Диагностическая значимость показателей функциональной активности нейтрофилов при сепсисе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пыхова Любовь Романовна

• Пыхова Любовь Романовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Пыхова Любовь Романовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ СЕПСИСЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Сепсис и его иммунопатогенез

1.2. Нейтрофилы и их роль при сепсисе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Подсчет общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы

2.2.2. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови

2.2.3. Оценка внутриклеточного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови

2.2.4. Способ определения и подсчет нейтрофильных внеклеточных ловушек в периферической крови

2.3. Количественное определение прокальцитонина в сыворотке крови

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛЕЙКОЦИТАРНОЙ ФОРМУЛЫ, ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛОВ И ПРОКАЛЬЦИТОНИНА У БОЛЬНЫХ С СЕПСИСОМ

3.1. Анализ показателей лейкоцитарной формулы, функциональной активности нейтрофилов и прокальцитонина у больных с сепсисом в динамике

3.2. Сравнительный анализ показателей лейкоцитарной формулы, функциональной активности нейтрофилов и уровня прокальцитонина у пациентов с сепсисом в зависимости от исхода заболевания

3.2.1. Анализ показателей лейкоцитарной формулы у пациентов с сепсисом с благоприятным и неблагоприятным исходом

3.2.2. Анализ функциональной активности нейтрофилов у пациентов с сепсисом с благоприятным и неблагоприятным исходом

3.2.3. Анализ уровня сывороточного прокальцитонина у пациентов с сепсисом с

благоприятным и неблагоприятным исходом

ГЛАВА 4. ВЫЯВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ ИЗУЧАЕМЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ, ДИНАМИКОЙ И ИСХОДОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ У

ПАЦИЕНТОВ С СЕПСИСОМ

ГЛАВА 5. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ

СЕПСИСЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость показателей функциональной активности нейтрофилов при сепсисе»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

«Мировое сообщество должно незамедлительно активизировать усилия по повышению качества данных о сепсисе, чтобы все страны могли своевременно выявлять и лечить этот опасный синдром», - отмечает Тедрос Адханом Гебрейес [85]. Данное заявление генерального директора Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подтверждает тот факт, что диагностика и лечение сепсиса на сегодняшний день остается весьма актуальной проблемой.

Согласно расчетам, частота возникновения сепсиса по всему миру ежегодно составляет более 30 миллионов человек и, согласно последним исследованиям, ежегодно уносит жизни 11 миллионов человек, нередко в детском возрасте. Кроме того, миллионы перенесших сепсис пациентов становятся инвалидами [75].

Понимание патофизиологии сепсиса за последние десятилетия значительно расширилось, однако поиск методов ранней и точной диагностики и прогноза сепсиса, а также специфического лечения по-прежнему актуален [33]. С углублением понимания патофизиологического процесса сепсиса он теперь определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисбалансом именно иммунного ответа хозяина на инфекцию [137].

Нейтрофильные гранулоциты, являясь клетками врожденной иммунной системы, используют различные стратегии антимикробной защиты организма в процессе развития инфекционного воспаления. На сегодняшний день их роль во время сепсиса активно изучается. Предполагается, что во время сепсиса нарушается их миграция и антимикробная активность, которая может выражаться как внутри-, так и внеклеточным киллингом микроорганизмов [68, 133].

В зависимости от природы сигнала активации и стоящих перед ними эффекторных задач, нейтрофилы применяют фагоцитоз, дегрануляцию или нетоз,

являясь активными участниками модуляции иммунных реакций врожденной иммунной системы и приобретенного адаптивного иммунитета. Нетоз - процесс образования нейтрофилами внеклеточных сетей (ловушек) (НВЛ). Известно, что другие клетки, такие как эозинофилы [162] и тучные клетки [147], моноциты и макрофаги [61] также выделяют внеклеточные ловушки, состоящие из ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) и антимикробных белков, но в меньшей степени по сравнению с нейтрофилами, и микробицидная активность этих внеклеточных ловушек еще не определена [44, 151]. Помимо этого, нейтрофилы являются самой многочисленной популяцией среди лейкоцитов - 40 % - 70 % от всех лейкоцитов человека [95], и первыми устремляются в очаг воспаления. В связи с этим, обнаруженные нами внеклеточные сети в периферической крови, вероятнее всего были образованы именно нейтрофилами.

С одной стороны, нейтрофилы защищают наш организм, выполняя свою антимикробную функцию, фагоцитируя и убивая чужеродные микроорганизмы путем высвобождения большого количества цитокинов, дефенсинов и активных форм кислорода (АФК), а также с помощью нетоза [115]. С другой стороны, показано, что гиперактивация нейтрофильных гранулоцитов приводит к повреждению тканей организма-хозяина и может осложнять течение заболевания [19, 108]. При сепсисе массовый нетоз происходит непосредственно в кровеносных сосудах [62], и может приводить к формированию тромбов, в том числе в коронарных артериях [94, 110], что может привести к развитию ДВС-синдрома и в дальнейшем способствовать развитию полиорганной недостаточности [120].

Несомненно, что реализация нейтрофильными гранулоцитами своих функций при сепсисе имеет важное значение - это подтверждается многочисленными литературными данными [38, 68, 72, 88, 133]. Однако отсутствуют сведения о возможности использования показателей функциональной активности этих клеток для диагностики данного заболевания. Известно, что при сепсисе происходит активация нейтрофилов, однако не ясно, по какому пути будет происходить реализация их антимикробных функций: путем фагоцитоза или путем формирования внеклеточных сетей.

Традиционным тестом для лабораторной диагностики сепсиса, помимо гемокультуры, является прокальцитонин (ПКТ). Прокальцитониновый тест входит в международные и отечественные рекомендации по диагностике сепсиса и оценке эффективности его лечения [32, 70]. Однако первостепенной задачей остается разработка быстрых, экономически доступных и эффективных средств диагностики и прогноза сепсиса. ВОЗ призывает содействовать проведению научных исследований, направленных на изучение инновационных средств диагностики и лечения сепсиса на протяжении всей жизни, в том числе в области новых противомикробных и альтернативных препаратов, диагностических экспресс-тестов, вакцин и других важных технологий, мер вмешательства и методов лечения [33].

В связи с этим данная работа посвящена изучению показателей функциональной активности нейтрофилов в динамике и выявлению приоритетной антимикробной стратегии при сепсисе, а также возможности их использования для диагностики и прогноза сепсиса.

Цель исследования

Оценить показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови в динамике и возможность их использования для диагностики и прогноза сепсиса.

Задачи исследования

1. Изучить динамику показателей периферической крови: общее количество лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, функциональную активность нейтрофилов и уровень прокальцитонина у пациентов с сепсисом.

2. Провести сравнительный анализ показателей периферической крови у пациентов с сепсисом в зависимости от исхода: общее количество лейкоцитов,

лейкоцитарную формулу, функциональную активность нейтрофилов и уровень прокальцитонина.

3. Установить взаимосвязи между показателями функциональной активности нейтрофилов периферической крови, уровнем прокальцитонина, динамикой и исходом заболевания и выявить основной путь реализации антимикробной функции нейтрофилов при сепсисе.

4. Определить диагностическую и прогностическую значимость показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови при сепсисе.

Методология и методы исследования

В исследовании приняли участие 49 пациентов (22 женщины и 27 мужчин) в возрасте от 25 до 80 лет. Средний возраст 53±27,5 лет. У всех обследуемых лиц был диагностирован сепсис. Группу контроля составили условно здоровые лица (10 женщин и 10 мужчин). В ходе работы было сформировано 2 подгруппы. В подгруппу 1 были включены 30 пациентов с благоприятным исходом сепсиса. Подгруппа 2 состояла из 19 пациентов с неблагоприятным (летальным) исходом заболевания.

