Детекция и мониторинг специфической реаранжировки генов иммуноглобулинов в процессе лечения острых лимфобластных лейкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Давидян, Юлия Рубеновна

• Давидян, Юлия Рубеновна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Давидян, Юлия Рубеновна

Список используемых сокращений . . стр.

Вюдтю.*.-.~стр. 6.

Гпава 1. Обзор литературы.—------------------стр. 10.

Гпава 2. Материалы и методы исследования стр

2 1. Описание протоколов терапии острых пимфобпастных лейкозов стр

2.1 1. Протокол «ОПЛ-2005».стр. 39,

2,12 Протокол вРЬ+ОЛЛ с Гливеком».стр. 43,

2,1-3. Протокол *АЦ-МВ2002».стр- 44,

2.2 Клинихо-лабораторные исследования.стр.

2.3 Характеристика больных,,.,етр.

2.4 Методы исследования.стр.

2 41 выделение ДНК,.стр.

2.4.2 пир с сембиств-сябцофичными праимераии стр.

2.4.3. Анализ ПЦР продуктов.стр.

2 4 4 Выделение и секеенироеание полученных ПЦР продуктов стр

2 4 5 Синтез пациент-специфичных првймеров стр 54 2.4.6 ПЦР с пациент-специфичными преймервми . .стр

2.5. Статистический анализ полученных данных.стр.

2.6. Основные понятия.стр. 69.

2.7 Схемы программ химиотерапии. стр. 60.

Гта ее 3. Результаты и их обсуждение. .стр 65.

3.? Результаты печения больных ОЛЛ по протоколу 0/7/7-2005» и их обсуждение.стр. 65.

3 2 Результаты лечения больных ОЛЛ по протоколу «РЬ+ОЛЛ с Ггтивеком" и их обсуждение.-.стр. 90.

3.3. Результаты лечения больных ОЛЛ по протоколу «АИ-МВ2002» и их обсуждение.стр.

3.4. Результаты детекции реаранжировок генов 1дН и ТСЯв у больных

ОЛЛ.стр. 91.

3.5. Мониторинг минимальной резидуальной болезни.стр. 106.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Детекция и мониторинг специфической реаранжировки генов иммуноглобулинов в процессе лечения острых лимфобластных лейкозов»

Актуальность проблемы.

Несмотря на интенсификацию лечения и возможность достижения полной ремиссий у 80-85% взрослых больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЯ), длительная безрецидивная выживаемость больных не превышает 30-40%. Как известно, при ОЛЛ существует множество прогностических факторов, определяющих эффективность терапии возраст пациента, число лейкоцитов в дебюте заболевания, иммунофенотип бластных клеток и цитогенетические аномалии, сроки достижения ремиссии [75]. Эти факторы в определенной степени позволяют проводить дифференцированную терапию ОЛЛ, что в ряде случаев значительно улучшает долгосрочные результаты Одним из весомых факторов прогноза является чувствительность опухолевых клеток к преднизолону определяемая с помощью подсчета числа бластных клеток в периферической крови или костном мозге на 7-ой день монотерапии этим препаратом Так процент достижения полной ремиссии у больных ОЛЛ, у которых бпастные клетки чувствительны к предниэолоку, составляет 87% Кроме того, доказано, что чувствительность опухолевых клеток к преднизалону влияет и на долгосрочные результаты терапии ОЛЛ: общая и безрецидивная выживаемость при чувствительности бластных клеток к преднизолону составляет 33% и 32%, при отсутствии - 22% и 17%, соответственно [18]. Этот фактор прогноза стал одним из ключевых в ходе создания нового протокола «ОЛЛ~2005», разработанного в отделении химиотерапии гемобластоэов и трансплантации костного мозга.

Исключительно важными факторами прогноза при острых лимфобластных лейкозах являются обнаружение специфических индивидуальных маркеров опухолевых клеток и динамическое исследование минимальной резидуальной болезни {МРБ) При мониторинге МРБ в ходе проведения терапии ОЛЛ европейскими исследователями была выявлена значимая корреляция между уровнем определяемого остаточного клона и вероятностью развития рецидива В случае обнаружения МРБ риск развития рецидива возрастает в 5-10 раз. Медиана длительности периода между обнаружением минимальной резидуальной болезни и возникновением рецидива составляет 4.1 месяца [50.123]

