Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающи противовирусную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Морозов, Александр Олегович

• Морозов, Александр Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морозов, Александр Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ПСИХОПАТОЛОГИЯ ДЕПРЕССИЙ И ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ АФФЕКТИВНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ

ГЛАВА 4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕПРЕССИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ

4.1. Эффективность терапии

4.2. Скорость развития эффекта терапии.

4.3. Переносимость терапии

4.4. Динамика симптомов на фоне терапии

4.5. Оценка прогностической значимости симптомов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающи противовирусную терапию»

Вирусные гепатиты в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. инфицированных вирусами гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В большинстве регионов мира и в Российской Федерации среди всех вирусных гепатитов преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [11, 13, 25, 187].

Вирус гепатита С является ведущей причиной хронического, гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также, приводя к развитию декомпенсации цирроза, является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1,8% населения мира инфицировано вирусом гепатита С [219]. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост, так за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%, за период с января по декабрь 1999 года, по сравнению с тем же периодом 1998 года, заболеваемость вирусным гепатитом С возросла на 65,92% [8, 18, 25].

Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. При его применении стойкий ответ достигается у 60% больных хроническим гепатитом С. Следует отметить, что для адекватной противовирусной терапии больных с гепатитом С следует длительно применять высокие дозы интерферонов [И, 12, 17, 21, 25, 26, 152, 178].

Применение препаратов интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом может осложняться нежелательными побочными эффектами. По данным литературы, более чем у половины пациентов применение интерферонов провоцирует возникновение психопатологической симптоматики. Чаще всего она проявляется снижением настроения с заторможенностью, гиперсомнией или бессонницей, эмоциональной лабильностью, повышенной утомляемостью, ангедонией, раздражительностью, потерей аппетита, когнитивными нарушениями, астенией, редко - маниакальным или психотическим состоянием [51, 62, 96, 111, 212]. В соответствии с данными литературы встречаемость аффективных расстройств в период применения интерферона у больных гепатитом С варьирует в пределах от 23 до 57%, при этом наиболее часто отмечается развитие депрессивной симптоматики [12, 26, 62, 71, 91, 96, 97, 99, 103, 105, 119, 128, 147, 155, 170].

Причинами такого расхождения эпидемиологических данных могут быть как различные условия проведения эпидемиологического исследования, так и применением разных критериев и шкал для диагностики депрессивных расстройств. Приводимые данные часто не представляются абсолютно достоверными, поскольку их результаты могут интерпретироваться лишь в пользу предположения о наличии депрессии. Многие исследования базируются на опросниках, заполняемых самими больными, а не на данных клинического обследования, с применением более чувствительных объективных оценочных шкал. В то же время, у соматических больных, применение субъективных опросников для выявления психопатологической симптоматики часто является недостоверным, т.к. проявления основного соматического заболевания либо побочные эффекты проводимой соматотропной терапии могут имитировать состояния депрессии [31, 70, 211].

Тяжесть депрессивной симптоматики, ассоциированной с приемом интерферона, проявляется от умеренного, транзиторного снижения настроения, до клинически очерченной депрессии], суицидальные действия отмечаются в 1-4% случаев [38, 51, 62, 178, 183, 191, 217]. Частота развития большого депрессивного эпизода, отвечающего критериям DSM-IV, составляет 23,2-40,7% [170].

По мнению ряда авторов, развитие депрессии при лечении интерфероном, служит показанием к прекращению терапии [11, 12, 26, 27, 71, 147, 152, 178], что значительно ограничивает возможность проведения адекватной противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом.

Другие авторы придерживаются точки зрения о том, что своевременное проведение адекватной тимоаналептической терапии способно предотвратить депрессию или купировать имеющиеся депрессивные расстройства, что позволит продолжить проведение противовирусного лечения гепатита [70, 71, 117, 133, 165, 192, 194].

В свете вышеизложенного становится понятным значительный интерес исследователей всего мира к вопросам взаимоотношений патогенеза вирусных гепатитов, их терапии и депрессии.

Анализируя литературные источники, можно отметить отсутствие согласия исследователей по поводу многих фактов: наличие или отсутствие психопатологической симптоматики на фоне применения интерферона; о патогенетической и этиологической роли интерферонов в развитии психопатологической симптоматики; о значимости факторов риска для развития индуцированной интерфероном депрессии. Нет согласия о сроках манифестации депрессивной симптоматики под действием интерферонов;; нет полной ясности в вопросе изменения функции иммунной системы под влияние антидепрессивной терапии. Остается неясным влияние применения антидепрессантов на конечную эффективность противовирусной терапии. Не разработаны схемы применения для отдельных антидепрессивных препаратов, не определена их эффективность и безопасность для купирования депрессивной симптоматики больных с вирусными гепатитами, получающих противовирусную терапию. Этими определяется актуальность проведенного исследования.

Цель исследования - провести клинико-психопатологическое исследование депрессивных расстройств при проведении противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С и разработка методов психофармакотерапии данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить депрессивные расстройства у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

2. Изучить психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

3. Изучить взаимосвязь между возникновением депрессивных расстройств и проведением противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Разработать терапевтическую программу для лечения депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Морозов, Александр Олегович

выводы

1. Проведенное исследование выявило, что среди обследованных больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию в течение 1 года, более чем у 40% развиваются депрессивные расстройства; среди них преобладают депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности.

2. Доказана связь возникновение депрессивных расстройств у больных хроническим вирусным гепатитом С с проводимой противовирусной терапией интерфероном. Тяжесть депрессии не связана с тяжестью проявления основного заболевания и параметрами проводимого противовирусного лечения.

3. При изучении психопатологии депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную интерферонотерапию выявлено, что в клинической картине преобладает тревожно-депрессивная и депрессивно-дисфорическая симптоматика. Реже встречаются тоскливый, адинамический и апатический варианты депрессий.

4. Антидепрессанты коаксил и ремерон являются высокоэффективными, быстро действующими и хорошо переносимыми при терапии интерферониндуцированных депрессий. Применение антидепрессантов позволяет больным продолжить противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С даже в случае развития тяжелых депрессий.

5. Полученные результаты позволили установить прогностическую значимость различных факторов:

- применение препаратов интерферона короткого действия позволяет повысить эффективность антидепрессивной терапии;

- рекомендуется использовать ремерон при депрессиях, устойчивых к терапии коаксилом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вирусные гепатиты в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусов гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место. В большинстве регионов мира и в Российской Федерации среди всех вирусных гепатитов преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [11, 13, 25, 187].

Вирус гепатита С является ведущей причиной хронического гепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также, приводя к развитию декомпенсации цирроза, является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1,8% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. [219]. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост, так за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%, за период с января по декабрь 1999 года, по сравнению с тем же периодом 1998 года, заболеваемость вирусным гепатитом С возросла на 65,92% [8, 18, 25].

Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. При его применении стойкий ответ достигается у 60% больных хроническим гепатитом С. Следует отметить, что для адекватной противовирусной терапии больных с гепатитом С следует длительно применять высокие дозы интерферонов [11, 12, 17, 21, 25, 26, 152, 178].

Применение препаратов интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом может осложняться нежелательными побочными эффектами. По данным литературы, более чем у половины пациентов применение интерферонов провоцирует возникновение психопатологической симптоматики. Чаще всего она проявляется снижением настроения с заторможенностью, гиперсомнией или бессонницей, эмоциональной лабильностью, повышенной утомляемостью, ангедонией, раздражительностью, потерей аппетита, когнитивными нарушениями, астенией, редко - маниакальным или психотическим состоянием [51, 62, 96, 111, 212]. В соответствии с данными литературы встречаемость аффективных расстройств в период применения интерферона у больных, гепатитом С варьирует в пределах от 23 до 57%, при этом наиболее часто отмечается развитие депрессивной симптоматики, [12, 26, 62, 71, 91, 96, 97, 99, 103, 105, 119, 128, 147, 155, 170].

Тяжесть депрессивной симптоматики, ассоциированной с приемом интерферона, проявляется от умеренного, транзиторного снижения настроения, до клинически очерченной депрессии], суицидальные действия отмечаются в 1-4% случаев [38, 51, 62, 178, 183, 191, 217]. Частота развития большого депрессивного эпизода, отвечающего критериям DSM-IV, составляет 23,2-40,7% [170].

