Особенности интерферонотерапии хронического гепатита у детей с онкологической патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Россина, Анна Львовна

• Россина, Анна Львовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Россина, Анна Львовна

Введение.

ГЛАВА 1. Гепатит В у детей с онкологической патологией (обзор литературы).

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2 Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

ГЛАВА 3. Клиника, диагностика и течение ХГВ у детей с онкологическими заболеваниями на современном этапе без применения препаратов интерферона-альфа.

3.1. Хронический гепатит В, протекающий как моноинфекция у детей со злокачественными опухолями.

3.2.Хронический гепатит В, протекающий в виде микст-инфекции у детей с онкологической патологией, не получающих интерферонотерапию.

3.3. Влияние генотипов НВУ на течение хронического гепатита у детей со злокачественными опухолями.

ГЛАВА 4. Лечение хронического гепатита В у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона-альфа.

4.1. Сравнительная характеристика эффективности различных схем интерферонотерапии в лечении хронического гепатита В у детей с онкологическими заболеваниями.

4.1.1. Эффективность терапии ХГВ у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона альфа с парентеральным введением.

4.1.2. Эффективность терапии ХГВ у детей со злокачественными новообразованиями препаратом рекомбинантного интерферона-a с энтеральным введением (Виферон).

4.1.3. Эффективность комбинированной терапии препаратом рекомбинантного интерферона-a с энтеральным введением

Вифероном) в сочетании с гепатопротектором Фосфогливом.

ГЛАВА 5. Влияние генотипов HBV на эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В у детей с онкологической патологией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности интерферонотерапии хронического гепатита у детей с онкологической патологией»

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия (применение одноразового инструментария, исключение серопозитивных доноров, проведение вакцинации), гепатит В продолжает регистрироваться среди пациентов детских соматических стационаров, получающих по поводу основного заболевания многократные трансфузии препаратов крови, оперативное лечение и другие парентеральные манипуляции (Учайкин В.Ф. и др., 1999, Шахгнльдян И.В. и др., 2003). К группе высокого риска инфицирования относятся дети с гемофилией, злокачественными солидными опухолями, злокачественными опухолями кроветворной и лимфоидной ткани, отделений гемодиализа. (Соринсон С.Н., 1997; Sherlock S., 1995). Общая инфицированность вирусами гепатитов В и С детей, страдающих онкогематологическимими заболеваниями достигает 75%: 25-30% - вирусом гепатита В, 35-45% - вирусом гепатита С, нередки их сочетания (Рейзис А.Р., 2002).

В современных условиях благодаря совершенствованию стратегии химиотерапии, появлению новых схем комплексного лечения злокачественных опухолей в детском возрасте, отмечается значительное увеличение процента выздоровлений у пациентов с начальными стадиями заболевания: до 80% - при остром лимфобластном лейкозе, до 95% - при лимфогранулематозе, до 70% - при неходжкинских лимфомах, до 90% - при нефробластоме, до 70% - при остеогенной саркоме, до 59% - при рабдомиосаркоме. (Дурнов JI.A. и др., 1997). Однако проведение современных схем противоопухолевого лечения предполагает обязательное наличие большого объема сопроводительной, в том числе трансфузионной терапии. В связи с увеличением химиотерапевтической и трансфузионной нагрузки одной из ведущих проблем терапии онкогематологических заболеваний у детей является поражение печени, что затрудняет проведение полноценного лечения основного заболевания и, соответственно, влияет на его прогноз. (Высоцкая Т.А. и др., 1999). С другой стороны, само течение НВУ-инфекции представляет угрозу здоровью ребенка и может у выздоровевшего от злокачественной опухоли пациента в последующем привести к формированию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. К тому же, по данным различных авторов (Учайкин В.Ф и др., 1999; Рейзис А.Р., 2002) большинство детей с онкологическими заболеваниями кроветворной и лимфоидной ткани, злокачественными солидными опухолями инфицируются вирусом гепатита В (НВУ) в течение первого года после начала лечения основного заболевания, т.е. в период максимально интенсивной химиотерапии.

Вирусная агрессия развивается у такого контингента больных при уже имеющемся поражении печени, связанном с основным заболеванием, токсическим воздействием полихимиотерапии (ПХТ) и вызванным ей состоянии глубокой иммуносупрессии. В этих условиях гепатит В протекает субклинически, несмотря на высокую виремию. При наличии состояния выраженной иммунодепрессии не может реализоваться иммуноопосредованный цитолиз - возникает «иммунологическое безмолвие» организма при массивной репликации и циркуляции в нем вируса. (Соринсон С.Н., 1997; Рейзис А.Р., 2002). Таким образом, более чем у 95% детей, получающих ПХТ по поводу онкогематологических заболеваний, НВУ-инфекция принимает первично-хроническое течение, в абсолютном большинстве случаев протекает в безжелтушной и инаппараитной форме. При этом уровень аминотрансфераз может быть повышен незначительно или даже оставаться нормальным, что создает трудности при диагностике и контроле за течением заболевания.

Препаратами выбора при хронической НВУ-инфекции являются препараты рекомбинантного интерферона альфа (ИФН а) (Майер К.-П., 2000; Соринсон С.Н., 1997), в том числе у детей с онкогематологической патологией. Однако лечение вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями представляет собой сложную задачу, так как в этой группе больных нарушены почти все предикторы благоприятного ответа на интерферонотерапию: преобладает низкая активность трансаминаз, высокая решшкативная активность ИВУ, микст-инфекция гепатотропными вирусами, выраженная иммуносупрессия, нередко - позднее распознавание в связи с малосимптомным течением. По этим причинам эффективность ИФН-терапии у детей с онкологическими заболеваниями значительно ниже, чем в группе больных без соматической патологии (по данным различных авторов 20-25% против 45-47%), даже при применении препаратов ИФН в виде комбинированного лечения. (Рейзис А.Р., 2002; В. е1 а1., 2002).

Проблема интерферонотерапии НВУ-инфекции у детей с онкологической патологией остается актуальной, так как необходим дальнейший поиск оптимизации схем лечения за счет комбинации с гепатопротекторами, противовирусными препаратами, возможно -модификации дозировок и режима введения. Также актуальна проблема выбора препарата ИФН: препараты с каким способом введения - энтеральным или парентеральным следует назначать пациенту с учетом их эффективности, реактогенности, а также фармакоэкономических позиций. Кроме того, в доступной литературе отсутствуют данные о зависимости эффективности интерферонотерапии ХГВ от генотипа HBV, что требует дальнейшего изучения. Цель исследования:

Изучить эффективность энтеральных и парентеральных препаратов рекомбинантного интерферона альфа в виде моно- и комбинированной терапии при хроническом гепатите В, вызванном различными генотипами HBV у детей с онкологическими заболеваниями, и разработать алгоритм лечения этих больных. Задачи исследования:

1. Изучить клинику, диагностику и течение ХГВ у детей с онкологической патологией на современном этапе.

