Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Огнерубова, Ирина Николаевна

• Огнерубова, Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Огнерубова, Ирина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение прогностических моделей

1.2 Значение ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного простатического специфического антигена

1.3 Значение присутствия и определения третичного показателя Глисона в оценке вероятности возникновения рецидива после радикальной простатэктомии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Общая характеристика методов исследования

2.3 Патоморфологическое исследование материала

после радикальной простатэктомии

2.4 Определение третичного показателя Глисона в образцах

опухоли

2.5 Наблюдение больных после радикальной простатэктомии

2.6 Планирование и статистическая обработка

результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИСХОДОВ РАДИКАЛЬНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Частота третичного показателя Глисона при различных

вариантах суммы баллов по шкале Глисона

3.2 Третичный показатель Глисона и его влияние на степень распространенности опухолевого процесса

3.3 Значение присутствия и определения третичного показателя Глисона в оценке вероятности возникновения рецидива заболевания

3.4 Анализ результатов радикальной простатэктомии

у больных с локализованным раком предстательной железы

в зависимости от присутствия или осутствия третичного

показателя Глисона

3.5 Роль ультрачувствительных методов определения

концентрации сывороточного ПСА в наблюдении за больными после радикальной простатэктомии

3.5.1 Характеристика случаев биохимического рецидива

3.5.2 Минимальный послеоперационный уровень ПСА

3.5.3 Значение минимального послеоперационного уровня ПСА в оценке вероятности возникновения рецидива

после радикальной простатэктомии

3.5.4 Динамика уровня ПСА после радикальной простатэктомии у больных в зависимости от наличия

или отсутствия биохимического рецидива

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

На сегодняшний день рак предстательной железы занимает ведущее место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в большинстве экономически развитых стран и является не только большой медицинской проблемой, но и социальной.

За последние десять лет отмечается прирост стандартизованных показателей заболеваемости и смертности: среднегодовые темпы прироста составили 8,13% и 3,25%, соответственно [1].

Среди альтернативных методов радикального лечения РПЖ возросла частота выполнения радикальной простатэктомии, которая является наиболее частым выбором в лечении локализованных форм. К сожалению, в различные сроки после хирургического лечения примерно у 15 - 44% пациентов диагностируют рецидив заболевания [8,12-16].

Сложной задачей остается оценка факторов риска развития рецидива рака предстательной железы после радикальных методов лечения и критериев отбора пациентов, нуждающихся в начале терапии, поскольку существует группа больных, у которых прогрессирование заболевания происходит медленно даже в отсутствии лечения.

Развитие и совершенствование диагностических отраслей медицины способствует более глубокому изучению и открытию новых возможностей оптимального контроля над болезнью. Основной задачей является получение объективных данных особенностей опухолевого процесса отдельно взятого пациента.

В настоящее время данный аспект особенно актуален: растет число молодых пациентов и уровень их информированности. Сегодня больные РПЖ хотят быть уверенными в результатах проведенного радикального лечения и соответствующего качества жизни.

Таким образом, появляется необходимость углубленного изучения уже имеющегося арсенала прогностических факторов, а также поиска возможно новых факторов прогноза риска развития рецидива РПЖ, что в свою очередь позволит обеспечить избирательный подход в назначении дополнительного лечения пациентам группы высокого риска прогрессирования заболевания.

Цель исследования Изучить влияние третичного показателя Глисона и сверхмалых значений простатического специфического антигена на риск развития рецидива рака предстательной железы.

Задачи исследования

1. Оценить общую частоту наличия третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии.

2. Оценить взаимосвязь присутствия третичного показателя Глисона с экстракапсулярным распространением опухоли, врастанием опухоли в семенные пузырьки, наличием опухолевых клеток по краю резекции и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов.

3. Изучить влияние присутствия третичного показателя Глисона на безрецидивную выживаемость у больных после хирургического лечения.

4. Изучить динамику уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительными методами, у больных с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии и его взаимосвязь с основными клинико-морфологическими факторами прогноза риска развития рецидива заболевания.

5. Изучить прогностическое значение минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА в развитии биохимического рецидива.

Научная новизна

1. Установлена частота наличия третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии, которая составила 32,1%.

в в

2. Выявлено, что наличие третичного показателя Глисона в опухоли увеличивает риск экстрапростатического распространения в 3,5 раза, врастания опухоли в семенные пузырьки в 1,9 раза, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов в 2,8 раза, развития биохимического рецидива в 3,0 раза.

3. Определено пороговое значение минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА, концентрации которого оценивали ультрачувствительным методом, в прогнозе риска развития рецидива заболевания, равное > 0,02 нг/мл.

4. Выявлена высокая частота развития биохимического рецидива у пациентов с минимальным послеоперационным уровнем ПСА > 0,02 нг/мл (81,6%) по сравнению с пациентами с минимальным послеоперационным уровнем ПСА < 0,02 нг/мл (9,2%).

Практическая значимость

1. Подтверждена необходимость определения третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии, наличие которого позволяет прогнозировать риск развития рецидива заболевания.

2. Оценены особенности динамики уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, в течение 6 месяцев после выполнения радикальной простатэктомии у больных в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива, которые следует учитывать с целью оптимизации послеоперационного наблюдения.

3. Определены факторы высокого риска развития рецидива рака предстательной железы, необходимые для решения вопроса о дифференцированном подходе к назначению адьювантной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Присутствие третичного показателя Глисона служит биологической характеристикой агрессивности опухоли. Наличие экстрапростатического распространения, врастания опухоли в семенные пузырьки, метастатического

поражения регионарных лимфатических узлов отмечено с высокой частотой в случае присутствия и обнаружения третичного показателя Глисона.