По мнению ряда авторов, развитие депрессии при лечении интерфероном, служит показанием к прекращению терапии [11, 12, 26, 27, 71, 147, 152, 178], что, значительно ограничивает возможность проведения адекватной противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом.

Другие авторы придерживаются точки зрения о том, что своевременное проведение адекватной тимоаналептической терапии способно предотвратить депрессию или купировать имеющиеся депрессивные расстройства, что позволит продолжить проведение противовирусного лечения гепатита. [70, 71, 117, 133, 165, 192, 194]

Анализируя литературные источники, можно отметить отсутствие согласия исследователей по поводу многих фактов: наличие или отсутствие психопатологической симптоматики на фоне применения интерферона; о патогенетической и этиологической роли интерферонов в развитии психопатологической симптоматики; о значимости факторов риска для развития индуцированной интерфероном депрессии. Нет согласия о сроках манифестации депрессивной симптоматики под действием интерферонов;; нет полной ясности в вопросе изменения функции иммунной системы под влияние антидепрессивной терапии. Остается неясным влияние применения^ антидепрессантов на конечную эффективность противовирусной терапии. Не разработаны схемы применения для отдельных антидепрессивных препаратов, не определена их эффективность и безопасность для купирования депрессивной симптоматики больных с вирусными гепатитами, получающих противовирусную терапию. Этими определяется актуальность проведенного исследования.

Целью настоящей работы являлось клинико-психопатологическое исследование депрессивных расстройств при проведении противовирусной интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С и разработка методов психофармакотерапии данной категории больных.

Впервые на репрезентативном клиническом материале было проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение депрессивных расстройств при интерферонотерапии у больных ХВГ. Крайне важным является то, что из материала исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе клинически выраженных психических нарушений (в том числе рекуррентных аффективных расстройств) и больные, злоупотреблявшие психоактивными веществами, включая алкоголь. Эти анамнестические данные являются достоверными предикторами развития аффективных расстройств у больных ХВГ, получающих противовирусную

100 терапию, что было определено многими авторами. [12, 52, 62, 74, 109, 115, 128, 133, 154, 165, 167, 180, 192]. Таким образом, настоящее исследование делает попытку определить иные предикторы развития депрессии у данного контингента больных, а также более точно разработать схемы антидепрессивной терапии.

В соответствии с критериями отбора в исследование были включены 91 стационарных больных хроническим вирусным гепатитом С, получавших противовирусную терапию. Больные наблюдались в течение 12 месяцев после начала противовирусной терапии. Антидепрессивная терапия назначалась пациентам, обнаруживающим на этом фоне депрессивную симптоматику.

Больным назначались антидепрессивные препараты: коаксил (тианептин) или ремерон (миртазапин). Время наблюдения одного больного, получающего антидепрессивную терапию, составляло не менее 12 недель.

Группы больных, получавшие различные препараты, были рандомизированы; антидепрессивный препарат (коаксил или ремерон) назначался отдельному больному случайным образом.

Была проведена сравнительная оценка клинической картины и анамнестических данных у больных получающих противовирусную терапию, между больными, у которых развилась психопатологическая (аффективная) симптоматика и больными, у которых депрессивных расстройств не отмечалось.

Было выявлено, что у всех (100%) больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается астенический синдром. Он проявлялся повышенной психической и физической утомляемостью, раздражительной слабостью, психической и физической истощаемостью, гиперестезией. Выраженность астенического синдрома соответствовала тяжести самого гепатита, а также выраженности гриппоподобного синдрома при проведении противовирусной терапии. Поэтому начало развития астенической симптоматики практически совпадало с началом проведения противовирусной терапии, а во многих случаях астенический синдром присутствовал и у больных хроническим вирусным гепатитом С, не получавших терапию.

Среди обследованных больных не было выявлено также психопатологических синдромов неаффективного спектра (исключая астенический синдром), а также не встречались (гипо-) маниакальные состояния, в то время как в литературе отмечены случаи развития маниакальных и психотических эпизодов на фоне интерферонотерапии. [51, 62, 111,212].

Была проведена сравнительная оценка клинической картины и анамнестических данных между группой больных, у которых развилась психопатологическая (аффективная) симптоматика и больными, у которых депрессивных расстройств не отмечалось. В материале нашего исследования не было выявлено достоверных отличий между указанными группами по большинству перечисленных параметров: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления основного заболевания; включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С.

При оценке влияния генотипа вируса хронического вирусного гепатита С отмечена тенденция к меньшей вероятности развития депрессии при инфицировании вирусом типа За по отношению к типам 1в и 2а. При подсчете мощности выбранного критерия оценки (хи-квадрат), было выявлено, что для возможного выявления достоверных различий по влиянию генотипа вируса на развитие депрессии численность выборки должна составить не менее 160 человек, что следует учитывать при планировании будущих исследований.

В процессе наблюдения всей группы больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию на протяжении 12 месяцев проводилась оценка сроков развития депрессивной симптоматики. Было выявлено, что в течение 12 месяцев наблюдения более чем у 40% (в среднем 42,8%) больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается состояние, клинически соответствующее депрессивному эпизоду.

При анализе сроков развития депрессии на фоне противовирусной терапии не было выявлено достоверных факторов, влияющих на скорость возникновения депрессивной симптоматики. При применении различных типов интерферонов отмечена тенденция к более позднему развитию депрессивной симптоматики на фоне терапии интроном А (по сравнению с пегинтроном и реафероном), однако эта тенденция не достигала уровня достоверной.

При анализе темпа развития депрессивных расстройств на протяжении 12 месяцев после начала терапии интерфероном было отмечены наиболее вероятные сроки манифестации депрессий (увеличение крутизны нарастания кривой). Эти сроки составляют 2-3, 5-6 и 10-11 месяцы терапии интерфероном. Очевидно, именно в этот период больные хроническим вирусным гепатитом С, получающие противовирусную терапию требует особого внимания к их психическому состоянию. В данные сроки желательно проведение рекомендованных у данных больных скрининговых исследований (заполнение шкал и опросников самооценки депрессии, тревоги; плановые осмотры психиатром) [71, 92].

При анализе клинической картины депрессий, развивающихся на фоне проведения противовирусной терапии было выявлено, что аффективные нарушения представлены в основном следующими симптомами: собственно сниженным настроением; тревогой (с психическими и соматическими проявлениями), идеи самообвинения и неполноценности, суицидальные мысли и тенденции. У ряда больных на первый план выступали слабость, вялость, бессилие, затруднение в выполнении физической или умственной работы при сохранении побуждений желаний, стремления к деятельности, настроение снижено. У других больных отмечалось невозможность выполнения умственных и физических нагрузок в результате отсутствия желания и стремления к какому-либо виду деятельности, снижение уровня побуждений и всех видов психической активности. Отмечались состояния, характеризующиеся возникновением на фоне сниженного настроения, раздражительности, гневливости, у больных нередко преобладало ощущение внутренней психической напряженности. У многих больных отмечались физические признаки депрессии: нарушение сна, отсутствие аппетита, суточные колебания настроения с некоторым улучшением самочувствия к вечеру. Ипохондрические переживания были выражены в незначительной степени и относились, как правило, к оценке перспектив лечения основного заболевания - хронического вирусного гепатита С.

Следует отметить, что сами больные четко различали депрессивную симптоматику и имевшие место ранее астенические расстройства, сообщали о возникновении именно сниженного настроения, раздражительности, "беспричинной тревоги", "тяжести на душе", говорили о мучительности этих переживаний.

При анализе клинической картины депрессий, развивающихся на фоне проведения противовирусной терапии, была проведена клиническая квалификация состояния с выделением ведущего психопатологического депрессивного синдрома. Наиболее часто встречающимися синдромами при депрессии, развивающейся на фоне противовирусной терапии, являются тревожно-депрессивный (30,8%), далее по мере убывания - дисфорическая (25,6%), тоскливая (20,5%), апатическая (12,8%) адинамическая (5,1%) и анестетическая (5,1%) депрессии.