Материалом для исследования служила цельная периферическая кровь и сыворотка крови. Для оценки количества различных видов лейкоцитов выполнялся анализ стандартной лейкоцитарной формулы. Функциональную активность нейтрофилов оценивали по фагоцитарной активности и внутриклеточному кислородзависимому метаболизму. Определение концентрации прокальцитонина осуществлялось методом ИФА. Оценка морфологических форм нейтрофилов проводилась согласно патенту «Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови», предложенному Савочкиной А.Ю. и др. (окраска фиксированных препаратов по Романовскому-Гимзе).

Для проведения данного исследования применялся комплексный подход, включающий лабораторные и статистические методы. Все исследования

проведены с учетом требований международных и российских законодательных актов об юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность полученных данных в ходе научной работы, обоснованность выводов и рекомендаций определялись достаточным количеством наблюдений, корректным анализом и интерпретацией полученных результатов, статистической обработкой данных с применением рекомендуемых статистических методов и прикладных статистических пакетов: SPSS (version 23.0, IBM® SPSS® Statistics), PAST (version 4.06 [89]), графические построения - в пакетах PAST, Excel и KyPlot (version 6.0, [161]).

Основные результаты диссертационного исследования доложены на всероссийских и международных конференциях и форумах: Международный медицинский форум «Вузовская наука. Инновации» (Москва, 2017); Объединенный иммунологический форум (Новосибирск, 2019); Восьмая научно-практическая школа-конференция Аллергология и клиническая иммунология (Сочи, 2022). Работа выполнена при поддержке гранта Фонда содействия инновациям (2016 год).

Автором совместно с научным руководителем д.м.н., доцентом Савочкиной А.Ю. был разработан дизайн научной работы, сформулированы цель и задачи исследования, положения, научная новизна и выводы. Поиск и анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, лабораторные исследования, статистическая обработка полученных данных, написание текста диссертационной работы были выполнены автором самостоятельно. Публикации и представление результатов исследования в виде докладов на форумах и конференциях автором лично и в соавторстве с научным руководителем.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с сепсисом наиболее значимые изменения показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови регистрируются при летальном исходе на третьи сутки заболевания.

2. Образование нейтрофилами внеклеточных сетей является приоритетной стратегией антимикробной защиты организма при сепсисе.

3. Определение абсолютного количество нейтрофильных внеклеточных ловушек в периферической крови у пациентов на первые сутки заболевания может служить диагностическим маркером при сепсисе, а на третьи сутки заболевания -маркером неблагоприятного прогноза.

Научная новизна

Впервые у пациентов с сепсисом в динамике в зависимости от исхода изучена функциональная активность нейтрофилов (внутриклеточный кислородзависимый метаболизм, фагоцитоз, нетоз) в периферической крови.

Выявлены взаимосвязи между фагоцитарной активностью нейтрофилов, внутриклеточным кислородзависимым метаболизмом и нетозом. Выдвинуто предположение, что реализация нейтрофилами антимикробной защиты при сепсисе преимущественно осуществляется посредством образования нейтрофильных внеклеточных ловушек. Впервые при сепсисе определена взаимосвязь между количеством нейтрофильных внеклеточных ловушек и уровнем прокальцитонина.

На основании ROC-анализа выявлен наиболее значимый показатель функциональной активности нейтрофилов в периферической крови при сепсисе-абсолютное количество внеклеточных ловушек. Определение данного показателя в периферической крови пациентов можно использовать для ранней диагностики сепсиса и прогноза исхода заболевания.

Получен патент № 271555 от 02.03.2020 г. «Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови». Поданы две заявки на патенты: «Способ ранней диагностики сепсиса с помощью определения внеклеточной ДНК гранулоцитов в периферической крови» (регистрационный №2022121239 от 03.08.2022г.) и «Способ прогноза исхода сепсиса с помощью определения внеклеточной ДНК гранулоцитов в периферической крови» (регистрационный №2022128666 от 07.11.2022г.).

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что приоритетным механизмом реализации антимикробного действия нейтрофилов при сепсисе является образование нейтрофильных внеклеточных ловушек. Полученные данные вносят вклад в понимание роли нейтрофилов и их функционирования при сепсисе.

Практическая значимость полученных данных заключается в возможности применения показателя функциональной активности нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофильных внеклеточных ловушек периферической крови) в качестве лабораторного маркера ранней диагностики и прогноза сепсиса.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в лабораторную практику НИИ иммунологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Министерства здравоохранения РФ и ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница; используются в учебной работе кафедры Микробиологии, вирусологии, и иммунологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Министерства здравоохранения РФ при проведении практических занятий по теме «Врожденный иммунитет», и лекций по теме «Роль факторов врожденного иммунитета в противомикробной защите, воспалении и тканевой регенерации. Регуляция врожденного иммунитета».

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 106 страницах текста, иллюстрирована 16 таблицами, 17 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 164 источника, в том числе 38 отечественных и 126 зарубежных.

Глава 1. Роль нейтрофильных гранулоцитов при сепсисе

1.1. Иммунопатогенез сепсиса

Сепсис занимает 11-е место среди всех причин смерти населения. Частота сепсиса, по крайней мере, в индустриальных странах, составляет 50-100 случаев на 100 тысяч населения. Частота возникновения сепсиса по всему миру оценивается ежегодно в 31,5 миллионов случаев, 19,4 из которых - тяжелый сепсис. Сепсис случается чаще, чем сердечные и онкологические заболевания. От сепсиса умирает больше людей, чем от рака легкого, рака предстательной железы, молочной железы и синдрома приобретенного иммунодефицита вместе взятых. У больного сепсисом риск смерти в 5 раз выше, чем у людей с инфарктом миокарда или инсультом. В США за последние 10 лет число больных сепсисом ежегодно возрастает на 8-13% и на сегодняшний день превысило число госпитализаций по поводу инфаркта миокарда. Сепсис здесь ежегодно поражает 1,7 миллиона взрослых, а более чем 250 000 случаев заканчивается летально. Практически каждые несколько секунд на Земле от сепсиса умирает 1 больной [3, 35, 127, 137].

На третьем международном конгрессе по определению сепсиса и септического шока (2016) принята концепция «Сепсис-3», где сепсис - это «жизнеугрожающая органная дисфункция вследствие дизрегуляторного ответа организма на инфекцию» [137].

Сепсис — системная воспалительная реакция в ответ на местный инфекционный процесс. Является синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) на эндотоксическую агрессию. При отсутствии эффективной терапии сопровождается синдромом полиорганной недостаточности и бактериемией [13]. С точки зрения медицины, сепсис является тяжёлым состоянием, вызываемым попаданием в кровь (необходимо отличать от понятия бактериемия) и ткани организма инфекции, например, гноеродных микроорганизмов и продуктов их

жизнедеятельности — токсинов. Характеризуется воспалительным процессом не в каком-либо отдельном органе, а во всём организме [50, 107].

Сепсис развивается, когда ответ организма на инфекцию приводит к повреждению его собственных тканей и органов, и может привести к смерти или серьезному ухудшению состояния. Количество пациентов с сепсисом ежегодно возрастает на 1,5-2%, и смертность продолжает расти [137]. Несмотря на то, что понимание патофизиологических особенностей сепсиса значительно возросло за последние десятилетия, до сих пор отсутствует специфическое лечение сепсиса. Если сепсис не распознать на ранней стадии и не обеспечить своевременное лечение, он может вызвать септический шок, полиорганную недостаточность и смерть [74].