2. Исследовать влияние парентеральных и энтеральных форм рекомбинантного интерферона альфа в виде монотерапии на активность репликации HBV и характер течения ХГВ у детей, страдающих онкологическими заболеваниями.

3. Исследовать влияние рекомбинантного интерферона альфа в виде комбинированной терапии с гепатопротектором Фосфогливом на репликативную активность HBV и характер течения ХГВ у детей с онкологическими заболеваниями.

4. Изучить зависимость эффективности проводимой интерферонотерапии от генотипа HBV у детей с онкогематологическими заболеваниями.

5. Разработать протокол ведения больных с онкологическими заболеваниями при выявлении у них хронической HBV-инфекции.

Научная новизна:

Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов ИФН с энтеральным и парентеральным введением в виде моно- и комбинированной терапии.

Показана распространенность генотипов НВУ в группе детей, страдающих онкологическими заболеваниям: преобладание генотипа Э (более чем у половины обследованных больных), отсутствие в данной популяции вирусных генотипов В, С, Р. Отмечено отсутствие достоверной зависимости интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с онкологической патологией от генотипа НВУ.

Выявлено отсутствие зависимости эффективности интерферонотерапии от схемы лечения ХГВ (монотерапия препаратами рекомбипантного интерферона-альфа с парентеральным введением, монотерапия препаратом рекомбипантного интерферона-альфа с энтеральным введением, комбинированная терапия препаратом рекомбипантного интерферона-альфа с энтеральным введением в сочетании с гепатопротектором).

Научно-практическая значимость:

На основании проведенных исследований разработан алгоритм терапии ХГВ у детей с онкологической патологией: показана целесообразность комбинации препаратов ИФН и гепатопротекторов, а также обоснованность применения препарата ИФН с энтеральным введением, практически не уступающего парентеральным аналогам по эффективности, но не обладающего характерными для них побочными реакциями.

Внедрение полученных результатов в практику:

Результаты диссертации внедрены в практику работы НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, детской городской больницы №9 им.Г.Н.Сперанского.

Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета, а также включены в методические пособия для студентов.

Апробация диссертации:

Материалы диссертации были доложены или представлены на I и II Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2001 г., 2002 г.), Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001 г., 2003 г.), II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000 г.), II Съезде детских онкологов, гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и алгоритма терапии хронического гепатита В у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона альфа, списка литературы, содержащего 194 источника. Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, иллюстрированы 8 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Россина, Анна Львовна

ВЫВОДЫ.

1. Более 2/3 (68,9%) детей с HBV-инфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, инфицируются уже на первом году наблюдения.

2. У детей с HBV-моноинфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, не леченных препаратами рекомбинантного интерферона-альфа, в течение 5 лет наблюдения отмечается снижение активности процесса, но степень фиброза ткани печени не изменяется, тогда как у детей с хроническими гепатитами смешанной этиологии (В+С, B+D), наоборот отмечается неуклонное увеличение доли пациентов с выраженным фиброзом ткани печени (до 55,6%), при высокой активности процесса.

3. У детей с онкогематологическими заболеваниями преобладающим является генотип D (49%), в 31% случаев встречается неклассифицированный (UC) генотип, у 7% -генотип А, у 4% - генотип Е. В 9% случаев обнаруживаются два генотипа HBV одновременно: A/D (3%), B/D (3%) и C/D (3%).

4. Течение ХГВ у детей с окнологической патологией зависит от генотипа HBV: у больных с генотипом D клинико-лабораторные проявления бывают наиболее выраженными.

5. Биохимическая ремиссия на фоне интерферонотерапии возникает у трети больных, полная ремиссия - у 22%, вирусологическая ремиссия - у 2% детей, страдающих опухолевыми заболеваниями. В 44% ремиссии достичь не удается.

6. В группе больных получавших терапию препаратами рекомбинантного интерферона с паретеральным введением, у 75% детей отмечались явления гематотоксического характера, у 67,9% - гриппоподобный синдром в первые недели лечения, у 50% больных - слабость и снижение аппетита, в том числе у 3,6% - анорексия, у 3,6% - кожные высыпания, и у 3,6% - психические нарушения. У детей, получавших препарат рекомбинантного интерферона-альфа с энтеральным введением как в виде монотерапии, так и в комбинации с Фосфогливом, побочные эффекты не возникают.

7. Эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с онкологической патологией не зависит от генотипа НВУ и от способа введения препаратов интерферона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Вирусный гепатит В продолжает оставаться нерешенной проблемой у детей из групп риска, к которым в первую очередь относятся больные с онкологической патологией, несмотря на то, что в последние годы считается управляемой инфекцией в связи с внедрением вакцинопрофилактики.

Присоединение НВУ-инфекции в период интенсивного противоопухолевого лечения с применением гепатотоксичных препаратов приводит к затруднениям в проведении полноценной программной полихимиотерапни, и, как следствие, ухудшает прогноз по онкологическому заболеванию (Высоцкая Т.А. и др., 1999). Хронический гепатит В представляет собой потенциальную угрозу здоровью ребенка и может у выздоровевшего от злокачественной опухоли пациента привести в последующем к формированию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (Желудкова О.Г. и др., 1998; Учайкин В.Ф. и др., 1999; Рейзис А.Р., 2002),

Несмотря на широкое освещение проблемы НВУ-инфекции в отечественной и зарубежной литературе, остаются нерешенными вопросы тактики проведения терапевтических мероприятий у детей с сопутствующей онкологической патологией, дискутируются положения о возможности продолжения противоопухолевой полихимиотерапии больным с ХГВ при наличии активного процесса в печени. Так, была отмечена более высокая активность цитолитического процесса у детей с онкологическими заболеваниями, инфицированными HBV, по сранению с больными ХГВ без соматической патологии (Смирнов А.В., Сырьева Т.Н., Конев В.А., Учаикин В.Ф., 1999; Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко Т.В., 1999; Koltan S., Wysocki M., Koltan A., 2002), a также с пациентами со злокачественными новообразованиями, у которых имел место токсический гепатит, но не выявлялись маркеры HBV-инфекции (Аббасова А.Г., 2001). В работах, выполненных на нашей кафедре Паперновой Н.Ю., (1987), Зиновьевой Л.И., (1987), было показано, что достоверного повышения активности гепатоцеллюлярных ферментов при проведении ПХТ детям с HBV-инфекцией не происходит.

Немногочисленные работы, имеющие противоречивый характер (Као J.H. et al., 2000; Као J.H., Chen P.J, Lai M.Y., 2000; Onto E. et al. , 2001; Chu C.J. et al., 2002; Hannoun C. et al., 2002; Wai C.T. et al., 2002; Yuen M.F. et al., 2003) касаются проблемы влияния генотипов HBV на течение хронического гепатита В и эффективность проводимого противовирусного лечения у взрослых больных и практически отсутствуют данные о влиянии генотипов HBV на течение ХГВ и эффективность интерферонотерапии у детей.

Не имеется единого протокола лечения ХГВ у детей со злокачественными новообразованиями.

