Клинико-иммунологическое обоснование применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении хронических вирусных гепатитов В и С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Бакеев, Даут Вадутович

• Бакеев, Даут Вадутович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бакеев, Даут Вадутович

Список сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Состояние иммунной системы при хронических вирусных гепатитах В и С

1.2 Методы лечения хронических вирусных гепатитов В и С

1.3 Индукторы интерфероногенеза, их применение в клинике

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

Глава 3. Иммунный статус больных хроническими вирусными гепатитами В и С

3.1 Клеточные и гуморальные факторы иммунитета больных хроническими вирусными гепатитами В и С в зависимости от различных вариантов течения заболевания

Глава 4. Клинико-лабораторная эффективность различных методов лечения хронических вирусных гепатитов В и С

4.1 Сравнительная характеристика результатов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В и С

4.2 Предикторы эффективности индукторов интерфероногенеза при лечении хронических вирусных гепатитов В и С

Глава 5. Обоснование применения препаратов а-ИФН и индукторов интерфероногенеза в лечениии больных хроническими вирусными гепатитами В и С

5.1 Влияние методов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В и С на иммунный статус пациентов

5.2 Влияние амиксина на микрофлору кишечника морфологическую картину печени белых крыс экспериментальным хроническим гепатитом Обсуждение полученных результатов Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическое обоснование применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении хронических вирусных гепатитов В и С»

Актуальность проблемы

В настоящее время хронические вирусные гепатиты В и С (ХГВ и ХГС) представляют актуальную медико-социальную проблему в связи с широким их распространением, возможностью развития серьезных осложнений, значительным экономическим ущербом [85], нерешенностью многих вопросов противовирусной терапии, ее недостаточной эффективностью и высокой стоимостью. Более 350 млн человек в мире являются хронически инфицированными вирусом гепатита В [60], около 300 млн - хроническими носителями вируса гепатита С [86]. Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, развивающиеся в исходе хронического гепатита В и С, входят в десятку наиболее частых причин смерти [98,113]. Ежегодно от патологии, связанной с вирусными гепатитами на земном шаре умирает более 1 миллиона человек [55].

Несмотря на давнюю историю исследований различных аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения вирусных гепатитов, многие вопросы до сих пор остаются недостаточно изученными.

Известно, что вирусные гепатиты могут протекать с различной клинической картиной - практически бессимптомно, инаппарантно, с годами вызывая развитие цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы или, напротив, быстро приводить к трагическом финалу с развитием острой печеночной недостаточности в результате фульминантного гепатита [2,79]. Объяснить многообразие клинических форм и вариантов течения вирусных гепатитов В и С только особенностями генотипов вируса гепатита В (НВУ) и вируса гепатита С (НСУ) не удается.

Безусловно, существенную роль в характерной для вирусных гепатитов В и С способности к хронизации играют особенности иммунной системы инфицированного макроорганизма [76,86]. Как при ХГВ, так и при ХГС, наблюдаются количественные и качественные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета [4,9,18,43,45,49,63,111].

Исследование патогенетических основ хронических вирусных гепатитов приводит к закономерному выводу о необходимости их коррекции.

В настоящее время различные иммунотропные препараты широко применяются для лечения ХГВ и ХГС, причем основу терапии составляют препараты а-интерферона [4,76]. Однако недостаточная эффективность и высокая стоимость а-интерферонотерапии [60,117] диктует необходимость поиска и разработки других методов этиотропной и патогенетической терапии ХГВ и ХГС.

Перспективным для лечения этих заболеваний является применение новых иммунотропных лекарственных средств -индукторов интерфероногенеза амиксин, неовир, циклоферон и др. [6,10,12,13,16,17,22,32,52,53,69-72,82]. Конечно, такая терапия, как и любая другая, должна быть обоснована.

По нашему мнению, одним из путей повышения частоты положительного ответа на лечение индукторами интерферона хронической НВУ- и НСУ-инфекции является определение для этих препаратов предикторов эффективности терапии, аналогично тому, как это сделано для препаратов а-ИФН [30,41,76,86].

Вышесказанное позволило считать целесообразным проведение сравнительного исследования влияния противовирусных препаратов на клиническое течение, лабораторные показатели, в том числе на

Дать обоснование применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира при различных клинико-иммунологических вариантах хронических вирусных гепатитов В и С.

