Факторы прогноза стадии рака простаты до и после оперативного лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Бормотин, Алексей Владимирович

• Бормотин, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бормотин, Алексей Владимирович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы: Скрининг рака предстательной железы с последующим определением стадии до и после радикальной простатэктомии.

§ 1.1 Ранняя диагностика рака предстательной железы.

§ 1.2 Пальцевое исследование прямой кишки.

§ 1.3 Ультразвуковое исследование.

§ 1.4 Определение уровня ПСА в скрининге рака предстательной железы.

§ 1.5 Гистоморфологическое исследование рака предстательной железы с использованием шкалы Глисона.

§ 1.6 Тонкоигольная биопсия простаты с оптимизацией техники биопсии.

§ 1.7 Определение объема опухолевого поражения.

§ 1.8 Локализация объемного процесса.

§ 1.9 Периневральная инвазия.

§ 1.10 Инвазия в сосуды микроциркуляторного русла и лимфатические сосуды.

§ 1.11 Плотность микрососудов.

§ 1.12 Генетические факторы - плоидность ДНК.

§ 1.13 Радионуклидное сканирование костей скелета.

§ 1.14 Методики многофакторного анализа.

§ 1.15 Резюме.

Глава 2. Общая характеристика наблюдений и методов исследования.

§ 2.1 Общая характеристика исследуемых больных.

§ 2.2 Общая характеристика применявшихся методов обследования.

§2.2.1 Сбор жалоб и анамнеза.

§2.2.2 Физикальное обследование.

§2.2.3 Ультразвуковые методы исследования.

§2.2.4 Компьютерная томография малого таза.

§2.2.5 Радионуклидное сканирование костей скелета.

§2.2.6 Лабораторные методы исследования.

§2.2.7 Определение уровня простат-специфического антигена.

§2.2.8 Другие методы исследования.

§2.2.9 Трансректальная биопсия предстательной железы.

§2.2.10 Радикальная позадилонная простатэктомия.

§2.2.11 Патоморфологическое исследование.

§2.2.12 Клинико-статистический метод.

§ 2.3 Резюме.

Глава 3. Оценка результатов скрининга рака предстательной железы

§ 3.1 Роль пальцевого ректального исследования в скрининге РПЖ

§ 3.2 ТРУЗИ как метод скрининга РПЖ.

§ 3.3 Использование ПСА в скрининге рака простаты.

§ 3.4 Роль биопсии простаты в диагностике РПЖ.

§ 3.5 Динамика выявляемости рака простаты в зависимости от числа получаемых столбиков ткани и уровня Г1СА.

§ 3.6 Динамика выявляемое™ рака простаты в зависимости от объема предстательной железы.

§ 3.7 Анализ результатов выявления рака простаты с использованием вышеописанных методов.

Глава 4. Сравнение клинической стадии и результатов натоморфоло! ического анализа рака предстательной железы

§ 4.1 Сравнение до- и послеоперационных параметров.

§ 4.2 Корреляция степени дифференцировки опухоли по Глисону в биоптатах со степенью дифференцировки опухоли по Глисону в образцах простатэктомии и патологической стадией РПЖ.

§ 4.3 Корреляция выявления биоптатов со степенью дифференцировки опухоли 7 по Глисону с преобладанием опухоли 4-й градации с распространением РПЖ за пределы простаты после радикальной простатэктомии.

§ 4.4 Корреляция протяженности опухолевой ткани в биоптатах, числа позитивных биоптатов и уровня ПСА с вероятностью обнаружения позитивного хирургического края в образцах простатэктомии

§ 4.5 Корреляция локализации позитивных биоптатов с местом ? выявления позитивного хирургического края по результатам

§ 4.6 Результаты.

Глава 5. Стандартизация подходов в уточнении клинической стадии v рака предстательной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы прогноза стадии рака простаты до и после оперативного лечения»

Актуальность темы.

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста [28]. За период с конца 70-х до начала 90-х годов частота выявления РПЖ почти удвоилась. Во многих промышленно развитых странах РПЖ становится наиболее частым раковым заболеванием у мужчин и наиболее частой причиной смерти от раковых заболеваний [124]. Так только в США в 2002 году было зарегистрировано 189 ООО новых случаев рака предстательной железы и 30 200 человек умерло от этого заболевания [32]. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран РПЖ выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - на первое место. Вместе с тем среди причин смерти мужчин от злокачественных новообразований рак простаты в настоящее время занимает второе место после рака легких.

В России в 1999 г. зарегистрировано 10735 новых случаев РПЖ, а заболеваемость составила 15,69 на 100 тысяч мужского населения. В Москве заболеваемость выросла с 11,1 случаев на 100 тысяч мужского населения в 1996 г. до 26,8 случаев в 2000 году [18]. Смертность от РПЖ составляет 3,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний. На долю локализованных форм РПЖ, когда возможно проведение радикального противоопухолевого лечения, приходится только 31,5% всех выявленных случаев болезни; у 68,5% больных диагностируются местнораспространенные и генерализованные формы опухолевого процесса. По величине прироста в России (темп прироста - 31,4%) РПЖ занимает второе место после меланомы кожи (35,0%) и значительно превосходит злокачественные заболевания легких (5,0%) и желудка (10,2%) [19]. Внимание исследователей к проблеме РПЖ связано не только с увеличением общего количества больных, но и с ростом смертности от него. Летальность на первом году жизни после установления диагноза составляет 32%, что свидетельствует о низкой выявляемое™ начальных стадий заболевания [19].