Учитывая вышеизложенное, целью работы явилось изучение эффективности препаратов рекомбинантного интерферона альфа в виде моно- и комбинированной терапии при хроническом гепатите В у детей с онкологическими заболеваниями.

Под наблюдением находилось 138 детей с онкологическими заболеваниями, страдающих хроническим гепатитом В. Из них 93 ребенка получали лечение ХГВ препаратами рекомбинантного интерферона альфа в виде различных схем: применение парентеральных форм рекомбинантного ИФН в виде монотерапии, препарата рекомбинантного интерферона-а с энтеральным путем введения в виде монотерапии, и комбинации энтеральной формы интерферона-а с гепатопротектором; 45 детей не получали лечение препаратами рекомбинантного интерферона, составив, таким образом, группу контроля.

У 66 (47,8%) детей хронический гепатит В протекал как моноинфекция, а у 72 (51,2%) больных был зарегистрирован хронический гепатит смешанной этиологии (НВУ/НСУ - у 59 пациентов и НВУ/НОУ - у 7 больных).

У двух (1,4%) детей развитие хронического гепатита В отмечалось в исходе острых манифестных форм, в остальных случаях процесс изначально принимал первично-хроническое течение, что обусловлено состоянием иммуносупрессии, индуцированной противоопухолевым лечением, а также первичным поражением органов иммунной системы при злокачественных опухолях кроветворной и лимфоидной ткани, что согласуется с данными литературы, в том числе и с результатами работ, выполненных на нашей кафедре (Папернова НЛО., 1987; Зиновьева Л.И., 1987; Рейзис А.Р., 2002; КоИап Б., \Уузос1а М., КоИап А., 2002). Согласно анализу эпидемиологических данных, все дети были инфицированы в достаточно короткий период от даты поступления в соматический стационар: почти у 2/3 (68,9%) пациентов маркеры НВУ были обнаружены уже на первом году наблюдения по поводу злокачественного новообразования, у остальных же - в сроки от одного до трех лет от момента установления диагноза злокачественного заболевания кроветворной и лимфоидной ткани, или солидной опухоли. Среди детей с ХВГ смешанной этиологии обращало на себя внимание неодновременное выявление маркеров НВУ и НСУ/ШУ инфекции. Маркеры ЫСУ или НОУ инфекции выявлялись спустя 1-4 месяца после обнаружения НВУ в сыворотке крови. После выявления маркеров НВУ-инфекции в эти сроки проводилось дообследование на предмет выявления маркеров других гепатотропных вирусов, не проведенное ранее. У детей с хроническим гепатитом В, протекающим как моноинфекция, клинические и лабораторные признаки поражения печени претерпевали обратную динамику за пятилетний период наблюдения, чего не наблюдалось среди больных с хроническими гепатитами смешанной этиологии: в группе больных с НВУ-моноинфекцией отмечалось достоверно значимое увеличение числа лиц с минимальной и низкой активностью процесса и, соответственно, уменьшение доли больных с выраженной активностью цитолитических ферментов (р<0,05); тогда как у детей с ХВГ смешанной этиологии за указанный период достоверно значимого изменения активности процесса зарегистрировано не было (р>0,1).

При динамической оценке клинических показателей группа детей с НВУ моноинфекцией характеризовалась с течением времени достоверно значимым снижением доли больных с наличием гепато-и спленомегалии (р<0,05), а у пациентов с хроническим гепатитом смешанной этиологии увеличение печени стойко сохранялось в течение всего времени наблюдения, а также отмечалась тенденция к нарастанию числа лиц с сохраняющимся увеличением селезенки (с 43,75% на начальном этапе наблюдения до 77,8% - на заключительном), хотя данные различия не являлись достоверно значимыми (р=0,1).

Степень фнброзирования ткани печени у пациентов с ХГВ, протекающим как моноинфекция, не претерпела достоверно значимых изменений (р>0,1) в течение всего периода мониторинга. Ни у одного ребенка с HBV-моноинфекцией не было зафиксировано развитие цирроза печени.

В группе детей с ХГВ смешанной этиологии достоверно (р<0,01) регистрировалось неуклонное снижение доли лиц со слабовыраженным фиброзом и увеличение числа больных с выраженным фиброзом ткани печени. У одного пациента с хроническим гепатитом В и С было отмечено формирование цирроза печени.

Репликативная активность HBV в течение времени наблюдения характеризовалась достоверно значимым (р<0,05) снижением количества больных с выявляемым присутствием ДНК HBV в сыворотке крови.

Генотипы HBV распределились в группе больных следующим образом: преобладающим был генотип D, выявленный у 14 (49%) детей; почти у трети пациентов - у 8 (29%) зарегистрировано наличие неклассифицированного (UC) генотипа, А - у 3 (10%) детей, Е - у одного (3%) ребенка. У трех детей было отмечено наличие двух генотипов HBV одновременно: A/D, B/D и C/D соответственно, что может свидетельствовать о неоднократном заражении HBV.

Было отмечено влияние генотипа HBV на особенности течения хронического гепатита В у детей с онкологическими заболеваниями, не получающих терапии препаратами интерферона. Так у больных с ХГВ, вызванном неклассифицированным генотипом HBV, регистрировалось достоверное (р<0,05) снижение доли лиц с увеличением печени и селезенки, чего не отмечалось у пациентов с D и другими генотипами HBV.

Достоверных различий в степени фиброзирования ткани печени в зависимости от генотипа HBV за период динамического наблюдения выявлено не было.

Генотип D характеризовался более выраженным и стойким поражением печени. Среди детей, инфицированных D генотипом HBV, отмечалось достоверно большее (р<0,05) число больных с умеренной и высокой активностью ферментов цитолиза на начальном и заключительном этапах наблюдения, по сравнению с пациентами с другими генотипами HBV, что согласуется и с данными литературы (Chu C.J., Hussain M., Lok A.S., 2002). Репликативная активность НВ-вируса у детей с D генотипом HBV характеризовалась стабильным обнаружением ДНК HBV в сыворотке крови на протяжении всех 5 лет мониторинга, тогда как у детей с другими генотипами HBV доля HBV ДНК-позитивных лиц достоверно (р<0,05) снижалась уже к третьему году наблюдения.

Для изучения влияния различных схем интерферонотерапии (монотерапия препаратами рекомбинантного интерферона-апьфа с парентеральным введением, монотерапия препаратом рекомбинантного интерферона-альфа с энтеральным путем введения, и комбинированная терапия препаратами рекомбинантного ИФН-альфа с гепатопротектором) проводилось динамическое наблюдение за 93 детьми с онкологической патологией, получавших лечение ХГВ препаратами интерферона-альфа.

Достоверно значимых различий (р>0,1) в частоте формирования ремиссии, а также в динамике клинических и лабораторных показателей (цитолитической и репликативной активности) у детей с онкологическими заболеваниями, получающих лечение препаратами рекомбинантного интерферона с различными схемами введения отмечено не было.