Патофизиологически сепсис начинается с бурной воспалительной реакции, которая может длиться несколько дней, а затем переходить в более затяжной иммуносупрессивный период, исход которого зависит от иммунной системы больного [38]. Появляется все больше научных трудов и данных о том, что иммунная система играет ключевую роль в развитии сепсиса. Иммуносупрессия является одной из главных причин смертности при сепсисе. Также происходит аномальная активация иммунных клеток, их массивный апоптоз, фенотипические и функциональные изменения клеток, что является патологической основой иммунных нарушений и причиной развития иммуносупрессии [124].

Также, сепсис является сложным взаимодействием провоспалительных и противовоспалительных процессов, что нередко определяет судьбу пациента. В основе сепсиса лежит синдром системного воспаления с неконтролируемым выбросом цитокинов. Провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, 1КЫ-у, ИЛ-12), которые продуцируются моноцитами/макрофагами и Т-клетками являются необходимыми медиаторами для эффективного ответа против инфекции, их синтез приводит к рекрутированию в очаг инфекции дополнительного числа эффекторных клеток и активации их фагоцитарной и бактерицидной активности, а также запуску антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует

элиминации патогена, однако, выполняя защитную функцию они могут оказывать и повреждающее действие на организм, обусловливая развитие септического шока и полиорганной недостаточности. В свою очередь противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, TGF-P), появление которых направлено на ограничение избыточных проявлений системного воспалительного ответа и в этом случае играть позитивную роль, могут также вызывать угнетение иммунитета и приводить к развитию иммунодепрессии, повышая летальность на поздних этапах септического процесса [37]. Подтверждением тому являются данные о корреляции уровня противовоспалительных цитокинов с тяжестью заболевания, развитием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом. Проведенными недавно исследованиями продемонстрировано, что у больных с фебрильной лихорадкой и пациентов с тяжелым сепсисом уровень отношения ИЛ-10/ФНО-а достоверно выше в подгруппе пациентов с летальным исходом [77, 145]. Баланс между двумя оппозитными группами медиаторов во многом определяет характер течения и исход заболевания.

Обычно сепсис развивается только по нарастающей (ациклично). Следовательно, клиническое понимание сепсиса подразумевает утрату организмом способности локализовывать и подавлять возбудителей инфекций за пределами инфекционного очага и невозможность самостоятельного выздоровления. Дисфункция иммунной системы при сепсисе: неадекватное функционирование противоинфекционных защитных механизмов, обеспечиваемых факторами врожденного (конституционного) иммунитета и механизмами приобретенного (адаптивного) иммунитета — неотъемлемая составляющая сепсиса. Неадекватность может проявляться избыточностью защитных реакций организма (ССВО) и/или их недостаточностью (общая иммунодепрессия) [19]. Сепсис -гетерогенный процесс с выраженной индивидуальной вариабельностью, что усложняет его диагностику и лечение.

Как говорилось ранее, не смотря на новые методические и клинические рекомендации, неоднократное изменение концепции сепсиса, впечатляющие достижения современной медицины, окончательно преодолеть существующие

трудности ранней постановки диагноза и оценки эффективности лечения заболевания не предоставляется возможным. Статистика сепсиса неуклонно растет из-за старения населения, распространения количества иммуносупрессивных состояний, химиотерапии раковых заболеваний, широкого применения инвазивных технологий. Сепсис может развиться у любого человека с инфекцией, однако повышенному риску подвергаются уязвимые группы населения, такие как пожилые люди, беременные женщины, новорожденные, госпитализированные пациенты и лица с вирусом иммунодефицита человека или синдромом приобретенного иммунодефицита, циррозом печени, раком, заболеваниями почек, аутоиммунными заболеваниями или, например, удаленной селезенкой [86, 138]. Примерно половина от 49 миллионов ежегодно происходящих случаев сепсиса приходится на детей, из которых 2,9 миллиона умирают; в большинстве случаев их смерть можно предупредить путем ранней диагностики и оказания надлежащей медицинской помощи. Опасность продолжает угрожать и выжившим пациентам, из которых только половина выздоравливают полностью, а остальные либо умирают в течение 1 года, либо живут с бременем хронической инвалидности [85].

Как правило, сепсис вызывается бактериями, но у некоторых пациентов инфекционный процесс протекает без клинически выраженных признаков и симптомов. Также, ССВО может быть по клиническим проявления схож с бактериальным сепсисом, но вызван причинами, не связанными с инфекцией. Поэтому одной из первых важных задач является быстро и точно распознавать воспалительные процессы, связанные, либо не связанные с бактериальными инфекциями [9, 10, 27].

Повышение уровня традиционно применяемых для диагностики воспалений маркеров в плазме, таких как: белки острой фазы воспаления (С -реактивный белок (СРБ), церулоплазмин, ферритин, альбумин и др.), ИЛ-6, ФНО-а происходит не только при инфекциях, но и в случаях, с инфекциями не связанных. Например, при некрозах тканей (обширные ожоги, травмы), при некоторых злокачественных опухолях, у пациентов со стерильными формами панкреонекроза, у пациентов после обширных хирургических вмешательств и даже при тяжелой форме

сердечной недостаточности [6, 7, 9, 10, 27]. Роль СРБ во время острого воспаления не совсем ясна. Он может связывать фосфолипидные компоненты микроорганизмов (и поврежденных клеток-хозяев), облегчая их удаление макрофагами. Поскольку уровни СРБ повышаются гораздо значительнее во время острого воспаления, чем уровни других белков острой фазы, тест десятилетиями использовался для определения наличия воспалительного или инфекционного заболевания, а в последнее время также в качестве биомаркера воспаления, сопровождающего атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания [48]. СРБ также часто используется для наблюдения за пациентами после операции; в этот период его уровни обычно повышены по сравнению с дооперационными уровнями, но они быстро снижаются, если не присутствует послеоперационная инфекция. Его низкая специфичность является его основным недостатком в качестве биомаркера сепсиса [152]. Существуют еще так называемые «классические» маркеры воспаления, такие как общее количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов, уровень СРБ, но эти методы имеют низкую специфичность и соответственно для ранней и точной диагностики сепсиса ненадежны. Микробиологическое исследование биосред остается «золотым стандартом» диагностики гнойно-септических осложнений, но данный метод также имеет свои недостатки: процесс трудоемкий, с учетом сроков исполнения (24-48 и более часов), не может использоваться в качестве раннего критерия сепсиса, а также бактериемия определяется лишь в 25-45% случаев. К современным и специфичным маркерам можно отнести пресепсин, но определение данного показателя требует дорогостоящего оборудования и реактивов [7, 10]. На сегодняшний день традиционным тестом для лабораторной диагностики сепсиса, помимо гемокультуры, является прокальцитонин. Прокальцитониновый тест входит в международные и отечественные рекомендации по диагностике и оценке эффективности лечения пациентов с сепсисом [70].