Однако при анализе заболеваемости РПЖ в России выясняется, что почти у

70% больных впервые выявляется рак в стадии ТЗ -Т4. Из этого становится t совершенно очевидным факт, что заболеваемость раком простаты в России намного выше за счет не выявленного локализованного рака [30].

Столь широкое распространение рака предстательной железы ставит его в ряд наиболее важных социальных проблем современности. Болезнь практически не возникает раньше 40 лет и становится все более частым явлением с каждым последующим десятилетием жизни. Существует настоятельная необходимость в разработке методов, которые могли бы обеспечить раннее выявление заболевания и значительно повысить эффективность лечения. Несмотря на многие усилия, по крайней мере, в * ближайшем будущем ожидать полного предотвращения развития РПЖ или радикальных шагов в борьбе с болезнью на распространенных стадиях, к *■ сожалению не приходится. На данный момент способов полного излечения распространенного рака простаты нет. Надежды сократить число смертей от рака простаты основаны на 2-х тактиках - ранней диагностике и эффективном лечении болезни в ее начальной стадии.

Естественное старение населения в сочетании с все большим внедрением диагностических тестов (таких как определение уровня простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием ректального датчика и т. д.), привели к быстрому увеличению числа впервые диагностированных случаев заболевания РПЖ. При этом значительно возросло количество больных с локализованными формами РПЖ, причем задолго до того, как у них появятся клинические проявления болезни. Одним из основных способов избавления больного от рака простаты на ранних стадиях (сТ1 - сТ2) является оперативное лечение в объеме радикальной позадилонной простатэктомии (РПП). В данном случае 7 очень важным является тщательный отбор пациентов по множеству критериев предварительного обследования, чтобы максимально снизить вероятность выполнения оперативного лечения больным с распространенным раком простаты (стадии сТЗ - сТ4).

Имеется большое число работ, в которых сопоставляются различные параметры, применяемые для оценки клинической стадии РПЖ с последующей оценкой образцов простатэктомии, что позволяет улучшить отбор больных [21]. С этой целью подсчитывался процент и протяженность опухолевой ткани в биоптатах простаты, вовлеченных в опухолевый процесс [140], определялись уровень ПСА и его фракции [12,82,101,108], оценивалась степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона [68,147], а также использовались другие параметры. Несмотря на активные исследования, проводимые в этой области за рубежом, в нашей стране эта проблема остается малоизученной, что вероятно связано с крайне низкой выявляемостью РПЖ на ранних стадиях, трудностями со стадированием, * малоинформированностью мужской части населения о необходимости ежегодного осмотра урологом со сдачей анализа крови на ПСА, начиная с 50 лет, а также с некоторыми другими причинами.

Исходя из вышесказанного, очевидна актуальность проблемы ранней диагностики и, соответственно, адекватного лечения рака предстательной железы. Одной из главных задач является правильное определение факторов прогноза стадии РПЖ, особенно у больных с локализованными формами заболевания, что побудило нас провести собственное исследование по данной проблеме.

Цель исследования:

Улучшение результатов определения стадии рака предстательной железы до и после оперативного лечения.

Для достижения указанной цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Определить показатели, улучшающие выявляемость РПЖ.

2. Разработать методику биопсии, позволяющую улучшить выявляемость и определение стадии РПЖ.

3. Определить прогностическое значение показателей уровня ПСА при определении экстракапсулярной инвазии РПЖ.

4. Определить роль степени дифференцировки опухоли (шкала Глисона) в установлении стадии поражения до операции и в вероятности выявления местнораспространенных форм РПЖ.

5. Определить какие из параметров, полученных в ходе биопсии простаты, позволяют наиболее точно прогнозировать стадию РПЖ.

6. Разработать клинические рекомендации для урологов л и патоморфологов, направленные на улучшение выявляемости и стадирования РПЖ.

Научная новизна.

На основании проведенного нами исследования были отобраны наиболее оптимальные параметры, способствующие ранней диагностике РПЖ, что позволило увеличить его выявляемость.

Установлено, что улучшение выявляемости рака при выполнении биопсии простаты по расширенной методике происходит в основном за счет локализованных форм заболевания. Это позволило разработать и усовершенствовать методику трансректальной биопсии простаты по расширенной схеме.

Анализ результатов биопсии простаты по расширенной методике показал ее преимущество при отсутствии возрастания частоты серьезных побочных эффектов. Выявляемость РПЖ зависит от уровня ПСА и объема предстательной железы.

На основании изучения показателей ПСА сыворотки крови, определена вероятность экстракапсулярной инвазии у больных раком простаты. Это позволило индивидуализировать лечебную тактику.

В ходе исследования отобраны наиболее прогностически значимые параметры, получаемые в ходе биопсии простаты, что способствовало правильному стадированию РПЖ до операции.

Полученные данные позволили разработать клинические рекомендации для урологов и патоморфологов, направленные на улучшение диагностики и стадирования РПЖ.

Практическая значимость.

Выявлены основные факторы прогноза стадии рака предстательной железы, доступные при стандартном урологическом обследовании мужчин." •> Это позволят рекомендовать их использование в повседневной практике.

Выполнение трансректальной биопсии простаты по расширенной методике, а также снижение пороговых значений нормы ПСА ведет к повышению выявляемое™ РПЖ, при этом прирост обеспечивается в основном за счет локализованных форм. Это позволяет своевременно * провести адекватное лечение по радикальной программе чаще всего относительно молодым трудоспособным мужчинам.