Существует несколько методов, используемых для исследования минимальной остаточной популяции лейкемических клеток определение аберрантного иммунофенотипа методом проточной флюорометрии. флюоресцентная гибридизация in situ (FISH} для детекции хромосомных перестроек, выявление хромосомных гюломок с помощью молекулярно-биологического метода (полимеразная цепная реакция, ПЦР) Следует отметить, что хромосомные аберрации являются «идеальными мишенями» для молекулярного мониторинга МРБ Однако проблема состоит в том, что зги маркеры выявляются не у всех больных Поэтому требуются иные, более универсальные подходы к детекции и мониторингу МРБ. в частности, определение клональных перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов с помощью лолимеразной цепной реакции (ПЦР) Чувствительность этого метода высока: определяется I опухолевая клетка на 1000 - 10000 нормальных Динамическое исследование специфической pea ранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов требует обнаружения индивидуальной мопекулярной метки в дебюте болезни и создания индивидувпьных дпя каждого больного праймеров Только в этом случае можно отслеживать минимальную остаточную популяцию лейкемичесжих клеток у каждого больного острым лимфобластным лейкозом

Таким образом, современное лечение ОЛЛ базируется не только на определении молекул ярно-био логических, иммунологических характеристик опухолевых клеток, но и на оценке изменения числа лейхемических клеток в процессе лечения Достижение молекулярной ремиссии и ее сохранение в течение терапии является одним из важнейших и независимых факторов прогноза при ОЛЛ и слуяагг основой для разработки оптимальных дифференцированных программ лечения ОЛЛ. Мониторинг минимальной резидуальной болезни при помощи полимера зной цепной реакции, использующей индивидуальные пациент-специфические праймеры позволяет идентифицировать пациентов с высокой вероятностью развития рецидива и имеет большую прогностическую ценность, определяя новый критерий ремиссии.

Цепь исследованиям

Детекция клональных перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов у больных острым лимфобпастным лейкозом и мониторинг минимальной резидуальной болезни с помощью пациент-специфических праймеров в процессе лечения ОЛЛ

Задачи исследования:

1 Оценить как частоту достижения полной и молекулярной ремиссии, так и долгосрочные результаты лечения больных при использовании новых протоколов дифференцированной терапии острых лимфобластных лейкозов

2. Выделить молекулярные, клинико-лабораторные характеристики, которые определяют эффективность современной терапии острых лимфобластных лейкозов.

3. Создать высокочувствительные индивидуальные ПЦР-системы для выявления у больных острыми лимфобластными лейкозами клонвльных перестроек генов иммуноглобулинов

4 Определить частоту выявления и охарактеризовать спектр реаранжироеок генов иммуноглобупинов и Т-клеточных рецепторов при острых лимфобластных лейкозах.

5. Оценить изменение объема опухолевой массы у больных острым лимфобластным лейкозом на разных этапах химиотерапии и трансплантации костного мозга, используя е качестве маркеров индивидуальные праймеры к уникальным областям клонально перестроенных генов иммуноглобулинов и Т* клеточных рецепторов

6, Разработать алгоритм мониторинга реаранжироеох генов иммуноглобулинов и определить оптимальную частоту молекулярного обследования больных ОЛЛ

Научная новизна:

1. Определена эффективность терапии острых лимфобластных лейкозов нового протокола «ОЛЛ-2005». основанного не определении чувствительности опухолевых клеток к лредниэолону и модификации терапии в зависимости от этого критерия риска.

2. Охарактеризован спектр клональных перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом, определена высокая частота реаранжировох генов у-цепей Т-клеточных рецепторов в исследуемой популяции больных

3. Показано очень медленное уменьшение объема опухолевой массы. несмотря на мощные химиотерепевткческне воздействия

-1 Показана персистенция минимальной резидуальной болезни до двух лет при сохранении клинико-гематолосической ремиссии

Практическая ценность:

1 Новый протокол терапии острых лимфобластных лейкозов «ОЛЛ-2005» используется в рамках многоцентровой кооперации 2- Разработан метод выявления реаранжировок генов иммуноглобулинов, а результате которого созданы индивидуальные пациент-специфические праймеры для мониторинга минимальной резидуальной болезни у больных ОЛЛ

3, Разработан алгоритм мониторинга минимальной резидуальной болезни 4 Мониторинг минимальной резидуальной болезни при проведении унифицированного лечения больных острым лимфобластным лейкозом показал необходимость модификации терапии, что будет использовано при разработке новых протоколов

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Давидян, Юлия Рубеновна

Выводы:

1. Определена высокая терапевтическая эффективность новой программы о;ОЛЛ-2005* полная ремиссия достигается у 85% больных, при атом общая и безрецидивная выживаемость составляют, соответственно, 70% и 42%.