В приведенных данных обращает на себя внимание атипичное распределение депрессивных синдромов по сравнению с депрессивными расстройствами эндогенного происхождения в аналогичной возрастной группе: отмечается преобладание тревожных и дисфорических расстройств, в тоже время как синдром типичной тоскливой депрессии в нашем материале встречался реже; тогда как у больных эндогенной депрессией в молодом и среднем возрасте в типичном случае преобладает синдром тоскливой депрессии (37,8-60%) [4, 16, 34]. Также следует отметить неожиданно малую выраженность ипохондрических проявлений, которые встречались только в виде отдельных симптомов и не достигали синдромального уровня в виде депрессивно-ипохондрического синдрома и не определяли тяжести состояния больных.

Такое распределение синдромов, вероятно, указывает на неоднородность депрессивных расстройств, возникающих на фоне интерферонотерапии и классической эндогенной депрессии. Преобладание тревожно-депрессивной симптоматики в картине соматогенных депрессий отмечено многими авторами [3, 5, 14, 30, 31, 32, 36, 82]. Также при соматогенных депрессиях постоянно присутствует в той или иной степени выраженный астенический фон с явлениями гиперестезии, раздражительной слабости, повышенной истощаемости, слабодушием, слезливостью. Более того, на фоне собственно хронического вирусного гепатита С, астенический сидром значительно выражен у большинства пациентов. [2, 31, 73]. Возможно, преобладание симптомов тревоги и раздражительности вызвано наложением симптомов депрессии на церебрастеническую симптоматику (органический генез астении у данных больных предполагает большинство авторов, исследовавших психическое состояние и когнитивные функции у больных хроническим вирусным гепатитом С без лечения [2, 39, 55, 109, 118, 187]).

При анализе вероятности развития определенного депрессивного синдрома в зависимости от анамнестических и клинических данных параметры хронического вирусного гепатита С), не было получено достоверной зависимости развития определенного синдрома.

Также была проведена оценка влияния анамнестических и клинических факторов на тяжесть депрессивной симптоматики (при оценке по шкале MADRS). При этом оценивались: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания, длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); генотип вируса хронического вирусного гепатита С; клинические проявления основного заболевания, включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С, тип и доза применяемого противовирусного препарата интерферона. Аналогичная для шкал ShARS и BDI также проведена оценка влияния анамнестических и клинических факторов (наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания, длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); генотип вируса хронического вирусного гепатита С; клинические проявления основного заболевания, включая печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С, тип и доза применяемого противовирусного препарата интерферона).

При оценке влияния анамнестических и клинических данных на тяжесть депрессивной симптоматики не отмечено достоверной корреляционной взаимосвязи тяжести развивающейся депрессии с большинством исследованных параметров. Была отмечена достоверная обратная корреляция только между продолжительностью заболевания хроническим вирусным гепатитом С (от момента обнаружения инфицирования до момента осмотра) и общим баллом по шкале ShARS, что может говорить о снижении уровня тревоги в процессе течения хронического вирусного гепатита С.

Следует отметить, что в литературе, при оценке тяжести соматогенных депрессий (например, на фоне острого инфаркта миокарда, ИБС, гипертонической болезни, онкологических заболеваний, а также собственно хронического вирусного гепатита С без лечения) авторами, как правило, отмечается достоверная корреляция тяжести депрессивной симптоматики с тяжестью проявлений основного заболевания. [3, 5, 14, 30, 31, 32, 36, 82]. При анализе полученных в исследовании данных такой зависимости отмечено не было, что может говорить о качественном отличии интерферониндуцированных депрессий, тяжесть проявлений которых не зависит от исходной тяжести основного заболевания, от преморбидных данных и от типа применяемого интерферона.

Таким образом, применение интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С вызывает депрессивные расстройства. В течение 12 месяцев терапии более чем у 40% больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию, развивается клинически очерченная депрессия. Следует отметить, что эта депрессия развивается у больных, которые ранее не страдали аффективными расстройствами, не злоупотребляли психоактивными веществами и не имели другой психопатологической симптоматики.

Возникновение депрессивных расстройств после исключения ранее доказанных факторов риска (отягощенный психиатрический анамнез, история злоупотребления психоактивными веществами), достоверно не связано с другими анамнестическими и клиническими признаками, что может говорить об этиологической роли противовирусной терапии в возникновении этих расстройств.

Депрессии, возникающие у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне проведения противовирусной терапии, обладают рядом отличительных клинических особенностей, ставящих ее отдельно от депрессий другого происхождения. Клиническая картина полиморфная с преобладанием тревожно-депрессивной и депрессивно-дисфорической симптоматики. Реже встречаются тоскливый, адинамический и апатический варианты депрессий. Сложные депрессивные синдромы не характерны. Тяжесть депрессии не связана с тяжестью проявления основного заболевания и параметрами проводимого противовирусного лечения.

При оценке эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий было отмечено, что данная депрессия хорошо отвечает на антидепрессивную терапию. Включенные в исследование антидепрессанты (коаксил и ремерон) по числу респондеров показали очень хорошую эффективность. Уровень ответивших больных в течение 12 недель терапии составил более 80%, что превосходит средний уровень респондеров при терапии обычных эндогенных депрессий такой же степени тяжести у лиц молодого и среднего возраста [4, 16, 22, 31, 34].

Также следует отметить, что коаксил и ремерон показали практически равную эффективность при терапии интерферониндуцированных депрессий (различия по эффективности между группами были минимальными (р«=0,869).

При оценке уровня достижения ремиссии после 12 недель терапии, включенные в исследование варианты антидепрессивной терапии показали приблизительно равную и достаточно высокую эффективность (в среднем 71,8% достижения ремиссии), что также превышает приведенные в литературе данные для больных эндогенной депрессией такой же степени тяжести, у лиц молодого и среднего возраста [4, 16, 22, 31, 34].

Сравнение эффективности терапии депрессии по динамике клинического состояния, по шкалам объективной и субъективной оценки (MADRS и BDI), а также по шкале оценки тревоги ShARS показало, что изучаемая антидепрессивная терапия является эффективной для купирования депрессии и тревоги у данных пациентов, причем как по объективным (врачебная оценка), так и по субъективным данным (оценка пациентов).

Обращает на себя внимание то, что высокие результаты ответа на терапию данными антидепрессантами получены при применении у больных с депрессиями преимущественно умеренной и тяжелой степени тяжести. Такой уровень ответа на тимоаналептическую терапию при лечении тяжелых депрессий эндогенного происхождения является нехарактерным, особенно при применении коаксила. [4, 22, 130, 134].

Скорость наступления эффекта антидепрессивной терапии является важным оценочным фактором для успеха терапии депрессий. Проводилась оценка скорости развития антидепрессивного эффекта по доле респондеров для каждой группы в каждую неделю терапии. В результате отмечено достаточно быстрое наступление эффекта антидепрессивной терапии в исследуемых группах - к 3 неделе терапии доля респондеров превышает 60%, а к 6 неделе - 80%. Также обращает на себя внимание практически равная скорость развития эффекта при терапии коаксилом и ремероном (на протяжении всего курса терапии не выявлено достоверных отличий).

В группах больных, получавших антидепрессивную терапию, регистрировалась побочные эффекты (в т.ч. психические, неврологические, вегетативные и другие), развивающиеся на фоне приема антидепрессантов (коаксила и ремерона). Т.к. некоторые побочные действия, такие как колебания массы тела, ксеростомия, запоры, избыточное возбуждение или седация частично перекрываются с симптомами депрессии, оценивалась временная связь возникновения или усиления данных признаков на фоне приема антидепрессивного препарата.

Следует также отметить, что сама по себе противовирусная терапия, проводимая препаратами интерферона, приводит к большому числу выраженных побочных действий, которые у большинства больных не купируются на протяжении всего курса терапии. К ним относятся, прежде всего, гриппоподобный синдром с лихорадкой, головными и суставными болями, неврологические, гематологические и другие побочные действия. Особенно обращает на себя внимание встречающаяся у большинства больных персистирующая тяжелая астения с раздражительностью, слезливостью, повышенной утомляемостью, сонливостью и выраженным снижением работоспособности.

На этом фоне, как правило, у исследованных нами больных побочные действия антидепрессантов «перекрывались» побочным действием противовирусной терапии и при отсутствии целенаправленного расспроса самими больными практически не были замечены. Следует отметить, что выявление побочных действий происходило путем целенаправленного опроса (т.е. их число должно быть выше, чем при простом самоотчете). Тем не менее, число выявленных побочных действий у всех больных достаточно невысоко.