Задачи:

1. Изучить особенности иммунного статуса больных хроническими вирусными гепатитами В и С в зависимости от выраженности основных клинико-патогенетических синдромов заболевания.

2. Дать сравнительную характеристику клинико-лабораторной эффективности различных методов противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В и С с использованием индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира, препаратов рекомбинантного а-интерферона, ремантадина.

3. Исследовать предикторы эффективности лечения хронических вирусных гепатитов В и С индукторами интерфероногенеза амиксин и неовир.

4. Изучить влияние индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира на показатели иммунной системы у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

Научная новизна:

1. Впервые у больных хроническими вирусными гепатитами В и С показана прямая взаимосвязь показателей иммунной системы с выраженностью основных клинико-патогенетических синдромов заболевания.

2. Определены предикторы эффективности индуктора интерфероногенеза амиксина для лечения хронического вирусного гепатита В.

3. Впервые показано корригирующее воздействие амиксина на микрофлору кишечника и морфологическую картину печени в эксперименте с использованием модели хронического гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом у белых крыс.

Практическая значимость:

1. Обосновано применение индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении хронических вирусных гепатитов В и С.

2. Рекомендовано учитывать выраженность основных клинико-лабораторных синдромов заболевания при интерпретации показателей иммунного статуса у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

Положения, выносимые на защиту:

1. При хронических вирусных гепатитах В и С существует выраженная взаимосвязь между состоянием основных факторов иммунной системы и активностью репликации вирусов НВУ и НСУ, выраженностью синдромов цитолиза и холестаза, наличием или отсутствием клинических проявлений заболевания.

2. Индукторы интерфероногенеза амиксин и неовир при лечении ХГВ и ХГС проявляют меньше побочных эффектов, чем препараты а-интерферона, оказывают противовирусное и иммунотропное действие.

Амиксин в лечении ХГВ эффективен у мужчин, лиц старше 30 лет, имеющих высокую вирусную репликацию, незначительное повышение АлАТ.

3. Амиксин при лечении больных ХГВ и ХГС нормализует показатели В-лимфоцитарного звена иммунной системы (СБ72+, НЬА-ВЯ), число нейтрофилов и фагоцитарные функции.

Внедрение результатов исследования:

Разработанные практические рекомендации нашли применение в отделениях вирусных гепатитов клиник №1 и №2 городской инфекционной клинической больницы г. Казани для диагностики и лечения вирусных гепатитов В и С. Полученные данные используются в учебном процессе при преподавании темы «Хронические вирусные гепатиты» на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на предметно-проблемной комиссии КГМУ по эпидемиологии, микробиологии и инфекционным болезням (Казань, 2000), на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы вирусных гепатитов» (Казань, 1999), на научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)» (Москва, 2000), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии» (Казань, 2000), на научно-практической конференции студентов и аспирантов «Актуальные проблемы жилищно-коммунального хозяйства и социальной сферы города» (Казань, 2000), на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы хронических вирусных гепатитов» (Казань, 2002); представлены на научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (1998, 1999, 2001, 2002), на III Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на научно-практической конференции "Современные проблемы медицинской науки и прапики" (Казань, 2000), на научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века» (Москва, 2000), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов» (Харьков, 2000), на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург,2000), на IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и О -проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 5 глав, 10 разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (88 отечественных, 30 иностранных источников). Объем 118 страниц машинописного текста, содержит 35 таблиц, 5 фотографий.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бакеев, Даут Вадутович

выводы

1. Вирусная репликация и клинико-лабораторная активация хронических вирусных гепатитов В и С сопровождается снижением иммунорегуляторного индекса, активацией В-лимфоцитарного звена, изменением концентрации сывороточных иммуноглобулинов.

2. Индукторы интерфероногенеза амиксин и неовир у больных ХГВ и ХГС в сравнении с препаратами а-интерферона обладают менее выраженным действием на клинико-лабораторные показатели вирусной репликации и активности заболевания при отсутствии побочных реакций, лимитирующих лечение.

3. Амиксин при лечении больных ХГВ эффективен у мужчин, лиц старше 30 лет, имеющих высокую вирусную репликацию, незначительное повышение АлАТ. Достоверных предикторов эффективности неовира при лечении ХГВ и ХГС не установлено.