Прокальцитонин является предшественником гормона кальцитонина (КТ). В норме его синтез происходит в С-клетках щитовидной железы. В начале 1990-х годов исследователи обнаружили повышенные уровни ПКТ у пациентов с

инвазивной бактериальной инфекцией [42]. При наличии инфекции и развития сепсиса ПКТ синтезируется в клетках печени, почек, легкого, мышечной ткани, которые, в отличие от С-клеток, не имеют специфических ферментов для расщепления ПКТ, что приводит к повышению его концентрации в крови [112]. Последующие исследования показали, что ПКТ является частью системного ответа, который приводит к тяжелому сепсису [102]. За последнее десятилетие многочисленные исследования изучали диагностическую полезность ПКТ, обычно сравнивая ее с таковой у СРБ. Первоначально было установлено, что ПКТ, что неудивительно, является более чувствительным и специфичным, чем СРБ, для бактериальной инфекции [136]. Однако вопрос о том, является ли ПКТ более чувствительным и специфичным, чем СРБ, для диагностики сепсиса, все еще обсуждается. Уровни ПКТ могут варьировать на ранних стадиях развития сепсиса, и прогностическая способность теста, вероятно, будет значительной только на более поздних стадиях течения заболевания [47, 55]. На практике работы лабораторий определение уровня прокальцитонина имеет свои достоинства и недостатки. К достоинствам можно отнести прежде всего высокую чувствительность стандартизованных тест-систем и скорость получения результата. Недостаток: ПКТ не может со стопроцентной надежностью считаться специфическим индикатором именно инфекционного воспаления, так как доказано его неспецифическое по отношению к бактериальной инфекции повышение при обширных травмах, послеоперационных состояниях, ожогах, тепловом ударе, у пациентов с длительным или тяжелым кардиогенным шоком, у пациентов с тяжелыми и продолжительными нарушениями микроциркуляции и других состояниях, обусловленное появлением в циркуляции больших количеств DAMPs (Молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями, Damage associated molecular patterns) [7, 29, 45, 49]. Недавно Philipp Scheutz и соавт. опубликовали мета-анализ, в котором анализируется большое количество клинических испытаний, проведенных для подтверждения роли ПКТ в программах управления антибиотиками. Повышение уровня ПКТ само по себе, вероятно, не должно приводить к агрессивному лечению тяжелобольных пациентов, особенно если

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пыхова Любовь Романовна, 2023 год

Список литературы

1. Айвазян, С.А. Прикладная статистика : Классификация и снижение размерности / С.А. Айвазян, В.М. Бухштабер, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. -Москва : Финансы и статистика, 1989. - 607 с. - ISBN 5-279-00054-Х.

2. Андрюков, Б.Г. Защитные стратегии нейтрофильных гранулоцитов от патогенных бактерий / Б.Г. Андрюков, Л.М. Сомова, Е.И. Дробот, Е.В. Матосова // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2017. - № 1 (68). - С. 4-18.

3. Белобородова, Н.В. Сепсис : новый взгляд на проблему / Н.В. Белобородова // Терапевтический архив. - 2013. - № 11. - С. 82-90.

4. Браверман, Э.М. Структурные методы обработки эмпирических данных / Э.М. Браверман, И.Б. Мучник. - Москва : Наука, 1983. - 464 с.

5. Булава, Г.В. Предикторы сепсиса у пациентов с неотложными состояниями / Г.В. Булава, М.В. Андросова, А.К. Шабанов, О.В. Никитина, И.В. Александрова // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2017. № 6 (1). - С. 13-19.

6. Вельков, В.В. С-реактивный белок - в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий / В.В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. - 2008. - № 2 (21). - С. 37-48.

7. Вельков, В.В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной лабораторной диагностике / В.В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. - 2009. - № 1 (26). - С. 34-48.

8. Галкин, А.А. Нейтрофилы и синдром системного воспалительного ответа / А.А. Галкин, В.С. Демидова // Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б.М. Костючёнка. - 2015. - Т. 2, № 2. - С. 25-31.

9. Гельфанд, Б.Р. Прокальцитонин : новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, Т.Б. Бражник [и др.] // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 2. - С. 37-44.

10. Гельфанд, Б.Р. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса / Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2007. - Т. 5, № 1. - С. 17-24.

11. Гоманова, Л.И. Сепсис в XXI веке : этиология, факторы риска, эпидемиологические особенности, осложнения, профилактика / Л.И. Гоманова, А.Ю. Бражников // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - Т. 20, № 3. - C. 111112.

12. Данилова, Л.А. Анализы крови и мочи / Л.А. Данилова. - 2-е изд., перераб. и доп. - Санкт-Петербург : ЗАО «Салит», ООО «Издательство Деан», 1999. - 128 с. -- ISBN 5889770470.

13. Дерматовенерология : национальное руководство / под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1024 с. - ISBN 978-5-9704-2305-9.

14. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Шишкова, А.Ю. Савочкина. - Москва : Изд-во РАМН, 2009. - 203 с. - ISBN 978-5-7901-0052-9.

15. Зангиева, И.К. Сравнительный анализ способов проведения факторного анализа на порядковых переменных / И.К. Зангиева, А.Н. Ротмистров // Мониторинг общественного мнения: экономические и социальные перемены. -2018. - № 3. - С. 29-46.

16. Игнатов, П.Е. Иммунитет и инфекция / П.Е. Игнатов. - Москва : Время, 2002. - 352 с. - ISBN 5-94117-038-6.

17. Исакин, М.А. Исследование качества высшего инженерного образования по данным анкетирования студентов с помощью метода нелинейных главных компонент (NLPCA) / М.А. Исакин, Г.В. Теплых // Прикладная эконометрика. - 2011. - Т. 21, № 1. - С. 70-96.

18. Калашникова, А. А. Субпопуляции моноцитов у здоровых лиц и у пациентов с сепсисом / А. А. Калашникова, Т. М. Ворошилова, Л. В. Чиненова, Н.

И. Давыдова, Н. М. Калинина // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. -С. 815-824.

19. Козлов, В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса / В.К. Козлов, Л.И. Винницкий // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1, № 4. - С. 6576.

20. Коротина, О.Л. Нейтрофильные внеклеточные ловушки : механизмы образования, функции / О.Л. Коротина, И.И. Генералов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 4. - С. 23-32.

21. Косыбаева, А.Е. Современное представление о механизмах образования нейтрофильных внеклеточных ловушек / А.Е. Косыбаева, М. Мараткызы, Э.В. Итаева [и др.]. - Text : electronic // Международный студенческий научный вестник. - 2019. - № 1. - URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19510 (дата обращения : 27.04.2022).

22. Логинова, О.П. Прокальцитонин : применение в практике: практ. пособие для врачей / О.П. Логинова, Н.И. Шевченко. - Гомель : ГУ «РНПЦ РМиЭЧ», 2018. - 49 с.

23. Маянский, А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетрозолия: метод. рекомендации / А.Н. Маянский, М.К. Виксман. - Казань, 1979. - 11 с.

24. Морозова, И.Ю. Лейкоцитоз и агрегационная активность тромбоцитов в прогнозировании исходов острых нарушений мозгового кровообращения / И.Ю. Морозова, Н.Н. Страмбовская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. -№ 4. - С. 13-17.

25. Моррисон, В.В. Значение определения концентрации прокальцитонина плазмы крови в диагностике септических состояний / В.В. Мориссон, А.Ю. Божедомов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 2. - С. 261-267.

26. Нестерова, И.В. Нейтрофильные гранулоциты : новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова [и др.] // Иммунология. - 2015. - № 4. - С. 257-265.

27. Олефиренко, Г.А. Применение С-реактивного белка в лабораторной практике / Г.А. Олефиренко, Г.В. Чиликина, О.П. Шевченко // Лабораторная диагностика / под ред. В.В. Долгова, О.П. Шевченко. - Москва : Реафарм, 2005. -C. 144-146.

28. Перова, М.Д. Открытие нейтрофильных внеклеточных ловушек-новый этап в изучении морфогенеза и функций нейтрофилов / М.Д. Перова, М.Г. Шубич // Морфология. - 2011. - Т. 139, № 3. - С. 89-96.

29. Полякова, А.С. Диагностическая ценность определения уровня прокальцитонина в практике инфекциониста / А.С. Полякова, Д.М. Бакрадзе, В.К. Даточенко, Д.Д. Гадлия // Вопросы современной педиатрии. - 2017. - Т. 16, № 4. -С. 334-341.

30. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 1. / под ред. А.И. Воробьёва. -Москва : Ньюдиамед, 2002. - 280 с. - ISBN 5-88107-038-0.

31. Савочкина, А.Ю. Нейтрофильные внеклеточные ловушки : механизмы образования, методы обнаружения, биологическая роль: специальность 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» : дис. ... д -ра мед. наук / Савочкина Альбина Юрьевна. - Челябинск, 2012. - 212 с.

32. Сапичева, Ю.Ю. Тактика ведения пациентов с сепсисом и септическим шоком в многопрофильном стационаре : учебное пособие / Ю.Ю. Сапичева, В.В. Лихванцев, Э.Л. Петровская, А.Ф. Лопатин. - Москва : МОНИКИ М, - 2015. - 40 с. - ISBN 978-5-98511-299-3.

33. Семидесятая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. -WHA70.7. - 29 мая 2017. - C. 5.

34. Сепсис: учебное пособие / Ю.И. Веденин, И.В. Михин, Ю.В. Кухтенко. - Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2020. - 67 с.

35. Сепсис : классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практ. рук. / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Мед. информ. агентство, 2011. - 352 с.

36. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. - Москва : Медицина, 1984. - 272 с.

37. Черных, Е.Р. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 3. - С. 415.

38. Шен, С.-Ф. Нарушение апоптоза нейтрофилов при сепсисе / С.-Ф. Шен, В.-С. Гуан, Дж.-Ф. Ду, Л.В. Пузырева // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 119-126.

39. Abrams, S.T. A Novel Assay for Neutrophil Extracellular Trap Formation Independently Predicts Disseminated Intravascular Coagulation and Mortality in Critically Ill Patients / S.T. Abrams, B. Morton, Y. Alhamdi [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2019. - Vol. 200, № 7. - P. 869-880.

40. Alarcon, P. d (-) lactic acid-induced adhesion of bovine neutrophils onto endothelial cells is dependent on neutrophils extracellular traps formation and CD11b expression / P. Alarcon, C. Manosalva, I. Conejeros [et al.] // Frontiers in immunology. -2017. - Vol. 8. - P. 975.

41. Allam, R. Histones from dying renal cells aggravate kidney injury via TLR2 and TLR4 / R. Allam, C.R. Scherbaum, M.N. Darisipudi [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2012. - Vol. 23, № 8. - P. 1375-1388.

42. Assicot, M. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection / M. Assicot, D. Gendrel, H. Carsin [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 341, № 8844. - P. 515-518.

43. Azzouz, D. ApoNETosis : discovery of a novel form of neutrophil death with concomitant apoptosis and NETosis / D. Azzouz, N. Palaniyar // Cell death & disease. - 2018. - Vol. 9, № 8. - P. 839.

44. Bartneck, M. Phagocytosis independent extracellular nanoparticle clearance by human immune cells / M. Bartneck, H.A. Keul, Z.K. Gabriele, J. Groll // Nano letters.

- 2010. - Vol. 10, № 1. - P. 59-64

45. Becker, K.L. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis : clinical utility and limitations / K.L. Becker, R. Snider, E.S. Nylen // Critical care medicine. - 2008. - Vol. 36, № 3. - P. 941-952.

46. Beiter, K. An endonuclease allows Streptococcus pneumonia to escape from neutrophil extracellular traps / K. Beiter, F. Wartha, B. Albiger [et al.] // Current biology.

- 2006. - Vol. 16, № 4. - P. 401-407.

47. Bele, N. Diagnostic accuracy of procalcitonin in critically ill immunocompromised patients / N. Bele, M. Darmon, I. Coquet [et al.] // BMC infectious diseases. - 2011. - Vol. 11. - P. 224.

48. Benzaquen, L.R. High-sensitivity C-reactive protein : an emerging role in cardiovascular risk assessment / L.R. Benzaquen, H. Yu, N. Rifai // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2002. - Vol. 39, № 4-5. - P. 459-497.

49. Billeter, A. Early serum procalcitonin, interleukin-6, and 24-hour lactate clearance : useful indicators of septic infections in severely traumatized patients / A. Billeter, M. Turina, B. Seifert [et al.] //

World journal of surgery. - 2009. - Vol. 33, № 3. - P. 558-566.

50. Bone, R.C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra [et al.] // Chest. - 1992. - Vol. 101, № 6. - P. 16441655.

51. Boone, B.A. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) enhances autophagy and neutrophil extracellular traps in pancreatic cancer / B.A. Boone, L. Orlichenko, N.E. Schapiro [et al.] // Cancer gene therapy. - 2015. - Vol. 22, № 6. - P. 326-334.

52. Bosmann, M. Extracellular histones are essential effectors of C5aR- and C5L2-mediated tissue damage and inflammation in acute lung injury / M. Bosmann, J.J. Grailer, R. Ruemmler [et al.] // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2013. - Vol. 27, № 12. - P. 5010-5021.

53. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps in the second decade / V. Brinkmann // Journal of innate immunity. - 2018. - Vol. 10, № 5-6. - P. 414-421.

54. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 1532-1535.

55. Brunkhorst, F.M. Procalcitonin, c-reactive protein and APACHE II score for risk evaluation in patients with severe pneumonia / F.M. Brunkhorst, B. Al-Nawas, F. Krummenauer [et al.] // Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 8, № 2. - P. 93-100.

56. Buchanan, J.T. DNase expression allows the pathogen group A Streptococcus to escape killing in neutrophil extracellular traps / J.T. Buchanan, A.J. Simpson, R.K. Aziz [et al.] // Current biology. - 2006. - Vol. 16, № 4. - P. 396-400.

57. Buckley, C.D. Identification of a phenotypically and functionally distinct population of long-lived neutrophils in a model of reverse endothelial migration / C.D. Buckley, E.A. Ross, H.M. McGettrick [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2006. -Vol. 79, № 2. - P. 303-311.

58. Camicia, G. Neutrophil extracellular traps in sepsis / G. Camicia, R. Pozner, G. and de Larranaga // Shock. - 2014. - Vol. 42, № 4. - P. 286-294.

59. Carlos, S.-R. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis / S.-R. Carlos, H. Andres, S. Oliver // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 18. -P. 2173-2181.

60. Cheadle, W.G. Lymphocyte subset responses to trauma and sepsis / W.G. Cheadle, R.M. Pemberton, D. Robinson [et al.] //J. Trauma. - 1993. - Vol. 35, № 6. - P. 844-849.

61. Chow, O.A. Statins enhance formation of phagocyte extracellular traps / O.A. Chow, M. von Kockritz-Blickwede, A.T. Bright [et al.] // Cell host & microbe. -2010. - Vol. 8, № 5. - P. 445-454.

62. Clark, S.R. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood / S.R. Clark, A.C. Ma, S.A. Tavener [et al.] // Nature medicine. - 2007. - Vol. 13, № 4. - P. 463-469.

63. Coffelt, S.B. Neutrophils in cancer: neutral no more / S.B. Coffelt, M.D. Wellenstein, K.E. de Visser // Nature reviews. Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 7. - P. 431446.

64. Colom, B. Leukotriene B4-Neutrophil Elastase Axis Drives Neutrophil Reverse Transendothelial Cell Migration In Vivo / B. Colom, J.V. Bodkin, M. Beyrau [et al.] // Immunity. - 2015. - Vol. 42, № 6. - P.1075-1086.

65. De Buhr, N. How neutrophil extracellular traps become visible / N. de Buhr, M. von Köckritz-Blickwede. - Text : electronic // Journal of immunology research. -2016. - Vol. 2016. - URL : https://www.hindawi.com/journals/jir/2016/4604713/ (дата обращения: 27.04.2022).