На основании полученных данных разработаны клинические рекомендации для урологов и патоморфологов, направленные на улучшение диагностики и стадирования РПЖ.

Проведенная работа нашла свое отражение в ряде научных публикаций и в виде одной главы в монографии, что, как мы можем надеяться, окажется полезным для практикующих врачей.

Заключение диссертации по теме «Урология», Бормотин, Алексей Владимирович

Выводы.

1. Выявляемость рака предстательной железы возрастает на 20%, если повышение уровня ПСА сочетается с изменениями при пальцевом ректальном исследовании.

2. Снижение порогового значения "нормы" ПСА с 4 до 3 нг/мл ведет к увеличению выявляемости рака предстательной железы на 30%.

3. Дополнительная пункция периферических отделов простаты обеспечивает улучшение выявляемости рака предстательной железы на 20%.

4. Повышение уровня ПСА сыворотки крови более 20 нг/мл является прогностически наиболее неблагоприятным фактором и сопровождается 100% обнаружением одной или нескольких нижеперечисленных патоморфологических находок: экстракапсулярной инвазии, инвазии в семенные пузырьки, позитивного хирургического края; поражения лимфоузлов.

5. Выявление в биоптатах рака предстательной железы 7 степени дифференцировки по шкале Глисона с преобладанием участков 4 градации сочетается с большей вероятностью выявления опухоли, вышедшей за пределы органа. С повышением степени дифференцировки опухоли по Глисону в биоптатах растет вероятность поражения лимфатических узлов, а также вероятность обнаружения экстракапсулярной инвазии и позитивного хирургического края.

6. Патоморфологическое заключение по результатам биопсии простаты содержит решающую информацию, позволяющую прогнозировать патологическую стадию рака предстательной железы и вероятность обнаружения экстракапсулярной инвазии после радикальной простатэктомии. Протяженность опухолевой ткани в биоптатах, число позитивных биоптатов и уровень ПСА являются наиболее важными факторами прогноза стадии рака предстательной железы.

Практические рекомендации.

1. Пациентам моложе 60 лет, больным с семейным анамнезом рака предстательной железы биопсию простаты рекомендуется выполнять при уровне ПСА более 3 нг/мл.

2. С целью улучшения выявляемости рака предстательной железы необходимо выполнять биопсию простаты по расширенной методике с учетом возраста (не более 70 лет), объема простаты и уровня ПСА. Пациентам с ПСА < 20 нг/мл и объемом простаты < 50 см3 показано выполнение биопсии простаты из 12 точек; больным с аналогичным ПСА л и простатой >50 см - из 18 точек. Пациентам с ПСА > 20 нг/мл и объемом простаты < 50 см показана биопсия предстательной железы из 8л

10 точек; при ПСА > 20 нг/мл и простате объемом > 50 см - из 12 точек

3. Максимально точно определить клиническую стадию РПЖ позволяют такие параметры, как уровень ПСА, степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона, протяженность опухолевой ткани в биоптатах и число, позитивных биоптатов. Прогноз наименее благоприятный при уровне ПСА более 20 нг/мл, показателе Глисона равном 7 и более.

4. Для наиболее точного определения клинической стадии РПЖ целесообразно использовать номограммы Партина.

5. В случае 2-х и более позитивных биоптатов из одной доли простаты выполнение радикальной позадилонной простатэктомии по нервсберегающей методике на данной стороне нецелесообразно.

6. Отсутствие опухолевого поражения в биоптатах из шейки мочевого пузыря и уретры в нашей серии простатэктомий не позволяет рекомендовать применение этой методики для стадирования в дальнейшем.

7. Заключение патоморфологов должно быть построено с учетом единого понимания морфологических изменений в простате урологами и морфологами и содержать исчерпывающую информацию для правильного стадирования опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бормотин, Алексей Владимирович, 2004 год

1. Автандилов Г.Г., Гундорова Л.В., Саниев К.Б. Дифференциально-диагностическое значение изменений плоидности ядер эпителиальных клеток предстательной железы в процессе канцерогенеза. Урология 2002;3:8-11

2. Говоров А.В. Оптимизация трансректальной биопсии простаты в диагностике рака предстательной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.; 2002

3. Гориловский Л.М., Велигура В.И., Вязенкин С.М. и др. Морфологическая характеристика рака предстательной железы по результатам биопсии. Материалы пленума правления Российского общества урологов. Омск; 1999:54

4. Гориловский Л.М., Доброхотов М.А. Морфологические исследования при раке предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. М.; 2002:412-413

5. Грачева Л.С. Выявление и предоперационный прогноз клинически незначимого рака предстательной железы. РМЖ 1997;№ 4том 5:177-180

6. Каразанашвили Г.Г., Манагадзе Л.Г. Модель скрининга рака предстательной железы у мужчин с умеренно повышенной концентрацией простатспецифического антигена (4-10 нг/мл) в крови. Урология 2000;6:37-41

7. Красный С. А., Поляков С. J1. Внутриполостное ультразвуковое исследование в диагностике рака мочевого пузыря и предстательной железы. Новости лучевой диагностики 2001; 1-2:40-46

8. Кудрявцев Ю.В., Чумаков A.M., Максимов В.А., Хомерики Г.Г. Электронно-микроскопическая характеристика клеток паренхимы рака предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. М.; 2002:427-428

9. Кузин Ф.А. Диссертация: Методика написания. Правила оформления. Порядок защиты. Практическое пособие для докторантов, аспирантов и магистрантов. М.; 2000 «Ось-89»

10. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Степанов В.Н., и др. Дифференциальная диагностика опухолей предстательной железы с помощью определения уровня простат-специфического антигена сыворотки крови. Пособие для врачей. М.; 2000

11. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-спецнфнческий антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. Руководство для врачей. М.; 1999 «Медпресс»

12. Мазо Е.Б., Мешков В.В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности предрака предстательной железы. У рол и нефрол 1999;4:49

13. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М.; 1999.