2. Риск развития биохимического рецидива у пациентов с наличием третичного показателя Глисона в образцах опухоли выше по сравнению с пациентами, у которых третичный показатель Глисона отсутствует.

3. Минимальный послеоперационный уровень простатического специфического антигена, определяемый ультрачувствительным методом, имеет статистически значимую прогностическую ценность при оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин и занимает ведущее место в структуре заболеваемости в различных странах и регионах мира.

Анализ статистики заболеваемости РПЖ в России с 2001 по 2011 год свидетельствует, что за указанный период времени произошло двукратное увеличение общего числа больных. Так, в 2011 году зарегистрировано 28 552 новых случая РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ вырос с 15,3 до 32,2 на 100 000 населения, заняв по величине прироста абсолютного числа заболевших 1 место. Заболеваемость раком предстательной железы варьирует в разных возрастных группах и наиболее высока у мужчин старше 75 лет (удельный вес 18,6%).

Аналогичная ситуация прослеживается и в структуре смертности, где рак предстательной железы занимает 4-е место (6,8%) после рака трахеи, бронхов, легкого (27,0%), желудка (12,3%) и злокачественных новообразований мочевыделительной системы (7,1%). Стандартизованный показатель смертности составляет 11,6 на 100 000 населения и занимает 1-е ранговое место по величине прироста (39,5%) [1].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими темпами роста заболеваемости и смертности.

Благодаря улучшению качества ранней диагностики РПЖ за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внедрения в практику определения уровня сывороточного ПСА в качестве скринингового инструмента и трансректальной мультифокальной биопсии под контролем ультразвукового исследования, наблюдается «миграция» стадии рака предстательной железы в сторону локализованных форм, частота которых достигает 75% [2-4].

На сегодняшний день в качестве альтернативных методов радикального лечения РПЖ рассматривают: радикальную открытую или лапароскопическую простатэктомию, дистанционную лучевую терапию и внутритканевую лучевую терапию (брахитерапию).

Позадилонная радикальная простатэктомия является признанным вариантом лечения пациентов на протяжении последних 15 лет, которая позволяет достичь высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости. Широкое распространение она получила вследствие того, что предполагает радикальность, возможное сохранение дооперационного качества жизни и небольшую частоту ранних и поздних осложнений [5]. Обобщенные данные свидетельствуют, что биохимический контроль над опухолью в течение 5 лет наблюдения после хирургического лечения достигается у 84,0 - 94,6% пациентов; 10 лет - у 68,0 - 89,4%; 15 лет - у 61,0 - 84,3% и 25 лет - у 55,0% больных [6-11].

Современные публикации сообщают о целесообразности применения активной хирургической тактики в отношении не только локализованных, но и местнораспространенных процессов в случае высоко- или умеренно-дифференцированной опухоли, с небольшой протяженностью экстрапростатического распространения, без вовлечения семенных пузырьков и лимфатических узлов. Оперативное лечение способствует увеличению продолжительности жизни, при этом показатель безрецидивной биохимической выживаемости после радикальной простатэктомии при 3-х летнем периоде наблюдения составляет 85,9% [5].

Вместе с тем, по данным разных авторов примерно у 22 - 50% пациентов с локализованным раком предстательной железы после радикальной простатэктомии выявляют распространение опухолевого процесса за пределы органа, и в последующем примерно у 15 - 44% пациентов развивается рецидив заболевания [8,12-16].

До внедрения и широкого использования в клинической практике определения уровня ПСА рецидив РПЖ после РПЭ при последующем динамическом наблюдении проявлялся развитием в послеоперационном периоде

пальпируемых масс в ложе удаленной предстательной железы или клиническим проявлением метастатической болезни. Манифестом таких рецидивов часто являлись боль в костях и/или локальные симптомы. Благодаря послеоперационному мониторингу уровня ПСА, и, в частности, использованию ультрачувствительных методов определения маркера, биохимический рецидив в настоящее время определяется за многие годы до развития клинически значимого заболевания. Как показали исследования Pound С., ни у одного больного рецидив заболевания не диагностируется без сопутствующего повышения уровня ПСА [17]. Поэтому изолированное повышение этого маркера при отсутствии клинических признаков заболевания стали расценивать как биохимический рецидив РПЖ.

Несмотря на клинические случаи развития метастазов при отсутствии роста уровня ПСА после РПЭ [18], увеличение уровня антигена почти всегда предшествует прогрессированию и развитию клинических признаков местного рецидива или отдаленных метастазов.

Клиническое значение биохимического рецидива неоднозначно. На сегодняшний день представляется совершенно ясным тот аспект, что пациенты с биохимическим рецидивом относятся к категории высокого риска прогрессирования заболевания и нуждаются в дополнительном лечении [19,20]. Однако, необходимо отметить, что биохимический рецидив не всегда приводит к клиническому прогрессированию РПЖ [21-26].

В настоящее время международным критерием развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии являются 2 последовательно выявленных повышения уровня ПСА более 0,2 нг/мл [14,21,27-30].

Показателем биохимического рецидива после лучевой терапии до 2006 года было принято считать повышение уровня ПСА в трех последовательных измерениях, выполненных с интервалом 6 месяцев (рекомендации Американского общества радиологии и онкологии). В настоящее время общепризнанным критерием биохимического рецидива в этой клинической ситуации служит

увеличение ПСА более 2 нг/мл по сравнению с минимальным достигнутым значением маркера в результате терапевтических мероприятий [30-32].

Биологическое поведение рака предстательной железы с момента выявления биохимического рецидива непредсказуемо. С одной стороны, это может быть длительный, латентно протекающий процесс, когда смерть от прогрессирования заболевания наступает через 16 лет с момента проявления биохимического рецидива [24]. Однако, на сегодняшний день больные РПЖ - это часто молодые мужчины с большой ожидаемой продолжительностью жизни и меньшим количеством интеркуррентных заболеваний. Таким образом, в данной категории пациентов гибель может наступить от прогрессирования РПЖ.