2. Обнаружено, что у 68% взрослы* больны* ОЛЛ выявляется низкая чувствительность опухолевых клеток к преднизолону, что является фактором, влияющим на общую выживаемость общая двухлетняя выживаемость при обнаружении менее 25% бластных клеток в костном мозге на 7 день терапии преднизопоном составила 100%. более 25% бластных клеток - 70%^

3. Кпональные реаранжировки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов выявляются у 74% больных с В-линейным острым лимфобластным лейкозом Реаранжировки генов Т-клеточного рецептора гамма обнаруживаются у 86% больных с Т'лмнейным ОЛЛ и у 71% больных с В-линейным ОЛЛ,

4. Показано, что в дебюте острого лимфобластного лейкоза у 73% больных выявляются две и более кпональные перестройки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и/или Т-клеточного рецептора гамма

5. Мониторинг клональных перестроек генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора доказал, что лрн острых лимфоблэстных лейкозах наблюдается очень медленное уменьшение объема опухолевой массы минимальная резидуальная болезнь определяется после I фазы индукции у 94% больных, после II фазы нндукции - у 70% больных, после консолидации - у 36% больных, а во время поддерживающей терапии - у 20%

6 Показано, что обнаружение клональных перестроек генов тяжелых целей иммуноглобулинов и/или Т-клеточного рецептора гамма на всех этапах лечения острого лимфобластного лейкоза определяет высокую (100%) вероятность развития рецидива, при этом не исключается возможность длительной персистенции маркеров минимальной реэидуальной болезни при сохранении клиникмематологической ремиссии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Давидян, Юлия Рубеновна, 2007 год

1. Вернюк М А Острые лейкозы с перестройками генов ВСТАВЬ и гена МЦ~ Диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2005.

2. Волкова М А. Клиническая онкогематопогия Москва, Медицина. 2001

3. Воробьев А И. Руководство по гематологии Москва, Медицина, 1985

4. Кисляк Н С Гемобластозы у детей Педиатрия, 1980, 5, с,3-12,

5. Ковалева Л Г Острые лейкозы Москва, Медицина, 1990.в. Кошель И.В Результаты погмхишотерэпни острого лимфобластного лейкоза у детей Гематология и трансфузиология, 1986, 4. с.13-16

6. Кошель И В. Курмашов В.И и соавт Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии, 1985, с. 177-178.

7. Кулимова Э.Б Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Лечение острых лимфоблвстных лейкозов взрослых Москва, 2001

8. Мэхоноаа Л.А , Маякоаа С А Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, Гематология и трансфузиология, 1987, 2, с 3-7

9. Паровичникова Е Н Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Новые программы лечения острых лейкозов Москва, 2003,

10. Переводчикова Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний Москва. Медицина. 2000.

11. Румянцев А Г Терапия острого лейкоза у детей Педиатрия, 1980, 5, с.57-62

12. Савченко В, Г, Паровичникова Е. Н, Исаев В Г. и совет Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых. Терапевтический архив, 1997, 7. с. 5-11.

13. Тимаков АМ Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного пейкоза у детей, Москва, 2003

14. Херрингтон С , Макги Дж Молекулярная клиническая диагностика Методы. Москва. Мир, 1999, с.376-393.

15. Annlno L . Vegna ML . Camera A el al Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia {ALL), long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study Blood. 2002, v.99, p 863-671

16. ArguelJo, J.R., Littfe A,-M,, Pay A,L et al Mutation detection and typing of polymorphic loci through double strand conformation analysis Nat. Genet, 1998, v-18, p, 192-194

17. Asselin В L , Whitin J.C. Coppola D J et al. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations J Clin Oncol, 1993. v 11, p. 17801786.

18. Bassan R , Battista R , Comeo G. et al Warubicin in the initial treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia the effect of drug schedule on outcome Leuk Lymphoma, 1993, v,11, p. 105-110.

