Прогнозирование исхода сепсиса у пациентов с различными заболеваниями и реципиентов солидных органов: роль факторов врожденного иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Полторак Александр Евгеньевич

• Полторак Александр Евгеньевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Полторак Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СЕПСИС И ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА, УЧАСТВУЮЩИЕ В ЕГО ПАТОГЕНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Сепсис после трансплантации органов

1.2 Современные представления о патогенезе сепсиса и его особенностях у реципиентов солидных органов

1.3 Биологические маркеры сепсиса и их значение у реципиентов солидных органов

1.4 Нейтрофильные гранулоциты, их роль в развитии сепсиса

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Получение цельной крови, сыворотки и плазмы

2.3 Определение общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы

2.4 Обнаружение внеклеточных сетей, образованных нейтрофильными гранулоцитами цельной крови

2.5 Определение биологически активных веществ в сыворотке крови

2.5.1 Определение уровня РД01

2.5.2 Определение уровня цитокинов

2.5.3 Определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови

2.6 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА ПРИ СЕПСИСЕ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ

ИСХОДОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1 Сравнительный анализ показателей врожденного иммунитета при сепсисе у пациентов с различным исходом

3.2 Сравнительный анализ динамики показателей врожденного иммунитета при

сепсисе на 1-е и 3-и/последние сутки с различным исходом

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА У ПАЦИЕНТОВ С СЕПСИСОМ

4.1 Анализ взаимосвязей между показателями врожденного иммунитета при сепсисе в зависимости от исхода на 1-е сутки заболевания

4.2 Анализ взаимосвязей между показателями врожденного иммунитета при сепсисе в зависимости от исхода на 1-е и 3-и сутки заболевания

4.3 Анализ взаимосвязей между показателями врожденного иммунитета при

сепсисе в зависимости от исхода на 3-и сутки заболевания

ГЛАВА 5. ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЛЯ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С СЕПСИСОМ

5.1 Прогноз на основе множественной логистической регрессии

5.2 Прогноз на основе дискриминантного анализа

5.3 Прогнозирование исхода сепсиса у реципиентов солидных

органов

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование исхода сепсиса у пациентов с различными заболеваниями и реципиентов солидных органов: роль факторов врожденного иммунитета»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Во второй половине ХХ века и до настоящего времени происходит стремительное развитие медицинских технологий, из которых можно выделить трансплантацию органов. В настоящее время в мире операции по пересадке солидных органов насчитывают десятки тысяч [1].

В мире каждый год пересаживается более 120 000 солидных органов (почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа и тонкий кишечник), а сепсис остается одной из преобладающих причин смерти среди реципиентов солидных органов [33, 75].

Состояние иммунитета у пациента после трансплантации оказывается измененным, поэтому если инфекционный процесс не диагностируется на ранней стадии, то он может быстро приобрести диссеминированный характер и привести к летальному исходу [4]. Повышенные показатели смертности могут быть результатом сильно ослабленного иммунитета из-за невозможности отмены поддерживающей иммуносупрессии [129].

Сепсис является одной из самых обсуждаемых проблем современной медицины. Это связано, прежде всего, с увеличением частоты его возникновения и высокой смертностью, достигающей даже в ведущих клиниках 40% при сепсисе и 80-90% при септическом шоке [2, 15].

Начиная с 1991 года и до 2016 года трижды менялись представления о диагностических критериях и определении понятия «сепсис». Согласно новым дефинициям (Sepsis-3, 2016 год) [19], основной причиной сепсиса является дисрегуляторный ответ организма на инфекцию [6]. Дисрегуляторные нарушения при сепсисе могут наблюдаться, в частности, со стороны работы иммунной системы и непосредственно врожденного иммунитета.

Сегодня продолжают изучать новые биомаркеры сепсиса, связанные с изменениями в регуляции иммунной системы, а также возможность их

реализации в виде мультимаркерных панелей [60], в которых необходимо определить правильную комбинацию.

При наличии таких моделей появится возможность прогнозировать течение и исход заболевания, а также корректировать лечение пациентов с сепсисом, в том числе пациентов с сепсисом после трансплантации.

Таким образом, после трансплантации особое значение имеет своевременная диагностика сепсиса и определение прогноза его развития, что требует разработки эффективных диагностических подходов к оценке состояния врожденного иммунитета, определяющих течение и исход сепсиса у больных после трансплантации.

Цель исследования

На основе анализа изменений показателей врожденного иммунитета разработать модель прогнозирования исхода сепсиса у больных различными заболеваниями и реципиентов солидных органов.

Задачи исследования

1. Сравнить показатели врожденного иммунитета (общее количество лейкоцитов, нейтрофилов, уровень нейтрофильных внеклеточных ловушек, пептидиларгинин-деиминазы 4, прокальцитонина и цитокинов) в крови здоровых лиц и больных сепсисом с благоприятным и неблагоприятным исходом заболевания.

2. Сравнить динамику величины иммунологических показателей крови у пациентов с благоприятным и летальным исходом сепсиса.

3. Провести корреляционный анализ между значениями иммунологических показателей крови при сепсисе и выявить значимые взаимосвязи между ними, в зависимости от исхода.

4. Разработать модель прогноза исхода сепсиса у пациентов с различными заболеваниями и реципиентов солидных органов, основанную на результатах анализа иммунологических показателей крови.

Научная новизна

Получены новые знания о динамике изменения показателей врожденного иммунитета в зависимости от исхода сепсиса. Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей регистрируются на третьи сутки заболевания.

Впервые определены взаимосвязи между показателями врожденного иммунитета в крови при сепсисе и получены новые данные, которые расширяют понимание патогенеза сепсиса и его исходов.

На основании многофакторной логистической регрессии и дискриминантного анализа разработаны математические модели, включающие иммунологические показатели, для прогноза исхода сепсиса. Выбрана наиболее удачная модель и апробирована на пациентах после трансплантации солидных органов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы вносят большой вклад в понимание роли факторов врожденного иммунитета в защите организма при сепсисе.

Получен патент Яи 2715557 от 02.03.2020 г. «Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови». Метод обнаружения нейтрофильных внеклеточных ловушек открывает возможности изучения данного показателя для диагностики не только сепсиса, но и других заболеваний, оценки тяжести течения болезней и эффективности лечения [20].

Использование математических моделей, на основании иммунологических показателей, позволит прогнозировать исход сепсиса, в том числе у пациентов после трансплантации солидных органов.