При применении ремерона и коаксила ни у одного пациента не возникло необходимости в прекращении курса антидепрессивной терапии из-за развития побочных эффектов. Все возникающие побочные действия были выражены незначительно, в основном проявляли себя в первые 2-3 недели терапии и в дальнейшем большинство из них проходило самостоятельно.

Таким образом, при оценке переносимости антидепрессивной терапии отмечена очень хорошая переносимость коаксила и ремерона при терапии депрессий у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Препараты позволяют пациентам одновременно продолжать противовирусную терапию в полном объеме и не влияют на качество жизни.

При оценке динамики отдельных симптомов под влиянием антидепрессивной терапии отмечено, что на фоне антидепрессивной терапии происходит достоверная редукция всей депрессивной симптоматики. Отличия между изучаемыми препаратами незначительны (ремерон несколько быстрее коаксила купирует проявления тревоги и бессонницы), проявляются на 1-3 неделях терапии, а затем нивелируются.

Для оценки прогностической значимости отдельных симптомов был проведен корреляционный анализ между выраженностью отдельных симптомов до начала терапии, анамнестическими данными и эффективностью терапии в группах больных, получавших терапию различными антидепрессантами. С этой целью оценивалась корреляционная связь в группах респондеров и нон-респондеров с признаками, отражающими клиническое состояние и анамнез больных. Учитывались: наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности (наличие и степень выраженности личностной патологии); перенесенные соматические заболевания (в том числе травмы, оперативные вмешательства); пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления хронического вирусного гепатита С, включая печеночные и внепеченочные проявления, сроки развития депрессии на фоне противовирусной терапии. Также оценивалось психическое состояние больных на момент начала антидепрессивной терапии по данным шкал MADRS, BDI и ShARS, по ведущему депрессивному синдрому, а также параметры противовирусной терапии (тип и доза применяемого интерферона). В результате были выявлены признаки, которые положительно и отрицательно коррелируют с конечной эффективностью или неэффективностью терапии.

Было выявлено, что достоверно худший ответ на антидепрессивную терапию отмечен при применении препарата пегилированного альфа-интерферона (Пегинтрон), который является препаратом интерферона пролонгированного действия. При терапии интерферониндуцированных депрессий отмечена также обратная корреляция с успешностью терапии для следующих признаков: суммарная тяжесть депрессии и тревоги по всем включенным в исследование психометрическим шкалам (MADRS, BDI, ShARS); выраженность симптомов объективной и субъективной гипотимии, общей тревоги, бессонницы. Неблагоприятным по сравнению с другими вариантами депрессии является депрессивно-дисфорический синдром. Так же достоверно худший ответ на терапию антидепрессантами отмечается при депрессиях на фоне хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа За. Депрессии, возникающие на фоне применения препаратов интерферона короткого действия (реаферон, интрон А), являясь сходными по тяжести и по ведущему психопатологическому синдрому, показали достоверно лучший ответ на антидепрессивную терапию (в течение 12 недель исследования), чем депрессии, развивающиеся на фоне применения интерферонов пролонгированного действия (пегинтрон).

Также следует отметить, что из факторов, связанных с тяжестью основного заболевания (ХВГС), отмечена достоверная положительная корреляция успешности антидепрессивной терапии с активностью гепатита (определенной по уровню аланиновой аминотрансферазы). Этот результат частично совпадает с оценкой влияния на эффект антидепрессивной терапии генотипа вируса (вирус 1а вызывает более тяжелое течение гепатита, его более активные формы, но этот же тип вируса достоверно связан с лучшим ответом на антидепрессивную терапию).

Тревожно-депресивный синдром по отношению к другим вариантам депрессивных синдромов у больных, включенных в наше исследование, является благоприятным прогностическим признаком для успешной антидепрессивной терапии.

Из факторов в значительной степени не влияющих на ответ на антидепрессивную терапию следует отметить возраст больных.

При проведении анализа методом логистической регрессии с определением факторов, оказывающих наибольшее влияние на эффективность антидепрессивной терапии, было определено, что на первом месте по значению стоит тип применяемого интерферона.

С учетом всех вышеперечисленных анамнестических и клинических данных (наследственная отягощенность по психической и соматической патологии; особенности преморбидной личности; перенесенные соматические заболевания; пол, возраст, возраст выявления основного заболевания (ХВГС); длительность течения основного заболевания, исходные лабораторные данные (биохимические показатели функции печени); клинические проявления хронического вирусного гепатита С, включая печеночные и внепеченочные проявления, сроки развития депрессии на фоне противовирусной терапии; психическое состояние больных на момент начала антидепрессивной терапии по данным шкал MADRS, BDI и ShARS, по ведущему депрессивному синдрому, а также параметры противовирусной терапии) был проведен анализ для определения предикторов эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий для каждого антидепрессанта в отдельности.

При оценке предикторов эффективности терапии коаксилом были получены следующие результаты:

Для оценки потенциальной эффективности терапии интерферониндуцированных депрессий коаксилом обращает на себя внимание меньшее значение факторов, связанных с субъективной, внутренней оценкой больными своего депрессивного состояния по сравнению с оценкой состояния врачом (по MADRS). Так, балл по опроснику BDI, субъективное ощущение гипотимии, трудности с концентрацией внимания и трудности с включением в новую деятельность (симптомы MADRS6 и MADRS7) показали либо недостоверное влияние либо практическое отсутствие влияния на успешность терапии (р~0,7-0,9). Также следует отметить недостоверность влияния симптомов тревоги на успешность терапии (балл по ShARS и симптом MADRS3). Одновременно, чем более объективно тяжелой будет депрессия, с углублением гипотимии, идей самоуничижения, соматических признаков депрессии (инсомнии, снижения аппетита), чем больше в ней будут присутствовать признаки эндогенизации, тем менее эффективным будет применение коаксила.

При оценке предикторов эффективности терапии ремероном были получены следующие результаты: отмечается обратная корреляция успешности терапии с суммарной тяжестью депрессии по всем включенным в исследование психометрическим шкалам. Также отмечается обратная корреляция с тяжестью симптомов MADRS 1-4 (объективной и субъективной гипотимии, общей тревоги, бессонницы). Однако, в отличие от коаксила, отмечена положительная корреляция хорошего ответа на терапию ремероном с выраженностью симптомов MADRS5-7 (нарушения концентрации внимания, трудности с включением в новую деятельность, сниженный аппетит) и MADRS 10 (суицидальные тенденции). Это может указывать на лучшую эффективность ремерона при депрессиях, по синдромальной структуре приближающихся к классическим вариантам эндогенной депрессии (с моторной и идеаторной заторможенностью, угнетением витальных функций) по сравнению с коаксилом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морозов, Александр Олегович, 2006 год

1. Аведисова А.С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2000., Т. 2, № 1, с. 6-11.

2. Бабкин Д.И. Психические нарушения у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Дисс.канд. мед. наук, М., 2001.

3. Благовидова О.Б. Аффективные расстройства при гипертонической болезни. Автореферат дисс.канд. мед. наук., М., 2001.

4. Бобров А.С. Эндогенная депрессия. Иркутск, РИО ГИУВа, 2001., 384 с.

5. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.JL, ДюковаГ.М. Депрессии в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). М., 1998., 328с.

6. Вельтищев Д.Ю. Многоликий эглонил 2001., Российский медицинский журнал, Том 9 № 25, с.13-16

7. ВойцехВ.Ф. О критериях прогноза депрессий. Журн. Неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990, № 4, с. 71 75.

8. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2000

9. Дробижев М.Ю. Антидепрессанты в психосоматике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001, №3, стр. 15-19.

10. Иванов С.В. Переносимость современных антидепрессантов как один из приоритетных факторов при терапии депрессивных состояний. Психиатрия и психофармакотерапия. 2004, №2, стр. 1114.

11. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени. Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 30.

12. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В., Мухин Н.А., Крель П.Е., Семенкова Е.Н., Попова И.В., ТанащукЕ.Л. Внепеченочные проявления хронического гепатита. Журн. Терапевтический Архив, 1998, №70(11) С. 9-16

13. ИоанидиЕ.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов. Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 6.

14. Ишутина Н.П, Раева Т.В. Депрессивные расстройства и их терапия в дерматологической практике. Томск, 1999.