Кроме того, у части больных заболевание прогрессирует стремительно и велика вероятность ранней смерти.

Таким образом, можно выделить две категории пациентов: первая - с благоприятным прогнозом, по отношению к которым более уместной будет выжидательная тактика, вторая - с предположительно неблагоприятным течением опухолевого процесса и высоким риском умереть от прогрессирования РПЖ в отношении которых оправдана агрессивная лечебная тактика.

Сложной задачей остается оценка факторов риска развития рецидива рака предстательной железы после радикальных методов лечения. Коллегией американских патологов еще в 1999 году было принято решение подразделять прогностические факторы риска развития рецидива заболевания на три категории в зависимости от их клинической значимости [33].

К категории I относятся хорошо обоснованные факторы, которые рекомендуются для широкого использования в клинической практике: уровень сывороточного ПСА, степень дифференцировки желез согласно оценке по шкале Глисона, патологоанатомическая стадия, состояние краев резекции. Во II категорию включены параметры, в отношении которых получены убедительные данные, но их использование может быть рекомендовано после проведения крупных многоцентровых исследований: объем опухоли при биопсии предстательной железы, объем опухоли в образцах после радикальной

простатэктомии, гистологический подтип опухоли, плоидность ДНК. В категорию III входят факторы с недостаточной доказанностью их информативности для рекомендации к использованию (неизвестная польза): периневральная инвазия, микрометастазы в лимфатические узлы, нейроэндокринная дифференцировка, микрососудистая плотность, округлость ядер, структура ядерного хроматина, особенности ядерной структуры, показатели пролиферативной активности и другие [33].

1.1 Значение прогностических моделей

Исследование прогностической ценности отдельных факторов привело к созданию единых систем для наилучшего прогнозирования распространенности опухолевого процесса и результатов лечения. В настоящее время при построении таких моделей используют следующие параметры: сумма баллов по шкале Глисона, клиническая стадия (сТ) и исходный (предоперационный) уровень ПСА.

Самый простой и наиболее часто используемый в клинической практике метод стратифицированных групп риска, предложенный исследователями во главе с А. D'Amico, основывается на распределении больных с учетом вышеперечисленных признаков на группы низкого, среднего и высокого риска [34]. Применение данной модели стало обоснованным у пациентов после радикальной простатэктомии и лучевой терапии [34,35].

Однако, по мнению некоторых авторов, выделение таких групп риска возможно только в популяции пациентов с аналогичными характеристиками, тогда как присущая внутригрупповая неоднородность снижает прогностическую точность и ценность [36].

Таблицы Партина - еще один метод определения результатов лечения, который позволяет с высокой степенью вероятности предсказать риск экстракапсулярного распространения опухоли, вовлечения в опухолевый процесс семенных пузырьков и регионарных лимфатических узлов и, соответственно, избежать неоправданно частого выполнения радикальной простатэктомии [37-40].

Дальнейшие наблюдения привели к тому, что отдельные группы исследователей разработали таблицы прогноза биохимического рецидива, в которых учитываются индивидуальные характеристики пациентов [41].

Номограмма - графическое отображение статистической модели, включающая ряд параметров и позволяющая прогнозировать определенные ожидаемые события [36]. Наиболее широко используются номограммы Катана, предложенные в 1998 году, в которых опорными точками являются предоперационный уровень ПСА, клиническая категория (сТ) и сумма баллов по шкале Глисона [42].

Любая прогностическая модель является результатом ретроспективного анализа и, следовательно, отражает подходы к диагностике и лечению определенной группы больных, которые принимали участие в исследовании. Вследствие этого, можно предположить, что данные методики не могут по праву считаться универсальными и иметь широкое применение в практике клинициста.

1.2 Значение ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного простатического специфического антигена

Простатический специфический антиген - органоспецифический чувствительный маркер, который широко внедрен в клиническую практику и помогает в решении ряда задач: проведение скрининга, дифференциальной диагностики рака и доброкачественных процессов в предстательной железе; оценка степени распространенности опухоли (в сочетании с методами лучевой диагностики); контроль за эффективностью лечения; динамического наблюдения за больными с целью ранней диагностики рецидива и отдаленных метастазов заболевания.

В конце 1960 и начале 1970 года отмечался большой прогресс в развитии области иммунологии и, как следствие, в изучении биохимических особенностей природы заболеваний различных локализаций. История открытия

простатического специфического антигена представляет особый интерес и не лишена противоречий.

Простатический специфический антиген был обнаружен в экстракте тканей предстательной железы впервые в 1970 году, выделен и описан группой исследователей во главе с M.Wang в 1979 году, определен в сыворотке крови в 1980 году и представляет собой гликопротеид, продуцируемый секреторными клетками эпителия предстательной железы, обладающий протеолитической активностью [43].

В повседневной практике определение ПСА в качестве опухолевого маркера стали использовать, начиная с 1987 года. Таким образом, был открыт новый этап в диагностике РПЖ [44].

Рядом исследователей широко изучено неблагоприятное прогностическое значение высокого предоперационного уровня сывороточного ПСА при оценке риска развития рецидива РПЖ [45-48].

В литературе, посвященной изучению факторов прогноза биохимического рецидива у больных РПЖ после радикальной простатэктомии, значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного ПСА. Указанные методы впервые стали использовать в 1993 году, когда технические достижения позволили увеличить предел чувствительности способов измерения до величин равных или менее 0,1 нг/мл [49,50]. В настоящее время в клинико-лабораторной практике широкодоступны методы с пороговой чувствительностью равной 0,001 нг/мл [51].