После окончания терапии препаратами рекомбинантного интерферона формирование биохимической ремиссии отмечено у 32% больных, полной - у 22%, вирусологической ремиссии у 2% детей. У 44% пациентов достичь ремиссии не удалось. Несмотря на относительно невысокую частоту достижения полной ремиссии, даже получение биохимической ремиссии является важным фактором для детей с онкологической патологией, делая возможным проведение противоопухолевого лечения в полном объеме и обеспечивая возможность благоприятного прогноза в отношении ремиссии по онкологическому заболеванию.

Была прослежена частота побочных эффектов шггерферонотерапии у детей, получающих различные схемы лечения. В группе больных, у которых применялись препараты рекомбинантного интерферона с энтеральным путем введения как в виде монотерапии, так и в виде комбинации с гепатопротектором Фосфогливом, ни в одном случае не было отмечено проявления побочных эффектов ИФН. Среди детей, получавших терапию препаратами рекомбинантного интерферона с паретеральным введением, у 75% детей отмечались явления гематотоксического характера (умеренно выраженные лейко- и тромбоцитопения), у 67,9% - гриппоподобный синдром в первые недели лечения, у 50% больных - слабость и снижение аппетита, в том числе у одного (3,6%) - анорексия, у 3,6% - кожные высыпания, и у одного ребенка (3,6%) - психические нарушения. По данным литературы побочные эффекты интерферонотерапии регистрируются у 88,2% детей, из них 87,3% - гриппоподобный синдром (Русанова М.Г., Желудкова О.Г., Досимов Ш.Б.,2003).

Учитывая отсутствие достоверных различий в эффективности различных схем интерферонотерапии, в практической деятельности возможен подбор препарата рекомбинантного интерферона-а, максимально отвечающего требованиям безопасности, а также с выбором стратегии лечения с позиций фармакоэкономической эффективности.

При изучении влияния генотипа НВУ на эффективность интерферонотерапии было выявлено отсутствие статистически значимого воздействия их на эффективность проводимого лечения препаратами рекомбинантного интерферона альфа у детей, страдающих онкологическими заболеваниями; тогда как отмечается тенденция к сохранению более выраженных клинических и лабораторных изменений у больных с В генотипом НВУ по сравнению с пациентами с другими генотипами вируса. У детей с генотипом О, получающих лечение препаратами ИФН, в отличие от больных группы контроля (не получающих лечение препаратами интерферона), не были зарегистрированы достоверно значимые различия в динамике клинико-лабораторных показателей с пациентами с другими генотипами НВУ.

Таким образом, дети, страдающие онкологическими заболеваниями, представляют собой группу высокого риска инфицирования НВУ и другими гепатотропными вирусами, причем в 2/3 случаев инфицирование происходит на первом году наблюдения по поводу злокачественного новообразования. Учитывая необходимость проведения именно в эти сроки интенсивной противоопухолевой терапии, больные с НВУ-инфекцней нуждаются в противовирусной терапии, которая позволила бы достичь хотя бы биохимическую ремиссию. При применении препаратов рекомбинантного интерферона альфа почти у 1/3 больных удалось добиться биохимической и у 22% - полной ремиссии. Распространенность Э генотипа НВУ, выявляемого почти в 50% случаев, также диктует необходимость проведения интерферонотерапии у детей с ХГВ на фоне онкологической патологии. Без противовирусной терапии у больных с Б генотипом НВУ отмечается высокая цитолитическия и репликативная активность процесса в печени, сохраняющаяся в течение длительного времени, тогда как терапия препаратами ИФН одинаково эффективна у детей с различными генотипами НВУ. При изучении эффеетивности различных схем интерферонотерапии (ИФН с парентеральным введением в виде монотерапии, ИФН с энтеральным введением в виде монотерапии, комбинированной терапии ИФН с Фосфогливом) не было выявлено достоверных различий. Учитывая отсутствие побочных эффектов при применении препарата ИФН с энтеральным введением, а также различий в эффективности различных препаратов рекомбинантного ИФН, можно начинать лечение НВУ-инфекции в период продолжающейся химиотерапии.

В заключение необходимо отметить, что проведенная работа позволила выявить отдельные закономерности сравнительной эффективности различных схем интерферонотерапии у детей с хронической НВУ-инфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, которые в дальнейшем могут быть применены в практической деятельности.

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА-а.

При установлении диагноза хронической НВУ-инфекции у ребенка с онкологическим заболеванием решается вопрос о назначении препарата рекомбинантного интерферона альфа и выборе схемы .терапии.

Если на момент постановки диагноза хронического гепатита В возраст ребенка более двух лет, и программное противоопухолевое лечение завершено, возможно назначение препаратов рекомбинантного интерферона с парентеральным введением. В случае необходимости продолжения поддерживающей противоопухолевой терапии, а также у детей младше 2-х лет предпочтение следует отдать препаратам рекомбинантного интерферона с энтеральным путем введения.

В период продолжающейся терапии препаратом рекомбинантного интерферона с парентеральным введением необходим контроль потенциальных побочных эффектов:

• Проведение клинического анализа крови еженедельно (включая тромбоциты) на первом месяце лечения, далее - 1 раз в две недели;

• Проведение биохимического анализа крови 1 раз в две недели на первом месяце лечения, далее 1 раз в месяц;

Доза рекомбинантного интерферон-альфа стандартная, не зависит от метода введения препарата, и составляет 5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

До назначения лечения и далее через каждые 3 месяца проводится контрольное обследование, включающее определение активности

АлАТ, а также ДНК НВУ полуколичественным методом. Генотип НВУ определять нецелесообразно.

Первично лечение назначается на 3 месяца с назначением монотерапии* препаратом рекомбинантного интерферона-альфа, затем после контрольного исследования оценивается наличие положительной динамики со стороны цитолитической и репликативной активности.

При наличии положительной динамики терапию продолжают еще в течение 6 месяцев, а после достижения ремиссии лечение пролонгируют на 3 месяца после регистрации ремиссии. В случае отсутствия положительной динамики после 3 месяцев лечения назначается комбинированная терапия (рекомбинантный интерферон-альфа + Фосфоглив) на 6 месяцев. Если после завершения курса комбинированной терапии не отмечается положительной динамики, лечение прекращают. *Детям, находящимся на поддерживающей химиотерапии, целесообразно начинать лечение с комбинированной терапии (рекомбинантный интерферон-альфа с энтеральным введением + Фосфоглив) (рисунок 30).

Необходимо заметить, что представленный алгоритм не может служить окончательным решением проблемы лечения хронической НВУ-инфекции у детей с онкологической патологией; нуждающейся в дальнейшем изучении.

Рисунок 30. Алгоритм терапии вирусного гепатита В у детей со злокачественными опухолями препаратами рекомбинантного интерферона-альфа.

Диагноз ХГВ

1 г

Монотерапия 3 месяца

• Возраст до 2 лет \

• Продолжающаяся ПХТ* \

ИФН с парентеральным введением ИФН с энтеральным введением

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Россина, Анна Львовна, 2005 год

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Внепеченочные проявления хронического гепатита В (ХГ-В) и С (ХГ-С): Тезисы международного Фальк Симпозиума № 92 - С.-Петербург -1996 -С.28

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты. М.: Амипресс - 1999 - 304 с.