15. Краснов В.Н. Клинико-патогенетические закономерности динамики циркулярных депрессий. Автореф. дисс.докт. Мед. наук. М., 1987.

16. Краснов В.Н. Депрессия как диагностическая и терапевтическая проблема в общемедицинской практике. М., Медикал Маркет, 1999., с. 22-25.

17. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1997. № 1, с. 12-16.

18. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С., ТсудаФ., Селиванов Н.А., Окамото X и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ. Вопросы вирусологии, 1997, № 4, стр. 157-161.

19. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (часть I и II). Психиатрия и психофармакотерапия. 2000, том 2, №6, стр. 17-24; 2001 том 3, №1, с. 15-21.

20. Маляров С.А, Шевчук И.Д. Медикаментозное лечение психических расстройств. Психофармакотерапевтический справочник, М., 1997., 383 с.

21. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов. Кремлевская медицина; Клинический вестник. № 1, 2000 г. С. 16-18.

22. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. С.-Петербург, 1995. с. 502-513.

23. Мосолов С.Н., Бовин Р.Я., Пантелеева Г.П. Клиническая эффективность и переносимость препарата коаксил (тианептин) при терапии депрессии. Журн. Неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003, № 8, с. 29—34.

24. Мухин Н.А, Апросина З.Г, Серов В.В. Хронические вирусные гепатиты — от этиологии к лечению. М., 2004, ООО Издательский дом «Русский врач».

25. Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов. Российский медицинский журнал 2002, Т 12, №29. С. 9-12

26. НедогодаВ.В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени. Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. №6. С. 3-16.

27. Паламарчук С.А. Ремерон (миртазапин) антидепрессант нового поколения. Таврический журнал психиатрии.,- 2000. Т.4., №1, с. 1214.

28. Ресина И.А. Выявление состояний депрессии и тревоги, качество жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью

29. Актуальные вопросы военной и практической медицины. Сб. трудов II научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа. Оренбург 2001, С. 51-53.

30. Смулевич А.Б. Депрессия в общемедицинской практике. — Москва, 2002- 158 с.

31. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. Психические нарушения при инфаркте миокарда. В кн. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. М., Медицинское информационное агентство. 1998, с. 129-138.

32. ТигановА.С. Аффективные расстройства и синдромообразование. Журн. Неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1999, т. 99, № 1, с. 8—10.

33. Тиганов А.С. под ред. Руководство по психиатрии. М., «Медицина», 1999; с. 40-44.

34. Трофимова О.В., Точилов В.А., Болдуева С.М. Лечение паксилом (пароксетином) тревожных депрессий у больных в раннем постинфарктном периоде. Журн. Лечащий Врач, 2003, №07, С. 56-58

35. Цивилько М.А. Психические нарушения у больных хронической почечной недостаточностью. Журн. Неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1971, т. 71, № 12, с. 1835—1841.

36. Abraham HD, Degli-Esposti S, Marino L: Seroprevalence of hepatitis С in a sample of middle class substance abusers. J Addict Disease 1999; 18:77-86

37. Ademmer K, Beutel M, Bretzel R et al. Suicidal ideation with IFN-alpha and ribavirin in a patient with hepatitis C. Psychosomatics 42(4):365-367.

38. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, McQuillan GM, Gao F, Moyer LA, Kaslow RA, et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med 1999;341:556-562

39. Anisman H, Kokkinidis L, Merali Z. Further evidence for the depressive effects of cytokines: Anhedonia and neurochemical changes Brain Behav Immun 2002 Oct;16(5):544

40. Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress and depressive illness: brain-immune interactions. // Ann Med. 2003;35(1):2-11.

41. Anisman H, Ravindran AV, Grith J, Merali Z. Interleukin-lb production in dysthymia before and after pharmacotherapy. Biological Psychiatry 1999, 46, 1649-1655.

42. Anttila S, Leinonen E. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev 2001; 7:249-264.

43. Asnis GM, De La Garza R 2nd, Kohn SR, Reinus JF, Henderson M, Shah J. IFN-Induced Depression: A Role for NSAIDs. Psychopharmacol Bull. 2003 Summer; 37(3):29-50.

44. Aubert A, Vega C, Dantzer R, Goodall G. Pyrogens specifically disrupt the acquisition of a task involving cognitive processing in the rat. Brain Behav Immun. 1995;9:129-148.

45. Banks, W.A. Cytokines, CVSs, and the blood-brain barrier. In R. Ader, D. Felten, & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology, 2001, (pp. 483498). New York: Academic Press.

46. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An Inventory for Measuring Dpression. Arch Gen Psychiatry, Vol. 4, June 1961.

47. Berk M, Wadee AA, Kuschke RH, et al: Acute phase proteins in major depression. J Psychosom Res 43:529-534, 1997

48. Benkert O. et al. Mirtazapine compared with paroxetine in major, depression. J Clin Psychiatry, 2000; 61: 656-663

49. Bonaccorso S., Meltzer H. and Maes M. Psychological and behavioural effects of interferons Current Opinion in Psychiatry 2000, 13:673-677

50. Booth JCL, O'Grady J, Neuberger J. Clinical guidelines on themanagement of hepatitis C. Gut 2001; 49(suppl 1):1-21.

51. Brown RR, Ozaki Y, Datta SP, Borden EC, Sondel PM, Malone DG. Implications of interferon-induced tryptophan catabolism in cancer, autoimmune diseases and AIDS. Adv Exp Med Biol 1991;294:425-435

52. Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, et al. Neurobehavioral effects of interferon-a in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 2002; 26:643-652.

53. Capuron L, Lamarque D, Dantzer R, Goodall G. Attentional and mnemonic deficits associated with infectious disease in humans. Psychological Medicine 1999; 29, 291-297.

54. Castera L, Zigante F, Bastie A, Buffet C, Dhumeaux D, Hardy P. Incidence of interferon alfa-induced depression in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002;35:978-979.

55. Clark CH, Mahony JS, Clark DJ, et al. Screening for depression in a hepatitis С population: the reliability and validity of the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D). J Adv Nurs 2002; 40:361-369.

56. Connor, T.J., Leonard, B.E. Depression, stress and immunological activation: The role of cytokines in depressive disorders. Life Sciences, 2000. 62, 583-606.

57. Cornelius J, Salloum I, Ehler J, et al. Fluoxetine in depressed alcoholics. A double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:700-705.

58. Crone C; Gabriel MG. Comprehensive rewiev of hepatitis С for psychiatrists: risk, screening, diagnosis, treatment and interferon-based therapy complications. J Psych Pract, 2003; 9:93-110.

59. Crone C; Gabriel GM, Wise TN. Managing the neuropsychiatric side effects of interferon-based therapy for hepatitis C. Cleveland Clinic Journal Of Medicine Volume 71 • Supplement 3 May 2004 P.27-32

60. Dantzer, R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain, Behavior, and Immunity, 2001,15, 7-24.

61. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al: Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alfa: a multicenter randomized, controlled trial. N Engl J Med 1989; 321:1501-1510

62. De La Garza II R, Fabrizio KR, Radoi G-E, Vlad T, Asnis GM. The nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac sodium attenuates lipopolysaccharide-induced corticosterone release and depressive-like behavior. FASEB J. 2003;17:A1024.

63. De Lima M.S.,. Hotoph M and Wessely S., The efficacy of drug treatments for dysthymia: a systematic review, and meta-analysis. Psychol Med 29 (1999), pp. 1273-1289.

64. Delbressine LP, Vos RM: The clinical relevance of preclinical data: Mirtazapine, a model compound. J Clin Psychopharmacol 17: 29S-33S, 1997 (suppl 1)

65. Delbressine LPC, Moonen MEG, Kaspersen FM, et al: Pharmacokinetics and biotransformation of mirtazapine in human volunteers. Clin Drug 1998, Invest 15:45-55

66. DeVane CL. Pharmacokinetics of the newer antidepressants: clinical relevance. Am J Med. 1994;97(suppl 6A):13S-23S

67. Dieperink E, Ho SB, Thuras P, Willenbring ML. A prospective study of neuropsychiatric symptoms associated with interferon-a-2b and ribavirin therapy for patients with chronic hepatitis C. Psychosomatics 2003; 44:104-112.