По наблюдениям специалистов, главной потенциальной ценностью значений уровня ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, может являться раннее выявление рецидива заболевания. Так, в исследовании Stamey Т. вышеописанный метод с порогом чувствительности 0,07 нг/мл применен у 22 пациентов, у которых при последующем наблюдении выявлен биохимический рецидив. Как показали полученные данные, рецидив был выявлен в среднем на 310 дней раньше по сравнению с традиционными диагностическими способами

[50]. Сходные данные были получены в других работах, где сроки опережения выявления биохимического рецидива составляли 22 месяца [52].

Роль уровня ПСА анализируется в исследовании БоИеЛу А.: у 73 пациентов из 134 наблюдений минимальное достигнутое значение ПСА составило < 0,01 нг/мл, у 61 - > 0,01 нг/мл. В первой группе больных только у двух в последующем развился биохимический рецидив (3%), в то время как во второй группе биохимический рецидив зарегистрирован у 47 пациентов, что составило 76%. Показатели 2 - летней выживаемости без биохимического рецидива были 94,8% и 26,4%, соответственно [53].

Бакш I., изучив минимальные достигнутые значения послеоперационного уровня сывороточного ПСА у 127 пациентов, перенесших радикальную позадилонную простатэктомию, предложил выделить 3 группы: группа А (99 пациентов) с уровнем ПСА < 0,01 нг/мл; группа В (16 пациентов) с уровнем ПСА 0,01-0,05 нг/мл и группа С (12 пациентов), в которой уровень ПСА > 0,05 нг/мл. Медиана времени наблюдения составила 31 месяц. Биохимический рецидив зарегистрирован у 16 больных : 1 в группе А (6,3%); 4 - в группе В (25,0%) и 11 в группе С (91,7%). В результате проведенного многофакторного анализа отчетливой корреляции минимального достигнутого значения ПСА с традиционными клинико-морфологическими факторами прогноза выявлено не было. Однако высказывается предположение, что минимальный послеоперационный уровень ПСА может являться независимым предиктором биохимического рецидива после радикальной простатэктомии [54].

Аналогичные выводы были сделаны в работе БЬеп Б. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 3,1 года. При этом у 54 (9,9%) из 545 пациентов развился биохимический рецидив через 25,2 мес. Частота рецидива у мужчин с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 (423 пациента), 0,01 (75 пациентов), 0,02 (19 пациентов) и 0,04 и более нг/мл (28 пациентов) составила 4%, 12%, 16% и 89% соответственно. У больных с минимальным достигнутым уровнем ПСА менее 0,01 нг/мл частота возникновения рецидива была достоверно ниже, чем у мужчин с минимальным

достигнутым значением 0,01 (р<0,01), 0,02 (р <0,025) или 0,04 и более нг/мл (р <0,01) [55].

Дальнейшее изучение этой проблемы проводилось в направлении определения значимости времени до достижения минимального значения ПСА с момента оперативного вмешательства и получения отдаленных результатов.

Группой исследователей во главе с Vesely S. проанализированы клинические случаи 243 мужчин, которым определяли концентрацию ПСА с помощью ультрачувствительного метода через 2 недели после радикальной простатэктомии, через 1, 2 и 3 месяца, а в последующем с интервалом, равным 3 месяцам. Средний период наблюдения составил 25,1 месяцев. Постоянный рост ПСА > 0,2 нг/мл расценивали как биохимический рецидив, который был зарегистрирован у 87 пациентов (35%). Показатели частоты развития биохимического рецидива в группе с минимальным послеоперационным уровнем ПСА < 0,01 нг/мл (115 пациентов) и в группе с минимальным послеоперационным уровнем ПСА > 0,01 нг/мл (128 пациентов) были 14% и 60%, соответственно (р<0,001). У 173 пациентов, послеоперационный уровень ПСА которых достигал минимальных значений в течение первых 3-х месяцев после операции, биохимический рецидив развивался в 42,7% случаев, тогда как у 70 пациентов, уровень маркера которых достигал минимальных значений в более поздние сроки, рецидив был выявлен лишь в 16,6% случаев (р<0,001). Таким образом, было показано, что минимальный послеоперационный уровень ПСА < 0,01 нг/мл и время до его достижения более 3 месяцев являлись независимыми факторами благоприятного прогноза рецидива заболевания наряду с суммой баллов по шкале Глисона и предоперационным уровнем ПСА [56].

В исследовании Malik R. популяция больных была распределена на 2 группы в зависимости от сверхмалых уровней ПСА, полученных в течение 3-х лет после хирургического лечения: в 1 группу входили мужчины с уровнем ПСА < 0,04 нг/мл (765 пациентов), во 2 группу - мужчины с уровнем ПСА > 0,04 нг/мл, но < 0,01 нг/мл (36 пациентов). Средний период наблюдения после радикальной простатэктомии в обеих группах составил 4,98 и 5,06 лет.

Показатели кумулятивной выживаемости без биохимического рецидива в течение 7 лет для первой и второй группы составили 95,7% и 65,4%, соответственно. Риск развития биохимического рецидива был значительно ниже в первой группе, чем во второй (р<0,01). Среди таких прогностических факторов как: возраст, предоперационный уровень ПСА, сумма баллов по шкале Глисона, клиническая стадия (сТ), патологоанатомическая стадия (рТ), процент опухоли в биопсийном образце, наличие опухоли по краю резекции, уровень ПСА был единственным независимым фактором прогноза биохимического рецидива (р<0,001) [57].

Сложным остается вопрос относительно количественного уровня минимального значения ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, достижение которого является истинным признаком развития биохимического рецидива.