Методология и методы исследования

В исследовании приняли участие 20 условно здоровых лиц и 44 больных с сепсисом (20 женщин и 24 мужчины) в возрасте от 24 до 78 лет, а также 2 пациента после трансплантации трупной печени. Для выполнения поставленных задач пациенты с сепсисом были разделены на 2 группы в зависимости от исхода: в 1-ю группу (n=25) включены пациенты с благоприятным исходом, во 2-ю группу (n=19) - пациенты с летальным исходом. Материалом для исследования служила цельная периферическая кровь и сыворотка крови. В крови определяли общее количество лейкоцитов, нейтрофилов с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества нейтрофильных внеклеточных ловушек. Нейтрофильные внеклеточные ловушки определяли согласно методике (патент RU 2715557 от 02.03.2020 г. «Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови»). Для изучения уровней прокальцитонина, пептидиларгининдеиминазы 4 и цитокинов использовали метод иммуноферментного анализа, который проводили на анализаторе Personal Lab (Adaltis, Италия). Для проведения данного исследования применялись клинические, лабораторные и статистические методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сепсис приводит к увеличению значений иммунологических показателей крови (общее количество лейкоцитов, нейтрофилов; уровни нейтрофильных внеклеточных ловушек, пептидиларгининдеиминазы 4, прокальцитонина и цитокинов). На первые сутки заболевания у больных с летальным исходом регистрируются более высокие уровни интерлейкинов (ИЛ 1р, ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 10, ИЛ 18 и ФНО-а) по сравнению с больными с благоприятным исходом. При благоприятном исходе сепсиса изначально высокие уровни иммунологических показателей к третьим суткам становятся ниже, тогда, как при летальном исходе на третьи сутки количество нейтрофильных

внеклеточных ловушек увеличивается, а остальные показатели остаются на том же уровне.

2. Летальный исход сепсиса характеризуется потерей взаимосвязей между ИЛ 10 и другими иммунологическими показателями, а также появлением корреляционной связи между ИЛ 18 и нейтрофильными внеклеточными ловушками.

3. Разработана модель прогноза исхода сепсиса на основе трех иммунологических показателей (НВЛ, ИЛ 18, РЛ01 4), которая имеет специфичность - 84,0%, чувствительность - 100%. Показана эффективность использования этой модели для прогноза исходов сепсиса у больных после трансплантации солидных органов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов в ходе научного исследования, закономерность выводов и практических рекомендаций определялись достаточным числом наблюдений, применением современных и разнообразных методов статистического анализа.

Апробация работы состоялась 29 сентября 2022 года на совместном заседании проблемной комиссии № 2, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и сотрудников научных и клинических подразделений Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения работы изложены и обсуждены на XIV конференции иммунологов Урала с международным участием (Челябинск, 2017); на

объединенном иммунологическом форуме (Новосибирск, 2019); на научно-практической конференции «Аспирантские чтения-2019» (Челябинск, 2019).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнялась в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации на осуществление научных исследований и разработок «Функциональная активность системы врожденного иммунитета в норме и при патологии» (2018-2020 гг.), № государственной регистрации АААА-А18-118021890009-1.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе данного исследования, используются в текущей практике отделения реанимации и интенсивной терапии №2 Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Челябинская областная клиническая больница», а также используются в учебном процессе на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации при проведении практических занятий и в курсе лекций.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Автор принимал непосредственное участие в определении цели, задач, разработки дизайна исследования, формулировки выводов и практических рекомендаций. Автором работы лично был проведен поиск и анализ данных отечественной и зарубежной литературы по

теме диссертационного исследования. Автор самостоятельно набирал материал для исследования, проводил статистическую обработку полученных данных. Представление результатов исследования в докладах на конференциях и в научных публикациях выполнено автором лично и в соавторстве с научным руководителем.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 6 статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук (5 статей - в изданиях, индексируемых в международных наукометрических базах данных), 1 публикация - в сборниках материалов всероссийской научной конференции. Получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 102 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Указатель литературы содержит 160 источников, в том числе 32 отечественных и 128 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 8 рисунками, содержит 3 формулы.

ГЛАВА 1. СЕПСИС И ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА, УЧАСТВУЮЩИЕ В ЕГО ПАТОГЕНЕЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Сепсис после трансплантации органов

Во второй половине ХХ века и до настоящего времени происходит стремительное развитие медицинских технологий, из которых можно выделить трансплантацию органов. В настоящее время в мире операций по пересадке солидных органов насчитывают десятки тысяч [1].

В мире каждый год пересаживается более 120 000 солидных органов (почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа и тонкий кишечник), а сепсис остается одной из преобладающих причин смерти среди реципиентов солидных органов [33, 75]. Реципиенты органов госпитализируются чаще, чем другие пациенты, и у них чаще возникают внутрибольничные инфекции и сепсис [40, 96, 72, 153].

В течение долгого времени смертность реципиентов солидных органов, обусловленная инфекционными осложнениями, остается стабильно высокой. Бактериальная инфекция при этом занимает значительное место в структуре смертности данной категории пациентов. Результаты предупреждения и лечения вирусных инфекций несколько улучшились, но бактериальным и грибковым поражениям до сих пор сопутствует достаточно высокая летальность [4]. По данным Linares L. et al., проанализировавших результаты более тысячи двухсот трансплантаций, в 29% случаев инфекционные осложнения становились причиной смерти у реципиентов почечного трансплантата [95]. У 35% пациентов с инфекцией, закончившейся летальным исходом, был диагностирован сепсис. Вирусная инфекция фиксируется как причина смерти менее часто - в 7% случаев [95].

Наиболее опасны инфекционные осложнения в раннем посттрансплантационном периоде в силу того, что именно в этот период иммунодепрессанты назначаются в максимальных дозах для профилактики и

лечения острого отторжения трансплантата [4]. В этой группе пациентов достаточно часто сложно распознать инфекционное осложнение на ранней стадии, так как отсутствует выраженная клиническая симптоматика. При этом существуют трудности при дифференцировании клинической картины острого отторжения трансплантата и инфекции [4]. При сепсисе у реципиентов солидных органов классические признаки заболевания, такие как лейкоцитоз и лихорадка, могут отсутствовать, тогда как тромбоцитопения и органная недостаточность могут быть более выраженными [76]. Помимо этого, данные пациенты подвергаются повышенному риску оппортунистических инфекций [133].

Около 70-80% инфекционных осложнений после трансплантации почки вызываются бактериями. Большую роль бактериальные инфекции играют в раннем послеоперационном периоде, хотя риск их развития сохраняется и в дальнейшем.

В последние годы иммуносупрессивная терапия и выживаемость аллотрансплантата улучшились, а увеличение частоты сепсиса стало основным препятствием для выживания после трансплантации [129]. В условиях иммуносупрессии организм по-разному реагирует на контакт с инфекционным агентом, что проявляется стертым течением заболевания, неспособностью справляться с возбудителем [4].

Инфекции являются важным фактором, определяющим исход после трансплантации солидных органов. Показатели смертности от тяжелого сепсиса и септического шока составляют 70% и 85% соответственно. Эти повышенные показатели смертности могут быть результатом состояния с сильно ослабленным иммунитетом из-за невозможности отмены поддерживающей иммуносупрессии [129].

Необходимость в применении различных инвазивных методов в ближайшем посттрансплантационном периоде, а именно - постановка центральных венозных катетеров, длительная катетеризация мочевого пузыря, установка дренажей в область операции, применение уретральных стентов, - повышает риск инфекционных осложнений, а сепсиса в частности [1]. Такие весомые состояния,

как нарушения метаболизма, анемия, уремия, гипопротеинемия, свойственные для больных с терминальной стадией поражения солидных органов, ведут к уменьшению восстановительной способности тканей и, конечно же, в значительной степени снижают иммунитет реципиента. Вторичный иммунодефицит за счет ослабленной пролиферации лимфоцитов, обусловленный постоянной многокомпонентной иммуносупрессивной терапией, также способствует глубокому снижению противоинфекционного иммунитета [1].

