24:51-56, 1999.

131. Scanu A.M. Update on lipoprotein(a).Review. Curr Opin Lipidol 2001;2:253-8.

132. Schan P.K. New insights into the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes.// Am J Cardiol. 1997;79(12B): 17-23.

133. Schan P.K. Plaque dispution and coronary thrombosis: new insights into pathogenesis and prevention.// Clin Cardiol. 1997;20(11 Suppl 2):II-38-44.

134. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques.// Atherosclerosis. 1995;118 Suppl: S141-S149.

135. Schumacher M., Halwachs G., Tatzber F. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes.// J Am Coll Cardiol. 1997;30(3):703-707

136. Scriver C.R., Beaudet A.L.,Sly W.S., Valle D., Stanbury J.B., Wyngarden J.B., Fredrikson D.S. (eds.).-New York: McGraw-Hill, 1995.-P. 12791327.

137. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Inflammation and thrombosis in unstable angina. Insights from directional coronary atherectomy tissue analysis.// J Am Cardiol. 1996;27:985.

138. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissue analysis (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1995;25:768.

139. Sharma S.K., Siddiqui S., Fyte B. et al. Histopathologic comparison of culprit vs non-culprit lesion in the same patients: multivessel atherectomy tissue analysis in acute coronary syndromes (abstract).// Am J Cardiol. 1996;27: 251 A.

140. Seshardi N., Robinson K. Homocysteine,B vitamins and coronary artery disease.//Med. Clin. N. Amer.2000;84(l):215-237.

141. Tall A.R., Small D.M. Plasma high-density lipoproteins Review. N Engl J Med 1988;299:1232-6.

142. Tikkanen M.J., Cole T.G., Hahm K.S., Krul E.S., Schonfeld G. Expression of apolipoprotein B epitopes in very low density lipoprotein subfractions: studies with monoclonal antibodies. Arteriosclerosis 1994;4:138-46.

143. The Lipid Research Clinics Population Studies Data Book, Volume I, The Prevalence Study. US Department of Health and Human Services, Public Health Services, National Institutes of Health. 1980 : 1-81.

144. The Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med 1988; 148: 36-69

145. The Expert Panel. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269: 3015-23.

146. Ueda H., Imazu M., Hayashy Y. et al. Comparison of proliferative activity in coronary plaques from patients with coronary ischemia. Histopathological and immunohistochemical analysis.// Hiroshima J Med Sci. 1997;46(1):31-42.

147. Van der Wal A.C., Janson I.C., Van der Loos C.M. et al. Matrix metalloproteinase activity in morphologically stable and vulnerable atherosclerotic plaques (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1996;27:38A.

148. Van der Wal A.C., Teeling P., Koch K.T. et al. Lipid-related T-cell mediated immune response and progression of angina pectoris (abstract).// Eur Heart J. 1996; 17:231.

149. Viktor B., Ginkel M.L., Gault M.J. et al/ Unique localization of matrix metalloproteinase expression in ruptured vs. unruptured humans coronary arteries (abstract).// J Am Coll Cardiol.l996;27:38A.

150. Vermeer F et al., 1984; Simoons M et al., 1986.

151. Vu-Dac N., Chekkor A., Parra H., Duthilleul P., Fruchart J.C. Latex immunoassay of human serum Lp(a+) lipoprotein. J Lipid Res 1985;26:267-9

152. Vu-Dac N., Mezdour H., Parra HJ., Luc G., Luyeye I., Fruchart J.C. A selective bi-site immunoenzymatic procedure for human Lp(a) lipoprotein quantification using monoclonal antibodies against apo(a) and apo B. J Lipids Res 1989;30:1437-43

153. Wallentin L. Low molecukar weight geparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes.// Eur Heart J. 1996; 17:1470.

154. Williams A.E., Freeman M.R., Chisholm R.J. Angiographic morphology in unstable angina pectoris.//Am J Cardiol. 1988;62:1024-1027.

155. Wilson J.M., Capek P., McAllisten H.A. et al. Coronary lesion histology in stable, unstable and evolving angina pectoris (abstract).// J Am Coll Cardiol. 1995 ;25:476.

156. Wetly F.K., Mittlman M.A., Wilson P.W. Hypobetalipoproteinemia is associated with low leveks of hemostatic risk factors in the Framingham offspring population.// Circulation. 1997;95(4):825-830.

157. Wong W.L.T., Eaton D.L., Berloui A., Fendly D., Hass P.E. A monoclonal antibody-based enzyme-linked immunosorbent assay of lipoprotein(a). Clin Chem 1990;36:192-7

158. Yearly mortality data in the Nederlands. Mndber gezondheld (CBS), 1993, 126, 17.

159. Yla-Hertual S., Palinski W., Rosenfeld ME., et el./ Evidence for the presence of oxidtively modified low density lipopritein in atherosclerotic lesions of rabbit and man.// J Clin Invest 1989;84:1086-95.

160. Zalewski A., Shi Y., Nardone D. et al. Evidence for reduced fobronolitic activity in unstable angina at rest.// Circulation. 1991 ;83:1685-1691.

161. Nakashima Y., Plamp A.S., Raines E.W., et al. ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree. Aterioscler. Thromb. 1994:14:133-140.

162. Floren C-H, Albers J.J., Bierman E.L. Uptake of LP(a) by cultured fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 1991;102:636-9.

163. Schlant R.C., Alexander R.W. Hursts the heart; arteries and vies-8th ed. McGraw-Hill. 1994; 1009-1020.