Witherspoon L. и Lapeyrolerie Т. констатировали у 11 из 127 больных медленный рост ПСА > 0,01 нг/мл, но < 0,02 нг/мл, в среднем, в течение 36 месяцев после радикальной простатэктомии [58]. Ellis W. наблюдал в своем исследовании немногочисленную группу пациентов с низкими, но определяемыми уровнями ПСА в кратчайшие сроки после хирургического лечения, которые впоследствии не определялись, и группу пациентов с постоянным, но незначительным ростом ПСА от 0,04 нг/мл до 0,08 нг/мл. Период наблюдения последней составил более 7 лет, в течение которого клинически объективных признаков рецидива выявлено не было [52].

Прогностическая ценность минимального уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, на этапе послеоперационного наблюдения остается спорной среди специалистов и продолжает обсуждаться в литературе. По мнению некоторых авторов достоинством применения данного метода в клинической практике может служить раннее выявление биохимического рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения [53-55]. Другие же полагают, что указанный метод обладает наименьшими преимуществами и часто вызывает неоправданное беспокойство у пациентов с клинически незначимым повышением уровня ПСА [59].

Заключение диссертации по теме «Онкология», Огнерубова, Ирина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Частота третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии составляет 32,1%. Третичный показатель Глисона в 45,1% случаев занимает < 5% объема опухоли, в 54,9% - > 5% объема опухоли.

2. Присутствие третичного показателя Глисона служит биологической характеристикой агрессивности опухоли: увеличивает риск экстрапростатического распространения в 3,5 раза (в 58,8% случаев по сравнению с 38,0%), врастания опухоли в семенные пузырьки - в 1,9 раза (в 27,5% случаев по сравнению с 11,1%), метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - в 2,8 раза (в 21,6% случаев по сравнению с 2,8%) (р<0,05).

3. Риск развития биохимического рецидива увеличивается в 3,0 раза у пациентов с наличием третичного показателя Глисона (61,1%) по сравнению с пациентами, у которых третичный показатель Глисона отсутствует (23,7%) (р<0,001). При локализованном раке предстательной железы (рТ2а-с1\ЮМ0) наличие третичной градации Глисона является статистически значимым фактором неблагоприятного прогноза -повышение риска развития биохимического рецидива при наличии третичного показателя Глисона составляет 100% по сравнению с 17,5%) -для больных без третичного показателя в опухоли (р<0,001).

4. Минимальный уровень ПСА > 0,02 нг/мл, определяемый у больных через 16 месяцев после радикальной простатэктомии, статистически значимо взаимосвязан с неблагоприятными клинико-морфологическими факторами: предоперационным уровнем ПСА (медиана 16,65 нг/мл), степенью дифференцировки опухоли по данным гистологического исследования биопсийного (низкодифференцированная аденокарцинома в 48,5% случаев) и операционного материала (низкодифференцированная аденокарцинома в 57,4% случаев), врастанием опухоли в семенные пузырьки (в 64,8%

случаев), признаками периневральной (в 55,8% случаях) и лимфоваскулярной инвазии (в 58,3% случаев) (р<0,05). 5. Частота развития биохимического рецидива при минимальном послеоперационном уровне ПСА > 0,02 нг/мл увеличивается в 8,1 раз: при минимальном послеоперационном уровне ПСА > 0,02 нг/мл составляет 81,6% по сравнению с 9,2% - для пациентов с минимальным послеоперационным уровнем ПСА < 0,02 нг/мл (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная значимость третичного показателя Глисона в оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии свидетельствует о целесообразности определения наряду с первичной и вторичной, третичной степени дифференцировки по Глисону с последующим указанием при морфологическом исследовании опухоли.

2. Рекомендуется применение ультрачувствительных методов количественного определения ПСА при послеоперационном наблюдении за больными с целью оценки клинического течения и прогноза заболевания.

3. Минимальный уровень ПСА > 0,02 нг/мл, определяемый через 1-6 месяцев после радикальной простатэктомии, должен считаться пороговым при выделении пациентов категории высокого риска развития биохимического рецидива заболевания.

4. Оценку риска развития рецидива заболевания после радикальной простатэктомии и определение категории больных, которым показано раннее проведение адьювантной терапии, следует проводить с учетом третичного показателя Глисона в образцах опухоли и динамики послеоперационного уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительным методом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Огнерубова, Ирина Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013.

- 289 с.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН.

- 2010. - Т. 22, № 3 (прил. 1). - С. 54-105.

3. Воробьев, А.В. Рак предстательной железы: эволюция взглядов / А.В. Воробьев // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 241-249.

4. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M. Melissa et al. // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol.61, № 2. - P. 69-90.

5. Велиев, Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы: Дис.д-ра мед. наук: 14.00.40, 14.00.14 / Е.И. Велиев. - Санкт-Петербург, 2003. - 348 с.

6. Porter, С. 25-year prostate cancer control and survival outcomes: a 40-year radical prostatectomy single institution series / C. Porter, K. Kodama, R. Gibbons et al. // J Urol. - 2006. - Vol.176. - P. 569-574.

7. Han, M. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy: the 15-year Johns Hopkins experience / M. Han, A. Partin, C. Pound et al. // Urol Clin North Am. - 2001. -Vol. 28. - P. 555-565.

8. Roehl, K. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3478 consecutive patients: long-term results / K. Roehl, M. Han, J. Ramos et al. // Urol. - 2004. - Vol. 172. - P. 910-914.

9. Chun, F. Anatomic radical retropubic prostatectomy-long-term recurrence-free survival rates for localized prostate cancer / F. Chun, M. Graefen, M. Zacharias et al. // World J Urol. - 2006. - Vol. 24. - P. 273-280.

10. Nielsen, M. Is it possible to compare PSA recurrence-free survival after surgery and radiotherapy using revised ASTRO criterion— "nadir + 2"? / M. Nielsen, D. Makarov, E. Humphreys et al.// Urol. - 2008. - Vol. 72. - P. 389-395.