19. Bassan R , Lerede T , Rambatoi A et al The role of anthracyclines in adult acute tymphobtastic leukaemia Leukemia, 1996. v.10, suppl.2, p 56-61

20. Blom В., Verschuren M.C.M., Heemskerk M H M et al TCR gene rearrangements and expression of Hie pre-T celt receptor complex dunng human T-cell differetiation. Stood, 1999, v.93. p.3033-3043.

21. Borst J . Brouns С S,, de Vries E et al Antigen receptors on T and В lymphocytes: parallels in organization and function. Immunol Rev , 1993, v.132, p 49

22. Brisco M J , Condon J , Hughes E et al Outcome prediction In childhood acute lymphoblastic leukaemia by molecular quantification of residual disease at the end of induction. Lancet. 1994. 343. p 196-200

23. Broome J.D. L-Asparagmase discovery and development as a tumor-inhibitory agent Cancer Treat Rep. 1981. v.65, suppL4, p111-115.

24. Bruggemann M Pott C , Ritgen M. et al. Significance of Minimal Residual Disease in Lymphoid Malignancies. Acta Haematologica. 2004. w 112, p 111-119

25. Bruggemann M Raff T. Flohr T et al Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia Blood, 2006, v. 107, p.1116-1123.

26. Bruggemann M . van der Velden V H J Raff T et al Rearranged T-cell receptor beta genes represent powerful targets for quantification of minimal residual disease in childhood and adult T-cell acute lymphoblastic leukemia Leukemia. 2004. V 18, p 709-719

27. Capizzi RL., Cheng Y.C. Sequential high-dose cytosine arabmoside and asparaginase in refractory acute leukemia. Med Pediatr Oncol 1982, v. 10. suppM. 221-228

28. Cassileth PA. Andersen J.W . Bennett G M. Adutt ALL the Eastern cooperative oncofogy group experience Leukemia, 1992, v.6, p 178-181

29. Chao N J , Blume K Forman S J et al Long-term follow-up of allogeneic bone marrow recipients for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia Blood. 1995, v.85, p 3353-3354

30. Cheson B.D., Homing S.J. Coiffer B et al Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkm's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group J Clin Oncol., 1999, v. 117. p 1244 -1253

31. Childhood ALL Collaborative Group Duration and intensity of maintenance chemotherapy in ALL overview of 42 trials involving 12000 randomised children. Lancet, 1996. v.347. p. 1783-1788

32. Copelan E A. McGuire E.A. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood, 1995, p 1151-1168

33. Cortes J,E,. Kantarjian H M Acute lymphoblastic leukemia A comprehensive review with emphasis on biology and therapy Cancer. 1995, p 2393-2417

34. Cortes J.E. O'Brien S„ Pierce S The value of high-dose systematic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of aduit acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1995, 86, p.2091-2103.

35. Coustan-Smith E . Sancho J Campana D. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood. 2000. v.96, p2691-2696.

36. Coyle L A. Papaioannou M,. Yaxley J.C et al. Molecular analysis of the leukaemic B-cell in adult and childhood acute lymphoblastic leukaemia British Journal of HaemoJology. 1996, v. 94. p.685-693

37. Cross N O P Quantitative PCR techniques and applications British Journal of Haemotology, 1995, v 89 p 693-697

38. Edry E., Melamed D Receplor editing in positive and negative selectoon of B lymphopoiesis. The Journal of Immunology, 2004. v. 173. p.4265-4271

39. Escudier S M. Albrtar M., Robertson L.E. et al Acute lymphoblastic leukema following preleukemic syndromes in adults Leukemia. 1996. v 10, p 473-477

40. Esley E H. Use of colony-stimulating factors in the treatment of acute myeloid leukemia. Blood, 1994. v.83, p 2015-2019

41. Paderl S , Kantarjian H Talpar M. Clinical significance of cytogenetic abnormalites In adult ALL Blood, 1998. v.91, p. 3995-4011

42. Faded S , Kantarjian H , Thomas D et al Oulcome of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia Leuk Lymphoma, 2000, v.36, p.263-273

43. Felix C.A. Lange B.J. Chessels J.M Pediatric acute lymphoblastic leukemia challenges and controversies in 2000 Hematology 2000, ASH, Education Program Book Washington p.285-302

44. Ferrando AA. Look A T Clinical implications of recurhng chromosomal and associated molecular abnormalities in acute lymphoblastic leukemia. Semm Hematof., 2000, v.37. p.381-395.

45. Gaynon P S . Tngg M E , Bleyer W A et al Childrens Cancer Group Trials in childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-1995 Leukemia, 2000. v 14. p,2223-2233.

