Диагностические и прогностические факторы рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Охриц, Валерия Евгеньевна

• Охриц, Валерия Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Охриц, Валерия Евгеньевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ГЛАВА 1. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ РАКА ПРОСТАТЫ, СОВРЕМЕННЫЕ МОДЕЛИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1.Статистические сведения о раке простаты и актуальность прогнозирования его течения.

1.2 Современная диагностика и клиническое стадирование рака предстательной железы.

1.3. Основные клинико-морфологические факторы прогноза при раке простаты и современные прогностические инструменты.

1.3.1. Прогнозирование патологической стадии после радикальной простатэктомии.

1.3.2. Прогнозирование развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

1.4. Потенциальные белковые биомаркеры рака предстательной железы и перспективы их использования.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика применявшихся методов обследования

2.2. Общая характеристика исследованных пациентов.

2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ патоморфологических стадий у пациентов, страдающих раком простаты независимо от группы риска.

3.2 Анализ патоморфологических стадий у пациентов, страдающих раком простаты низкой группы риска.

3.3 Анализ патоморфологических стадий у пациентов, страдающих раком простаты умеренной группы риска.

3.4 Анализ патоморфологических стадий у пациентов, страдающих раком простаты высокой группы риска.

3.5 Анализ послеоперационной градации по Глисону у пациентов, страдающих раком простаты.

3.6 Анализ поражения лимфатических узлов у пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии.

3.7 Анализ послеоперационных характеристик пациентов с ПСА менее 4 нг/мл.

3.8 Анализ послеоперационных характеристик пациентов с ПСА более 20 нг/мл.

3.9 Анализ послеоперационных характеристик у пациентов с микрофокусом рака по данным мультифокальной биопсии простаты.

3.10 Анализ зависимости послеоперационной патологической стадии от клинико-морфологических параметров рака простаты.

3.11 Анализ статуса хирургического края у пациентов, подвергшихся радикальной позадилонной простатэктомии.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ И СЫВОРОТОЧНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ БЕЛКОВ В]А, ХРОМАТОГРАНИНА А И ВСЬ-2 У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ РАКОМ ПРОСТАТЫ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРОСТАТЫ

4.1 Результаты патоморфологического исследования у больных раком простаты и ДГПЖ.

4.2 Изучение сывороточной концентрации белка и ее зависимости от других клинико-морфологических параметров рака простаты и ДГПЖ.

4.3 Изучение сывороточной концентрации белка хроматогранина А и ее зависимости от других клинико-морфологических параметров рака простаты и ДГПЖ.

4.4 Изучение сывороточной концентрации белка Вс1-2 и ее зависимости от других клинико-морфологических параметров рака простаты и ДГПЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностические и прогностические факторы рака предстательной железы»

Рак предстательной железы (РПЖ) остается наиболее частой солидной опухолью у американских и европейских мужчин [Quinn М, Babb Р., 2002]. По предварительным расчетам в 2012 году в США будет зарегистрировано около 241000 новых случаев РПЖ, 28000 мужчин умрут от этого заболевания [Siegel R., Jemal А., 2012]. С широким внедрением определения простатического специфического антигена (ПСА) значительно возросла частота диагностики локализованных и местно-распространенных стадий рака простаты. В странах Европы и США непальпируемые стадии рака простаты составляют 75% выявленных случаев [Derweesh I.H., Kupelian P.A., 2004]. В 2009 году были опубликованы результаты рандомизированных исследований по скринингу рака простаты в США и Европе (PLCO - the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial и the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer). На основе первых результатов исследований можно говорить о том, что скрининг, основанный на исследовании ПСА, позволяет уменьшить смертность от рака простаты примерно на 20%, но приводит к риску выявления клинически незначимого РПЖ. Очевидно, что необходим дифференцированный подход к вновь диагностированным случаям РПЖ, оценивающий индивидуальные риски больного.

РПЖ также характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а некоторые быстро прогрессируют в инкурабельное метастатическое заболевание [Велиев Е.И., 2003]. В настоящее время в клинической практике доступен ряд методов, оценивающих индивидуальный прогноз пациентов до лечения или после лечения РПЖ. Наиболее часто используются стратификация по группам риска, таблицы, шкалы, номограммы и др. [Jemal А., 2008]. Однако при внешней валидации большинство предложенных моделей не демонстрируют высокой точности.

Для раннего выявления рака предстательной железы используется определение сывороточного уровня простатического специфического антигена (ПСА). Недостаточная специфичность ПСА диктует необходимость поиска новых диагностических молекулярных маркеров РПЖ [Поляковский К.А., 2007]. По мнению Ludwig J.A., Weinstein J.N. (2005) при онкологических заболеваниях, биомаркеры могут использоваться либо как индикаторы различных проявлений канцерогенеза и найти применение в диагностике, либо как прогностические показатели, либо как индикаторы терапевтического эффекта.