11. Borjian, S. A critical analysis of the long-term impact of radical prostatectomy on cancer control and function outcomes / S. Borjian, J. Eastham, M. Graefen et al. // Eur Urol. - 2012. - Vol. 64. - P. 664-675.

12. Hull, G. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients / G. Hull, F. Rabbani, F. Abbas et al. // J Urol. - 2002. - Vol. 167. - P. 528-534.

13. Grossfeld, G. Does the completeness of prostate sampling predict outcome for patients undergoing radical prostatectomy?: data from the CAPSURE database / G. Grossfeld, J. Chang, J. Broering et al. // Urol. - 2000. - Vol. 56, №3. - P. 430435.

14. Han, M. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han, A. Partin, M. Zahurak et al. // J Urol. - 2003. - Vol. 169, №2. - P. 517-523.

15.Amling, C. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years / C. Amling, M. Blute, E. Bergstralh et al. // J Urol. - 2000. - Vol. 164, № 2.-P. 101-105.

16.Porter, C. Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of radical prostatectomy / C. Porter, A. Gallina, K. Kodama et al. // Eur Urol. - 2007. - Vol. 52, № 2. - P. 446^52.

17. Pound, C. Prostate - specific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy: patterns of recurrence and cancer control / C. Pound, A. Partin, J. Epstein et al. // Urol Clin North Am. - 1997. - Vol. 24. - P. 395-406.

18. Oefelein, M. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies / M. Oefelein, N. Smith, M. Carter et al. // J Urol. - 1995. - Vol. 154, № 6. - P. 21282131.

19. Mehta, S. Patterns of secondary cancer treatment for biochemical failure following radical prostatectomy: data from CaPSURE / S. Mehta, D. Lubeck, N. Sadetsky et al. // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 215-219.

20. Agarwal, P. Treatment failure after primary and salvage therapy for prostate cancer / P. Agarwal, N. Sadetsky, B. Konety et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 112. -P. 307-314.

21. Pound, C. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy / C. Pound, A. Partin, M. Eisenberger et al. // JAMA. - 1999. -Vol. 281.-P. 1591-1597.

22. Ward, J. The long-term clinical impact of biochemical recurrence of prostate cancer 5 or more years after radical prostatectomy / J. Ward, M. Blute, J. Slezak et al. // J Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 1872-1876.

23. Zhou, P. Predictors of prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy / P. Zhou, M. Chen, D. McLeod et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 6992-6998.

24. Freedland, S. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy / S. Freedland, E. Humphreys, L. Mangold et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P. 433^39.

25. Freedland, S. Time to prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy and risk of prostate cancer specific mortality / S. Freedland, E. Humphreys, L. Mangold et al. // J Urol. - 2006. - Vol. 176. - P. 1404-1408.

26. Boorjian, S. Long-term risk of clinical progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy: the impact of time from surgery to recurrence / S. Boorjian, R. Thompson, M. Tollefson et al. // Eur Urol. - 2011. - Vol. 59. - P. 893-899.

27. Amling, C. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? / C. Amling, E. Bergstralh, M. Blute et al. // J Urol. - 2001. - Vol. 165, №4. - P. 1146-1151.

28. Freedland S. Defining the ideal cutpoint for determining PSA recurrence after radical prostatectomy. Prostate-specific antigen / S. Freedland, M. Sutter, F.

Dorey et al. // Urol. - 2003. - Vol. 61, №2. - P. 365-369.

29. Stephenson, A. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition / A. Stephenson, M. Kattan, J. Eastham et al. // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24, № 24. - P. 3973-3978.

30. Planas, J. Biochemical recurrence criteria after radical prostatectomy. Natural history of the disease / J. Planas, J. Morote // Arch Esp Urol. - 2012. - Vol. 65, № l.-P. 4-11.

31. Roach, M. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference / M. Roach, G. Hanks, H. Thames et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - Vol. 65, № 4. - P. 965-974.

32. Uchio, E. Impact of biochemical recurrence in prostate cancer among US veterans / E. Uchio, M. Asian, C. Wells et al. // Arch Intern Med. - 2010. - Vol. 170, №5.-P. 1390-1395.

33. Bostwick, D. Prognostic factors in prostate cancer: College of American Pathologists consensus statement 1999 / D. Bostwick, D. Grignon, M. Amin et al. // Arch Pathol Lab Med. - 2000. - Vol. 124. - P. 995-1000.

34. D'Amico, A. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer / A. D'Amico, R. Whittington, S. Malkowicz et al. // JAMA. - 1998. -Vol. 280. - P. 969-974.

35. Freedland, S. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen / S. Freedland, M. Terris, G. Csathy et al. // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 2215-2220.

36. Diblasio, C. Use of nomograms to predict the risk of disease recurrence after definitive local therapy for prostate cancer / C. Diblasio, M. Kattan // Urol. -2003.-Vol. 62.-P. 9-18.

37. Partin, A. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update / A. Partin, M. Kattan, E. Subong et al. // JAMA. - 1997. -Vol. 277.-P. 1445-1451.

38. Blute, M. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer / M. Blute, E. Bergstralh, A. Partin et al. // J Urol. - 2000. - Vol. 164.-P. 1591-1595.

39. Partin, A. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium / A. Partin, L. Mangold, D. Lamm et al. // Urol. -2001.-Vol. 58-P. 843-848.

40. Augustin, H. Comparison of accuracy between the Partin tables of 1997 and 2001 to predict final pathological stage in clinically localized prostate cancer / H. Augustin, T. Eggert, S. Wenske et al. // J Urol. - 2004/ - Vol. 171. - P. 177-181.

41. Khan, M. Probability of biochemical recurrence by analysis of pathologic stage, Gleason score, and margin status for localized prostate cancer / M. Khan, A. Partin, L. Mangold et al. // Urol. - 2003. - Vol. 62. - P. 866-871.