46. Goekbuget N. Arnold R , Buechner Th et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. ASH 2001, abstf 3338.

47. Gokbuget N , Hoelzer D Meningeosis leukaemika in adult acute lymphoblastic leukemia J Neurooncol ,1998, v.38, p.167-180

48. Gokbuget N. Raff R., Bruggemann M et al Risk/MRD adapted GMALL tnate in adult ALL. Ann Hematol. 2004. v.63, suppU. p, 129-131

49. Goker E , Lin J.T, Trippetyl T et al Decreased polyglutamation of metothrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease Leukemia, 1993. v.7, p. 1000-1007

50. Goldstein G., Shpilberg O., Raanam P. Acute lymphoblastic leukemia in adults treated with German mutticenter study group protocols. Harefuah, 2000, v 139. p,255.

51. Groupe Fransais de Cytogenetique Haematotogue A Collaborative Study of the Group Francais de Cytogenetique Hematologique. Blood, 1996, v,67, p,3135-3144

52. Guggemos A., Eckert C„ Szczepanski T et al Assessment of clonal stability of minimal residual disease targets between l" and 2nd relapse of childhood precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Haematologica, 2003, v.86, p 737746

53. GugUotta L., D'Angelo A, Befmonle M N et al Hypercoagulabitrty dunng L-asparaginase treatment the effect of antrthrombln III supplementation in vivo British Journal of Haemotology, 1990, v. 74. p.465-470.

54. Hoelzer D Acute lymphoblastic leukemia more progress in children less in adults N Eng J Med , 1993, v 329, p 1343-1347

55. Hoelzer D, Gokbuget N New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults where do we go? Semin Oncol,, 2000, v 27. p 540-549

56. Hoelzer D.« Gokbuget N. Martin H Management of poor nsk adult ALL European Hematology Association. Educational Program Book, 1998. p.34-37

57. Hoelzer D., Seipelt G Leukamietherapie UNI-MED Verlag AG Bremen 1998, p.66-83

58. Hoelzer D , Thiel E . Loffler H et al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults Blood, 1988, v.71r p. 123-131

59. Hoflbrand V., Foroni L. immunoglobulin heavy-chain gene rearrangement in adult acute lymphoblastic leukemia reveals preferential usage of JH-proximal variable gene segments Blood, 2001, v,97, p 2716-2726,

60. Hoflbrand V, Foconi L Molecular analysis of minimal residual disease in adult acute lymphoblastic leukaemia Best Pract Res Clrn Haematol, 2002, v.15, p 7190

61. Hru£Ak O., Poiwit-MacOonald A Antigen expression patterns reflecting genotype of acute leukemias. Leukemia. 2002, v. 16. p. 1233-1258

62. Hurwitz C A. Silverman L B , Schorin M A Substituting dexamethasone for Pr coplicates remission induction in children with ALL. Cancer, 2000, p 1064-1969

63. Jaffe N , Traggis D . Das L et al L-asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children Cancer Res., 1971, v,3> p,81-B3,

64. Janeway C , Travers P , Walport M et al "Immunobiotogy". Garland Publishing, Hew York, 2001.

65. Kantaqian H , O'Brien S. Beran M Update of HYPER-CVAD program in newly-diagnosed adufls with acute lymphocytic leukemia Btood. 1995, v 86, abstr680

66. Kantarjian H M , O'Brien S , Smith T.L. et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol., 2000, v.18, p.547-581

67. Kaspers G.J., Veennan A.J. Popp-Snijders C, et al Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood ALL Med Pediatr Oncology. 1996, v.27. p. 114-121.

68. Kneba M . Bolz B , Lmke B et al. Characterization of clone-specific rearranged T-cell receptor gamma-chain genes in lymphomas and leukemias by the polymerase chain reaction and DNA sequencing Btood, 1994, v 84, p 574-581.

69. Krejci О . Prouïova Z, Horvath О et al Cutting edge. TCRG gene is frequently rearranged in adult В lymphocytes J Immunol. 2003. v.171, p. 524-527

70. Lambe M Ekbom A Cancers coinciding wilh childbearing delayed diagnosis during pregnancy? BMJ., 1995, v.311, p. 1607-160S

71. Laport G.F. Larson R A. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol, 1997, v.24, p,70-82.

72. Larson RA Dodge R.K Bums C R et al A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia Cancer and Leukemia Group В Study 8811 Blood, 1995. v 85, p,2025-2035

73. Larson RA. Fretzin M H. Dodge R.K. et al Hypersensitivity reaction to L-asparagmase do not impact on the remission duration of adults with acute lymphoblastic leukemia Leukemia, 1998, v. 12. p.660-666.