68. Dieperink E, Willenbring M, Ho SB: Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis С and interferon alpha: a review. Am J Psychiatry 2000; 157:867-876

69. Dominique, L. Musselman, M.D., David H. et al Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa n Engl J, 2001. Med, Vol. 344, No. 13 March 29,

70. Dwight MM, Kowdley KV, Russo JE, et al: Depression, fatigue, and functional disability in patients with chronic hepatitis C. J Psychosom Res 2000; 49:311-317

71. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28 February 1999, Consensus Statement. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 1999; 30:956-961.

72. Edwards G, Anderson I. Systematic review and guide to selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 1999;57:507-533

73. Ek, M., Engblom, D., Saha, S., Blomqvist, A., Jakobsson, P., & Ericsson-Dahlstrand, A. (2001). Pathway across the blood-brain barrier. Nature, 410, 430-431.

74. Fava M, Kendler KS. Major depressive disorder. Neuron. 2000;28:335-341.

75. Farah A Interferon-induced depression treated with citalopram. J Clin Psychiatiy (2002), 63(2): 166-167.

76. Finley PR. Selective serotonin reuptake inhibitors: pharmacologic profiles and potential therapeutic distinctions. Ann Pharmacother. 1994;28:1359-1369.

77. Fontana RJ, Hussain KB, Schwartz SM, Moyer CA, Su GL, Lok AS. Emotional distress in chronic hepatitis С patients not receiving antiviral therapy J Hepatol. 2002 Mar;36(3):401-7.

78. Fontana RJ. Neuropsychiatric toxicity of antiviral treatment in chronic hepatitis C. Dig Dis 2000; 18:107-116.

79. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction: impact on 6-month survival. JAMA 1993, 270:1819-25.

80. Fried MW, Shiffman ML, Reddy R, Smith C, Marinos G, Gon9ales FL Jr, Haussinger D, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982

81. Fukunishi К., Tanaka H., Maruyama J.et al., Burns in a suicide attempt related to psychiatric side effects of interferon. Bums 24 (1998), pp. 581583

82. Gibertini M. IL1 beta impairs relational but not procedural rodent learning in a water maze task. Adv Exp Med Biol. 1996; 402:207-217.

83. Gleason ОС, Yates WR, Isbell MD, Philipsen MA. An open-label trial of citalopram for major depression in patients with hepatitis C. // J Clin Psychiatry. 2002 Mar; 63(3): 194-8.

84. Gleason ОС, Yates WR, Philipsen MA, Isbell MD, Pollock BG. Plasma levels of citalopram in depressed patients with hepatitis C. Psychosomatics. 2004 Jan-Feb; 45(1): 29-33.

85. Gleason ОС, Yates WR. Five cases of interferon-alfa-induced depression treated with antidepressant therapy. Psychosomatics 1999;40:510-2.

86. Gochee J. W. Association Between Apolipoprotein E epsilon.4 and Neuropsychiatric Symptoms During Interferon [alpha] Treatment for Chronic Hepatitis C. American Psychiatric Press, Inc. Jan/Feb 2004

87. Gohier B, Goeb JL, Rannou-Dubas K, Fouchard I, Cales P, Garre JB. Hepatitis C, alpha interferon, anxiety and depression disorders: a prospective study of 71 patients. World J Biol Psychiatry. 2003;4(3):115-8.

88. Goldsmith RJ, Mindrum G, Myaing M. Psychiatric assessment of patients with hepatitis С virus before initiating interferon treatment. Psychiatric Annals 2003; 33(6):369-376.

89. Gregory E. Miller, Ph.D. How Does Stress Get Inside the Body to Influence Depression? Some Answers from the Perspective of Behavioral Immunology Affective Neuroscience of Psychopathology, New York, NY: Oxford University Press. 30 p.

90. Gregory M. Asnis,MD, Richard De La Garza et al. IFN-Induced Depression: A Role for NSAIDs • Psychopharmacology Bulletin: Summer 2003 — Vol. 37 ■ No. 3 • 29

91. Hardy, P. Trouble depressifs et interferon alpha. Gastroenterol. Clin. Biol. 20 1996, 255-257

92. Hauser P, Khosla J, Aurora H, et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Mol Psychiatry. 2002;7(9):942-7.

93. Hauser P, Soler R, Reed S, et al: Prophylactic treatment of depression induced by interferon-alpha. Psychosomatics 41:439-441, 2000

94. Heeringa M Honkoop P de Man RA Feenstra J Smits CM SmitsCM Major psychiatric side effects of interferon alpha-2b Ned Tijdschr Geneeskd 1998 Jul 142:1618-21

95. Hoffman RG, Cohen MA, Alfonso CA et al. Treatment of interferon-induced psychosis in patients with comorbid hepatitis С and HIV. Psychosomatics 2003; 44(5):417-420.

96. Holsboer F The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology 2000 23, 477-501.

97. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety. J Psychiatr Res. 1999;33:181-214.

98. Horikawa N, Yamazaki T, Izumi N, Uchihara M. Incidence and clinical course of major depression in patients with chronic hepatitis type С undergoing interferon-alpha therapy: a prospective study. // Gen Hosp Psychiatry. 2003 Jan-Feb;25(l):34-8.

99. Horsburgh K, McCarron MO, White F, Nicoll JA: The role of apolipoprotein E in Alzheimer's disease, acute brain injury and cerebrovascular disease: evidence of common mechanisms and utility of animal models. Neurobiol Aging 2000; 21:245-255

100. Hosoda S, Kohno M, Kumada H. Psychiatric symptoms related to interferon treatment for chronic hepatitis Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2003; 105(6):768-86.

101. Hunt CM, Dominitz JA, Bute BP, et al: Effect of interferon-treatment on chronic hepatitis С on health-related quality of life. Dig Dis Sci 1997; 42:2482-2486

102. Iwarson S. The natural course of chronic hepatitis C. FEMS Microbiology Rewieves 1994; 14:201-4.

103. Janssen HL, Brouwer JT, van der Mast RC, Schalm SW. Suicide associated with alfa-interferon therapy for chronic viral hepatitis. J Hepatol. 1994;21:241-243.

104. Johnson ME, Fisher DG, Fenaughty A, Theno SA: Hepatitis С virus and depression in drug users. Am J Gastroenterol 1998; 93:785-789

105. Jones TH, Wadler S, Hupart KH: Endocrine-mediated mechanisms of fatigue during treatment with interferon-alpha. Semin Oncol 25:54-63, 1998

106. Kanno A, Yamada M, Abe M, Okamoto Y. A case of interferon alpha-induced manic psychosis in chronic hepatitis. Tohoku J Exp Med 1999; 187:79-82.

107. Kennedy SH, Dickens SE, Eisfeid BS, Bagby RM. Sexual dysfunction before antidepressant therapy in major depression. J Affect Dis. 1999; 56:201-208.

108. Kirkwood K.M., Bender C., Agarwala S. et al, Mechanisms and Management of Toxicities Associated With High-Dose Interferon Alfa-2b Therapy J Clin Oncol 2002 P.20:3703-3718.

109. Konan KW, Taylor MW (1996). Importance of the two interferon-stimulated response element (ISRE) sequences in the regulation of the human indoleamine 2,3-dioxygenase gene. Journal of Biological Chemistry 271,19140-19145.

110. Kontorinis N., Agarwa K.l, Current Status of the Use of Growth Factors and Other Adjuvant Medications in Patients Receiving Peginterferon and Ribavirin Vol. 4 Suppl. 1 2004 Keviews in gastroenterological disorders 39-47

111. Koskinas J, Merkouraki P, Manesis E, Hadziyannis S. Assessment of depression in patients with chronic hepatitis: effect of interferon treatment. Dig Dis. 2002;20(3-4):284-8.

112. Kraus M.R., Schafer A. Paroxetine for the Prevention of Depression Induced by Interferon Alfa The New England Journal of Medicine Volume 345:375-376 August 2, 2001. Number 5

113. Kraus MR, Schafer A, Csef H, et al: Emotional state, copingstyles, and somatic variables in patients with chronic hepatitis C. Psychosomatics 2000;41:377-384

114. Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M. Psychiatric symptoms in patients with chronic hepatitis С receiving interferon alfa-2b therapy. J Clin Psychiatry. 2003 Jun;64(6):708-14.