4. Амиксин при лечении больных ХГВ и ХГС оказывает нормализующее действие на СБ72+ (при ХГВ - 0,11 8±0,025х109/л, при ХГС - 0,167±0,022х109/л), НЬЛ-ОЯ (при ХГВ -0,283±0,036х109/л, при ХГС - 0,297±0,038х109/л), число нейтрофилов (при ХГВ - 3,983±0,934х109/л, при ХГС -3,073±0,346х109/л), показатели фагоцитарных функций (ФАН при ХГВ - 77,8±20,1%, при ХГС - 78,1±13,0%), уменьшает выраженность диспепсического синдрома. Неовир при лечении ХГВ нормализует концентрацию сывороточных иммуноглобулинов в (12,88± 1,56 г/л).

5. Амиксин в эксперименте у белых крыс на модели хронического гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом, способствует восстановлению микрофлоры кишечника, нормализации морфологической картины печени.

1. Рекомендуется при интерпретации результатов исследования иммунологического статуса больных ХГВ и ХГС учитывать активность вирусной репликации, выраженности синдромов цитолиза, холестаза, наличия клинической симптоматики.

2. В комплексной терапии ХГВ и ХГС рекомендуется использовать амиксин по 125 мг через 48 часов в течение 2 недель, затем - через 72 часа еще 2 недели, тремя четырехнедельными курсами с перерывом по 4 недели, а также неовир по 250 мг 3 раза в неделю в течение 4 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бакеев, Даут Вадутович, 2003 год

1. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №1. - С.48-56.

2. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №6. - С.31-37.

3. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и др. Хронический вирусный гепатит. М., Медицина, 2002. 384 с.

4. Аспель Ю.В., Сизова Н.В., Змушко Е.И. и др. Клинико-иммунологическая эффективность таблеток циклоферона в терапии ВИЧ-инфекции (плацебоконтролируемые исследования) // Лечащий врач. 1999. - №8. - С.24-27.

5. Беляева И.В., Володина Л.В., Герман K.M. Результаты исследований по применению амиксина у больных острыми вирусными гепатитами на базе клинической инфекционной больницы г.Липецка // Тезисы докладов VI Российско

6. Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. - С.30.

7. Бондаренко A.JI. Эффективность реаферона при хроническом вирусном гепатите В // Эпидемиологии и инфекционные болезни. 1999. - №6. - С.23-25.

8. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белозерова JI.A. и др. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В // Terra medica nova. 2000. - №1. - С.7-10.

9. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белопольская М.А. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами

10. Волчкова Е.В., Свиридова М.Б., Умбетова К.Т. и др. Динамика уровня регуляторных цитокинов у больных вирусным гепатитом С // Тезисы докладов научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». М., 2000. - С.24-25.

11. Дружинин A.B., Аникушина А.К., Сотникова Н.Ю. Особенности иммунного ответа больных HBV-инфекцией в зависимости от варианта течения заболевания // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №1. - Приложение №16. - С.25.

12. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина. - 1996. - 239 с.

13. Закиров И.Г., Хаертынова И.М., Хуснутдинова И.В. Амиксин в лечении больных хроническими вирусными гепатитами // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. - С.91.

14. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Лыцарь Б.И. и др. Терапевтическая эффективность интерферона-а-2А (роферон-А) при хронических гепатитах С // Тер. архив . 1997. - №8. -С.31-37.

15. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №1. - С. 4-9.

16. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О. и др. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №7. - С.45-48.

17. Кинго З.Н., Яковлев A.A., Виноградова E.H. и др. Иммунологическая характеристика больных вирусным гепатитом С // Тезисы докладов научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». М., 2000.- С.59-60.

18. Киселев О.И., Деева Э.Г. Противовирусные химиопрепараты.- Казань, 2001 г. 32с.

19. Корочкина О.В. Особенности иммуногенеза острых и хронических форм гепатита В // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995, T.V, - №3, Приложение №1. - С.121.

20. Косминкова E.H. Интрон А в лечении хронических вирусных заболеваний печени // Медицина для всех. 1996. - №1. - С.23.

21. Крель П.Е., Никулкина E.H., Лопаткина Т.Н. и др. Комбинированная терапия интроном А и ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №2 - С.51-54.

22. Кузоватова Е.Е. Сенсибилиза ЦIIЯ л. Л и м фоцитов к вирусспецифическим антигенам у больных острым гепатитом В

23. Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995, т.У, - №3 - Приложение №1. - С.130.

24. Курманова К.Б., Курманова Г.М., Ахметова Г.К. и др. Клиника хронического гепатита В (ХГВ) в зависимости от активности // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002. -Т.З, - С.37-38.