74. Larson RA , Stock W., Hoelzer D et al. Acute lymphoblastic leukemia m adults ASHH Educational Book. Hematology. 1998. v.4, p 44-62

75. LeBien T W , Elstrom R.L , Moseley M et al Analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in human fetal bone marrow В lineage celts Blood. 1990, vol.76, p 1196

76. Levitt L , Lin R. Biology and treatment of adutt acute lymphoblastic leukemia West J Med , 1996. v.164. p. 143-155.

77. Malortey К W Shuster J, J. Camitta В A Long-tetm results of treatment studiesprotocol for childhood acute lymphoblastic leukemia Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994 Leukemia. 2000. v 14. p 2276-2285,

78. Mathe G., Amiel J.L., Schwarzenberg M et al Follow-up of the first pilot study on active immunotherapl of acute lymphoblastic leukemia: a critical discussion BtamedictneH 1962, v,26, p 29-35

79. Mauer A M Adult and childhood acute lymphoblastic leukemia are they different diseases? Am J of Hematology, 1993, v.42, p. 127 -132.

80. Miller D Acute Lymphoblastic Leukemia in Children an Update of Clinical, Biologic and Theraputic Aspects Critical Reviews In Oncology/Hematology, 1990, v 10, P-131-163

81. Moreau E.J,, Langerac AW, van Gastel-Mol E.J. et al Easy detection of all T cell receptor gamma (TCRG) gene rearrangements by Southern blot analysis recommendations for optimal results Leukemia, 1999, v. 13, p. 1620-1626

82. Moreira I , Fofoni L Heterogeneity of VH-JH gene rearrangement patterns: an insighl into the biology of B cell precursor ALL Leukemia. 2001. v15. p,1527-1536.

83. Mortuza FY, Moreira IM, Papaioannou M. et al. Immunoglobulin heavy-chain gene rearrangement in adult acute lymphoblastic leukoma reveals preferential usage of JH-proximal variable gene segments Blood, 2001, v 97, p.2716-2726

84. Mortuza F Y , Papaioannou M,, Moreira I M et al Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia J Clin Oncol., 2002. v20, p.1094-1104

85. Nachman J. Adoîescens and young adults with acute lymphoblastic leukemia a pediatric oncology perspective Hematology, 1999, ASH. Education Program Book, p.82-87.

86. Nestwt M.E., Eftel I, Hammond G D et al L-asparaginase as a single agent in acule lymphocytic leukemia: survey of studies from children® cancer study group Cancer Treat Rep., 1981, v.65. suppl.4, p 101-108

87. Nyvold C. Madsen H.O , Ryder LP. et al Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome Blood, 2002. v 99, p. 1253-1258,

88. Ottmann OG, Druker B J Sawyers C.L. et al. A phase II study of Jmatinlb Mesylate (Glivec) in patients wrih relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias BJood. 2002, v. 100. p. 1965-1971

89. Ottmann OG . Hoeltzer D . Gracein E. et aJ. Concomitant grannulocyte colony-stimulating factor and Induction chemotherapy in adult acule lymphoblastic leukemia a randomized phase 111 Inal Blood, 1995, v 85. p.444-450

90. Panzer-Grumayer E R . Shneider M . Panzer S et al Rapid molecular response dunng early Induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood, 2000. v 95, p.790-794

91. Patel S.S., BenfieW P Pegasparaginase Clin fmmumother. 1996, v.5. p.492-498

92. Pinkel D . Woo S. Prevention and Treatment of Meningeal Leukemia in Children

93. Blood. 1994. v 64. p. 355-366

94. Proctor S.J- Acute lymphoblastic leukemia in adults, the case for strategic shift in study approach. British Journal of Haemotology, 1994, v 88, p.229-233.