Таким образом, после трансплантации любое усиление иммуносупрессии в случае острого отторжения должно быть строго оценено и связано с эффективным мониторингом инфекции и профилактикой оппортунистических инфекций с учетом риска развития сепсиса.

1.2 Современные представления о патогенезе сепсиса и его особенностях у

реципиентов солидных органов

Основные позиции современного взгляда на сепсис сформировались в девяностых годах двадцатого века и понимание этого термина значительно трансформировалось. Основным положением стало то, что главную роль играет свойство макроорганизма определенным образом отвечать на инфекционное воздействие, а не само действие инфекции [42]. R. Bone в 1991 году выдвинул предположение, что сепсис - это системная воспалительная реакция на инфекцию организма пациента [42]. Обществом специалистов критической медицины и американского колледжа пульмонологов совместно в 1992 году были вынесены рекомендации, ставшие для того времени основами подразделения, диагностических принципов и терапии септического процесса [90]. Специалисты пришли к выводу, что сепсис является мультидисциплинарным заболеванием и участвовать в лечении септического пациента должны врачи различных направлений: хирурги, терапевты, клинические фармакологи, реаниматологи, клинические лабораторные диагносты и другие [90].

Дефиниции 1992 года получили обозначение Сепсис-1, а последующие, от 2001 и 2016 года, соответственно, - Сепсис-2 и Сепсис-3. В классификации 1992 года были выделены такие позиции: «синдром системной воспалительной реакции» (ССВР, Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS), «сепсис», «тяжелый сепсис» и «септический шок» [90]. Несмотря на большое количество дискутабельных моментов эти термины стали широко применяться в повседневной лечебной практике отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) при лечении септических пациентов, хотя и были неоднозначными критерии ССВР, которые вызывали у докторов много разногласий [35]. Повышенное внимание врачей к данной проблеме явилось импульсом для многочисленных исследований в этой области.

Принятые в 2001 году на совместной конференции общества специалистов критической медицины, американского колледжа пульмонологов, европейского общества медицины интенсивной терапии, американского торакального общества, европейской ассоциации хирургических инфекций дефиниции Сепсис-2 были прогрессивны и значительно дополнили представления о сепсисе [35, 90]. Полиорганную недостаточность (ПОН) у септических пациентов предложено оценивать по специальной шкале - sepsis-related organ failure assessment (SOFA) [90].

В 2016 году общество специалистов критической медицины и европейское общество медицины интенсивной терапии опубликовали положения Сепсис-3, а также даны новые определения сепсиса и шока, связанного с сепсисом [137]. Сепсис трактуется угрожающей жизни дисфункцией всех органов и систем, причиной которой является дисрегуляторный ответ организма на инфекцию [19]. Дефиниции 2016 года нацелены на раннюю выявляемость сепсиса, более раннее определение степени тяжести заболевания и начало терапии в наиболее краткие сроки от манифестации инфекции [145]. Также имеется упоминание о том, что при сепсисе активируются самые разнообразные неиммунологические механизмы, вклад которых в развитие ПОН значителен [14]. В Сепсис-3 критериев системной воспалительной реакции нет, так как их чувствительность и

специфичность является очень низкой, и таким критериям может соответствовать большинство пациентов ОРИТ [78, 86, 140].

В результате работы над Сепсис-3 специалисты решили не выделять понятия сепсиса и тяжелого сепсиса, применение которых в повседневной практике затруднительно [131]. Действующая на сегодняшний день классификация удобна и проста для практического применения: инфекция, сепсис и септический шок [23, 152].

Как и в Сепсис-2 в новых дефинициях для оценки ПОН в ответ на инфекцию предложено использовать шкалу SOFA, которая позволяет оценить тяжесть септического пациента, а также учитывает имеющиеся осложнения заболевания [137]. Результаты в 2 и более баллов являются диагностически значимыми и соответствуют более, чем 10% росту смертности [131]. А для отбора пациентов с подозрением на инфекцию, решения вопроса о необходимости госпитализации больного в ОРИТ, амбулаторно и непосредственно в стационаре, предложена шкала Quick SOFA (экспресс-SOFA), оценка по которой проводится по трем позициям: увеличение частоты дыханий, нарушение сознания, снижение систолического артериального давления [131]. Также 2 балла и более по данной шкале свидетельствует о наступлении смерти с большой вероятностью. Простота применения в практике и отсутствие необходимости в лабораторных исследованиях - основное преимущество данной шкалы, поэтому она может применяться во всех случаях, кроме нахождения пациента в ОРИТ [131].

Современное понятие септического шока (СШ) практически не изменилось, оно очень широкое и включает в себя, кроме внезапно возникшего нарушения кровообращения, связанного с инфекцией, также и нарушение обмена веществ и функции клеток [132]. Наличие СШ фиксируют при сохраняющейся гипотонии, при которой необходимо применение соответствующих лекарственных препаратов для поддержания среднего артериального давления на уровне более 65 мм ртутного столба, и уровне лактата, превышающем 2 ммоль/л, несмотря на полноценную инфузионную терапию [132]. Различные взгляды на лечение пациентов с сепсисом, а также разнообразные диагностические подходы,

включающие использование отличающихся концентраций лактата в качестве критерия, объясняют колебания данных о смертности при СШ от 23 до 83% [102, 132]. Истинную смертность позволит выявить только определение одинаковых критериев СШ [137].

Несмотря на многочисленные исследования, мы не до конца понимаем патогенез сепсиса, а также не существует его специфического лечения. Поэтому важно распознать данный процесс на раннем этапе, чтобы как можно скорее реализовать меры поддержки, которые оказались бы успешными [15, 60, 119].

Наше понимание причин и патофизиологических основ сепсиса постоянно менялось в течение последних десятилетий. В современном понимании сепсис -это, прежде всего, патология иммунной системы, вызванная основной инфекцией с индивидуально развившейся реакцией хозяина. Таким образом, сепсис не следует классифицировать как отдельный про- или противовоспалительный синдром, а скорее, как переменный континуум накладывающихся иммунных механизмов; в то время как при раннем сепсисе преобладает чрезмерная иммунная реакция, которая быстро компенсируется, часто приводя к иммунной дисфункции, делая хозяина восприимчивым к вторичным инфекциям [148].

Первоначальной моделью сепсиса был иммунный ответ на эндотоксин, липополисахарид (ЛПС), обнаруженный в клеточных стенках грамотрицательных бактерий [149]. Толл-подобные рецепторы (ТЬЯ) и лектиновые рецепторы на поверхности клеток распознают различные бактериальные вещества во внеклеточном пространстве. Фактически, рецептор для ЛПС был первым ТЬЯ, обнаруженным у млекопитающих. Другие типы рецепторов в цитоплазме распознают бактериальные пептидогликаны и/или нуклеиновые кислоты. При взаимодействии с бактериальными лигандами эти рецепторы стимулируют макрофаги к выработке цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина-1р (ИЛ 1Р) и ИЛ 6. Эти три провоспалительных цитокина вызывают системную воспалительную реакцию, которая характерна для раннего сепсиса, и в течение многих лет врачи считали, что сепсис, по сути, представляет

собой необычайно сильную реакцию врожденной иммунной системы на бактериальную инфекцию.

Современные представления о патогенезе основаны на концепции ССВР как главной составляющей генеза сепсиса. Воспаление - основной типовой патологический процесс, который возникает при любом инфекционном воздействии. Природа повреждающего фактора может быть физической, химической или биологической [8].