42. Kattan, M. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer / M. Kattan, J. Eastham,A. Stapleton et al. // J Natl Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. - P. 766-771.

43. Rao, A. The discovery of prostate-specific antigen / A. Rao, H. Motiwala, O. Karim//BJU. - 2008. - Vol. 101, № l.-P. 5-10.

44.Stamey, T. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate / T. Stamey, N. Yang, A. Hay et al. // N Engl J Med. - 1987. - Vol. 317. -P. 909-916.

45. D'Amico, A. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era / A. D'Amico, R. Whittington, B. Malkowicz et al. // J Urol. - 2001. - Vol. 166, №6. - P. 2185-2188.

46. Antenor, J. Preoperative PSA and progression-free survival after radical prostatectomy for Stage Tic disease / J. Antenor, K. Roehl, S. Eggener et al. // Urol.-2005.-Vol. 66, № l.-P. 156-160.

47. Cheng, L. Preoperative prediction of surgical margin status in patients with prostate cancer treated by radical prostatectomy / L. Cheng, J. Slezak, E. Bergstralh et al. // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 15. - P. 2862-2868.

48. Grossfeld, G. Predicting recurrence after radical prostatectomy for patients with high risk prostate cancer /G. Grossfeld, D. Latini, D. Lubeck et al. // J Urol. -2003.-Vol. 169, № l.-P. 157-163.

49. Vessella, R. Trends in immunoassays of prostate-specific antigen: serum complexes and ultrasensitivity / R. Vessella // Clin Chem. - 1993. - Vol. 39, № 10.-P. 2035-2039.

50. Stamey, T. Early detection of residual prostate cancer after radical prostatectomy by an ultrasensitive assay for prostate specific antigen / T. Stamey, H. Graves, N. Wehner et al. // J Urol. - 1993. - Vol. 149, № 4. - P. 787-792.

51. Ferguson, R. Ultrasensitive detection of prostate-specific antigen by a time-resolved immunofluorometric assay and the Immuliteimmunochemiluminescent third-generation assay: potential applications in prostate and breast cancers / R. Ferguson, H. Yu, M. Kalyvas et al. // Clin Chem. - 1996. - Vol. 42, № 5. - P. 675-584.

52. Ellis, W. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive hemiluminescent prostate-specific antigen assay / W. Ellis, R. Vessella, J. Noteboom et al. // Urol. - 1997. - Vol. 50, № 4. - P. 573-579.

53. Doherty, A. Undetectable ultrasensitive PSA after radical prostatectomy for prostate cancer predicts relapse-free survival / A. Doherty, M. Bower, G. Smitphetal // BJC. - 2000. - Vol. 83, № 11. - P. 1432-1436.

54. Sakai, I. Usefulness of the nadir value of serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay as a predictor of biochemical recurrence after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer /1. Sakai, K. Harada, T. Kurahashi et al. // Urol Int. - 2006. - Vol. 76, № 3. - P. 227-231.

55. Shen, S. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy / S. Shen, H. Lepor, R. Yaffee et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 173, № 3. - P. Ill - 780.

56. Vesely, S. Ultrasensitive prostate-specific antigen nadir and time to nadir as independent predictors of biochemical recurrence in patients after radical prostatectomy for localized prostate cancer / S. Vesely, L. Jarolim, M. Babjuk et al. // Eur Urol. - 2010. - Vol. 10, № 2. - P. 274.

57. Malik, R. Three-year postoperative ultrasensitive prostate-specific antigen following open radical retropubic prostatectomy is a predictor for delayed biochemical recurrence / R.Malik, J. Goldberg, T. Hochman et al. // Eur Urol. -2011.- Vol 60, №3. - P. 19-28.

58. Witherspoon, L. Sensitive prostate-specific antigen measurements identify men with long disease free intervals and differentiate aggressive from indolent cancer recurrences within 2 years after radical prostatectomy / L. Witherspoon, T. Lapeyroliery // J Urol. - 1997. - Vol. 157, № 4. - P. 1322-1328.

59. Taylor, J. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy / J. Taylor, S. Koff, D. Dauser et al. // BJU Int. - 2006. - Vol. 98. - P. 540-543.

60. Humphrey, P. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate / P. Humphrey // Modern Pathology. - 2004. - Vol. 17. - P. 292-306.

61. Han, M. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han, A. Partin, M. Zahurak et al. // J Urol. - 2003. - Vol. 169. - P. 517-23.

62. Han, M. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy: The 15-year Johns Hopkins Experience / M. Han, A. Partin, C. Pound et al. // Urol Clin North Am. - 2001. -Vol. 28.-P. 555-565.

63. Zagars, G. The prognostic importance of Gleason grade in prostatic adenocarcinoma: a long-term follow-up study of 648 patients treated with radiation therapy / G. Zagars, A. Ayala, A. Eschenbach et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995. - Vol. 31. - P. 237-245.

64. Pan, C. The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading

56. Vesely, S. Ultrasensitive prostate-specific antigen nadir and time to nadir as independent predictors of biochemical recurrence in patients after radical prostatectomy for localized prostate cancer / S. Vesely, L. Jarolim, M. Babjuk et al. // Eur Urol. - 2010. - Vol. 10, № 2. - P. 274.

57. Malik, R. Three-year postoperative ultrasensitive prostate-specific antigen following open radical retropubic prostatectomy is a predictor for delayed biochemical recurrence / R.Malik, J. Goldberg, T. Hochman et al. // Eur Urol. — 2011.-Vol 60, №3.- P. 19-28.

58. Witherspoon, L. Sensitive prostate-specific antigen measurements identify men with long disease free intervals and differentiate aggressive from indolent cancer recurrences within 2 years after radical prostatectomy / L. Witherspoon, T. Lapeyroliery // J Urol. - 1997. - Vol. 157, № 4. - P. 1322-1328.