115. Kubera M, Kenis G, Bosmans E, Zieba A, Dudek D, Nowak G, MaesM(2000c). Plasma levels of interleukin-6, interleukin-10, and interleukin-1 receptor antagonist in depression: comparison between the acute state and after remission.

116. Kumpfel T, Then Bergh F, Pollmaicher T, Holsboer F,Trenkwalder C. Acute effects of interferon beta-laon plasma cytokine levels in patients with MS. Neurology. 2000;55:1231-1233.

117. Kunkel EJ, Kim JS, Hann HW, Oyesanmi O, Menefee LA, Field HL, Lartey PL, et al. Depression in Korean immigrants with hepatitis В and related liver diseases. Psychosomatics 2000;41:472-480.

118. Kutner КС, Erlanger DM, Tsai J, Jordan B, Relkin NR: Lower cognitive performance of older football players possessing apolipoprotein E epsilon4. Neurosurgery 2000; 47:651-657

119. Landmann R, Schaub B, Link S, Wacker HR (1997). Unaltered monocyte function in patients with major depression before and after three months of antidepressive therapy. Biological Psychiatry 41, 675-681.

120. Lang JP, Meyer N, Doffoel M. Praticien Hospitalier Benefits of a preventive psychiatric accompaniment in patients Hepatitis С Virus seropositive (HCV): prospective study concerning 39 patients Encephale. 2003 Jul-Aug;29(4 Pt l):362-5

121. Lang JP, Michel L, Halleguen О Treatment of affective disorder in hepatitis C. A prospective study in 50 patients // Ann Med Interne (Paris). 2002 Nov; 153(7 Suppl):2S22-30.

122. Leu SJ, Shiah IS, Yatham LN, Cheu YM, Lam RW (2001). Immune-inflammatory markers in patients with seasonal affective disorder: effects of light therapy. Journal of Affective Disorders 63, 27-34.

123. Lepine JP, Altamura C, Ansseau et al. Tianeptine and paroxetine in major depressive disorder, with a special focus on the anxious component in depression: an international, 6-week, double-blind study. Human Psychopharmacol. 2001; 16:219-227.

124. Lichtman SW, Seliger G, Tycko B, Marder K: Apolipoprotein E and functional recovery from brain injury following postacute rehabilitation. Neurology 2000; 55:1536-1539

125. Licinio J, Wong ML, Gold PW: Localization of interleukin-1 receptor antagonist mRNA in rat brain. Endocrinology 129:562-564, 1991

126. Loftis JM, Hauser P. Comanagement of depression and HCV treatment. Psychiatr Ann 2003; 33:385-391.

127. Loo H; Saiz-Ruiz J; Costa e Silva JACE; Ansseau M; Herrington R; Vaz-Serra A; Dilling H; de Risio S. Efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorders in comparison with fluoxetine. J Affect Disord - 1999 Dec; 56(2-3): 109-18.

128. Mace S, Taylor D. Selective serotonin reuptake inhibitors: a review of efficacy and tolerability in depression. Expert Opin Pharmacother 2000;1:917-933.

129. Maes M, Bonaccorso S. Lower activities of serum peptidases predict higher depressive and anxiety levels following interferon-alpha-based immunotherapy in patients with hepatitis C. Acta Psychiatr Scand. 2004 Feb; 109(2): 126-31.

130. Maes M, Song C, Lin AH, et al. Negative immunoregulatory effects of antidepressants: inhibition of interferon-gamma and stimulation of interleukin-10 secretion. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 370-379.

131. Maes M, Vandoolaeghe E, Van Hunsel F, Bril T, Demedts P, Wauters A, Neels H Immune disturbances in treatment-resistant depression: modulation by antidepressive treatment. Human Psychopharmacology 1997 12, 153-162.

132. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: A review and hypothesis. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 1995, 19, 11-38.

133. Maier S.F., Goehler L.E., Fleshner M., Watkins L.R. The role of the vagus nerve in cytokineto brain communication. Annals of the New York Academy of Sciences, 1998. 840, 289-300.

134. Maier S.F., Watkins L.R. Cytokines for psychologists: Implications of bidirectional immune-tobrain communication for understanding behavior, mood, and cognition. Psychological Review, 1998 105, 83-107.

135. Maj M. Depressive syndromes and symptoms in subjects with human immunodeficiency virus (HIV) infection. British Journal of Psychiatry 1996, 168, 117-122.

136. Makino M, Kitano Y, Hirohashi M, Takasuna K. Enhancement of immobility in mouse forced swimming test by treatment with human interferon. Eur J Pharmacol 1998;356:1-7

137. Malaguarnera M., Di Fazio I., Restuccia S., Pistone G., Ferlito L. et al. Interferon alpha-induced depression in chronic hepatitis С patients: comparison between different types of interferon alpha. Neuropsychobiology 1998 37:93-7

138. Malek-Ahmadi P. Mood disorders associated with interferon treatment: theoretical, and practical considerations. Ann Pharmacother 35 2001,. 489-495

139. Malek-Ahmadi P, Ghandour E. Bupropion for Treatment of Interferon-Induced Depression (July/August). Ann Pharmacother. 2004, Jul-Aug; 38(7-8):1202-5.

140. Malka R, Loo H, Ganry H, Souche A, Marey C, Kamoun A. Long-term administration of tianeptine in depressed patients after alcohol withdrawal. Br J Psych. 1992; 160:66-71.

141. McAllister-Williams R. H.,. Young A. H Antidepressant response reversed by interferon The British Journal of Psychiatry (2000) 176: 93 2000

142. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, Goodman ZD, Ling MH, Cort S, Albrecht JK: Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.

143. Meyers CA, Valentine AD. Neurologic and psychiatric adverse effects of immunological therapy. CNS Drugs. 1995;3:56-68.

144. Meyers CA: Mood and cognitive disorders in cancer patients receiving cytokine therapy. Adv Exp Med Biol 461:75-81, 1999

145. Michael W. Side effects of therapy of hepatitis С and their management. Hepatology. 2002 Nov;36(5 Suppl l):S237-44.

146. Miller, A.H., Pariante, C.M., Pearce, B.D. Effects of cytokines on glucocorticoid receptorexpression and function. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1999, 461, 107-116.

147. Miyaoka H, Otsubo T, Kamijima K, et al: Depression from interferon therapy in patients with hepatitis С (letter). Am J Psychiatry 1999; 156:1120

148. Mohr DC, Goodkin DE, Islar J, Hauser SL, Genain CP). Treatment of depression is associated with suppression of nonspecific and antigen-specific T(H)1 responses in multiple sclerosis. Archives of Neurology 2001,58, 1081-1086.

149. Montgomery SA: Safety of mirtazapine: A review. Int Clin Psychopharmacol 10:37-45, 1995 (suppl 4)

150. Montgomery SA, Asberg MA. New depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry, 1979; 134:382-389.

151. Morag M, Yirmiya R, Lerer B, Morag A. Influence of socioeconomic status on behavioral, emotional and cognitive effects of rubella vaccination: a prospective, double blind study. Psychoneuroendocrinology. 1998;23:337-351.

152. Morikawa О, Sakai N, Obara H, Saito N. Effects of interferon-alpha, interferon-gamma and cAMP on the transcriptional regulation of the serotonin transporter. Eur J Pharmacol 1998;349:317-324.

153. Mulla A, Buckingham JC: Regulation of the hypothalamopituitary-adrenal axis by cytokines. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 13:503-521, 1999

154. Muller N, Ackenheil M: Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: Implications for psychiatric disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 22:1-33, 1998

155. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose IFN alfa. N Engl J Med. 2001;344:961-966.

156. Natelson BH, Denny T, Zhou XD, LaManca JJ, Ottenweller LE, Tiersky L. DeLuca J, Gause WC Is depression associated with immune activation? Journal of Affective Disorders 1999, 53, 179-184.

157. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis C. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):2S-10S.

158. Neveu P, Castanon N. Is there evidence for an effect of antidepressant drugs on immune function? In: Dantzer R, Wollman EE, Yirmiya R, eds. Cytokines, Stress and Depression. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 1999: 267-281.

159. O'Connor N.T, Interferon beta, and suicide in multiple sclerosis. Lancet 347 1996, 1417-1418

160. Otsubo T, Miyaoka H, Kamijima K, et al: Depression during interferon therapy in chronic hepatitis С patients-a prospective study ( Japanese). Seishin Shinkeigaku Zasshi 1997; 99:101- 127

161. Pariante CM, Miller AH, Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment., Biol Psychiatry 49: 5, 391404, Mar 1,2001.