В иммунологии биологическая роль воспаления заключается в концентрации различных защитных факторов в зоне повреждения для ликвидации патогена и последующего восстановления структуры и функции поврежденной ткани [30]. Иммунная система включает врожденный иммунитет и приобретенный (адаптивный) иммунитет [30]. Реакция иммунной системы на патоген или повреждение всегда начинается с включения механизмов врожденного иммунитета. При этом скорость запуска компонентов врожденной защиты составляет секунды, минуты или часы, а система приобретенного иммунитета включается лишь при неэффективности врожденных механизмов защиты. Главным местом реализации как врожденного, так и адаптивного иммунитета является очаг воспаления. Роль врожденного иммунитета при сепсисе, вероятно, является ведущей, так как именно он отвечает за ранний по времени и неспецифический ответ на любой чужеродный агент. Врожденный иммунитет распознает образы патогенности, адаптивный - антигены [30]. Первым барьером для любого чужеродного объекта являются механические препятствия, обеспеченные строением кожи и слизистых оболочек и содержащимися в их секретах биологически активными веществами. Если микроорганизм способен его преодолеть, то в дальнейшем он запускает эффекторные механизмы врожденного иммунитета, которые развиваются одновременно или последовательно. К ним относятся, прежде всего, фагоцитоз (за счет воспалительной мобилизации нейтрофилов и макрофагов) и опсонизация (антитела, С3Ь-компонент комплемента, С-реактивный белок (СРБ), фибронектин и др). Они осуществляют функцию распознавания и усиливают поглощение и разрушение опасного объекта

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полторак Александр Евгеньевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ватазин, А.В. Сорбция эндотоксина при сепсисе у больных после трансплантации почки и функция трансплантата / А.В. Ватазин, А.Б. Зулькарнаев, М. Крстич // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - Т.14, №4. - С. 33-39.

2. Долгушин, И.И. Нейтрофил как «многофункциональное устройство» иммунной системы / И.И. Долгушин, Е.А. Мезенцева, А.Ю. Савочкина, Е.К. Кузнецова // Инфекция и иммунитет. - 2019. - Т. 9, № 1. - С. 9-38.

3. Иммунология: практикум: учеб.пособие / под ред. Л.В. Ковальчука, Г.А. Игнатьевой, Л. В. Ганковской. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 176 с. -ISBN 978-5-9704-3506-9.

4. Инфекции в трансплантологии / под ред. С.В. Готье. - Москва; Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2010. - 384 с. - ISBN 978-5-94789-439-4.

5. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -Санкт-Петербург: Фолиант, 2008. - 552 с.

6. Куликов, В.А. Резольвины, протектины и марезины: новые медиаторы воспаления / В.А. Куликов, И.Н. Гребенников // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 25-30.

7. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность: (Выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - Москва: Мед.книга; Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 442 с. - ISBN 5-02-026131-9.

8. Литвицкий, П.Ф. Патофизиология / П.Ф. Литвицкий. - 4-е изд., перераб. и доп. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 493 с. - ISBN978-5-9704-0994-7.

9. Меняйло, М.Е. Интерлейкин-8 способен поддерживать провоспалительную активность моноцитов (макрофагов) человека / М.Е. Меняйло, В.В. Малащенко, В.А. Шмаров [и др.] // Гены & Клетки. - 2018. - Т. XIII, №1. - С. 65-69.

10. Михайленко, А.А. Топическая диагностика в неврологии: лекции / А.А. Михайленко. - Санкт-Петербург: Гиппократ, 2000. - 261 с. - ISBN 5-82320206-7.

11. Нестерова, И.В. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова [и др.] // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 4. - С. 257-265.

12. Нестерова, И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 1 / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2017. - Т. 7, № 3. -C. 219-230.

13. Нестерова, И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 2 / И.В. Нестерова, Н.В. Колесникова, Г.А. Чудилова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 1. -C. 7-18.

14. Пасечник, И.Н. Абдоминальный сепсис и окислительный стресс / И.Н. Пасечник, Е.И. Скобелев, В.В. Крылов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2015. - № 12. - С. 18-23.

15. Полторак, А.Е. Использование иммунологических показателей для создания модели прогноза исхода сепсиса на основе множественной логистической регрессии и дискриминантного анализа / Полторак А.Е., Савочкина А.Ю. // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - №2. -С. 129 - URL: https://science-education.ru/article/view?id=31668.

16. Потапнев, М.П. Молекулярные аспекты распознавания в иммунном и воспалительном ответе / М.П. Потапнев // Здравоохранение (Минск). - 2014. - № 5. - С. 18-27.

17. Руководство к лабораторным занятиям по общей и клинической биохимии / под ред. А. И. Карпищенко. - Санкт-Петербург, 1998. - 135 с.

18. Савочкина, А.Ю. Иммунологические показатели в диагностике хронического цервицита и при его сочетании с эндометритом: специальность 14.00.36 «Клиническая иммунология, аллергология»: дис. ... к-та мед. наук / Савочкина Альбина Юрьевна. - Челябинск, 2006. - 142 с.

19. Савочкина, А.Ю. Исходы сепсиса, новый взгляд на старые проблемы / Савочкина А.Ю., Пыхова Л.Р., Абрамовских О.С., Четвернина Е.А., Полторак

A.Е. // Медицинская иммунология. - 2022. - Т.24, №3. - С. 641-646.

20. Савочкина, А.Ю. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, методы обнаружения, биологическая роль: специальность 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология»: дис. ... д-ра мед. наук / Савочкина Альбина Юрьевна. - Челябинск, 2012. - 212 с.

21. Сажин, В.П. Что такое сепсис: 25-летний опыт развития концепции /

B.П. Сажин, А.М. Карсанов, С.С. Маскин, О.В. Ремизов // Хирургия. - 2017. - № 1. - С. 82-87.

22. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Практическое руководство / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. -Москва: МИА, 2010. - 352 с.

23. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: руководство / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - Москва: МИА, 2013. - 360 с.

24. Сташкевич, Д.С. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения: учеб.пособие / Д.С. Сташкевич, Ю.Ю. Филиппова, А.Л. Бурмистрова. - Челябинск: Цицеро, 2016. - 82 с.

25. Хаитов, P.M. Роль паттерн-распознающих рецепторов во врождённом и адаптивном иммунитете / P.M. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2009. - Т. 30, № 1. - С. 66-76.

26. Хаитов, Р.М. Иммунология: атлас / Р.М. Хаитов, А.А. Ярилин, Б.В. Пинегин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 624 с. - ISBN 978-5-9704-1858-1.

27. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник для вузов / Р.М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 521 с. - ISBN978-5-9704-2681-4.

28. Харченко, Е.П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия / Е.П. Харченко // Иммунология. - 2011. - № 1. - С.50-56.

29. Цитокиновый контроль имунной системы. Местное действие цитокинов. Механизм действия цитокинов на иммунитет. - Текст: электронный. — // Meduniver.com [сайт]. - URL: http://meduniver.eom/Medical/Physiology/3 53 .html MedUniver.

30. Черешнев, В.А. Иммунология / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель. -Москва, 2013. - 448 с. - ISBN 978-5-89317-233-1.