14. Матвеев Б.П., Комарова JI.E. Бухаркин Б.В. и соавт. Итоги пятилетнего скрининга рака предстательной железы. Урология 2003;1:6-9

15. Пушкарь Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы. Монография. М.; 2003 «МЕДпресс-информ»

16. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. Монография. М.; 2002 «МЕДпресс-информ»

17. Сивков А.В., Аполихин О.И. Рак предстательной железы. Материалы X Российского съезда урологов. М.; 2002;351-371

18. Степанов В.Н., Франк Г.А., Джиоев P.P. Интраэпителиальная неоплазия простаты. Урол. и нефрол 1999;1:16-19

19. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М.; 2001

20. Харченко П.В. Диагностика локализованного рака предстательной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук. С-П.; 2003

21. Шульпекова Ю. Рак предстательной железы. РМЖ 1999;Т7 №10:22-26

22. Ackerman DA., Barry JM., Wicklund RA., et al. Analysis of risk factors associated with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic node metastases at radical prostatectomy. J Urol 1993;150:1845-1850

23. Ahmedin J., Thomas A., Murray Т., et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2002;52(l):23-47

24. Applewhite JC., Maltaga BR., McCullough DL., et al. Transrectal ultrasound and biopsy in the early diagnostic of prostate cancer. Cans Contr 2001 ;8:141-150

25. Arcangeli CG., Humphrey PA., Smith DS., et al. Percentage of free serum PSA as a predictor of the pathological features of prostate cancer in a screening population. Urology 1998;51:558-561

26. Aus G., Bergdahl S., Hugosson J., et al. Outcome of the laterally directed sextant biopsies of the prostate in screened males aged 50 66 years. Eur Urol 2001;39:655-661

27. Bahnson RR., Dresner SM., Gooding W., et al. Incidence and prognostic significance of lymphatic and vascular invasion in radical prostatectomy specimens. Prostate 1989;15:149-155

28. Bangma CH., Huland H., Schroder FH., et al. "Early diagnosis and treatment of localized prostate cancer" Geneva 2001;ESU Course 22:1-10

29. Bangma CN., Kranse R., Blijenberg BG., et al. The free-to-total serum prostate specific antigen ratio for staging prostatic carcinoma. J Urol 1997;157(2):544-547

30. Bangma CN., Kranse R., Blijenberg BG., et al. The value of screening test in the detection of prostate cancer: part I results of a retrospective evaluation of 1726 men. Urology 1995;46(6):773-778

31. Bauer JJ., Zeng J., Weir J., et al. Three-dimensional computer-simulated prostate models: lateral prostate biopsies increase the detection rate of prostate cancer. Urology 1999;53:961-967

32. Benson NC., Wang IS., Ponluck KA., et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. J Urol 1992;147:815-819

33. Berges RR., Vukanovich J., Epstein TJ., et al. Implication of cell kinetic changes during the progression of human prostate cancer. Clin Cancer Res 1995;1:473-477

34. Blood CH., Zetter BR. Tumor interactions with the vasculature: Angiogenesis and tumor metastasis. Arch Pathol Lab Med 1995;119:1045-1049

35. Blute ML., Bergsrtalh EJ., Partin AW., et al. Validation of Partin tables for predict pathological stage of clinically localized prostate cancer. J Urol 2000;165:1591-1595

36. Bostwick DG., Wheeler TM., Blute M., et al. Optimized microvessel density analysis improves prediction of cancer stage from prostat needle biopsies. Urology 1996;48:47-57

37. Brawer MK., Beate J., Wener MH., et al. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen: results of the second year. J Urol 1993;150(1):106-109

38. Brincer DA., Ross JS., Tran TH., et al. Can ploidy of prostate carcinoma diagnosed on needle biopsy to predict radical prostatectomy stage and grade? J Urol 1999;162:2036-2039

39. Bruce R.G., Rankin WR., Cibull ML., et al. Single focus adenocarcinoma in the prostate biopsy specimen is not predictive of pathologic stage of disease. Urology 1996;48:75-79

40. Carter HB., Chan DW., Pearson JD., et al. Prostate specific antigen variability in men without prostate cancer: effect of sampling interval on prostate specific antigen velocity. Urology 1995;45(4):591-596

41. Carter HB., Pearson JD., Metter EJ., et al. Longitudinal evaluation of prostate specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267(16):2215-2220

42. Carter HP., Hamper UM, Sheth S., et al. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer. J Urol 1989;142(4):1008-1010

43. Catalona WJ., Basler JW. Return of erection and urinary continence following nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol 1993;150:905-907

44. Catalona WJ., Bigg SW. Nerve-sparing radical prostatectomy: Evaluation of result after 250 patients. J Urol 1990;143:538-543

45. Catalona WJ., Partin AW., Sllawin KM., et al. Use of the percentage of free prostate specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279(19):1542-1547