162. Pariante CM, Orru MG, Baita A, Farci MG, Carpiniello B: Treatment with interferon-alpha in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety disorders. Lancet 1999; 354:131-132

163. Pavol MA, Meyers С A, Rexer JL, et al: Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurology 45:947-950, 1995

164. Pessione F, Ramond M, Njapoum C, et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34:121— 125.

165. Plotsky PM, Owens MJ, Nemeroff CB (1998). Psychoneuroendocrinology of depression. Hypothalamic- pituitary-adrenal axis. Psychiatric Clinics of North America 21, 293-307.

166. Pollak Y. Raz Yirmiya R. Cytokine-induced changes in mood and behaviour: implications for 'depression due to a general medical condition', immunotherapy and antidepressive treatment International Journal ofNeuropsychopharmacology 2002, 5, 389-399.

167. Pugh RC, Kumagawa K, Fleshner M, Watkins LR, Maier SF. Selective effects of peripheral lipopolysaccharide administration on contextual and auditory-cue fear conditioning. Brain Behav Immun. 1998;12:212-229.

168. Raison CL, Borisov AS, Broadwell SD, Capuron L, Woolwine BJ, Jacobson IM, Nemeroff CB, Miller AH. Depression during pegylatedinterferon-alpha plus ribavirin therapy: prevalence and prediction. J Clin Psychiatry. 2005 Jan;66(l):41-8.

169. Renault PF Hoofnagle JH Park Y Mullen KD et al. Psychiatric complications of long-term interferon alfa therapy. Arch Intern Med 1997 Sep 147:1577-80

170. Rifflet H, Vuillemin E, Oberti F, et al. Interferon et suicide au cours des hepatites virgules chroniques. Gastroenterol Clin Biol 1996; 20:606-607.

171. Rifflet H. Vuillemin E. Oberti F Suicidal impulses in patients with chronic viral hepatitis С during or after therapy with interferon alpha Gastroenterol Clin Biol 1998 Mar 22:353-7

172. Rothermundt M, Arolt V, Fenker J, Gutbrodt H, Peters M, Kersting A, Kirchner H (2001b). Inflammatory markers in major depression and melancholia. Journal of A.ective Disorders 63, 93-102.

173. Ruter E, Degner D, Munzel U. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. Pharmacopsychiatry, 1999, 32,127-135

174. Sarbah AS, Younossi ZM. Hepatitis C. An update on the silent epidemic. J Clin Gastroenterol 2000;30:125-143 Medline.

175. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N, Heldwein W, Soyka M, Grunze H, Koenig A, Loeschke K. Adherence and mental side effects during hepatitis С treatment with interferon alfa

176. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS, Pich M, Hinzpeter A, Uebelhack R, Heinz A, van Boemmel F, Berg T. Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005 Jun;42(6):793-8.

177. Schlatter J, Ortuno F, Cervera-Enguix S (2001). Differences in interleukins' patterns between dysthymia and major depression. European Psychiatry 16,317-319.

178. Schramm TM, Lawford BR, Macdonald GA, Cooksley WG. Sertraline treatment of interferon- alfa-induced depressive disorder. Med J Aust. 2000;173:359-361.

179. Scott LJ, Perry CM. Interferon-alpha-2b plus interferon: a review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs 2002; 62(5):507-556.

180. Seidel A, Arolt V, Hunstiger M, Rink L, Behnisch A, Kirchner H (1996). Major depressive disorder is associated with elevated monocyte counts. Acta Psychiatrica Scandinavica 94, 198-204.

181. Shader R.I. Manual of psychiatric therapeutic. 2nd ed. - Little Brown and Сотр. (IUC) Washington, D.C., 1994. - 338 p.

182. Sheehan DV, Sheehan K. Int J Psychiat Med., 1983., 12, 243-266. 199.Shimizu H, Ohtani K, Sato N, et al: Increase in serum interleukin-6,plasma ACTH and serum Cortisol levels after systemic interferon-alpha administration. Endocr J 42:551-556, 1995

183. Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Vulnerability to psychologic distress and depression in patients with end-stage liver disease due to hepatitis С virus. Clin Transplant 1997; 11:406-411

184. Sluzewska A, Rybakowski J, Laciak M, Mackiewicz A, Sobieska M, Wiktorowicz К Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Annals of the New York Academy of Sciences 1995 762, 474-^76.

185. Smith AP, Tyrrell DA, Barrow GI. Mood and experimentally induced respiratory virus infections and illness. Psychol Health. 1992;6:205-212.

186. Smith JD: Apolipoprotein E4: an allele associated with many diseases. Ann Med 2000;32:118-127

187. Sommer N, Loschmann PA, Northoff GH, et al. The antidepressant rolipram suppresses cytokine production and prevents autoimmune encephalomyelitis. Nat Med 1995; 1: 244-248.

188. Song C, Leonard BE Anacute phase protein response in the olfactory bulbectomized rat: effect of sertraline treatment. Medical Science Research 1994, 22, 313-314.

189. Spangelo BL, Judd AM, Call GB, et al: Role of the cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes. Neuroimmunomodulation 2:299-312, 1995

190. Stimmel GL, Dopheide JA, Stahl SM: Mirtazapine: An antidepressant with noradrenergic and specific serotonergic effects. Pharmacotherapy 17:10-21, 1997

191. Taylor JL, Grossberg SE: The effects of interferon alpha on the production and action of other cytokines. Semin Oncol 25:23-29, 1998 suppl1

192. Thompson DS: Mirtazapine for the treatment of depression and nausea in breast and gynecological oncology. Psychosomatics 41:356-359, 2000

193. Tomoji Т., Chihiro Т., Osamu N., Ken T. Masaru Y. Prevention and Treatment of Interferon-induced Mental Disorders Jpn Pharmacol Ther 1997 ; 24 : 1137-1140

194. Trask PC, Esper P, Riba M, et al: Psychiatric side effects of interferon therapy: Prevalence, proposed mechanisms, and future directions. J Clin Oncol 18:2316-2326, 2000

195. Valentine AD, Meyers С A, Kling MA, et al: Mood and cognitive side effects of interferon-alpha therapy. Semin Oncol 25:39-47, 1998

196. Vane JR, Bakhle YS, Bolting RM: Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38:97-120

197. Vassilopoulou-Sellin R: Endocrine effects of cytokines. Oncology (Huntingt) 8:43-46, 49; discussion 49-50, 1994

198. Wasley A, Alter M. Epidemiology of hepatitis C. Geographical differences and temporal trends. Semin Liver Dis 2000: 20:1-16.

199. Weinrieb RM, Auriacombe M, Lynch KG, et al. A critical review of selective serotonin reuptake inhibitor-associated bleeding: balancing the risk of treating hepatitis C-infected patients. J Clin Psychiatry 2003; 64:1502-1510.

200. Windemuth D, Bacharach-Buhles M, Hoffmann K, Altmeyer P. Depression and suicidal intentions as a side effect of high dosage interferon alpha therapy: 2 cases. Hautarzt 1999; 50:266-269.

201. Wolkowitz OM, Reus VI: Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs. Psychosom Med 61:689-711, 1999

202. World health organization. Global surveillance and control of hepatitis C. J Viral Hepatitis. 1999; 6:35-47.

203. Xia Z, DePierre JW, Nassberger L. Tricyclic antidepressants inhibit IL-6, IL-1 В and TNF- release in human blood monocytes and IL-2 and interferon- in T cells. Immunopharmacology 1996; 34: 27-37.

204. Yamano M, Yuki H, Yasuda S, Miyata K. Corticotropin-releasing hormone 1 receptors mediate consensus interferon-alpha YM643-induced depression-like behavior in mice. J Pharmacol Exp Ther 2000;292:181-7.

205. Yirmiya R. Behavioral and psychological effects of immune activation: implications for "depression due to a general medical condition." Curr Opin Psychiatry. 1997;10:470-476.

206. Yovtcheva SP, Rifai MA, Moles JK, Van Der Linden BJ. Psychiatric Comorbidity Among Hepatitis C-Positive Patients. Psychosomatics 42:5, September-October 2001.