59. Taylor, J. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy / J. Taylor, S. Koff, D. Dauser et al. // BJU Int. - 2006. - Vol. 98. - P. 540-543.

60. Humphrey, P. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate / P. Humphrey // Modern Pathology. - 2004. - Vol. 17. - P. 292-306.

61. Han, M. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han, A. Partin, M. Zahurak et al. // J Urol. - 2003. - Vol. 169. - P. 517-23.

62. Han, M. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy: The 15-year Johns Hopkins Experience / M. Han, A. Partin, C. Pound et al. // Urol Clin North Am. - 2001. -Vol. 28.-P. 555-565.

63. Zagars, G. The prognostic importance of Gleason grade in prostatic adenocarcinoma: a long-term follow-up study of 648 patients treated with radiation therapy / G. Zagars, A. Ayala, A. Eschenbach et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1995. - Vol. 31. - P. 237-245.

64. Pan, C. The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading

system / С. Pan, S. Potter, A. Partin et al. // Am J Surg Pathol. - 2000. - Vol. 24. -P. 563-569.

65. Epstein, J. ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of prostatic carcinoma / J. Epstein, W. Allsbrook, M. Amin et al. // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol. 29. - P. 1228-1242.

66. Hattab, E. Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7 prostatic adenocarcinoma / E. Hattab, M. Koch, J. Eble et al. // J Urol. - 2006. - Vol. 175. - P. 1695-1699.

67. Patel, A. PSA failure following definitive treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary grade / A. Patel, M. Chen, A. Renshaw et al. // JAMA. - 2007. - Vol. 298, № 13. - P. 1533-1538.

68. Turker, P. Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival / P. Turker, E. Bas, S. Bozkurt et al. // Urol Oncol. - 2013. - Vol. 31, № 1. - P. 93-98.

69. Hashine, K. Tertiary Gleason pattern 5 and oncological outcomes after radical prostatectomy / K. Hashine, A. Yuasa, K. Shinomori et al. // Jpn J Clin Oncol. -2011.-Vol. 41, №4.-P. 571-576.

70. Isbarn, H. Prevalence of a tertiary Gleason grade and its impact on adverse histopathologic parameters in a contemporary radical prostatectomy series / H. Isbarn, S. Ahyai, F. Chun et al. // Eur Urol. - 2009. - Vol. 55, № 2. - P. 394 -403.

71.Van Oort, I. Does the tertiary Gleason pattern influence the PSA progression-free interval after retropubic radical prostatectomy for organ-confined prostate cancer? / I. van Oort, B. Schout, L. Kiemeney et al. // Eur Urol. - 2005. - Vol. 48, №4.-P. 572-576.

72. Ланг, T.A. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; Перевод с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. - 477 с.

73. Kausik, S. Prognostic significance of positive surgical margins in patients with extraprostatic carcinoma after radical prostatectomy / S. Kausik, M. Blute, T. Sebo et al. // Cancer. - 2002. - Vol. 95, № 6. - P. 1215-1219.

74. Van Oort, I. Prognostic factors in radical prostatectomy specimens: what do we need to know from pathologists? / I. van Oort, C. Hulsbergen-vandeKaa, J. Witjes // Eur Urol. - 2008. - Vol. 7, № 12. - P. 703-742.

75. Izard, J. Positive surgical margins at radical prostatectomy: Population-based averages within PSA and Gleason strata / J. Izard, M. Salazar, S. Chatterjee et al. // Can Urol Assoc J. - 2013. - Vol. 7. - P. 561-566.

76. Han, M. Era specific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer / M. Han, A. Partin, S. Piantadosi et al. // J Urol. - 2001. - Vol. 166, № 2. - P. 416-419.

77. Palapattu, G. Prostate specific antigen progression in men with lymph node metastases following radical prostatectomy: results of long-term follow up / G. Palapattu, M. Allaf, B. Trock et al. // Urol. - 2004. - Vol. 172. - P. 1860-1864.

78. Cagiannos, P. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer / P. Cagiannos, P. Karakiewicz, J. Eastham et al. // J Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 1798 - 1803.

79. Rasiah, K. Prognostic significance of Gleason pattern in patients with Gleason score 7 prostate carcinoma / K. Rasiah, P. Strieker, A. Haynes et al. // Cancer. -2003. - Vol. 98, №12. - P. 2560-2565.

80. Sakr, W. Gleason score 7 prostate cancer: A heterogeneous entity? Correlation with pathologic parameters and disease-free survival / W. Sakr, M. Tefilli, D. Grignon et al. // Urol. - 2000. - Vol.56. - P. 730-734.

81. Chan, T. Prognostic significance of Gleason score 3+4 versus Gleason score 4+3 tumor at radical prostatectomy / T. Chan, A. Partin, P. Walsh et al. // Urol. -2000.-Vol. 56.-P. 823-827.

82. Lau, W. Prognostic factors for survival of patients with pathological Gleason score 7 prostate cancer: Differences in outcome between primary Gleason grades

© ^

3 and 4 / W. Lau, M. Blute, D. Bostwick et al. // J Urol. -2001. - Vol. 166. - P. 1692-1697.

83. Quinn, D. Prognostic significance of pathologic features in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy: implications for staging systems and predictive models / D. Quinn, S. Henshall, A. Haynes et al. // J Clin Oncol. -2001.-Vol. 19.-P. 3692-3705.

84. Eggener, S. Predicting 15-year prostate cancer specific mortality after radical prostatectomy / S. Eggener, P. Scardino, P. Walsh et al. // J Urol. 2011. -Vol.185.-P. 869-875.

85. Ward, J. Rising prostate-specific antigen after primary prostate cancer therapy / J. Ward, J. Moul // Nat Clin Pract Urol. - 2005. - Vol. 2. - P. 174-182.