Большое значение в поиске новых биомаркеров отдается протеомным исследованиям. Регуляторным белкам принадлежит функция контроля таких клеточных процессов, как пролиферация, дифференцировка, направленное движение и гибель клеток. Ослабление контроля над этими процессами может быть причиной возникновения и прогрессии рака. К регуляторным белкам можно отнести различные классы молекул, важнейшими из которых являются ростовые факторы, про- и антиапоптотически белки, а также белки, регулирующие клеточные взаимодействия. При протеомном анализе ткани предстательной железы обнаруживается до 1200 белков. При анализе доброкачественной ткани простаты, образцов локализованного и метастатического рака простаты обнаружено, что при локализованном раке простаты значительно повышена концентрация 80 белков по сравнению с нормальной тканью железы, включая нейропептид Y, DJ-1, AGR2, тяжелую цепь ферритина (FTH1), фактор некроза опухоли, протеин, связывающий жирные кислоты, виментин и др. Концентрация 81 белка была значительно снижена при раке (включая лактотрансферрин, а-2 гликопротеин, изоформы глутатион транферазы (GST-p и GST-u), лактатдегидрогеназу В и др.). При метастатическом раке простаты обнаружено повышение концентрации 141 белка и снижение концентрации 165 белков, по сравнению с локализованным раком простаты. При протеомном анализе мочи обнаружены полипептиды, которые могут явиться потенциальными маркерами рака предстательной 6 железы. К ним относятся Ыа/К-транспортирующая АТФаза у, коллаген а-1, кальгранулин В/МИР-14, эндоглин, аннексии АЗ и др.

Ведущиеся в настоящее время исследования по поиску и изучению свойств регуляторных белков человека позволяют надеяться на получение важных результатов, которые расширят представления о молекулярных механизмах РПЖ, и будут способствовать разработками новых подходов к ранней диагностике и лечению этого заболевания.

В эру развития продолжающегося развития хирургической техники, минимально-инвазивных и аблативных методов лечения, новых взглядов на молекулярные механизмы развития и прогрессирования рака простаты, выделение факторов, позволяющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больного раком простаты, является одной из важнейших задач современной онкоурологии.

Данные протеомных исследований в сочетании с другими клинико-морфологическими характеристиками опухоли, вероятно, позволят получить новую информацию, важную как для понимания фундаментальных аспектов развития рака простаты, так и для улучшения клинического стадирования и определения пациентов, страдающих раком предстательной железы, подходящий для наблюдения или активной терапии.

В свете вышеуказанного представляется актуальным проведение исследования, направленного на выявление влияния различных клинико-морфологических параметров рака простаты на патологическую стадию, наличие позитивного хирургического края после радикальной простатэктомии.

Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что изучение белковых маркеров при раке простаты является актуальным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ изучение комплекса предоперационных клинико-морфологических и некоторых молекулярно-биологических характеристик, определяющих прогноз и биологическую агрессивность рака предстательной железы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить дооперационные клинико-морфологические факторы, такие как клиническая стадия, уровень ПСА, плотность ПСА, объем пораженных биоптатов, оценка опухоли по шкале Глисона, периневральная инвазия, влияющие на патологическую стадию после радикальной простатэктомии.

2. Изучить дооперационные клинико-морфологические факторы, такие как клиническая стадия, уровень ПСА, плотность ПСА, объем пораженных биоптатов, оценка опухоли по шкале Глисона, периневральная инвазия, влияющие на статус хирургического края после радикальной простатэктомии.

3. Оценить диагностическое и прогностическое значение сывороточной концентрации белка Ц|-1 при раке простаты и ДГПЖ.

4. Оценить диагностическое и прогностическое значение сывороточной концентрации белка хроматогранина А при раке простаты и ДГПЖ.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение сывороточной концентрации белка Вс1-2 при раке простаты и ДГПЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучен неисследованный ранее комплекс дооперационных прогностических факторов рака предстательной железы, влияющих на послеоперационную стадию и частоту позитивного хирургического края после радикальной простатэктомии.

Использовано новое направление для решения задачи поиска диагностического и прогностического маркера рака предстательной железы -оценена сывороточная концентрация белков ЦИ, хроматогранина А, Вс1-2 у пациентов с раком простаты и ДГПЖ, в отличие от изученной ранее экспрессии этих белков в ткани предстательной железы, и их взаимосвязь с клиникоморфологическими характеристиками рака простаты. Продемонстрирована диагностическая и прогностическая значимость сывороточной концентрации белков и хроматогранина А при раке простаты.

Предложены два потенциальных диагностических и прогностических маркера рака простаты, - белки и хроматогранин А, что может быть использовано в клинической практике и дальнейших научных исследований.