66. De Jong, E. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial / E. De Jong, J.A. van Oers, A. Beishuizen [et al.] // The Lancet. Infectious diseases. - 2016. - Vol. 16. - P. 819-827.

67. De Kleijn, S. IFN-gamma-stimulated neutrophils suppress lymphocyte proliferation through expression of PD-L1 / S. de Kleijn, J.D. Langereis, J. Leentjens [et al.]. - Text: electronic // PloS one. - Vol. 8, № 8. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0072249 (дата обращения: 27.04.2022).

68. Delano, M.J. Neutrophil mobilization from the bone marrow during polymicrobial sepsis is dependent on CXCL12 signaling / M.J. Delano, K.M. Kelly-Scumpia, T.C. Thayer [et al.] // The Journal of immunology. - 2011. - Vol. 187, № 2. -P. 911-918.

69. Delgado-Rizo, V. Neutrophil extracellular traps and its implications in inflammation: an overview / V. Delgado-Rizo, M.A. Martinez-Guzman, L. Iniguez-Gutierrez [et al.] // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. -- P. 81.

70. Dellinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign : international guidelines for management of sever sepsis and septic shok : 2008 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, J.M. Carlet [et al.] // Critical care medicine. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 296-327.

71. Denny, M.F. A distinct subset of proinflammatory neutrophils isolated from patients with systemic lupus erythematosus induces vascular damage and synthesizes type I IFNs / M.F. Denny, S. Yalavarthi, W. Zhao [et al.] // The Journal of immunology. -2010. - Vol. 184. - P. 3284-3297.

72. Dounousi, E. Intact FGF23 and a-Klotho during acute inflammation/sepsis in CKD patients / E. Dounousi, C. Torino, P. Pizzini [et al.] //

European journal of clinical investigation. - 2017. - Vol. 47, № 6. - P. 440-472.

73. Ermert, D. Mouse neutrophil extracellular traps in microbial infections / D. Ermert, C.F. Urban, B. Laube [et al.] // Journal of innate immunity. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 181-193.

74. Fan, S.L. Diagnosing sepsis : the role of laboratory medicine / S.L. Fan, N.S. Miller, J. Lee, D.G. Remick // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2016. - Vol. 460. - P. 203-210.

75. Fleischmann, C. Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-treated Sepsis. Current Estimates and Limitations / C. Fleischmann, A. Scherag, N.K. Adhikari [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2016. -Vol. 193, № 3. - P. 259-272.

76. Folco, E.J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial cell activation and tissue factor production through interleukin-1alpha and cathepsin G / E.J. Folco, T.L. Mawson, A. Vromman [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2018. - Vol. 38, № 8. - 1901-1912.

77. Fraser, J. Superantigens - powerful modifiers of the immune system / J. Fraser, V. Arcus, E. Baker, T. Proft // Molecular medicine today. - 2000. - Vol. 6, № 2.

- P. 125-132.

78. Garlichs, C.D. Delay of neutrophil apoptosis in acute coronary syndromes / C.D. Garlichs, S. Eskafi, I. Cicha [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2004. - Vol. 75, № 5. - P. 828-835.

79. Geering, B. Living and dying for inflammation : neutrophils, eosinophils, basophils / B. Geering, C. Stoeckle, S. Conus, H.U. Simon // Trends in immunology. -2013. - Vol. 34, № 8. - P. 398-409.

80. Gerasimov, I.G. Functional heterogenicity of human blood neutrophils : generation of oxygen active species / I.G. Gerasimov, D.Iu. Ignatov // Tsitologiia. - 2001.

- Vol. 43, № 5. - P. 432-436.

81. Gerasimov, I.G. Neutrophil activation in vitro / I.G. Gerasimov, D.Iu. Ignatov // Tsitologiia. - 2004. - Vol. 46, № 2. - P.155-158.

82. Gerasimov, I.G. Nitroblue tetrazolium reduction by human blood neutrophils. II. The influence of sodium and potassium ions / I.G. Gerasimov, D.I. Ignatov // Tsitologiia. - 2005. - Vol. 47, № 6. - P. 554-558.

83. Gifi, А. Nonlinear Multivariate Analysis / А. Gifi. - New York : John Wiley & Sons, 1990. - 579 p.

84. Ginley, B.G. Computational detection and quantification of human and mouse neutrophil extracellular traps in flow cytometry and confocal microscopy / B.G. Ginley, T. Emmons, B. Lutnick [et al.]. - Text : electronic // Scientific reports. - 2017. -Vol. 7, № 1. - URL : https://www.nature.com/articles/s41598-017-18099-y (дата обращения : 27.04.2022).

85. Global report on the epidemiology and burden of sepsis. Current evidence, identifying gaps and future directions. - Geneva : World Health Organization, 2020. - 56 P.

86. Gotts, J.E. Sepsis : pathophysiology and clinical management / J.E. Gotts, M.A. Matthay // British medical journal. - 2016. - Vol. 23. - P. 353.

87. Gupta, A.K. Neutrophil NETs : a novel contributor to preeclampsia-associated placental hypoxia? / A.K. Gupta, P. Hasler, W. Holzgreve, S. Hahn // Seminars in immunopathology. - 2007. - Vol. 29, № 2. - P. 163-167.

88. Halbgebauer, R. Janus face of complement-driven neutrophil activation during sepsis / R. Halbgebauer, C.Q. Schmidt, C.M. Karsten [et al.] // Seminars in immunology. - 2018. - Vol. 37. - P. 12-20.

89. Hammer, 0. PAST : Paleontological statistics software package for education and data analysis / 0. Hammer, D.A.T. Harper, P.D. and Ryan // Palaeontologia Electronica. - 2001. - № 1. - P. 1-9.

90. Herteman, N. Characterization of circulating low-density neutrophils intrinsic properties in healthy and asthmatic horses / N. Herteman, A. Vargas, J.P. Lavoie // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 7743.

91. Hotchkiss, R.S., Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, andmultiple organ dysfunction / R.S. Hotchkiss, P.E. Swanson, B.D. Freeman [et al.] // Crit. Care Med. - 2009.Vol. 27, №7. - P. 1230-1251.

92. Hotchkiss, R.S. Prevention of lymphocyte apoptosis — a potential treatment of sepsis? / R.S. Hotchkiss, C.M. Coopersmith, I.E. Karl // Clin. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 41. - P. 465-469.

93. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl //N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, № 2. P. 138-150.

94. Hoyer, F.F. Neutrophil contributions to ischaemic heart disease / F.F. Hoyer, M. Nahrendorf // European heart journal. - 2017. - Vol. 38, № 7. - P. 465-472.

95. Jeffrey, K. Actor. Cells and Organs of the Immune System / Actor K. Jeffrey // Elsevier's Integrated Review Immunology and Microbiology. - 2012. - P. 7-16.

96. Jensen, J.U. Kidney failure related to broad-spectrum antibiotics in critically ill patients : secondary end point results from a 1200 patient randomized trial / J.U. Jensen, L. Hein, B. Lundgren [et al.]. - Text : electronic // BMJ open. - 2012. - Vol. 2, № 2. - URL : https://bmjopen.bmj.eom/content/2/2/e000635.long (дата обращения : 27.04.2022).

97. Jensen, J.U. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit : a randomized trial / J.U. Jensen, L. Hein, B. Lundgren [et al.] // Critical care medicine. -2011. - Vol. 39, № 9. - P. 2048-2058.

98. Jones, H.R. The role of neutrophils in inflammation resolution / H.R. Jones, C.T. Robb, M. Perretti, A.G. Rossi // Seminars in immunology. - 2016. - Vol. 28, № 2.