31. Черешнев, В.А. Иммунология: учебник. - 4-е изд., перераб. и доп. / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель. - Москва: Центр стратегического партнерства, 2014. - 520 с. - ISBN 978-5-89317-233-1.

32. Ядав, Р. Сывороточные уровни аутоантител PAD4 коррелируют с обструкцией дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом: новый системный маркер заболевания легких? / Р. Ядав, А. Стеценко, Б. Рада // Журнал муковисцидоза. - 2018. - № 17. - С. 29.

33. Abbott, K.C. Hospitalizations for bacterial septicemia after renal transplantation in the United States / K.C. Abbott, J.D. Oliver 3rd, I. Hypolite [et al.] // American Journal of Nephrology. - 2001. - Vol.21. - P. 120-127.

34. Akchurin, O. Interleukin-6 Contributes to the Development of Anemia in Juvenile CKD / O. Akchurin, O. Akchurin, E. Patino [et al.] // Kidney International Reports. - 2019. - Vol. 4, № 3. - P. 470-483.

35. Angus, D.C. Severe Sepsis and Septic Shock / D.C. Angus, T. Van der Poll // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 369. - P. 840-885.

36. Anzilotti,C. Peptidylargininedeiminase 4 and citrullination in health and disease / C. Anzilotti,F. Pratesi, C. Tommasi,P. Migliorini // Autoimmunity reviews. -2010. - Vol. 9, is. 3. - P. 158-160.

37. Assicot, M. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection / M. Assicot, D. Gendrel // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 515-518.

38. Avondt, K.V. Mechanisms and disease relevance of neutrophil extracellular trap formation / K.V. Avondt, D. Hartl // European journal of clinical investigation. -2018. - Vol. 48. - P. e12919.

39. Batfalsky, A. Diagnostic value of an interleukin-6 bedside test in term and preterm neonates at the time of clinical suspicion of early- and late-onset bacterial infection / A. Batfalsky, A. Lohr, N. Heussen [et al.] // Neonatology. - 2012. - Vol. 102. - P. 37-44.

40. Bodro, M. Risk factors and outcomes of bacteremia caused by drug-resistant ESKAPE pathogens in solid-organ transplant recipients / M. Bodro, N. Sabe, F. Tubau [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol.96. - P. 843-849.

41. Bone, R.C. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock / R.C. Bone, J.C. Fisher, T.P. Clemmer [et al.] // The New England journal of medicin. - 1987. - Vol. 317. - P. 653-658.

42. Bone, R.C. Toward an epidemiology and history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome) / R.C. Bone // JAMA. - 1992. - Vol. 268. - P. 34523455.

43. Borregaard, N. Neutrophils, from marrow to microbes / N. Borregaard // Immunity. - 2010. - Vol. 33. - P. 657-670.

44. Bozdag, M. Novel small molecule proteinargininedeiminase 4 (PAD4) inhibitors / M. Bozdag, T. Dreker, C. Henry [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - Vol. 23, is. 3. - P. 715-719.

45. Branzk, N. Molecular mechanisms regulating NETosis in infection and disease / N. Branzk, V. Papayannopoulos // SeminImmunopathol. - 2013. - Vol. 35, № 4. - P. 513-530.

46. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann V. Rechard, C. Goosmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303 (5663). - P. 1532-1535.

47. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps: how to generate and visualize them / V. Brinkmann, B. Laube, U. Abu Abed [et al.] // Journal of visualized experiment. - 2010. - Vol. 36. - P. 1724.

48. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? / V. Brinkmann, A. Zychlinsky // The Journal of cell biolog. -2012. - Vol. 198, № 5. - P. 773-783.

49. Brinkmann, V. Automatic quantification of in vitroNET formation / V. Brinkmann, C. Goosmann, L.I. Kühn, A. Zychlinsky // Frontiers in immunology. -

2013. - Vol. 3. - P. 413.

50. Calabrese, L.H. IL&6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease / L.H. Calabrese, S. Rose&John // Nature reviews. Rheumatolog. -

2014. - Vol. 10. - P. 720-727.

51. Cannon, J.G. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor in septic shock and experimental endotoxin fever / J.G. Cannon, R.G. Tompkins, J.A. Gelfand [et al.] // The Journal of infectious disease. - 1990. - Vol. 161. - P. 79-84.

52. Chapter 2: NETosis: mechanisms and antimicrobial strategies // Netosis. -2019. - Vol. - P. 23-55.

53. Chertov, O. Identification of human neutrophil-derived cathepsinG and azurocidin/CAP37 as chemoattractants form on onuclear cells and neutrophils / O. Chertov, H. Ueda, L.L. Xu [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 1997. - Vol. 186, № 5. - P. 739-747.

54. Christoffersson, G. The neutrophil: one cell on many missions or many cells with different agendas? / G. Christoffersson, M. Phillipson // Cell Tissue Res. -2018. - Vol. 371, № 3. - P. 415-423.

55. Chung, L.P. Genetic predisposition to respiratory infection and sepsis / L.P. Chung, G.W. Waterer // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2011. - Vol. 48. - P. 250-268.

56. Clark, S.R. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood / S.R. Clark, A.C. Ma, S.A. Tavener [et al.] // Nature medicine. - 2007. - Vol. 13. - P. 463-469.

57. De Filippo, K. Neutrophil chemokines KC and macrophage-inflammatory protein-2 are newly synthesized by tissue macrophages using distinct TLR signaling pathways / K. De Filippo, R.B. Henderson, M. Laschinger, N. Hogg // The Journal of immunology. - 2008. - Vol. 180, № 6. - P. 4308-4315.

58. Dellinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2012 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes [et al.] // Intensive care medicine. - 2013. - Vol. 39, № 2. - P. 165-228.

59. Eken, C. Polymorphonuclear neutrophil-derived ectosomes interfere with thematuration of monocyte-deriveddendriticcells / C. Eken, O. Gasser, G. Zenhaeusern [et al.] // The Journal of immunology. - 2008. - Vol. 180, № 2. - P. 817-824.

60. Faix, J.D. Biomarkers of sepsis / J.D. Faix // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2013. - Vol. 50, № 1. - P. 23-36.

61. Franck, G. Roles of PAD4 and netosis in experimental atherosclerosis and arterial injury: Implications for superficial erosion / G. Franck, T. Mawson, E. Folco [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 275. - P.11.

62. Fuchs, T.A. Extracellular DNA traps promote thrombosis / T.A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Americ. - 2010. - Vol. 107. - P. 14390-14395.

63. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C. Gabay, I. Kushner // The New England journal of medicine. - 1999.

- Vol. 340. - P. 448-454.

64. Gasser, O. Activated polymorphonuclear neutrophils disseminate antiinflammatory microparticles by ectocytosis / O. Gasser, J.A. Schifferli // Blood. - 2004.

- Vol. 104, № 8. - P. 2543-2548.

65. Gautam, N. Heparin-binding protein (HBP/CAP37): a missing link in neutrophil-evoked alteration of vascular permeability / N. Gautam, A.M. Olofsson, H. Herwald [et al.] // Nature medicine. - 2001. - Vol. 7. - P. 1123-1127.