ПЛАНИРУЕМЫЕ ВИДЫ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинический, иммуноферментный анализ, статистический.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Результаты планируемого исследования способствуют точности предсказания биологического поведения неметастатического рака простаты для выбора пациентов на активное наблюдение, минимально-инвазивное и аблативное лечение, а также предсказание постоперационной раковоспецифической выживаемости для включения пациентов в группы интенсивного наблюдения, адъювантных или неоадъювантных системных форм терапии.

БАЗА ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Кафедра урологии и хирургической андрологии медицинской академии последипломного образования урологические отделения ГКБ им. С.П.Боткина.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные в диссертации основные положения внедрены в работу 14, 20, 21, 41 урологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина. Результаты исследования по теме диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре урологии и хирургической андрологии РМАПО.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 30.09.2011 на базе кафедры урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА:

1. 25 конгрессе европейской урологической ассоциации в Барселоне 19 апреля 2010 года

2. Пленуме правления российского общества урологов в Краснодаре 30 сентября 2010 года

3. V конгрессе российского общества онкоурологов 04 октября 2010 года

4. Заседании московского регионального отделения Российского общества онкоурологов. 02 декабря 2010, Москва (Россия).

5. Заседании московского урологического общества 31 мая 2011 года

Российской (РМАПО),

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликованы 5 научных работ в журналах, рекомендуемых ВАК (Биохимия, Онкоурология, Онкохирургия, Медицинский вестник Башкортостана). Опубликовано учебно-методическое пособие «Проблемы ранней диагностики рака простаты и возможности применения новых потенциальных биомаркеров. (Информационно-методическое письмо)». Тезисы по теме диссертации опубликованы в материалах VII съезда онкологов России, материалах 25 конгресса Европейской урологической ассоциации, материалах V конгресса российского общества онкоурологов, материалах конференции, посвященной 80-летию РМАПО, материалах конференции, посвященной 100-летию Боткинской больниц.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 130 листах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 36 отечественных и 117 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц, 22 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Урология», Охриц, Валерия Евгеньевна

выводы

1) Патологическая стадия рака предстательной железы зависит от объема пораженных биоптатов, наличия периневральной инвазии по данным трансректальной мультифокальной биопсии простаты, послеоперационной градации по Глисону.

2) Отмечена зависимость статуса хирургического края после радикальной простатэктомии от группы риска по Б'Агшсо, объема пораженных биоптатов, наличия периневральной инвазии по данным биопсии, послеоперационной градации по Глисону.

3) Сывороточная концентрация белка Ц]-1 повышена у пациентов, страдающих раком простаты, по сравнению с пациентами с ДГПЖ и зависит от суммы Глисона (р=0,001), периневральной инвазии (р=0,001), позитивного хирургического края после радикальной позади лонной простатэктомии.

4) У пациентов, страдающих раком предстательной железы, сывороточная концентрация хроматогранина А выше, чем у пациентов с ДГПЖ (р=0,001). Сывороточная концентрации хроматогранина А зависит от суммы Глисона (р=0,002) и процента пораженных биоптатов при мультифокальной биопсии простаты (р=0,077).

5) Сывороточная концентрация белка Вс1-2 достоверно не отличается у пациентов, страдающих раком предстательной железы и доброкачественной гиперплазией простаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Стратификация по группам риска Б'Агшсо, совместно с учетом доли пораженных биоптатов и наличием периневральной инвазии целесообразны для использования при клиническом стадировании рака предстательной железы и принятии решения о методе лечения и возможных особенностях хирургической техники.

2) Радикальная простатэктомия целесообразна у пациентов высокой группы риска и с подозрением на местно-распространенный процесс при ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет, так как при необширной экстрапростатической экстензии позволяет добиться негативного хирургического края примерно у 70% пациентов

3) Определение сывороточной концентрации белков Ц]-1 и хроматогранина А может быть целесообразно для создания диагностической и прогностической панели биомаркеров рака простаты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Охриц, Валерия Евгеньевна, 2012 год

1. Александров В.П., Карелин М.И. Рак предстательной железы.// СПб.:СПбМАПО, 2004 148 с.

2. Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Газимиев М.А. Ультразвуковые методы функциональной диагностики в урологической практике // Москва: Изд. Р. Валент., 2001. С 192.

3. Аляев Ю.Г, Амосов A.B., Винаров А.З. и соавт. Трансректальная допплерография у больных с заболеваниями предстательной железы. -ФГУИПП «Кострома», 2004. С. 65-74.