95. Put C.H. Biology and treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia J Pediatr 1994, v 124, p 491-499

96. Rajewsky K Clonal selection and learning in the antibody system Nature, 1996 v 381. p 751-758.

97. Rao S.P., Riggs J.M., Friedman D,F et al Biased VH gene usage in early lineage human B ceHs evidence for preferential |g gene rearrangement in the absence of selection The Journal of Immunology, 1999, v 163. p,2732-2740

98. Rassenti L.Z. Pratt L.F, Chen P.P. et al Autoantibody-encoding kappa L chain genes frequently rearranged in lambda L chain-expressing chronic lymphocytic leukemia The Journal of Immunology. 1991. v. 147, p 1060-1066

99. Reiter A,, Schrappe M. Tiemann M et al Improved treatment results in childhood B-Cell neoplasms with taitored intensification of therapy a report of the BerlinFrankfurt-Munster Group trial NHL-BFM 90. Blood, 1999, v 94, p 3294-3306.

100. Ribera J.M., Onol A., Gonzalez M et al Treatment of Philadelphia chromosome (Ph)-posihve acute lymphoblastic leukemia (ALL) with concurrent chemotherapy and Imatinib mesylate ASH Annual Meeting Abstracts Blood. 2004, v. 104, abstr 4483

101. Sallan S E Influence of intensive L-asparaginase in the trearment of childhood non-T-cell acute lymphoid leukemia Cancer Rec„ 1983, v.43, p. 5601-5608

102. Sasso E.H. van Dijk K.W., Bull A P et al A fetally expressed immunoglobulin VH1 gene belongs to a complex set of alleles. J Clin Invest, 1993. v 91, p.49

103. Schrappe M R<sk-adapted treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia results from the ALL-BFM Sudy Group. 5mCongress of the European Haemotology Association. Birmingham, Education Book. 2000. p, 102-106

104. Schrappe M , Reiter A , Ludwig W.O. el at. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy results of tnal ALL-8FM 90 Blood, 2000, v. 95, p 3310-3322

105. Schrappe M , Reiter A , Riehm H et al Long-term results of four consecutive trials in chilhood All performed by the ALL 8FM study group from 1981 to1995 Leukemia, 2000, v. 14, p 2205-2222

106. Sievers E.L, Larson RA. Stadtmauer E.A el al Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamictn in patients with C033-positive acute myeloid leukemia in first relapse J Clm Oncol., 2001, v.19, p 3244-3254

107. Silverman LB, Declerck L, Sallan S E et al, Resufts of Dana-Farber Institute. Consortium for children with newty diagnosed acute lymphoblastic leukemia (19811995). Leukemia, 2000, v 14, p 2247-2256

108. Silverman L B., Gebber R D., Oalton V.K et al Improved outcome for children with ALL results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Btood. 2001. v 97. p1211-1218.

109. Simone J.V., Aur R JA, Pinkel D. et al. Combined modality therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer, 1975, v.35, p.25.

110. Stock W Treatment of adult ALL risk adapted strategies ASH. Education Program Book, Hematology, 1999, p 87-96

111. Sullivan MP, Chen T , Dymenl P et at Equivalence of Intrathecal chemotherapy and radiotherapy as central nervous system prophylaxis m children with acute lymphatic leukemia: a pediatric oncology group study Blood, 1982, v.60, p.948 -958.

112. Sykes P.J . Neoh S H , Brisco M J et al Quantitayion of targets for PCR by use of limiting dilution Biotechniques 1992, v 13, p 444-449.

113. Szczepanski T., Ftohr T., van der Velden VH J et a) Molecular1 monitoring of residual disease using antigen receptor genes in childhood acute lymphoblastic leukaemia Best Pract Res Clin Haematol.„ 2002. v 15, p. 37-57

114. Szczepanski T ., Orfao A. van der Velden V H J el al, Minimal residual disease in leukemia patients Lanoel Oncol, 2001, v 2, p.409-417

115. Szczepanski T., Pongers-Willemse M.J., Kamps WA. et al Molecular discnmination between relapsed and secondary acute lymphoblastic leukemia proposal for an easy stralegy Med Pediatr Oncol, 2001, v 36, p 352-358

116. Szczepanski T. Pongers-Wiflemse M J. Langerak A W et al Unusual immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangement patterns in acute lymphoblastic leukemias. Curr Top Microbiol Immunol., 1999, v 246, p.205-215.

117. Szczepanski T Pongers-Willemse M.J., van Weerden J F elal Precursor-B-ALL with DH-JH gene rearrangements have an immature immunogenotype with a high frequence of olrgoctonalJty and byperpkwdy of chromosome 14. Leukemia, 2001, v.15. p 1415-1423