- P. 137-145.

99. Kanamaru, R. Low density neutrophils (LDN) in postoperative abdominal cavity assist the peritoneal recurrence through the production of neutrophil extracellular traps (NETs) / R. Kanamaru, H. Ohzawa, H. Miyato [et al.] // Scientific reports. - 2018.

- Vol. 8, № 1. - P. 632.

100. Kaplan, M.J. Neutrophil extracellular traps : double-edged swords of innate immunity / M.J. Kaplan, M. Radic // The Journal of immunology. - 2012. - Vol. 189, №

6. - P. 2689-2695.

101. Karampela, I. Kinetics of circulating fetuin-A may predict mortality independently from adiponectin, high molecular weight adiponectin and prognostic factors in critically ill patients with sepsis: a prospective study / I. Karampela, E. Kandri, G. Antonakos [et al.] // Journal of critical care. - 2017. - Vol. 41. - P. 78-85.

102. Karzai, W. Procalcitonin : a new indicator of the systemic response to severe infections / W. Karzai, M. Oberhoffer, A. Meier-Hellmann, K. Reinhart // Infection. -1997. - Vol. 25, № 6. - P. 329-334.

103. Kaur, M. Neutrophil chemotaxis caused by chronic obstructive pulmonary disease alveolar macrophages : the role of CXCL8 and the receptors CXCR1/CXCR2 / M. Kaur, D. Singh // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2013.

- Vol. 347, № 1. - P. 173-180.

104. Le-Barillec, K. Proteolysis of monocyte CD14 by human leukocyte elastase inhibits lipopolysaccharide-mediated cell activation / K. Le-Barillec, M. Si-Tahar, V. Balloy, M. and Chignard // The Journal of clinical investigation. - 1999. - Vol. 103, №

7. - P. 1039-1046.

105. Lehmann, J.C. Overlapping and selective roles of endothelial intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and ICAM-2 in lymphocyte trafficking / J.C. Lehmann, D. Jablonski-Westrich, U. Haubold [et al.] // The Journal of immunology. - 2003. - Vol. 171, № 5. - P. 2588-2593.

106. Lerman, Y.V. Neutrophil Migration under normal and sepsis conditions / Y.V. Lerman, M. Kim // Cardiovascular & hematological disorders drug targets. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 19-28.

107. Levy, M.M. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference / M.M. Levy, M.P. Fink, J.C. Marshall [et al.] // Critical care medicine. - 2003. - Vol. 31, № 4. - P. 1250-1256.

108. Li, Y. The proportion, origin and pro-inflammation roles of low density neutrophils in SFTS disease / Y. Li, H. Li, H. Wang [et al.] // BMC infectious diseases. -2019. - Vol. 19, № 1. - P. 109.

109. Li, Y. Extracellular RNAs from lung cancer cells activate epithelial cells and induce neutrophil extracellular traps / Y. Li, Y. Yang, T. Gan [et al.] // International journal of oncology. - 2019. - Vol. 55, № 1. - P. 69-80.

110. Mangold, A. Coronary neutrophil extracellular trap burden and deoxyribonuclease activity in ST-elevation acute coronary syndrome are predictors of ST-segment resolution and infarct size / A. Mangold, S. Alias, T. Scherz [et al.] // Circulation research. - 2015. - Vol. 116, № 7. - P. 1182-1192.

111. Manisera, M. Identifying the component structure of satisfaction scales by nonlinear principal components analysis / M. Manisera, A.J. Van der Kooij, E. Dusseldorp // Quality technology & quantitative management. - 2010. - Vol. 7, № 2. -P. 97-115.

112. Maruna, P. Physiology and Genetics of procalcitonin / P. Maruna, K. Nedelnikova, R. Gurlich // Physiological research. - 2000. - Vol. 49, suppl 1. - P. 57-61.

113. Metz, C.E. Fundamental ROC Analysis / C.E. Metz // Van Metter, R.L. Handbook of Medical Imaging : Vol. 1 / R.L. Van Metter, J. Beutel, H.L. Kundel. -Bellingham, 2000. - P. 754-769.

114. Michailidis, G. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis / G. Michailidis, J. de Leeuw // Statistical Science. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 307-336.

115. Mishalian, I. The diversity of circulating neutrophils in cancer / I. Mishalian, Z. Granot, Z.G. Fridlender // Immunobiology. - 2017. - Vol. 222, № 1. - P. 82-88.

116. Ode, Y. CIRP increases ICAM-1(+) phenotype of neutrophils exhibiting elevated iNOS and NETs in sepsis / Y. Ode, M. Aziz, P. Wang // Journal of leukocyte biology. - 2018. - Vol.103, № 4. - P. 693-707.

117. Otto, G.P. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate / G.P. Otto, M. Sossdorf, R.A. Claus, J. Rödel [et al.] // Crit. Care. - 2011. Vol.15, № 4. - P. 183.

118. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nature reviews. Immunology. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P. 134147.

119. Patel, S. Nitric oxide donors release extracellular traps from human neutrophils by augmenting free radical generation / S. Patel, S. Kumar, A. Jyoti, B.S. Srinag, R.S. Keshari, R. Saluja, A. Verma, K. Mitra, M.K. Barthwal, H. Krishnamurthy // Nitric Oxide. - 2010. - Vol. 22. - P. 226-234.

120. Peterson, M.W. Effect of neutrophil mediators on epithelial permeability / M.W. Peterson, M.E. Walter, S.D. and Nygaard // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 1995. - Vol. 13, № 6. - P. 719-727.

121. Pillay, J. In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days / J. Pillay, I. den Braber, N. Vrisekoop [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, № 4. - P. 625-627.

122. Pillay, J. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1 / J. Pillay, V.M. Kamp, E. van Hoffen [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2012. - Vol. 122, № 1. - P. 327-336.

123. Prescott, H.C. Enhancing recovery from sepsis : a review / H.C. Prescott, D.C. Angus // JAMA. - 2018. - Vol. 319, № 1. - P. 62-75.

124. Qiu, P. Exosome: The Regulator of the Immune System in Sepsis / P. Qiu, J. Zhou, J. Zhang [et al.]. - Text : electronic // Frontiers in pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - URL : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.671164/full (дата обращения : 27.04.2022).

125. Rao, A.N. Do neutrophil extracellular traps contribute to the heightened risk of thrombosis in inflammatory diseases? / A.N. Rao, N.M. Kazzaz, J.S. Knight // World journal of cardiology. - 2015. - Vol. 7, № 12. - P. 829-842.

126. Reinhart, K. Biomarkers in the critically ill patient : procalcitonin / K. Reinhart, M. Meisner // Critical care clinics. - 2011. - Vol. 27, № 2. - P. 253-263.

127. Rhee, C. Prevalence, underlying causes, and preventability of sepsis-associated mortality in US acute care hospitals / C. Rhee, T.M. Jones, Y. Hamad [et al.].

- Text : electronic // JAMA Netw Open. - 2019. - Vol. 2, № 2. - URL : https ://jamanetwork.com/j ournals/j amanetworkopen/ fullarticle/2724768 (дата обращения : 27.04.2022).

128. Roghanian, A. Inflammatory lung secretions inhibit dendritic cell maturation and function via neutrophil elastase / A. Roghanian, E.M. Drost, W. MacNee [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2006. - Vol. 174, № 11. -P. 1189-1198.

129. Rosales, C. Neutrophil : a cell with many roles in inflammation or several cell types? / C. Rosales // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. - P. 113.

130. Sagiv, J.Y. Isolation and characterization of low-vs. high-density neutrophils in cancer / J.Y. Sagiv, S. Voels, Z. Granot // Methods in molecular biology. - 2016. -Vol. 1458. - P. 179-193.