4. Аляев Ю. Г. Безруков Е. А. Шестиперов П. А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров // Онкоурология. Москва, 2006, №2. С. 45-54

5. Аляев Ю.Г., Григорян В. А., Амосов А. В. и соавт. Особенности ведения больных раком простаты в сочетании с хроническим простатитом после HIFU // Материалы пленума правления Российского общества урологов. Саратов, 2004. - С. 112-113;

6. Аляев Ю.Г., Чалый М.Е., Синицын В.Е., Григорян В.А. Эхо допплерография в урологии.// 2004 Издательство "Литтера" стр. 15-20

7. Аничков Н.М., Плотникова H.A. О морфологии и классификации опухолеподобных поражений и рака предстательной железы // Арх. пат. -2001. Т. 63, вып. 5. - С. 44-50.

8. Безруков Е.А. Динамическая магнитно-резонансная простатовезикулография при раке предстательной железы// Дисс. канд.мед. наук. Москва 2002

9. Безруков Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты.// Дисс. докт.мед. наук. Москва 2008

10. Брызгунова O.E., Власов В.В., Лактионов И.И. Современные методы диагностики рака предстательной железы.// Биомедицинская химия, 2007. -53.-5-стр. 128-139

11. Велиев Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы: Дис. . д-ра мед. наук. -СПб., 2003. 348 с.

12. Велиев Е.И., Петров С.Б. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространенных форм // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №13-14.-С. 564-567.

13. Велиев Е.И., Петров С.Б., Заикин К.О. Особенности позадилонной радикальной простатэкгомии, определяемые локализацией аденокарциномы предстательной железы // Материалы Пленума Всероссийского общества урологов (Омск).- М., 1999-С. 217

14. Говоров A.B. Оптимизация трансректальной биопсии простаты в диагностике рака предстательной железы: Дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 121 с.

15. Григорьев М.Э., Степенский А.Б., Лебедев Д.В. Специфические антигены в скрининге и мониторинге больных раком предстательной железы // Урология. 2002. - № 2. - С. 50-54.

16. Давыдов М. П., Аксель Е. М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2006 году// Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 19, №2 (прил. 1), 2008

17. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и стран СНГ в 2007 году// Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН т.20, №3 (77), прил. 1 июль-сентябрь 2009

18. Еремина Л.С. Изучение белков предстательной железы человека при раке и доброкачественной гиперплазии с помощью постгеномных технологий: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2008

19. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2008.-248 с.

20. Катибов М.И. Факторы риска развития рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2005. - 145 с.

21. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. сс.116-119

22. Крупин В.Н. О расширении показаний к радикальной простатэктомии при раке простаты // Материалы X Юбилейной научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием "Рак предстательной железы".- Харьков, 2002,- С. 139 140

23. Кушлинский Н.Е, Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. (2002) Рак предстательной железы. М.: РАМН, 432 с.

24. Лисицкая К.В. Изучение полиморфизма отдельных регуляторных белков, функционирующих в эпителиальных и мышечных клетках человека в норме и при раке простаты // Дисс. канд.мед. наук. Москва 2010

25. Максимов В. А. Оптимизация ранней диагностики заболеваний предстательной железы: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2009. - 242 с.

26. Морозов А.П. Современные аспекты диагностики, мониторинг и факторы прогноза рака предстательной железы.// Дисс. Д-ра мед. наук. Москва 2007

27. Поляковский К.А. Активность теломеразы при раке предстательной железы.// Дисс. канд.мед. наук. Москва 2007

28. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простатэктомия Издательство: МЕДпресс-информ, 2009 г. стр. 100-115

29. Пушкарь Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы. М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 160 с.

30. Пушкарь Д.Ю., Берников А.Н., Бормотин A.B. Определение стадии рака предстательной железы до и после радикальной простатэктомии // Урология. 2003. - № 4. - С. 60-68.

31. Пушкарь Д.Ю., Говоров A.B., Бормотин A.B. Скрининг ракапредстательной железы. Урология, №1, 2003.116

32. Рыжов С.В., Новиков В.В. Современные представления о механизмах апоптоза. // Российский биотерапевтический журнал, 2002 3, 5-11

33. Серегин А.А. Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GP3A при раке предстательной железы.// Дисс. канд.мед. наук. Москва 2005

34. Чепуров А.К., Владимиров В.Г., Заринская С.А. и соавт. К вопросу об объеме выполнения биопсии предстательной железы // Урология. 2010. - № 1.-С. 52-55.

35. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2008 году. Заболеваемость и смертность. М.:МЕДпресс-информ, 2008

36. Ahlgern, G., Pedersen, К., Lunderberg, S. Neuroendocrine differentiation is not prognostic of failure after radical proctatectomy but correlanes with tumor volume//Urology. 2000. - Vol. 56.-P. 1011-1015.

37. Abrahamsson P.A. Neuroendocrine differentiation and hormone-refractory prostate cancer // Prostate (Suppl). 1996. - Vol. 6. - P. 3-8

38. Abrahamsson P.A., Cockett A.T., di Sant'Agnese PA. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in clinically localized prostatic carcinoma // Prostate. 1998. - Vol. 8. - P. 37-42.