3. Баранов A.A., Каганов Б.С., Учайкин В.Ф., и др. Диагностика и лечение хронических гепатитов В, С и D у детей. // Вопросы современной педиатрии. 2003 - том 3 -№1 - с. 16-30.

4. Баранов A.A., Каганов Б.С., Потапов A.C., Зайнудинов З.М. Хронический гепатит В у детей. // Вопросы современной педиатрии том 1 - №3 - с.44-55.

5. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем. Санкт-Петербург - ООО «ДиаСофтЮП» - 2002. - 608 с.

6. Высоцкая. Т.А., Гусева JI.H. и др. Основные причины поражения печени при остром лимфобластном лейкозе у детей. // Педиатрия, 1999, № 3, С. 34 38.

7. Голосова Т.В., Власихина Е.М., Побединская И.Н. Серологические маркеры вирусного гепатита В у гематологических больных. // Гематология и трансфузиология 1997 - №1 - С. 7-10

8. Голосова Т.В., Сомова A.B., Багрянцева С.Ю., Бондаренко И.А. Гепатиты В, С, и D и их профилактика в учреждениях службы крови. / В кн.: Гепатит В, С, и D. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995, С. 27.л

9. Горячева Л.Г., Тихонова В.А., Рогозина Н.В. и др. Современные подходы в лечении хронических гепатитов у детей. Санкт-Петербург: ООО «Новая типография» - 2001 -16 с.

10. Ю.Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология. Учебное издание Курск: КГМУ - Москва: «Литера» - 1997 - 400 с.

11. П.Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологиии М.: Медицина - 1996 - 240 с.

12. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Возникновение системы интерферона и ее роль в гомеостазе. / В кн.: Система интерферона в норме и патологиии М.: Медицина - 1996 -с. 11-20

13. Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Ишкова Т. А., и др. Хронический вирусный гепатит В и С у детей со злокачественными новообразованиями: результаты лечения интроном А. // Вирусные гепатиты: достжения и перспективы. 1998-№2 (3)-с.11-15

14. Жуковская Ю.И., Башарова Е.В., Берлинсон М.Я. и др. Гепатит как осложнение интенсивной химиотерапии у детей, получающих лечение по протоколу ВРМ.: Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей. -.Челябинск 1996 - С.21-23

15. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1995 -№4 - с. 14-18.

16. Инге-Вечтомов С.Г. Система генотипа. Л.: 1976, - 114 с.

17. Каганов Б.С. Клинические варианты, течение и исходы вирусных гепатитов В и дельта у детей.: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. - 1991.

18. Каганов Б.С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы. // Российский педиатрический журнал 1998 - №1 - с.50-60.

19. Кпючарева А. А., Оскирко А. Н., Горегляд Н. С. и др. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей. Мн.: БЕЛМАПО, 2001. - 66 с.

20. Крель П. Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1998- №2 - с. 3-8.

21. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство.: Пер. с нем./ Под ред Шептулина A.A. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 432 с.

22. Папернова Н.Ю. Клиника, диагностика и особенности течения НВ-вирусной инфекции у детей со злокачественными опухолями.: Автореферат дис. канд. мед. наук.-М. 1987.

23. Рейзис А.Р. Принципы интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2002 - Т. 1 - № 1 - с. 48 - 50.

24. Русанова М.Г., Желудкова О.Г., Досимов Ш.Б. Лечение хронического гепатита С у детей с онкогематологическими заболеваниями. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003 - Т.2 - №1 - е.: 49-56

25. Смирнов A.B., Россина A.JL, Чередниченко Т.В., и др. Применение виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. // Педиатрия -2001 Специальный выпуск: инфекционные болезни у детей -с.:62-66.

26. Смирнов A.B., Россина A.JL, Сырьева Т.Н., Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты у детей с соматической патологией. -Педиатрия // 2001 Специальный выпуск: инфекционные болезни у детей - е.: 18-22.

27. Смирнов A.B., Сырьева Т.Н., Конев В.А., Учайкин В.Ф. Этиологическая структура и клиника вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999 -№3 - с.34-41.

28. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. - С.-Петербург: Теза, 1997.-325 с.

29. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996, - 384 с.

30. Сыцкевич О.Н. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов у детей с гемобластозами и их этиотропное лечение.: Автореф. дис. канд. мед. наук М.; 1996.

31. Тазулахова Э.Б., Сорокин A.M. Взаимосвязь и взаимоотношения между системами интерферона ииммунитета. / В кн.: Система интерферона в норме и патологиии М.: Медицина - 1996 - е.: 88-116

32. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. Москва: ГЭОТАР Медицина, 1998 - 809 с.

33. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А., Ковалев О.Б. Гепатит С у детей. / Пособие для врачей Москва, 1999 -35 с.

34. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003. - 432 с.

35. Учайкин В.Ф., Смирнов A.B., Чередниченко Т.В. и др. Гепатит В у детей с соматической патологией. // Педиатрия 1999 -№6 - с. 24-29.

36. Фосфоглив.: Пособие для врачей. / Под ред. В.Ф.Учайкина. -Москва 2002 - 31 с.

37. Хесин Я.Е. Полипептиды интерферонов и их гены. / В кн.: Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996-е.: 20-32

38. Чередниченко Т.В. Кпинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии хронического гепатита В у детей.: Автореф. дис. докт. мед. наук. Москва, 1987.

39. Чистова JI.B. О новой классификации хронического гепатита (Лос-Анджелес, 1994). // Педиатрия 1997 -№1 - с.26-27.

40. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003 -384 с.

41. Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б. Безопасное переливание крови./ Руководство для врачей. С.-Петербург: Питер, 2000 - 320 с.

42. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1999 859 с.

43. Arbuthnot P., Capovilla A., Kew М. Putative role of hepatitis В virus X protein in hepatocarcinogenesis: effects of apoptosis, DNA repair mitogen-activated proteinkinase ahd pathways. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000 - 15 - P.: 357-68.

44. Baischer W., Brichta A., PfeifTel F. Infection with hepatitis В or С virus of peripheral blood mononuclear cells in serologically negative chronic alcoholic patients. // J. Hepatol. 1995 - V.23 -№4 -P.:481-482

45. Bodsworth N., Donovan В., Nightingale B.N. The effect of concurrent human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B: a study of 150 homosexual men. // J Infect Dis 1989 - V.160 - P.:577-82.

46. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et al. Long-term outcome of chronic type В hepatitis in patients who acquire hepatitis В infection in childhood. // Gastroenterology 1990 - V.99 - P.:805-10.

47. Bortolotti F, Jara P, Barbera С et al. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. // Gut. 2000 -V.46 - P.715 -718.

48. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A., et al. Wild-type and e antigen-minus hepatitis В viruses and course of chronic hepatitis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1991 - V.88 -P.:4186-90.