131. Scheutz, P. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions / P. Scheutz, V. Chiappa, M. Briel, J.L. Greenwald // Archives of internal medicine. - 2011.

- Vol. 171, № 15. - P. 1322-1331.

132. Schmoch, T. The glyoxalase system and methylglyoxal-derived carbonyl stress in sepsis : glycotoxic aspects of sepsis pathophysiology / T. Schmoch, F. Uhle, B.H.

Siegler [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 657.

133. Shen, X.F. Neutrophil dysregulation during sepsis: an overview and update / X.F. Shen, K. Cao, J.P. Jiang [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. -2017. - Vol. 21, № 9. - P. 1687-1697.

134. Shen, X. Targeting Neutrophils in Sepsis: From Mechanism to Translation / X. Shen, K. Cao, Y. Zhao, J. Du // Frontiers in pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - P. 644270.

135. Silvestre-Roig, C. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis / C. Silvestre-Roig, A. Hidalgo, O. Soehnlein // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 18. - P. 2173-2181.

136. Simon, L. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection : a systematic review and meta-analysis / L. Simon, F. Gauvin, D.K. Amre [et al.] // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2004. - Vol. 39, № 2. - P. 206-217.

137. Singer, M. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3) / M. Singer, C.S. Deutschman, C.W. Seymour [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 801-810.

138. Slade, E. The Surviving Sepsis Campaign: raising awareness to reduce mortality / E. Slade, P.S. Tamber, J.L. Vincent // Critical care. - 2003. - Vol. 7, № 1. -P. 1-2.

139. Steinberg, B.E. Unconventional roles of the NADPH oxidase : signaling, ion homeostasis, and cell death / B.E. Steinberg, S. Grinstein // Science's STKE : signal transduction knowledge environment. - 2007. - Vol. 379. - P. 11.

140. Sundqvist, M. Increased intracellular oxygen radical production in neutrophils during febrile episodes of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome / M. Sundqvist, P. Wekell, V. Osla [et al.] // Arthritis and rheumatism. - 2013. - Vol. 65, № 11. - P. 2971-2983.

141. Tak, T. What's your age again? Determination of human neutrophil half-lives revisited / T. Tak, K. Tesselaar, J. Pillay [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2013.

- Vol. 94, № 4. - P. 595-601.

142. Thalin, C. Validation of an enzyme-linked immunosorbent assay for the quantification of citrullinated histone H3 as a marker for neutrophil extracellular traps in human plasma / C. Thalin, M. Daleskog, S.P. Göransson [et al.] // Immunologic research.

- 2017. - Vol. 65, № 3. - P. 706-712.

143. Uddin, M. Prosurvival activity for airway neutrophils in severe asthma / M. Uddin, G. Nong, J. Ward [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 8. - P. 684-689.

144. Van der Kooij, A.J. Categorical Principal Components Analysis / A.J. Van der Kooij, J.J. Meulman // SPPS Categories 10.0 / eds.: J.J. Meulman, W.J. Heiser. -Chicago : SPSS Inc., 1999. - P. 103-126, 221-237.

145. Van Dissel, J.T. Frolich Molecular Antiinflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients / J.T. Van Dissel, P. van Langevelde, R.G.W. Westendorp, K. Kwappenberg // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 950-953.

146. Villanueva, E. Netting neutrophils induce endothelial damage, infiltrate tissues, expose immunostimulatory molecules in systemic lupus erythematosus / E. Villanueva, S. Yalavarthi, C.C. Berthier [et al.] // The Journal of immunology. - 2011. -Vol. 187, № 1. - P. 538-552.

147. Von Kockritz-Blickwede, M. Phagocytosis-independent antimicrobial activity of mast cells by means of extracellular trap formation / M. von Kockritz-Blickwede, O. Goldmann, P. Thulin [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 6. - P. 30703080.

148. Wang, J. Visualizing the function and fate of neutrophils in sterile injury and repair / J. Wang, M. Hossain, A. Thanabalasuriar [et al.] // Science. - 2017. - Vol. 358, № 6359. - P. 111-116.

149. Wang, J. Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps in COVID-19Front / J. Wang, Q. Li, Y. Yin [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. -Vol. 11. - P. 2063.

150. Wang, N. Resveratrol protects against early polymicrobial sepsis-induced acute kidney injury through inhibiting endoplasmic reticulum stress-activated NF-kB pathway / N. Wang, L. Mao, L. Yang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 22. - P. 36449-36461.

151. Webster, S.J. Distinct cell death programs in monocytes regulate innate responses following challenge with common causes of invasive bacterial disease / S.J. Webster, M. Daigneault, M.A. Bewley [et al.] // The Journal of immunology. - 2010. -Vol. 185, № 5. - P. 2968-2979.

152. Welsch, T. Persisting elevation of C-reactive protein after pancreatic resections can indicate developing inflammatory complications / T. Welsch, K. Frommhold, U. Hinz [et al.] // Surgery. - 2008. - Vol. 143, № 1. - P. 20-28.

153. Wong, S.L. Diabetes primes neutrophils to undergo NETosis, which impairs wound healing / S.L. Wong, M. Demers, K. Martinod [et al.] // Nature medicine. - 2015. - Vol. 21, № 7. - P. 815-819.

154. Woodfin, A. ICAM-1-expressing neutrophils exhibit enhanced effector functions in murine models of endotoxemia / A. Woodfin, M. Beyrau, M.B. Voisin [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - P. 898-907.

155. Woodfin, A. The junctional adhesion molecule JAM-C regulates polarized transendothelial migration of neutrophils in vivo / A. Woodfin, M.B. Voisin, M. Beyrau [et al.] // Nature immunology. - 2011. - Vol. 12, № 8. - P. 761-769.

156. Xu, J. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis / J. Xu, X. Zhang, R. Pelayo [et al.] // Nature medicine. - 2009. - Vol. 15, № 11. - P. 1318-1321.

157. Yang, L. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-a-activated vascular endothelium under flow / L. Yang, R.M. Froio, T.E. Sciuto [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 2. - P. 584-592.

158. Yang, H. New insights into neutrophil extracellular traps : mechanisms of formation and role in inflammation / H. Yang, M.H. Biermann, J.M. Brauner [et al.] // Frontiers in immunology. - 2016. - Vol. 7. - P. 302.

159. Yildiz, C. Mechanical ventilation induces neutrophil extracellular trap formation / C. Yildiz, N. Palaniyar, G. Otulakowski [et al.] // Anesthesiology. - 2015. -Vol. 122, № 4. - P. 864-875.

160. Yipp, B.G. NETosis: how vital is it? / B.G. Yipp, P. Kubes // Blood. -2013. - Vol. 122. - P. 2784-2794.

161. Yoshioka, K. KyPlot - a user-oriented tool for statistical data analysis and visualization / K. Yoshioka // Computational Statistics. - 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 425437.

162. Yousefi, S. Catapult-like release of mitochondrial DNA by eosinophils contributes to antibacterial defense / S. Yousefi, J.A. Gold, N. Andina [et al.] // Nature medicine. - 2008. - Vol. 14, № 9. - P. 949-953.

163. Zhang, D. Neutrophil ageing is regulated by the microbiome / D. Zhang, G. Chen, D. Manwani [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 525. - P. 528-532.

164. Zharkova, O. A flow cytometry-based assay for high-throughput detection and quantification of neutrophil extracellular traps in mixed cell populations / O. Zharkova, S.H. Tay, H.Y. Lee [et al.] // Cytometry. Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2019. - Vol. 95, № 3. - P. 268-278.