39. Abrahamsson, P.A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma // Prostate. 1999. - Vol. 39. - P. 135-148.

40. Anderson P.R., Hanlon A.L., Patchefsky A., Al-Saleem T, Hanks GE.

41. Perineural invasion and Gleason 7-10 tumors predict increased failure in prostatecancer patients with pretreatment PSA<10 ng/ml treated with conformal externalbeam radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 1087-92117

42. Antenor J.A., Han M,Roehl K.A. et al. Relationship between initial prostate specific antigen and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal screening study.// J.urol. 2004. - Vol.172. - P.90

43. Allen F.J., Van Velden D.J., Heyns C.F. Are neuroendocrine cells of practical value as an independent prognostic parameter in prostate cancer? // Br J Urol. 1995. - Vol. 75. - P. 751-754.

44. Aprikian A.G., Cordon-Cardo C., Fair W.R. and Reuter, V.E. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinomas // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P. 3952-3965

45. Berruti A., Dogliotti L., Mosca A., Bellina M. Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2590-2596.

46. Bhojani N., Salomon L., Capitanio U., et al. External validation of the updated Partin tables in a cohort of French and Italian men.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. Vol.73 - P.347-52.

47. Bhojani N., Ahyai S., Graefen M, et al. Partin tables cannot accurately predict the pathological stage at radical prostatectomy.// Eur. J. Surg. Oncol. -2009. Vol.35-P.123-8.

48. Boccon-Gibod L., Ravery V, Goldblatt L, Royer B, Blanc E, Toublanc M, Extensive biopsy protocol improves the detection rate of prostate cancer. J Urol. 2000 Aug;164(2):393-6.

49. Blute M.L., Bergstralh E.J., Iocca A., Scherer B., Zincke H. Use of Gleason score, prostate specific antigen, seminal vesicle and margin status to predict biochemical failure after radical prostatectomy. J Urol 2001; 165:119—25.

50. Blute M.L., Bostwick D.G., Bergstralh E.J., et al. Anatomic site-specific positive margins in organ-confined prostate cancer and its impact on outcome after radical prostatectomy. Urology 1997;50:733-9.

51. Bostwick D.G., Grignon D.J., Hammond ME, et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999.// Arch Pathol Lab Med 2000;124:995-1000.

52. Bonkoff H., Wernet N., Dhom G., Remberger K. Relation of endocrine-paracrine cells to cell proliferation in normal, hyperplastic and neoplastic human prostate//Prostate. 1991. -Vol. 19. - P. 91-100.

53. Brimo F., Vollmer R.T., Corcos J., Kotar K., Begin L.R., Humphrey P.A., Bismar T.A. Prognostic value of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. Histopathology 2008 Aug;53(2): 177-83.

54. Cagiannos I., Karakiewicz P., Eastham J.A., et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003; 170: 1798-803.

55. Campbell-Walsh urology. 9th edition. Editor-in-chief, Wein A.J.; editors, Louis R. Kavoussi et al. Volume 3. P. 2912-2931, 2008

56. Chun F.K., Briganti A., Jeldres C., et al. Tumour volume and high grade tumour volume are the best predictors of pathologic stage and biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur J Cancer 2007;43:536-43.

57. Crockford D., Turjman N., Allan C., Angel J. Thymosin beta-4: structure, function, and biological properties supporting current and future clinical applications.// Ann N Y Acad Sci., 2010 1194, 179-189

58. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V., Radmayr C., Hittmair A., Zhang J., Thurnher M., Bartsch G., Klocker H. Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors.// Prostate, 1996 28, 392-405

59. D'Amico A.V., Whittington R., Malkowicz S.B., et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer.// JAMA 1998; 280:96974.

60. Denberg T.D., Glode L.M., Steiner J.F., Crawford E.D., Hoffman R.M. Trends and predictors of aggressive therapy for clinical locally advanced prostate carcinoma. BJU Int 2006;98:335-340

61. Derweesh I.H., Kupelian P.A. Continuing trends in pathological stage migration in radical prostatectomy specimens. Urol. Oncol. 2004 Jul-Aug;22(4):300-6.

62. Eckersberger E., Finkelstein J., Sadri H., Margreiter M., Djavan B. et al Screening for Prostate Cancer: A Review of the ERSPC and PLCO Trials. Reviews in Urology Vol. 11 No 3 2009, 127-133

63. Endrizzi J, Seay T. The relationship between early biochemical failure and perineural invasion in pathological T2 prostate cancer. BJU Int 2000; 85:696-8.

64. Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma.// Acta Radiol 1990 Nov;31(6):597-600

65. Epstein J.I., Partin A.W., Sauvageot J., Walsh P.C. Prediction of progression following radical prostatectomy. A multivariate analysis of 721 men with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 1996;20:286-92.