25. Латаш В.Г., Кузнецов С.И. Влияние интерферонотерапии на интерфероновый статус и систему комплимента у больных хроническим вирусным гепатитом «С» // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, T.XII, - №1 - Приложение №16, С.10.

26. Лобзин Ю.В., Жданов Л.В. Этиотропная терапия гепатитов

27. B,D,C // Эпидемиологии и инфекционные болезни . 1997. -№6. - С.42-47.

28. Лобзин Ю.В., Рудакова A.B. Терапия альфа-интерфероном хронического гепатита С: фармакоэкономический анализ // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб.,-2000. - С. 144.

29. Логинова С.Я., Ковальчук A.B., Сыромятников С.И. и др. Амиксин при профилактике и лечении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные

30. Лопаткина Т.Н. Современная противовирусная терапия хронического гепатита С // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №1. - С. 11-14.

31. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М., ГЭОТАР Медицина, 1999. 424 с.

32. Маммаев С.Н, Шульпекова Ю.О., Лукина Е.А. и др. Иммунные механизмы повреждения печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГ С) // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №1 -Приложение №16, С.26.

33. Маммаев С.Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии // Клиническая лабораторная диагоностика. 2002. - №7. - С.15-18.

34. Медников Б.Л., Шустер A.M. Фармакоэкономическое обоснование применения "Амиксина" в комплексной терапии хронического гепатита С // Тезисы докладов научнопрактической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». М., 2000. - С.91-92.

35. Михайлов A.B., Кухтевич A.B., Зилов В.Г. Течение инфекций, вызванных вирусами гепатита В и С, в зависимости от конституциональной характеристики больных // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №2. - С.45-46.

36. Михайлов М.И. Уникальный вирус // Медицина для всех. -1996. №1. - С.5.

37. Моисеенко A.B., Савин В.А., Орлов М.Д. и др. Характеристика показателей иммунитета больных хроническим вирусным гепатитом В // Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века». -М., 2000. 4.2, - С.6.

38. Москалец О.В., Иваненко Т.В., Сучков C.B. и др. Опыт лечения циклофероном хронической крапивницы // Вводные лекции, тезисы докладов 11-го съезда иммунологов России. -Сочи, 1999. С.241.

39. Мотырева А.И., Рябов В.И., Михайлов В.Б. и др. Клинико-этиологическая характеристика хронических гепатитов и противовирусная терапия // Материалы научной конференции «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». -СПб, 1998.- С.66.

40. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С. и др. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов // Лечащий врач. 2002. - №11. - С.44-50.

41. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, Т.XII, - №6 - С.11-16.

42. Онищенко Г.Г. Контроль и ликвидация инфекционных заболеваний стратегическое направление здравоохранения // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2002. - №4. - С.3-16.

43. От редакции. Перспективы комбинированной терапии при хроническом вирусном гепатите // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №1. - С.5-6.

44. От редакции. Роль пегилированных интерферонов в лечении хронического гепатита С // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №1. - С.5-8.

45. Подымова С.Д. Лечение хронических вирусных гепатитов // Медицина для всех. 1996. - №1. - С.20-22.

46. Поляков А. Инфекция вирусом гепатита В: перспективы лечен. //Клиническая фармакология и терапия. 1999. - №1. - С.78-82.

47. Попель И.Р. Опыт применения циклоферона для лечения больных эпидемическим паротитом // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. -С.203-204.

48. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. Смоленск, Русич-Принт. - 1997. - 234 с.

49. Романова Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб., 2000 - 22 с.

50. Селькова Е.П., Никитина Г.Ю. Эффективность амиксина в профилактике ОРВИ // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. - С.230-231.

51. Селькова Е.П., Пантюхина Т.Н., Турьянов М.Х. Применение амиксина для лечение ОРВИ // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. - С.231.

52. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Никитина Г.Ю. и др. Исследование иммунологической эффективности амиксина // Тезисы докладов VI Российско-Итальянской научнойконференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб., 2000. - С.232.

53. Серебряков М.Ю, Гаврилов A.A., Серебряков Д.Ю. Применение индукторов интерферона при лечении хронических гепатитов // Материалы научной конференции «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб, 1998.- С.83.

54. Серебряков М.Ю., Серебряков Д.Ю., Тищенко М.С. и др. Применение индукторов интерферона при хронических гепатитах // Материалы научной конференции «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб, 1998.- С.83.