66. Ghezzi, P. Tumor necrosis factor as a pharmacological target / P. Ghezzi, A. Cerami // Methods in molecular medicine. - 2004. - Vol. 98. - P. 1-8.

67. Grigg, J.M. Neutrophil apoptosis and clearance from neonatal lungs / J.M. Grigg, J.S. Savill, C. Sarraf [et al.] // Lancet. - 1991. - Vol. 338, № 8769. - P. 720-722.

68. Honda, M. Intravital imaging of neutrophil recruitment reveals the efficacy of FPR1 blockade in hepatic ischemia-reperfusion injury / M. Honda, T. Takeichi, S.

Hashimoto [et al.] // The Journal of immunolog. - 2017. - Vol. 198, № 4. - P. 17181728.

69. Hong, C.W. Current understanding in neutrophil differentiation and heterogeneity / C.W. Hong // Immune Netw. - 2017. - Vol. 17, № 5. - P. 298-306.

70. Hong, Y. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies stimulate release of neutrophil microparticles / Y. Hong, D. Eleftheriou, A.A. Hussain [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2012. - Vol. 23. - P. 49-62.

71. Hotchkiss, R.S. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy / R.S. Hotchkiss, G. Monneret, D. Payen // Nature reviews. Immunology. - 2013. - Vol. 13, № 12. - P. 862-874.

72. Hsu, R.B. Bloodstream infection in heart transplant recipients: 12-year experience at a university hospital in Taiwan / R.B. Hsu, C.I. Chang, C.T. Fang [et al.] //European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2011. - Vol.40. - P. 1362-1367.

73. Jenne, C.N. Neutrophils: multitasking first responders of immunity and tissue homeostasis / C.N. Jenne, S. Liao, B. Singh // Cell and tissue research. - 2018. -Vol. 371, № 3. - P. 395-397.

74. Jooster, L.A. Differential susceptibility to lethal endtoxinaemia in mice deficient in IL-1a, IL-1ß, or IL-1 receptor type I / L.A. Jooster, F.L. van de Veerdonk, A.G. Vonk [et al.] // APMIS. - 2010. - Vol. 118. - P. 1000-1007.

75. Kalil, A.C. Sepsis and solid organ transplantation / A.C. Kalil, H. Dakroub, A.G. Freifeld //Current Drug Targets. - 2007. - Vol.8. - P. 533-541.

76. Kalil, A.C. Is bacteremic sepsis associated with higher mortality in transplant recipients than in nontransplant patients? a matched case-control propensityadjusted study / A.C. Kalil, A. Syed, M.E. Rupp [et al.] //Clinical Infectious Diseases. - 2015. - Vol.60. - P. 216-222.

77. Karzai, W. Procalcitonin: a new indicator of the systemic response to severe infections / W. Karzai, M. Oberhoffer, A. Meier-Hellmann, K. Reinhart // Infection. - 1997. - Vol. 25. - P. 329-334.

78. Kaukonen, K.M. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis / K.M. Kaukonen, M. Bailey, D. Pilcher [et al.] // The New England journal of medicin. - 2015. - Vol. 372. - P. 1629-1638.

79. Kishimoto, T. The biology of interleukin&6 / T. Kishimoto // Blood. -1989. - Vol. 74. - P. 1-10.

80. Kishimoto, T. Interleukin&6: from basic science to medicine - 40 years in immunology / T. Kishimoto // Annual review of immunology. - 2005. - Vol. 23. - P. 1-21.

81. Kolaczkowska, E. Molecular mechanisms of NET formation and degradation revealed by intravital imaging in the liver vasculature / E. Kolaczkowska, C.N. Jenne, B.G. Surewaard [et al.] // Nature communications. - 2015. - Vol. 6. - P. 6673.

82. Korotina, O.L. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and function /O.L. Korotina, I.I. Generalov // Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. - 2012. - № 4. - P. 23-32.

83. Kruger, P. Neutrophils: Between Host Defence, Immune Modulation, and Tissue Injury / P. Kruger, M. Saffarzadeh, A.N. Weber [et al.] // PLoSPathog. - 2015. -Vol. 11, № 3. - P. e1004651.

84. Kubes, P. The enigmatic neutrophil: what we do not know / P. Kubes, // Cell and tissue research. - 2018. - Vol. 371, № 3. - P. 399-406.

85. Kumar, V. Innate immunity in sepsis pathogenesis and its modulation: new immunomodulatory targets revealed / V. Kumar, A. Sharma // Journal of chemotherapy. - 2008. - Vol. 20, № 6. - P. 672-683.

86. Lai, N.A. The predictive ability of a weighted systemic inflammatory response syndrome score for microbiologically confirmed-infection in hospitalised patients with suspected sepsis / N.A. Lai, P. Kruger // Critical care and resuscitation. -2011. - Vol. 13. - P. 146-150.

87. Lefrancais, E. Maladaptive role of neutrophil extracellular traps in pathogen-induced lung injury / E. Lefrancais, B. Mallavia, H. Zhuo [et al.] // JCI Insight. - 2018. - Vol. 3. - P. 98178.

88. Lerman, Y.V. Neutrophil Migration under normal and sepsis conditions / Y.V. Lerman, M. Kim // Cardiovascular & hematological disorders drug targets. -2015. - Vol. 15. - P. 19-28.

89. Leshner, M. PAD 4 mediated histone hypercitrullination induces heterochromatin decondensation and chromatin unfolding to form neutrophil extracellular trap-like structures / M. Leshner, S. Wang, C. Lewis [et al.] // Frontiers in immunolog. - 2012. - Vol. 3. - P. 307.

90. Levy, M.M. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference / M.M. Levy, M.P. Fink, J.C. Marshall [et al.] // Intensive care medicine. - 2003. - Vol. 29. - P. 530-538.

91. Liao, T.-L. MicroRNA-223 inhibits neutrophil extracellular traps formation through regulating calcium influx and small extracellular vesicles transmission / T.-L. Liao, Y.-M. Chen, K.-T. Tang [et al.] // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 15676.

92. Liaw, P.C. DAMP and DIC: The role of extracellular DNA and DNA-binding proteins in the pathogenesis of DIC / P.C. Liaw, T. Ito, T. Iba [et al.] // Blood reviews. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 257-261.

93. Lin, A.M. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis / A.M. Lin, C.J. Rubin, R. Khandpur [et al.] // The Journal of immunology. - 2011. - Vol. 187. - P. 490-500.

94. Lin, L. Type I IFN Inhibits Innate IL-10 Production in Macrophages through Histone Deacetylase 11 by Downregulating MicroRNA-145 / L. Lin, J. Hou, F. Ma [et al.] // The Journal of immunology: official journal of the American Association of Immunologists. - 2013. - Vol. 191, № 7. - P. 3896-3904.

95. Linares, L. Infection-related mortality in a large cohort of renal transplant recipients / L. Linares, F. Cofan, C. Cervera [et al.] //Transplantation Proceedings. -2007. - Vol.39, №7. - P. 2225-2227.

96. Malinis, M.F. Staphylococcus aureus bacteremia in solid organ transplant recipients: evidence for improved survival when compared with nontransplant patients /

M.F. Malinis, S.D. Mawhorter, A. Jain [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol.93. - P. 1045-1050.

97. Mantovani, A. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity / A. Mantovani, M. Cassatella, C. Costantini // Nature Reviews Immunology. - 2011. - Vol.11. - P. 519-531.