66. Epstein J.I., Allsbrook Jr W.C., Amin MB, Egevad LL, ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma.// Am J Surg Pathol. 2005. - Vol.29. - P. 1228-42.

67. Epstein J.I., Amin M., Boccon-Gibod L., et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005, 34-63.

68. Frierson H.F., Theodorescu D., Mills S.E., Hanigan M.H. Gamma-glutamyl transpeptidase in normal and neoplastic prostate glands // Mod Pathol. 1997. -Vol. 10.-P. 1-6.

69. Freedland S.J. Percent prostate needle biopsy tissue with cancer is more predictive of biochemical failure or adverse pathology after radical prostatectomy than prostate specific antigen or Gleason score.// J Urol 2002; 167: 516-20

70. Fulda S., Gorman A.M., Hori O., Samali A. Cellular stress responses: cell survival and cell death.// Int J Cell Biol., 2010, 214074

71. Gallina A., Chun F.K-H, Briganti A., et al. Development and split- sample validation of a nomogram predicting the probability of seminal vesicle invasion at radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52:98-105.

72. Gronberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet. 2003 Mar 8;361(9360):859-64.

73. Hacker G. The morphology of apoptosis.// Cell Tissue Res., 2000 301, 5-17

74. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer.// Cell; 2000 100, 5770

75. Heidenreich A., Bolla M., Joniau S., Mason M.D., Matveev V., Mottet N., Schmid H-P., T.H. van der Kwast, Wiegel T., Zattoni F. EAU guidelines on prostate cancer 2010, pp 31-44.

76. Helpap B., Kollermann J., Oehler U. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas: histogenesis, bikology, clinical relevance and future therapeutic perspectives // Urol Int. 1999. - Vol. 62. - P. 133-138.

77. Hod Y. Differential control of apoptosis by DJ-1 in prostate benign andcancer cells.// J Cell Biochem. (2004) 92, 1221-1233122

78. Jemal A., Tiwari R.C., Murray T. et al Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004 Jan-Feb; 54(l):8-29.

79. Jemal A. et al Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96

80. Jemal A., Siegel R. et al Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225-249

81. Karakiewicz PI, Eastham JA, Graefen M, Cagiannos I, Strieker PD, Klein E, et al. Prognostic impact of positive surgical margins in surgically treated prostate cancer: multi-institutional assessment of 5831 patients.// Urology 2005; 66: 12451250.

82. Kibel A.S., Reiter R.E. Molecular Genetics and Cancer Biology.// Campbell-Walsh Urology 9th Edition 2008 Vol.1 pp. 507-552

83. Khan AP, Poisson LM et al. Quantitative Proteomic Profiling of Prostate Cancer Reveals a Role for miR-128 in Prostate Cancer. Mol Cell Proteomics. 2009 Nov 9

84. Kirby R.S., Fitzpatrick J.M. Prostate cancer diagnosis in the new millennium: strengths and weaknesses of prostate-specific antigen and the discovery and clinical evaluation of prostate cancer gene 3 (PCA3).// BJUI 2009, Vol.103, 441-445

85. Knillova J., Kolar Z. The significance of key regulators of apoptosis in the development and prognosis of prostate carcinoma. I. Proteins of the Bcl-2 family and protein p53.// Biomed. Papers, 2003 147, 1,3-10

86. Koh H., Kattan M.W., Scardino P.T., et al. A nomogram to predict seminal vesicle invasion by the extent and location of cancer in systematic biopsy results.// J Urol 2003;170:1203-8.

87. Krajewska M., Kitada S., Winter J.N., Variakojis D., Lichtenstein A., Zhai D., Cuddy M., Huang X., Luciano F., Baker C.H., Kim H., et al. Bcl-B expression in human epithelial and nonepithelial malignancies. // Clin Cancer Res., 2008, 14, 3011-3021

88. Lee M.C., Dong F., Stephenson A.J., Jones J.S., Magi-Galluzzi C., Klein E.A.The Epstein criteria predict for organ-confined but not insignificant disease and a high likelihood of cure at radical prostatectomy. // Eur Urol. 2010 Jul;58(l):90-5

89. Leibowitz B., Yu J. Mitochondrial signaling in cell death via the Bcl-2 family. // Cancer Biol Ther. 2010 9, 417-422

90. Le Naour F., Misek D.E., Krause M.C., Deneux L. Proteomics-based identification of RS/DJ-1 as a novel circulating tumor antigen in breast cancer.// Clin Cancer Res. 2001 Nov;7(l l):3328-35.

91. Lowrance W., Scardino P.T. Predictive models for newly diagnosed prostate cancer patients.//Rev. Urol. -2009. Vol.113 P. 117-126.