46. Catalona WJ., Richie JP., Ahmann FK., et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate-specific antigen in the early detection of prostate cancer: Results of a multicenter clinical trial of 6.630 men. J Urol 1994;151:1283-1286

47. Catalona WJ., Smith DS., Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentration of 2,6 to 4,0 ng/ml and benign prostate examination: enhancement of specificity with free PSA measurement. JAMA 1997;277:1452-1457

48. Catalona WJ., Smith DS., Ratliff TL., et al. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate specific antigen-based screening. JAMA 1993;270(3):948-954

49. Catalona WJ., Smith DS., Wolfert RL., et al. Evaluation of percentage of free serum prostate specific antigen to improve specificity prostate cancer screening. JAMA 1995;274(5):1214-1220

50. Chang JJ., Shinohara K., Bhargava V., et al. Prospective evaluation lateral biopsies of the peripheral zone for prostate cancer detection. J Urol 1998;160:2111-2115

51. Chen ME., Johnston DA., Tang K., et al. Detailed mapping of prostate carcinoma foci. Biopsy strategy implications. Cancer 2000;89:1800-1809

52. Chen YT., Luderer AA'., Thiel RP., et al. Using proportions of free to total prostate specific antigen, age, and total prostate specific antigen to predict the probability of prostate cancer. Urology 1996;47(4):518-524

53. Chodak GW., Haudenschild C., Gittes RF., et al. Angiogenetic activity as a marker of neoplastic and perineoplastic lesions of the human bladder. Ann Surg 1980;192:762-771

54. Chodak GW., Keller P., Schoenberg HW. Assessment of screening for prostate cancer using the digital rectal examination. J Urol 1989;141(5):1136-1138

55. Christensson A., Bjork Т., Nilsson O., et al. Serum prostate specific antigen complexed to a 1-antichymotrupsine as an indicator of prostate cancer. J Urol 1993;150:100-104

56. Clemente CG., Boracchi P., Andreola S., et al. Peritumoral lymphatic invasion in patients with node-negative mammary duct carcinoma. Cancer 1992;69:1396-1403

57. Conrad S., Graefen M., Pichlmier U., et al. Systematic prostate biopsies improve preoperative prediction of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostatic carcinoma. J Urol 1998;159 2023-2029

58. Cookson MS., Fleshner NE., Soloway SM., et al. Correlation between Gleason score of needle biopsy and radical prostatectomy specimen: Accuracy and clinical application. J Urol 1997;157:559-562

59. Cooner WH., Mosley BR., Ruterford CL., et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990;143(6):1146-1152

60. Cooner WH., Mosley BR., Rutherfoid CL., et al. Clinical application of transrectal ultrasonography and prostate specific antigen in the search for prostate cancer. J Urol 1988;139(4):758-761

61. Crawford ED., Hirano D., Werahera PN., et al. Computer modeling of prostate biopsy: tumor size and location not clinical significance - determine cancer detection. J Urol 1998;159(4):1260-1264

62. Cupp MR., Bostwick DG., Myers RP., et al. The volume of prostate cancer in the biopsy specimens cannot reliable predict the quantity of cancer in the radical prostatectomy specimen on an individual basis. J Urol 1995;153:1543-1548

63. Daniels GF., McNeal JE., Stamey ТА. Predictive value of contralateral biopsies in unilaterally palpable prostate cancer. J Urol 1992;147:870-874

64. Demura Т., Watarai Y., Togashi M., et al. Measurement of prostate specific antigen and gammaseminoprotein ratio: a new means of distinguish benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. J Urol 1993;150(5 part 2):1740-1745

65. Denis L., Mettlin C., Carter HB., et al. Early detection and screening. The 2nd Prostat Cancer Conference. Paris 1999;P:219-233

66. Diamandis EP., YU H. Editorial: new biological functions of prostate specific antigen? J Clin Endocrinology and Metabolism 1995;80(5):l515-1517

67. Djavan В., Zlotta AR., Ekane S., et al. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? Influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield. Eur Urol 2000;38:218-224

68. Donohue RE., Fauver HE., Whitesel JA. Staging prostatic cancer: a different distribution. J Urol 1979;122(3):327-329

69. Eastman JA., Kattan MW., Rogers E., et al. Risk factors for urinary incontinence after radical prostatectomy. J Urol 1996;156:1707-1713

70. Egan A.J., Bostwick D.G. Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer based on needle biopsy findings: Perineural invasion lacks independent significance. Lab Invest 1997;76:421-425

71. Eggleston JC., Walsh PC. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: Pathological findings in first 100 cases. J Urol 1985;134:1146-1148

72. Elgamal AA., Cornillie FJ., Van Poppel HP., et al. Free-to-total prostate specific antigen ratio as a single test for detection of significant Tic cancer. J Urol 1996;156:1042-1046

73. Ellis WJ., Brawer MK. Repeat prostate needle biopsy: why needs it? J Urol 1995;153:1496-1498

74. Ellis WJ., Brawer MK. The significance of isoechoic prostatic carcinoma. J Urol 1994;152:2304-2307

75. Epstein JI. Critical issues in grading of adenocarcinomas of the prostate. Can J Urol 1997;June (Suppl 2):28-33

76. Epstein JI., Pizov G., Walsh PC. Correlation of pathologic findings with progression after radical retropubic prostatectomy. Cancer 1993;71:3582-3593

77. Epstein JI., Walsh PC., Brendler CB. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: The Johns Hopkins experience with tumors found of transurethral resection (stage T1A and TIB) and on needle biopsy (stage TIC). J Urol 1994;152:1721-1729