49. Burnakis T.G., Morand B.R., et al. Interferon alpha in teatment of chronic viral hepatitis В and C. // Ann. Pharmacother. 1997 -V.31-№3-P.: 330-337.

50. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G., et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. // N. Eng. J. Med. 1999 - Vol.341 - P.: 22-26

51. Caselmann W.H., Meyer M., Kekule A.S., et al. A trans-activator function is generated by integration of hepatitis B virus pre S/S sequences in human hepatocellular carcinoma DNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 - 87 - 2970-2974.

52. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. // Hepatology 2000 - V.31 - P.:763-8.

53. Chemin J., Vermot- Destroches C., Baginski I. et al. Selective detection of human hepatitis B virus surface and core antigens in peripheral blood mononuclear cell subsets by flow cytometry. // J. Viral. Hepatitis 1994 - V. 1 - P.: 33-44.

54. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathology. // Springer Semin. Immunopathol. 1995 - V.17 - 261-281.

55. Chu C.J., Hussain M., Lok A.S. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. // Gastroenterology 2002 - Jun. -122(7)-P.: 1756-1762.

56. Chuang W.L., Omata M., Ehata T., Yokosuka O. et al. Concentrating missense mutations in core gene of hepatitis B virus. Evidence for adaptive mutation in chronic hepatitis B virus infection. // Dig. Dis. Sci. 1993 - V.38 - P.: 594-600.

57. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Pcignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men.//Hepatology 1999 - V.29 - P.: 1306-1310.

58. Conjee varan H.S., Hoofnagle J.H., Austin H.A. et al. Long-term outcome of hepatitis B virus-related glomerulonephritis after therapy with interferon alpha. // Gastroenterology 1995. - V. 109- № 2 P.:540-547.

59. Craxi A., Almasio P., Schlam S. Effect rating antiviral therapy of chronic hepatitis C: consensus EUROHEP by criterion of response. // J. Viral. Hepatitis 1996 - V.3 - P.:273-276.

60. Czaja A.J. Autoimmune Hepatitis. // Dig. Dis. Sci. 1995 - V. 40 -№ 2 - P.: 430-442.

61. Czaja A.J., Manns M.P. The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: A point of view. // Amer. J.Gastroenterol. -1995-V. 90 № 8 - P.: 1206-1212.

62. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H., Manns M., Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. // Hepatology 1994 - V. 19 - P.: 1513-1520.

63. Di Bisceglie A.M. Chronic hepatitis B: Hope for decreasing its impact. // Postgrad Med. 1995 - V. 98 - № l p.:99-106.

64. Dikici B., Bosnak M., Bosnak V. Combination therapy for children with chronic hepatitis B virus infection // J. Gastroenterol. Hepatol.- 2002 Okt - V.17 (10) - P.: 1087-1091.

65. Dodd R.J., Popovcky M.A. Antibodies to hepatitis B core antigen and the infectivity of the blood supply. // Transfusion 1991 - V. 31 - № 5 - P.: 443 - 449.

66. Fan Y.-F., Lu C.-C., Chen W.-C. et al. Prevalence and significance of hepatits B virus (HBV) pre-S mutants in serum and liver atdifferent replicative stages of chronic HBV infection. // Hepatology 2001 - Jan - V.33(l) - P.: 277-286.

67. Fattovich G., Farci P., Rugge M., Brollo L., Mandas A., Pontisso P., Giustina G., et al. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg.//Hepatology 1992 - V.15 - P.:584-589.

68. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A., et al. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. // Hepatology 1986 - V.6 - P.: 167-172.

69. Feitelson M.A. Biology of disease. Biology of hepatitis B virus variants. // Lab. Invest. 1994 - V.71 - P.:324-349.

70. Feitelson M., Lega L., Guo J.et al. Pathogenesis of posttransfusion viral hepatitis in children with P-thalassemia. // Hepatology 1994 -V.19-P.: 558-568.

71. Fernandez M., Quiroga J.A., Martin J., et al. Impaired interferon induction of human MxA protein in chronic hepatitis B vims infection. // J. Med. Virol. 1997 - V.51 - №4 - P.: 332-337.

72. Fernholz D., Galle P.R., Stemler M., et al. Infectious hepatitis B virus variant defective in pre-32 protein expression in a chronic carrier. // Virology 1993 - V. 194 - P.: 137-148.

73. Fucuda R., Ishimura N., Kushiyama Y., et al. Hepatitis B vims with X gene mutation is associated with the majority ofserologically "silent" non-B, non-C chronic hepatitis. // Microbiol. Immunol. 1996 -V. 40 - P.: 481-488.

74. Fujii H., Monyama K., Sakamoto N.et al. Gly 145 to Arg substitution in HBs antigen of immune escape mutant of hepatitis B virus. // Biochem. Biophys. Res. Cominun. 1992 - V.184 -P.: 1152-1157.

75. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et al. Variations of hepatitis B virus core gene sequence in Western patients with chronic hepatitis B virus infection. // J Viral Hepatitis 1997 - V.4 - P.:371-378.

76. Grob P.J. Hepatitis B virus: pathogenesis and treatment. // Vaccine 1998 - Sept.16 - P. 11.

77. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., et al. Recurrence of hepatitis B in children with serologic evidence of past hepatitis B infection undergoing antileukemic chemotherapy. // J. Hepatol. 1989 - V.8 -P.: 232-235.

78. Giinther S., Baginski S., Kissel H., et al. Accumulation and persistence of hepatitis B virus core gene deletion mutans in renal transplant patients are associated with end-stage liver disease. -Hepatology 1996 - V.24 - P.: 751-758.

79. Hadziyannis S. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: from clinical recognition to pathogenesis and treatment. // Viral Hepatitis Rev- 1995 V.l-P.: 7-36.

80. Hadziyannis S., Bramou T., Makris A., Moussoulis G., Zignego L., Papaioannou C. Interferon alfa-2b treatment of HBeAg negative serum HBV DNA positive chronic active hepatitis type B. // J Hepatol 1990 - V.l l(Suppl. 1) - P.:133-136.

81. Halle M. Surgeon had mutant form of hepatitis B. // Br. Med. J. -1996-V.313-P.771.

82. Hamasaki K., Nakata K., Nagayama Y. et al. Changes in the prevalence of HBeAg-negative mutant hepatitis B virus during the course of chronic hepatitis B. // Hepatology 1994 - V.20 - №1 -P.8-14.

83. Hannoun C., Krogsgaaard K., Horal P., et al. Genotype mixtures of hepatitis B virus in patients treated with interferon. // J. Infect. Dis. 2002 - Sep. - 15 - 186(6) - P.: 752-759.

84. Harpaz R., Von Seidlein, Averhoff F.M., et al. Transmission of hepatitis B virus to multiple patients from a surgeon without of inadequate infection control. // N. Engl. J. Med. 1996 - №334 -P.: 549-554.

85. Harrison T.J., Hopes E.A., Oon C.J., et al. Independent emergence of a vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. //J. Hepatol. 1991 - V.13 (Suppl. 4)-P.: 105-107.