92. Lughezzani G., Briganti A., Karakiewicz P, Kattan M.W., Montorsi F. et al. Predictive and Prognostic Models in Radical Prostatectomy Candidates: A Critical Analysis of the Literature.// Eur.Urology. Vol. 58, i. 5, pp. 51-52, November 2010

93. Makarov D.V., Sanderson H., Partin A.W., Epstein J.I.Gleason score 7 prostate cancer on needle biopsy: is the prognostic difference in Gleason scores 4+3 and 3+4 independent of the number of involved cores? J Urol 2002; 167: 2440-2

94. Masterson TA, Touijer K. The role of endorectal coil MRI in preoperative staging and decision-making for the treatment of clinically localized prostate cancer.// MAGMA 2008 Nov;21(6):371-7

95. Montinori R., Mazzucchelli R., Scarpelli M. et al. Prostate carcinoma II: prognostic factors in prostate needle biopsies. // BJU Int. 2006. - Vol.97. -P.492-497

96. Montinori R. et al. Prostate carcinoma I: prognostic factors in radical prostatectomy specimens and pelvic lymph nodes.// BJUI.- 2005. Vol. 97. - P. 485- 491

97. Montironi R., Cheng L., Montorsi F. et al. Original Gleason System Versus 2005 ISUP Modified Gleason System: The Importance of Indicating Which

98. System Is Used in the Patient's Pathology and Clinical Reports// Eur.Urol. 2010. - Vol.58.-P.369-373.

99. More L.B., Buettner R., Ahmad N. et al. Prostate adenocarcinoma: cellular and molecular abnormalities // Cancer Control. 2001. - Vol. 8. - № 6. - P. 551561.

100. Nagakubo D, Taira T, Kitaura H, Ikeda M, Tamai K, Iguchi-Ariga SM, Ariga H. DJ-1, a novel oncogene which transforms mouse NIH3T3 cells in cooperation with ras.// Biochem Biophys Res Commun. 1997 Feb 13;231(2):509-13.

101. Nilsson O., Wangberg B., Kolby L. et al. Expression of transforming growth factor alpha and its receptor in human neuroendocrine tumors // Int J Cancer. -1995-Vol. 60.-P. 645-651

102. Ohori M, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT, Lerner SP. Pathological features and prognostic significance of prostate cancer in the apical section determined by whole mount histology. J Urol 1999;161:500-4.

103. Ohori M., Kattan M.W., Koh H., et al. Predicting the presence and side of extracapsular extension: a nomogram for staging prostate cancer.// J Urol 2004;171:1844-9, discussion 1849.

104. Palisaar RJ, Noldus J, Graefen M, et al. Influence of nerve-sparing (NS) procedure during radical prostatectomy (RP) on margin status and biochemical failure.// Eur Urol. 2005; 47:176-84

105. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N., et al. Combination of prostate specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update.// JAMA. 1997.- Vol.277. -P. 1445-51.

106. Pearse, A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormoneproducing cells APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J Histochem Citochem. 1969. - Vol. 17. -P. 303-313.

107. Pitkanen-Arsiola T., Tillman J.E., Gu G., Yuan J., Roberts R.L., Wantroba M., Coetzee G.A., Cookson M.S., Kasper S. Androgen and anti-androgen treatment modulates androgen receptor activity and DJ-1 stability.// Prostate 66, 2007 1177-1193

108. Pretl K, Zur frage der endokrinie der menschlichen vorsteherdruse // Virch Arch Path Anat. 1944. - Vol. 312. - P. 392-399.

109. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int. 2002 Jul; 90(2): 162-73.

110. Rabbani F, Bastar A, Fair WR. Site specific predictors of positive margins at radical prostatectomy: an argument for risk based modification of technique. J Urol. 1998;160:1727-33

111. Roberts W.W., Bergstralh E.J., Blute M.L., et al. Contemporary identification of patients at high risk of early prostate cancer recurrence after radical retropubic prostatectomy. Urology 2001;57:1033-7.

112. Salomon L, Levrel O, Anastasiadis AG, et al. Prognostic significance of tumor volume after radical prostatectomy: a multivariate analysis of pathological prognostic factors. Eur Urol 2003; 43:39-44.

113. Schroder F. H., Hugosson J., Roobol M. J. et al Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study N Engl J Med 2009 360; 13; 1320-1328

114. Schostak M., Schwall G.P. et al Annexin A3 in Urine: A Highly Specific Noninvasive Marker for Prostate Cancer Early Detection. J.Urology January 2009 Vol. 181,343-353

115. Sciarra A., Mariotti G., Gentile V. et al. Neuroendocrine differentiation in human prostate tissue: is it detectable and treatable? // BJU International. 2003. -Vol. 91.-P. 438-445.