78. Epstein JI., Walsh PC., Camichael M., et al. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent on nonpalpable (stage Tic) prostate cancer. JAMA 1994;271(3):368-374

79. Eskew LA., Bare RL., Mc Cullough DL. Systematic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J Urol 1997;157:199-203

80. Fair WR., Cookson MS., Stoumbakis N. The indications, rationale and results of neoadjuvant androgen deprivation in the treatment of prostatic cancer. Urologu 1997;49(supl 3A):46-55

81. Fleshner NE., Fair WR. Indications for transition zone biopsy in the detection of prostatic carcinoma. J Urol 1997;157:556-558

82. Fleshner NE., OSullivan M., Premdass C., et al. Clinical significance of small (less than 0,2 cm ) hypoechoic lesions in men with normal digital rectal examination and prostate-specific antigen levels of less than 10 ng/ml. Urology 1999;53:356-358

83. Friedman GD., Hiatt RA., Quesenberry СР., et al. Case control study of screening for prostatic cancer by digital rectal examination. Lancet 1991;337(8756):1526-1529

84. Gann PN., Hennekens CH., Stampfer MJ. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostate cancer. JAMA 1995;273(4):289-294

85. Gleason DF. Histologic grading and staging of prostatic carcinoma. In: Urologic Pathology: The Prostate. Ed. Tannenbaum M. Philadelphia: Lea and Febiger; 1977

86. Gore JL., Shariat SM., Miles BJ., et al. Optimal combination of systematic and laterally directed biopsies for the detection of prostate cancer. J Urol 2001;165:1554-1559

87. Graefen M., Hammerer P., Michl U., et al. Incidence of positive surgical margins after biopsy-selected nerve-sparing prostatectomy. Urologu 1998;51:437-442

88. Harris CH., Dalkin BJ., Martin E., et al. Prospective longitudinal evaluation of men with initial prostate specific antigen levels of 4 ng/ml. or less. J Urol 1997;157(5): 1740-1743

89. Hodge KK., McNeal JE., Terris MK., et al. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol 1989;142:71-75

90. Huland H. Radical prostatectomy: options and issues. Eur Urol 2001;39(suppl l):3-9

91. Iversen P., Adolfsson J., Johansson J-E. Localized prostate cancer: A Scandinavian view. Monogr Urol 1994;15:93-112

92. Jung K., Meyer A., Lien M., et al. Ratio of free-to-total prostate specific antigen in serum cannot distinguish patient with prostate cancer from those with chronic inflammation of the prostate. J Urol 1998;159(5):1595-1598

93. Karakiewicz PL, Bazinet M., Aprikian A.G., et al. Outcome of sextant biopsy according to gland volume. Urology 1997;49:55-58

94. Keetch DW., Catalona WJ., Smith DS. Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994;151:1571-1574

95. Keetch DW., Mc Murtry JM., Smith DS., et al. Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer inmen with initially negative prostate biopsies. J Urol 1996; 156(2 part 1):428-431

96. Kleer E., Larsen-Keller JJ., Zincke H. Ability of preoperative serum prostate specific antigen value to predict pathological stage and DNA ploidy: influence of clinical stage and tumor grade. Urology 1993;40:207-210

97. Labrie F., Dupont A., Suburu R. et al. Serum prostate-specific antigen as a prescreening test for prostate cancer. J Urol (Baltimore)1992;147:846-852

98. Lilja H. Significance of different molecular forms of serum PSA: the free, noncomplexed form of PSA versus that complexed to alpha 1-antichymottrypsine. Urologic Clinic of North America 1993;20(4):681-686

99. Littrup PJ., Bailey SE. Prostate cancer. The role of transrectal ultrasound and its impact on cancer detection and management. Radiol Clin North Am 2000;38:87-113

100. Livene MA., Ittman M., Melamed J., et al. Two consecutive sets of transrectal ultrasound guided sextant biopsies of the prostate on predicting Gleason score of prostate cancer. J Urol 1998;159:471-476

101. Loch Т., McNeal JE., Stamey ТА. Interpretation of bilateral positive biopsies in prostate cancer. J Urol 1995;154:1078-1083

102. Lodding P., Aus G., Bergdahl S., et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml. prostate specific antigen. J Urol 1998;159(3):899-903

103. McNeal JE. Normal and pathologic anatomy of the prostate. Urologu 1981;17:11-16

104. McNeal JE., Yemoto CE. Significance of demonstrable vascular space invasion for the progression of prostate adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1996;20:1351-1360

105. Mettlin C., Murphy GP., Lee F., et al. Characteristics of prostate cancers detected in a multimodality early detecting program. Cancer 1993;72(5):1701-1708

106. Morote J., Encabo G., de Torres I.M. Use of Present Free Prostate-Specific Antigen as a Predictor of the pathological features of clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000;38:225-229

107. Morote J., Encabo G., Lopez M A., et al. The free-to-total serum prostate specific antigen ratio as a predictor of the pathological features of prostate cancer. Br J Urol 1999;83:1003-1006

108. Myers RP., Cahill DR., Devine RM., et al. Anatomy of radical prostatectomy as defined by magnetic resonance imaging. J Urol 1998;159:2148-2158

109. Noldus J., Stamey ТА. Histological characteristics of radical prostatectomy specimens in men with serum prostate specific antigen of 4 ng/ml or less. J Urol 1996;155:441-443