86. Harrison T.J., Zuckerman A.J. Hepatitis B virus antibody escape mutants. // Drug News Perspect. 1993 -V. 6 - P.: 271-273.

87. Heptonstall J. Transmission of hepatitis B to patients from four infected surgeons without hepatitis B antigen. // N. Engl. J. Med. -1997 V.336 - № 3 - P.: 178-185.

88. Heptonstall J., Mortimer P.P. New virus, old story. // Lancet -1995 V. 345 - №8950 - P. 599 - 660.

89. Hofmann H. Risk to patients by virus infected phisicians? (in German). // Wien. Klin. Wochenschr. - 1996 - V. 109 - № 17 - P.: 527-529. :

90. Hoofhagle J.H. Innovative therapies for chronic hepatitis B. In: Falk Symposium - V.70 - Immunology and liver. - Eds. Buschenfelde K.-H.M., Manns M.P. - Basel - Kluwer Acad.Publishers - 1993 - P.: 120-130.

91. Hoofhagle J.H., Dusheiko G.M., SeefT L.B., Jones E.A., Waggoner J.G., Bales Z.B. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. // Ann Intern Med -1981 -V.94-P.: 744-748.

92. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y-H., et al. Surface gene mutans jf hepatitis B virus in infants who develop acute or chronic infections despite immunoprophylaxis. // Hepatology 1997 - V.26 - P.: 786-791.

93. Hu X., Margolis H.S., Purcell R.H., et al. Identification of hepatitis B virus indigenous to csimpanzees. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 - V.97 - P.: 1661-1664.

94. Jackowska T., Kalinowska B., Rokicka-Milewska R., et al. Hepatitis B in children with leukemia and lymphoma. // Wiad. Lek. 1990 - Jul. 1 - V.43(l 3) - P.: 645-651.

95. Kao J.H., Chen P.J, Lai M.Y., et al. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. // Gastroenterology 2000 - V.l 18(3) - P.:554-559.

96. Kao J.H., Wu N.H., Chen P.J., et al. Hepatitis B genotypes and response to interferon therapy. // J. Hepatol. 2000 - V.33(6) - P.: 998-1002.

97. Kekule A.S., Lauer U., Weiss L., et al. Hepatitis B virus transactivator HBx uses a tumour promoter signalling pathway. // Nature 1993 - V.361 - P.: 742-745.

98. Kidd-Ljunggren K., Oberg M., Kidd A.H. Hepatitis B virus X gene 1751 to 1764 mutations: imlications for HBeAg status and disease. // J. Gen. Virol 1997 - V.78 - P.: 1469-1478.

99. Kim S.L., Wright T. The clinical significance of hepatitis B mutations. //Am. J. Gastroenterol. 1996 - V.91 - P.: 1297-1298.

100. King J.K., Yeh S.H., Lin M.W., et al. Genetic polymorphismus in interferon pathway and response to interferon treatment in hepatitis B patients: A pilot study. // Hepatology 2002 - V.36(6) - P.: 1416-1424.

101. King P.D. Why we chould treat chronic viral hepatitis. // Postgrad. Med. 1996 - V. 100 - №3 - p.: 66-72.

102. Kocabae E., Aksaray N., Allian E., et al. Hepatitis B and C virus infections in Turkish children with cancer. // Eur. J. Epidemiol."-1997-V.13(8)-P.: 869-873.

103. Koltan S., Wysocki M., Koltan A., et al. Course of viral hepatitis B and combined B and C hepatitis in children treated for neoplastic diseases. // Med. Sci. Monit. V.8(4) - P.: 274-279.

104. Kramvis A., Kew M.C. // The core promoter of hepatitis B virus. -J. Viral Hepatitis- 1999-V.6 P.:415-27.

105. Krogsgaard K., Marcellin P., Trepo C., et al. Prednisolon withdrawal therapy enhances the effect lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B. // Hepatology V.25 - P.: 803-813.

106. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Incidence and clinical significance of hepatitis B virus precore gene translation initiation mutations in e antigen-negative patients. // J Viral Hepatitis 1998 - V.5 - P.:241-248.

107. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Changes in serum hepatitis B DNA and aminotransferase levels during the course of chronic hepatitis B virus infection in children. // Hepatology 1990 - V. 12 - P.: 657660.

108. Liang T.J., Hasegawa K., Munoz S.J., et al. Hepatitis B precore mutation and fulminant hepatitis in the United States. A polymerase chain reaction-based assay for the detection of specific mutation. // J. Clin. Invest 1994 -V. 93 - P.: 550-555.

109. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. // Gastroenterology 1983 - V.84 - P.: 216-219.

110. Lin X., Qian G.S., Lu P.X., et al. Full-length genomic analysis of hepatitis B virus isolates in a patient progressing from hepatitis to hepatocellular carcinoma. // J Med Virol 2001 - V.64(3) -P.:299-304.

111. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus large-scale analysis using a new genotyping method. // J Infect Dis - 1997 -V.175 -P.:1285-1293.

112. Lindh M., Gonzales J., Norcrans G., Horal P. Genotyping of hepatitis B virus by restriction pattern analysis of a pre-S amplicon. -J. Virol. Methods 1998 - V. 172 - p. 163-174.

113. Lok A.F., Liang R.S., Chiu E.W., et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. // Gastroenterology- 1991 Vol.100 - P.: 182-188.

114. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofhagle J.H. Management of Hepatitis B 2000, Summary of a Workshop. // Gastroenterology -2001 V.120 - P.:1828-1853.

115. Lok A.S., Lai C.L. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children. // Hepatology 1988 - V.8 - P.: 1130-1133.

116. Lok A.S., Wu P.C., Lai C.L., Lau J.Y., Leung E.K., Wong L.S., Ma O.C., et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. // Gastroenterology -1992-V. 102-P.:2091-2097.

117. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaneous hepatitis e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. // Gastroenterology 1987 - V.92 - P.: 1839-1843.

118. Lok A.S.K., Lai C.L. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B (HBV) virus infection: Incidence, predisposing factors and etiology. // Hepatology 1990 - V.10 -P.: 29-34.

119. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. // Intervirology 1995 - V.38 - P.: 2434.

120. Malik A.H., Lee W.M. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next millennium // Ann. Intern. Med., 2000 May 2 - V. 132(9) - P.: 723-731.

121. Marrack P., Kappler J. Subversion of the immune system by pathogens. // Cell 1994 - V.76 - P.: 323-332.

122. Maynard J.E. Hepatitis B: global importance and need for control. // Vaccine 1990 - Vol.8 - P.: 18-20.

123. McDonald D.M., Holmes E.C., Lewis J.S.M., et al. Detection of hepatitis B virus infection in wild-born chimpanzees (Pantrigloditus Gerus): phylogenetic relationships with human and other primate genotypes. // J. Virology V.74 - P.: 4235-4237.

124. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. // Ann Int Med 2001 - V. 135 - P.: 759768. ;

125. Mesenas S.J., Chow W.C., Zhao Y., et al. Wild-type and 'a' epitope variants in chronic hepatitis B virus carriers positive for hepatitis B surface antigen and antibody. // J. .Gastroenterol. Hepatol. 2002 - V.17(2) - P.: 148-152

126. Mimms L. Hepatitis B virus escape mutants: "pushing the envelope" of chronic hepatitis B virus infection. // Hepatology -1995-V.21 P.: 884-887.

127. Michel M. Prospects for active immunotherapies for hepatitis B virus chronic carriers. // Res. Virol. 1997 - V.148 - P.: 95-99.

128. Naito H.S., Hayashi S., Abe K. Rapid and specific genotyping system for hepatitis B virus corresponding to six major genotypes by PCR using type-specific primers. // J.Clin.Microbiol 2001 -Vol.39 -№l P. 362-364.

129. Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F. Host immune response and variations in the virus genome: Pathogenesis of liver damage caused by hepatitis B virus. // Gut. 1994 - V.35 - № 8 - P.: 10131017.

130. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease. // Gastroenterology 1992 - V. 102 - P.:538-543.

131. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. Long-term follow up after initial response to interferon therapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. // Hepatology 2000 -V.32-P.378.

132. Papatheodoridis G.V., Manesis E., Hadziyannis S.J. The long-term outcome of interferon-alfa treated and untreated patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. // J Hepatol 2001 - V.34 -P.:306-313.

133. Pastore G., Santantonio T., Milella M., Monno L., Mariano N., Moschetta R., Pollice L. Anti-HBe-positive chronic hepatitis B with HBV-DNA in the serum response to a 6-month course of lymphoblastoid interferon. // J Hepatol 1992 - V.14 - P.:221-225.

134. Perillo R.P. Antiviral therapy of chronic hepatitis B: Past, present and future. //J. Hepatol. 1993 - V. 17 (Sappl. 3) - P.: 56-63.

135. Repp R., Keller C., Borkhardt A., et al. Detection of a hepatitis B virus variant with a truncated X gene and enhancer II. // Archiv virol. 1992 -V. 125 - P.: 299-304.

136. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatitis B virus infection: precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutations. // Hepatology 1995 - V.22 - P.: 1641 -1647.

137. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis. // Gut. 1999 - V.44 - P.759-764.

138. Sagnelli E., Coppola N., Scolastico C. et al. HCV genotype and "silent" HBV coinfection: two main risk factors for a more severe liver disease. // J Med Virol 2001 -V.64 - P.: 350-355.

139. Seto E., Mitchell P.J., Yen T.S. Transactivation by the hepatitis B virus X protein depends on AP-2 and other transcription factors. // Nature 1990 - V.344 - P.: 72-74.

140. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection // Hepatology. 1995. - V.23 (Suppl. 2). - P.: 570-583.

141. Sherlock S. Hepatitis B: the disease. // Vaccine 1990 - Vol.8 -P.: 6-9.

142. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the natural course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis B. // Am J Gastroenterol 1999 - V.94 - P.:237-245.

143. Steinberg J.L., Yeo W., Zhong S., et al. Hepatitis B virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumors: precore/core mutation may play an important role. // J. Med. Virol. 2000 - Vol.60 - №3 - P.: 249-255.

144. Stuyver L., Gendt S., Geyt C., et al. A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness // J. Gen. Virol. 2000 - V.81 - P.: 67-74.

145. Styczynsky J., Wysocki M., Koltan S., et al. Epidemiologic aspects and preventive strategy of hepatitis B and C viral infections in children with cancer. // Pediatr. Infect. Dis. 2001 - V.20 (11)-P.: 1042-1049.

146. Su Q., Shroder C., Hoffman W., et al. Expression of hepatitis B virus X protein in HBV-infected livers and hepatocellular carcinomas. // Hepatology- 1998 V.27 -№4 - P.:l 109-1120.

147. Sun B., Zhu X., Clayton M. et al. Identification of a protein isolated from senescent human cells that binds to hepatitis B virus X antigen. // Hepatology 1998 - V.27 - № 1 - P.: 228-239.

148. Takada S., Koike K. Trans-activation function of a 3'truncated X gene-cell fusion product from integrated hepatitis B virus DNA in chronic hepatic tissues. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1990 - V.87 -P.: 5628-5632.

149. Takanashi K., Brotman B., Usuda S., et al. Full genome sequence analyses of hepatitis B virus (HBV) strains reconvered from chimpanzees infected in the wild: implications for an origin of HBV. // Virology 2000 - V.267 - P.: 58-64.

150. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. Frequency of hepatitis B virus e-minus mutans varies among patients from different aries of China. //J. Med. Virol. 1997 - V.51 - P.:85-89.

151. Uchida T., Gotoh K., Shikata T. Complete nucleotide sequences and the characteristics of two hepatitis B virus mutants causing serologically negative acute or chronic hepatitis B. // J. Med. Virol. 1995-V.45-P.: 247-252.

152. Wai C.T., Chu C.J., Hussain M., et al. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C. // Hepatology 2002 - V.36(6) -P.: 1425-1440.

153. Wang W.L., London T., Lega L et al. HBxAg in the liver from carrier patients with chronic hepatitis and cirrhosis. // Hepatology -1991 V.14 - P.: 29-37.

154. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K., Naylor C.D., Detsky A.S., Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. // Ann Intern Med 1993 - V.l 19 - P.:312-323.

155. Wong J.B., Koff R.S., Tine F., Pauker S.G. Cost-effectiveness of interferon-alpha 2b treatment for hepatitis B e antigen-positivechronic hepatitis B. // Ann Intern Med 1995 - V.122 - P.:664-675.

156. Yamamoto K., Horikita M., Tsuda F.et al. Naturally occuring escape mutans of hepatitis B virus with various mutations in the S gene in carriers seropositive for antibody to hepatitis B surface antigen. J. Virol - 1994 - V.68 - P.: 2671-2676.

157. Yuen M.F., Sablon E., Wong D.K. et al. Role of hepatitis B virus genotypes in chronic hepatitis B exacerbation. // Clin. Infect. Dis. -2003. Vol. 37. - P.: 593-597.

158. Yuan T.T., Lin M.H., Qui S.M., Shih C. Functional characterizacion of naturally occurring variants of human hepatitis B virus containing the core internal detection mutation. // J. Virol. 1998 -V.72- P.: 2168-76

159. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Comparison of anti-HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis B in France. French Multicentre Group. // J Hepatol 1994 - V.20 - P.:636-640.

160. Zignego A.L., Fontana R., Puliti S., et al. Relevance coinfection by hepatitis B in alpha-interferon treated patients with hepatitis C virus chronic hepatitis. // J. Med. Virol. 1991 - Vol.51 - P.: 313318.

161. Zuckerman A.J., Zuckerman J.N. Molecular epidemiology of hepatitis B virus mutans.//J. Med. Virol. 1999 - V.58 - P.: 193-5.