116. Secin F.P., Bianco Jr F.J., Vickers A.J., et al. Cancer-specific survival and predictors of prostate-specific antigen recurrence and survival in patients with seminal vesicle invasion after radical prostatectomy. Cancer 2006;106:2369-75.

117. Sobin L.H, Gospodariwicz M., Wittekind C. et al TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009 Dec; pp. 243-248

118. Spigelman S.S., McNeal J.E., Freiha F.S., Stamey T.A. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986 Dec; 136(6): 1228-30

119. Stamey T.A., McNeal J.E., Yemoto C.M., Sigal B.M., Johnstone I.M. Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. JAMA 1999; 281:1395-400.

120. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A., et al. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy.// J Clin Oncol 2005;23:7005-12.

121. Stephenson A.J., Scardino P.T., Eastham J.A., et al. Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radicalprostatectomy.// J.Natl Cancer Inst 2006;98:715-7.127

122. Steuber T., Graefen M., Haese A., et al. Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. J Urol 2006; 175:939-44, discussion 944.

123. Suardi N., Porter C.R., Reuther A.M., et al. A nomogram predicting long-term biochemical recurrence after radical prostatectomy. Cancer 2008;112:1254— 63.

124. Swindle P., Eastham J.A., Ohori M., et al. Do margins matter? The prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2005;174:903-7.

125. Takenaka A, Hara R, Ishimura T, et al. A prospective randomized comparison of diagnostic efficiency between transperineal and transrectal 12-core prostate biopsy. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2008 June; 11:134-8

126. Theodorescu D., Broder S.R., Boyd J.C. et al. Cathepsin D and chromogranin A as predictors of long term disease specific survival after radical prostatectomy for localized carcinoma of the prostate // Cancer. 1997. - Vol. 80. -P. 2109-2119.

127. Theodorescu D., Schiffer E., Bauer H.W. et al Discovery and validation of urinary biomarkers for prostate cancer.// Proteomics Clin Appl. 2008 Mar 7;2(4):556-570.

128. Tillman J.E., Yuan J., Gu G., Fazli L., Ghosh R., Flynt A.S. DJ-1 binds androgen receptor directly and mediates its activity in hormonally treated prostate cancer cells.// Cancer Res. 2007 May 15;67(10):4630-7.

129. Tsuji M., Murakami Y., Kanayama H., Sano T., Kagawa S. Immunohistochemical analysis of Ki-67 antigen and Bcl-2 protein expression in prostate cancer: effect of neoadjuvant hormonal therapy. Br J Urol., 81, 1998, 116-121

130. Van de Kwast T. et al Single Prostatic Cancer Foci on Prostate Biopsy.// Eur Urol supp 7. 2008. - 549-556

131. Van Oort I.M., Hulsbergen-vandeKaa C. A.,. Witjes J. A Prognostic Factors in Radical Prostatectomy Specimens: What Do We Need to Know from Pathologists? // Eur.Urol.Suppl. 2008.- Vol.7. - P.715-722

132. Van den Ouden D., Bentvelsen F.M., Boeve E.R., Schroder F.H. Positive margins after radical prostatectomy: correlation with local recurrence and distant progression. Br J Urol 1993;72:489-94.

133. Vis A.N., Schroder F.H., van der Kwast TH. The actual value of the surgical margin status as a predictor of disease progression in men with early prostate cancer. Eur Urol 2006;50:258-65.

134. Walz J., Chun F.K., Klein E.A., et al. Nomogram predicting the probability of early recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer.// J Urol 2009;181:601-7, discussion 607-8.

135. Weinstein M.H., Partin A.W., Veltri R.W. Epstein I.I. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: Enhanced prediction of progression after radical prostatectomy // Hum Pathol. 1996. Vol. 27. - P. 683-687

136. Wright J.L. et al Positive Surgical Margins at Radical Prostatectomy Predict Prostate Cancer Specific Mortality J Urol. 2010 Jun;183(6):2213-8

137. Wu J.T., Astill M.E., Liu G.H. Serum chromogranin A. early detection of hormonal resistance in prostate cancer patients // J Clin Laboratory Anal. 1998. -Vol. 12.-P. 20-28.

138. Yu J.B., Makarov D.V., Sharma R., Peschel R.E., Partin A.W., Gross C.P. Validation of the Partin nomogram for prostate cancer in a national sample.// J. Urol. 2010. Vol.183-P. 105-11.

139. Zorn K.C., Capitanio U., Jeldres C., et al. Multi-institutional external validation of seminal vesicle invasion nomograms: head-to-head comparison of Gallina nomogram versus 2007 Partin tables. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1461-7.

140. Zuo J., Ishikawa T., Boutros S., Xiao Z., Humtsoe J.O., Kramer R.H. Bcl-2 overexpression induces a partial epithelial to mesenchymal transition and promotessquamous carcinoma cell invasion and metastasis.// Mol Cancer Res,. 2010, 8, 170-82