110. Norberg M., Egevad L., Holmberg L., et al. The sextant protocol for ultrasound guided core biopsies of the prostate underestimates the presence of cancer. Urology 1997;50:562-565

111. Ohori M., Wheeler TM., Kattan MW., et al. Prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 1995;154:1818-1824

112. Parker SL., Tong Т., Bolden S., et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 1997;47:5-27

113. Partin AW., Carter HB. The use of prostate-specific antigen and free/total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer. Urol Clin North Am 1996;23:531

114. Partin AW., Catalona WJ., Southwick PC., et al. Analysis of percent free prostate specific antigen (PSA) for prostate cancer detection: influence of total PSA, prostate volume, and age. Urology 1996;48(6A Suppl):55-61

115. Partin AW., Kattan MW., Subong MS., et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage end Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multiinstitutional update. JAMA 1999;277:1445-1451

116. Partin AW., Mangold LA., Lamm DM., et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001;58:843-848

117. Partin AW., Oesterling JE. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994;152(5 Ptl):1358-1368

118. Partin AW., Stutzman RE. Elevated prostate-specific antigen, abnormal prostate evaluation on digital rectal examination and transrectal ultrasound and prostate biopsy. Urol Clin N Am 1998;25:581-589

119. Partin AW., Yoo J., Carter HB., et al. The use of prostatic specific antigen, clinical stage end Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostatic cancer. J Urol 1993;150:110-114

120. Peller PA., Yuong DC., Marmaduke DP., et al. Sextant prostate biopsies: A histopathologic correlation with radical prostatectomy specimens. Cancer 1995;75:530-538

121. Poste AW., Fidler IJ. The pathogenesis of cancer. Nature 1980;283:139-146

122. Presti JCJ., Chang JJ., Bhargava V et al. The optimal prostate biopsy scheme should include 8 rather than 6 biopsies: results of a prospective clinical trial. J Urol 2000;163:163-166

123. Prestigiacomo AF., Lilja H., Wolfert RL., et al. A comparison of free fraction of serum prostate specific antigen in men with benign and cancerous prostates: the best case scenario. J Urol 1996;156:350-355

124. Prestigiacomo AF., Stamey ТА. Physiological variation of serum prostate specific antigen in the 4,0 to 10,0 ng/ml. range in male volunteers. J Urol 1996;155(6):1977-1980

125. Ravery V., Boccon-Gibod LA., Dauge-Geffroy MC., et al. Systematic biopsies accurately predict extracapsular extension of prostate cancer and persistent/recurrent detectable PSA after radical prostatectomy. Urologu 1994;44:371-376

126. Ravery V., Chastand C., Toublanc M., et al. Percentage of cancer on biopsy cores accurately predicts extracapsular extension and biochemical relapse after radical prostatectomy for T1 T2 prostate cancer. Eur Urol 2000;37:449-455

127. Ravery V., Goldblatt L., Royer В., et al. Extensive biopsy protocol improves the detection rate of prostate cancer. J Urol 2000;164:393-396

128. Ravery V., Schmid HP., Toublanc M., et al. Is the percentage of cancer in biopsy cores predictive of extracapsular diseases in T1-T2 prostate carcinoma? Cancer 1996;78:1079-1084

129. Recker F., Kwiatkowski MK., Piironen Т., et al. Free-to-total prostate specific antigen (PSA) ratio improves the specificity for detecting prostate cancer in patient with prostatism and intermediate PSA levels. Br J Urol 1998;81(4):532-538

130. Reckwitz Т., Potter SR., Partin AW. Prediction of locoregional extension and metastatic diseases in prostate cancer. A review. World J Urol 2000;18:165-172

131. Reitburgen JBW., Kranse R., Kirkels WJ., et al. Prostate cancer screening: value of the "seventh" targeted to visible lesion. J Urol 1997;157:58A

132. Rogatsch H., Hittmair A., Reissigl A., et al. Microvessel density in core biopsies of prostatic adenocarcinoma: A Stage Predictor? J Pathol 1997;182:205-210

133. Rogatsch H., Horniger W., Volgger H., et al. Radical prostatectomy: The value of preoperative, individually labeled apical biopsies. J Urol 2000;164:754-758

134. Rubin MA., Mucci NR., Manley S., et al. Predictors of Gleason pattern 4/5 prostate cancer and prostatectomy specimens: can high grade tumor be predicted preoperatively. J Urol 2001;165:114-118

135. Salomao DR., Graham SD., Bostwick DG. Microvascular invasion in prostate cancer correlated with pathologic stage. Arch Pathol Lab Med 1995;119:1050-1054

136. Scardino PT. Early detection of prostate cancer. Adv. In Urol Ultrasaund 1989;16(4):635-655

137. Schmid HP., McNeal JE. En abbreviated standard procedure for accurate tumor volume estimation in prostate cancer. Am J Surg Pathol 1992; 16(2): 184191

138. Schmid HP., McNeal JE., Stamey ТА. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate specific antigen in patients with untreated diseases as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71:2031-2040

139. Schroder FH., Cruijsen-Koeter I., de Koning HJ., et al. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen. J Urol 2000;163(3):806-812

140. Sebo TJ., Bock BJ., Cheville JC., et al. The present of cores positive for cancer in prostate needle biopsy specimens is strongly predictive of tumor stage and volume at radical prostatectomy. J Urol 2000;163:174-178