98. Maruchi, Y. Plasma myeloperoxidase-conjugated DNA level predicts outcomes and organ dysfunction in patients with septic shock / Y. Maruchi, M. Tsuda, H. Mori [et al.] // Critical care. - 2018. - Vol. 22. - P. 176.

99. Masedunskas, A. Intravital microscopy: a practical guide on imaging intracellular structures in live animals / A. Masedunskas, O. Milberg, N. Porat-Shliom [et al.] // BioArchitecture. - 2012. - Vol. 2, № 5. - P. 143-157.

100. McDonald, B. Intravascular danger signals guide neutrophils to sites of sterile inflammation / B. McDonald, K. Pittman, G.B. Menezes [et al.] // Science. -2010. - Vol. 330, № 6002. - P. 362-366.

101. Mocsai, A. Diverse novel functions of neutrophils in immunity, inflammation, and beyond / A. Mocsai // The Journal of experimental medicine. - 2013. - Vol. 210, № 7. - P. 1283-1299.

102. Nakamura, A. Efficacy of procalcitonin in the early diagnosis of bacterial infections in a critical care unit / A. Nakamura // Shock. - 2009. - Vol. 31. - P. 586591.

103. Neeli, I. Regulation of extracellular chromatin release from neutrophils / I. Neeli, N. Dwivedi, S. Khan, M. Radic // Journal of innate immunity. - 2009. - Vol. 1, № 3. - P. 194-201.

104. Neurath, M.F. Cytokines in inflammatory bowel disease / M.F. Neurath // Nature Reviews Immunology. - 2014. - Vol. 14. - P. 329-342.

105. Nicolas-Avila, J.A. Neutrophils in homeostasis, immunity, and cancer / J.A. Nicolas-Avila, J.M. Adrover, A. Hidalgo // Immunity. - 2017. - Vol. 46, № 1. - P. 15-28.

106. Oberholzer, A. Interleukin-18 plasma levels are increased in patients with sepsis compared to severely injured patients / A. Oberholzer, U. Steckholzer, M. Kurimoto [et al.] // Shock. - 2001. - Vol. 16, № 6. - P. 411-414.

107. Osuchowski, M.F. Stratification is the key: inflammatory biomarkers accurately direct immunomodulatory therapy in experimental sepsis / M.F. Osuchowski, J. Connett, K. Welch [et al.] // Critical care medicin. - 2009. - Vol. 37. - P. 1567-1573.

108. Panacek, E.A. Efficacy and safety of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody Fab'2 fragment afelimomab in patients with severe sepsis and elevated interleukin-6 levels / E.A. Panacek, J.C. Marshall, T.E. Albertson [et al.] // Critical Care Medicine. - 2004. - Vol. 32. - P. 2173-2182.

109. Papayannopoulos, V. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps / V. Papayannopoulos, K.D. Metzler, A. Hakkim, A. Zychlinsky // The Journal of cell biology. - 2010. - Vol. 191. - P. 677-691.

110. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nature reviews. Immunolog. - 2018. - Vol. 18. - P. 134-147.

111. Park, S.A. Neutrophil extravasation cascade: what can we learn from two-photon intravital imaging? / S.A. Park, Y.M. Hyun // Immune networ. - 2016. - Vol. 16, № 6. - P. 317-321.

112. Patel, R.T. Interleukin-6 is a prognostic indicator of outcome in severe intra-abdominal sepsis / R.T. Patel, K.I. Deen, D. Korings [et al.] // British Journal of Surgery. - 1994. - Vol. 81. - P. 1306-1308.

113. Perobelli, S.M. Plasticity of neutrophils reveals modulatory capacity / S.M. Perobelli, R.G. Galvani, T. Goncalves-Silva [et al.] // Brazilian journal of medical and biological researc. - 2015. - Vol. 48, № 8. - P. 665-675.

114. Petilla, V. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis / V. Petilla, M. Hynninen, O. Takkunen [et al.] // Intensive care medicine. - 2002. - Vol. 28. - P. 1220-1225.

115. Pittman, K. Damage-associated molecular patterns control neutrophil recruitment / K. Pittman, P. Kubes // Journal of innate immuni. - 2013. - Vol. 5, № 4. -P. 315-323.

116. Poll van der, T. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets / T. van der Poll, F.L. van de Veerdonk, B.P. Scicluna, M.G. Netea // Nature reviews. Immunology. - 2017. - Vol. 17, № 7. - P. 407-420.

117. Poon, I.K. Apoptotic cell clearance: basic biology and therapeutic potential / I.K. Poon, C.D. Lucas, A.G. Rossi, K.S. Ravichandran // Nature reviews. Immunology. - 2014. - Vol. 14, № 3. - P. 166-180.

118. Prame, K. Partners in crime: neutrophils and monocytes/macrophages in inflammation and disease / K. Prame, A.J. Nicholls, C.H.Y. Wong // Cell and tissue research. - 2018. - Vol. 371, № 3. - P. 551-565.

119. Rello, J. Sepsis: A Review of Advances in Management / J. Rello, F. Valenzuela-Sánchez, M. Ruiz-Rodriguez, S. Moyano //Advances in Therapy. - 2017. -Vol. 34, № 11. - P. 2393-2411.

120. Remijsen, Q. Neutrophil extracellular trap cell death requires both autophagy and superoxide generation /Q. Remijsen, T. Van den Berghe, E. Wirawan [et al.] // Cell research. - 2011. - Vol. 21. - P. 290-304.

121. Reyes-Castillo,Z. Clinical and immunological aspects of anti-peptidylargininedeiminase type 4 (anti-PAD4) autoantibodies in rheumatoid arthritis / Z. Reyes-Castillo,J. Francisco Muñoz-Valle,M.A. Llamas-Covarrubias // Autoimmunity reviews. - 2018. - Vol. 17, is. 2. - P. 94-102.

122. Riedel, S. Procalcitonin as a marker for the detection of bacteremia and sepsis in the Emergency Department / S. Riedel, J.H. Melendez, A.T. An [et al.] // American journal of clinical pathology. - 2011. - Vol. 135. - P. 190-199.

123. Rivers, E. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock / E. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345. - P. 1368-1377.

124. Rosales, C. Neutrophil: a cell with many roles in inflammation or several cell types? / C. Rosales // Frontiers in physiolog. - 2018. - Vol. 9. - P. 113.

125. Rubio, I. Current gaps in sepsis immunology: new opportunities for translational research / I. Rubio, M.F. Osuchowski, M. Shankar-Hari [et el.] // The Lancet. Infectious diseases. - 2019. - Vol. 19, № 12. - P. e422-e436.

126. Sangaletti, S. Neutrophil extracellular traps mediate transfer of cytoplasmic neutrophil antigens to myeloid dendritic cells toward ANCA induction and associated autoimmunity / S. Sangaletti, C. Tripodo, C. Chiodoni [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120. - P. 3007-3018.

127. Saraiva, M. The regulation of IL-10 production by immune cells / M. Saraiva, A. O'Garra // Nature reviews. Immunology. - 2010. - Vol. 10. - P. 170-181.

128. Scapini, P. Social networking of human neutrophils within the immune system / P. Scapini, M.A. Cassatella // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 5. - P. 710-719.