141. Sillman F., Boyce J., Fruchter R. The significance of atypical vessels and neovascularization in cervical neoplasia. Am J Obster Gynecol 1981;139:154-159

142. Smith DS., Carvalhal GF., Mager DE., et al. Use of lower prostate-specific antigen cutoffs for prostate cancer screening in black and white men. J Urol 1998;160(5): 1734-1738

143. Smith DS., Catalona WJ., Herschman JD. Longitudinal screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. JAMA 1996;276(16);1309-1315

144. Smith JA., Scardino PT., Resnick ML, Hernandez AD., et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 1997;157(3):902-906

145. Southwick PC., Catalona WJ., Partin AW., et al. Prediction of post-radical prostatectomy outcome for stage Tic prostate cancer with % free PSA: A prospective multicenter clinical trial. J Urol 1999;162:1346-1351

146. Stamey ТА. Making the most out of six systematic sextant biopsies. Urology 1995;45:2-12

147. Stamey ТА., Freiha FS., McNeal., et al. Localized prostate cancer: Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71:933-938

148. Stamey ТА., McNeal JE., Yemoto СМ., Sigal BW., et al. Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. JAMA 1999;281:1395-1400

149. Stamey ТА., Villers AA., McNeal JE., et al. Positive surgical margins at radical prostatectomy: Importance of the apical dissection. J Urol 1990;143:1166-1172

150. Stemmeman CN., Normura AG., Choyou PH., et al. A prospective comparison of prostate cancer at autopsy and as a clinical event: The Hawaii Japanese experience. Cancer Epidemiol Biomarcers Prevent 1992;1:189-193

151. Taille A., Rubin MA., Butty an R., et al. Is microvascular invasion on radical prostatectomy specimens a useful predictor of PSA recurrence for prostate cancer patients? Eur Urol 2000;38:79-84

152. Taneja SS., Penson DV., Epelbaum A., et al. Does site specific labeling of sextant biopsy cores predict the site of extracapsular extension in prostatectomy surgical specimen? J Urol 1999;162:1352-1358

153. Terris MK., Pham TQ., Issa MM., et al. Routine transition zone and seminal vesicle biopsies in all patients undergoing transrectal ultrasound guided prostate biopsies are not indicated. J Urol 1997;157:204-206

154. Terris MK., Wallen EM., Stamey ТА. Comparison of mid-lobe versus lateral systematic sextant biopsies in the detection of prostate cancer. Urol Int 1997;59:239-242

155. Tevari A., Narayan P. Novel staging tool for localized prostate cancer: A pilot study using genetic adaptive neural networks. J Urol 1998;160:430-436

156. Thickman D., Speers WC., Philpott PJ., et al. Effect of the number of core biopsies of the prostate on predicting Gleason score of prostate cancer. J Urol 1996;156:110-113

157. Thompson IM., Ziedman EJ. Presentation and clinical course of patients ultimately succumbing to carcinoma of prostate. Scandinavian J Urol and Nefrol 1991;25(2):111-114

158. Uzzo RG., Wei JT., Waldbaum RS., et al. The influence of prostate size one cancer detection. Urology 1995;46:831-836

159. Van den Ouden D., Kranse R., Hop WC., et al. Microvascular invasion in prostate cancer: prognostic significance in patients treated by radical prostatectomy for clinically localized carcinoma. Urol Int 1998;60:17-24

160. Vashi AR., Wojno KJ., Henricks W., et al. Determination of the "reflex range" and appropriate cutpoints for percent free prostate specific antigen in 413 men referred for prostatic evaluation using the AxSYM system. Urology 1997;49(l):19-27

161. Villers AA., McNeal JE., Redwine EA., et al. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989;142:763-768

162. Wajsman Z., Chy TM. Detection and diagnosis of prostatic cancer. In: Murphy GP. ed: Prostatic cancer. Massachusetts: Littleton; 1987. 94-99

163. Walsh PC., Epstein JI., Lowe FC. Potency following radical prostatectomy with wide unilateral excision of the neurovascular bundle. J Urol 1987;138:823-827

164. Walsh PC., Partin AW., Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical prostatectomy: Results at 10 years. J Urol 1994;152:1831-1836

165. Wang X., Brannigan RE., Rademaker AW., et al. One core positive prostate biopsy is a poor predictor of cancer volume in the radical prostatectomy specimen. J Urol 1997;158:1431-1435

166. Waterhouse RL., Resnick MI. The use of transrectal prostatic ultrasonography in the evaluation of patients with prostatic carcinoma. J Urol 1989;141(2):233-239

167. Watson RB., Soloway MS. Neoadjuvant hormonal treatment before radical prostatectomy. Semin Urol Oncol 1996;14:48-56

168. Weldon VE., Tavel FR., Neuwirth H., et al. Failure of focal prostate cancer on biopsy to predict focal prostate cancer: the importance of prevalence. J Urol 1995;154:1074-1077

169. Werner-Wasik M., Wittington R., Malcowicz SB., et al. Prostate imagine may not be necessary in nonpalpable carcinoma of the prostate. Urology 1997;50:385-389

170. Wills ML., Sauvageot J., Partin AW., et al. Ability of sextant biopsies to predict radical prostatectomy stage. Urology 1998;51:759-764

171. Yorukoglu K., Sagol O., Ozkara E., et al. Comparison of microvascularization in diagnostic needle biopsy and radical prostatectomy in prostatic carcinoma. Eur Urol 1999;35:109-112

172. Zincke H., Osterling JE., Blute ML., et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152:1850-1856