129. Schachtner, T. Sepsis after kidney transplantation: clinical, immunological and microbiological risk factors / T. Schachtner, M. Stein, P. Reinke. - Text: electronic // Transplant Infectious Disease. - 2017. - Vol.19, №3. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tid.12695 (gaTao6pa^eHna : 05.09.2022).

130. Secklehner, J. Intravital microscopy in historic and contemporary immunology / J. Secklehner, C. Lo Celso, L.M. Carlin // Immunology and cell biolog. - 2017. - Vol. 95, № 6. - P. 506-513.

131. Seymour, C.W. Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / C.W. Seymour, V.X. Liu, T.J. Iwashyna [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 762774.

132. Shankar-Hari, M. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Shankar-Hari, G.S. Phillips, M.L. Levy [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 775-787.

133. Shoham, S. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients / S. Shoham, K.A. Marr // Future microbiology. - 2012. - Vol.7. - P. 639-655.

134. Silva, M.T. Macrophage phagocytosis of neutrophils at inflammatory/infectious foci: a cooperative mechanism in the control of infection and

infectious inflammation / M.T. Silva // Journal of leukocyte biology. - 2011. - Vol. 89, № 5. - P. 675-683.

135. Silvestre-Roig, C. Neutrophil heterogeneity: implications for homeostasis and pathogenesis / C. Silvestre-Roig, A. Hidalgo, O. Soehnlein // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 18. - P. 2173-2181.

136. Simon, L. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis / L. Simon, F. Gauvin, D.K. Amre [et al.] // Clinical infectious disease. - 2004. - Vol. 39. - P. 206-217.

137. Singer, M. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) / M. Singer, C.S. Deuschman, C.W. Seymour [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 315, № 8. - P. 801-810.

138. Soehnlein, O. Neutrophil primary granule proteins HBP and HNP1-3 boost bacterial phagocytosis by human and murine macrophages / O. Soehnlein, Y. KaiLarsen, R. Frithiof [et al.] // The Journal of clinical investigatio. - 2008. - Vol. 118, № 10. - P. 3491-3502.

139. Soehnlein, O. Phagocyte partnership during the onset and resolution of inflammation / O. Soehnlein, L. Lindbom // Nature reviews. Immunology. - 2010. -Vol. 10, № 6. - P. 427-439.

140. Sprung, C.L. An evaluation of systemic inflammatory response syndrome signs in the Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients (SOAP) study / C.L. Sprung, Y. Sakr, J.L. Vincent [et al.] // Intensive care medicin. - 2006. - Vol. 32. - P. 421-427.

141. Stearns-Kurosawa, D.J. Pathogenesis of sepsis / D.J. Stearns-Kurosawa, M.F. Osuchowski, C. Valentine [et al.] // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2011. - Vol. 6. - P. 19-48.

142. Stryjewski, G.R. Interleukin-6, interleukin-8, and a rapid and sensitive assay for calcitonin precursors for the determination of bacterial sepsis in febrile neutropenic children / G.R. Stryjewski, E.S. Nylen, M.J. Bell [et al.] // Pediatric critical care medicine. - 2005. - Vol. 6. - P. 129-135.

143. Sun, L. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP 3 kinase / L. Sun, H. Wang, Z. Wang [et al.] // Cell. -2012. - Vol. 148, № 1-2. - P. 213-227.

144. Takano, T. Neutrophil survival factors (TNF-alpha, GMCSF, and GCSF) produced by macrophages in cats infected with feline infectious peritonitis virus contribute to the pathogenesis of granulomatous lesions / T. Takano, N. Azuma, M. Satoh [et al.] // Archives of virolog. - 2009. - Vol. 154, № 5. - P. 775-781.

145. Takeda, K. Superiority of Sepsis-3 to Sepsis-2 in the Early Detection of Severe Early Postoperative Sepsis After Living Donor Liver Transplantation / K. Takeda, D. Morioka, G. Nakayama [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2021. -Vol. 53, №2. - P. 656-660.

146. Tamayo, E. Evolution of neutrophil apoptosis in septic shock survivors and nonsurvivors / E. Tamayo, E. Gomez, J. Bustamante [et al.] //Journal of critical car. -2012. - Vol. 27. - P. 415 e1-11.

147. Tavares, E. Immunoneutralization of the aminoprocalcitonin peptide of procalcitonin protects rats from lethal endotoxaemias: neuroendocrine and systemic studies / E. Tavares, F.J. Minano // Clinical science. - 2010. - Vol. 119. - P. 519-534.

148. Uhle, F. Pathophysiology of sepsis / F. Uhle, C.Lichtenstern, T. Brenner, M.A. Weigand // Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. -2015. - Vol. 50, № 2. - P. 114-122.

149. Ulevitch, R.J. Recognition of gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system / R.J. Ulevitch, P.S. Tobias // Current opinion in immunology. -1999. - Vol. 11. - P. 19-22.

150. Vandenabeele, P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion / P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. VandenBerghe, G. Kroemer // Nature reviews. Molecular cell biolog. - 2010. - Vol. 11, № 10. - P. 700-714.

151. Vasselon, T. Toll receptors: a central element in innate immune responses / T. Vasselon, P.A. Detmers // Infection and immunity. - 2002. - Vol. 70, № 3. - P. 1033-1041.

152. Vincent, J.L. Sepsis definitions: time for change / J.L. Vincent, S.M. Opal, J.C. Marshall, K.J. Tracey // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 774-775.

153. Wan, Q. Mortality predictors of bloodstream infections in solid-organ transplant recipients / Q. Wan, Q. Ye, J. Zhou //Experimental and Clinical Transplantation. - 2013. - Vol.11. - P. 211-214.

154. Wang, J. Neutrophils in tissue injury and repair / J. Wang // Cell and Tissue Research. - 2018. - Vol. 371, № 3. - P. 531-539.

155. Wang, Y. Anticancer peptidylargininedeiminase (PAD) inhibitors regulate the autophagy flux and the mammalian target of rapamycin complex 1 activity / Y. Wang, P. Li, S. Wang [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2012. - Vol. 287, № 31. - P. 941-953.

156. Welsch, T. Persisting elevation of C-reactive protein after pancreatic resections can indicate developing inflammatory complications / T. Welsch, K. Frommhold, U. Hinz [et al.] // Surgery. - 2008. - Vol. 143. № 1. - P. 20-28.

157. Woodfin, A. Recent developments and complexities in neutrophil transmigration / A. Woodfin, M.B. Voisin, S. Nourshargh // Current opinion in hematology. - 2010. - Vol. 17. - P. 9-17.

158. Xu, N. Tracking neutrophil intraluminal crawling, transendothelial migration and chemotaxis in tissue by intravital video microscopy / N. Xu, X. Lei, L. Liu // Journal of visualized experiments. - 2011. - Vol. 55. - P. e3296.

159. Yousefi, S. Viable neutrophils release mitochondrial DNA to form neutrophil extracellular traps / S. Yousefi, C. Mihalache, E. Kozlowski [et al.] // Cell death and differentiation. - 2009. - Vol. 16, № 11. - P. 1438-1444.

160. Zhang, X. Gene expiession in mature neutrophils: early responses to inflammatory stimuli / X. Zhang [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2004. - Vol. 75, № 2. - P. 358-372.