55. Серебряков М.Ю., Тищенко М.С., Байрамова Э.Б. и др. Амиксин и циклоферон в лечении вирусных гепатитов // Тезисы докладов пятого Российского съезда врачей-инфекционистов. -М., 1998. С.279-280.

56. Серебряков М.Ю., Тищенко М.С., Серебряков Д.Ю. Новые комплексные подходы к лечению хронических вирусных гепатитов // Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века». М., 2000. -4.2, - С.37.

57. Симбирцев A.C., Кетлинский С.А., Гершанович М.А. Новые подходы к клиническому применению Беталейкина -рекомбинантного интерлейкина-1 ß человека // Terra medica nova. 2000. - №1. - С.3-6.

58. Сологуб Т.В., Ариненко Р.Ю., Новицкий Г.К. и др. Интерфероновый статус при хронических вирусных гепатитах В и С // Материалы научной конференции «Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии». СПб, 1998.- С.87.

59. Сологуб Т.В., Волчек И.В., Нестеров H.H. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом современный стандарт в лечении гепатита С // Terra medica nova. - 2000. - №3. - С.3-4.

60. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. СПб., Теза, 1996. 306 с.

61. Сретенская Д.А., Гаврилова И.Б., Сатарова С.А. и др. Эффективность неовира при некоторых острых инфекционных заболеваниях // Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века». М., 2000. -4.2, - С.51.

62. Тотолян A.A., Нестеров И.М., Галкина О.В. и др. Клинико-иммунологическая эффективность местной терапии циклофероном некоторых форм вагинальных инфекций // Вводные лекции, тезисы докладов 11-го съезда иммунологов России. Сочи, 1999. - С.251.

63. Турьянов М.Х., Беляева Н.М, Селькова Е.П. и др. Применение индуктора интерферона Амиксин в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. М., 1999. 12 с.

64. Умбетова К.Т., Волчкова Е.В., Свиридова М.Б. и др. Динамика провоспалительных цитокинов у больных вирусными гепатитами А, В, С // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002. -Т.З, - С.78.

65. Фомин Ю.А., Аспель Ю.В., Коваленко A.JI. и др. Таблетированная (кишечнорастворимая) форма циклоферона в терапии ВИЧ-инфекции у наркозависимых // Лечащий врач. -1999. №9. - С.49-51.

66. Фридлянд И.Ф. Применение амиксина при хроническом гепатите С // Материалы научно-практической конференции

67. Инфекционные болезни на рубеже XXI века». М., 2000. -4.2, - С.64.

68. Фридлянд И.Ф., Сахарова Е.Г. Применение амиксина у больных хроническим гепатитом С // Тезисы докладов научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)». М., 2000. - С.159-161.

69. Шабалина Н.В., Длин В.В., Малиновская В.В. и др. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - №5. - С. 29-35.

70. Шаханина И.Д., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002. - Т.З, - С.85-86.

71. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М., ГЭОТАР Медицина, 1999. 860 с.

72. Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Современная терапия хронического вирусного гепатита С // Российский медицинский журнал. 2002. - №16. - С.694-696.

73. Ющук Н.Д., Максимов С.Д., Максимова Р.Ф. и др. Ламивудин в лечении хронического гепатита В: собственный опыт и данные литературы // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №2. - С.30-33.

74. Amarapurkar D. Natural history of hepatitis С virus infection // J Gastroenterol Hepatol. 2000. - May;15 Suppl:E105-l 10.

75. Ampurdanes S., Olmedo E., Maluenda M.D. et al. Permanent response to alpha-interferon therapy in chronic hepatitis С is preceded by rapid clearance of HCV-RNA from serum // Journal of Hepatology 1996.- Vol.25.-P.827-832.

76. В arnes Е., Webster G., Whalley S., Dusheiko G. Predictors of a favorable response to alpha interferon therapy for hepatitis С // Clinics in Liver Disease. 1999. - Vol 3. - №4. - P.775-791.

77. Bonino F., Brunetto M.R., Rizetto M et al. Hepatitis В virus unable to secrete «Е» antigen // Gasrtoenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 1138-1141.

78. Bozkaya H., Bozdayi M., Turkyilmaz R. et al. Circulating IL-2, IL-10 and TNF-alpha in chronic hepatitis B: their relations to HBc Ag status and the activity of disease // Hepatogastroenterology. -2000.-Vol.47(36).-P. 1675-1679.

79. Cavanaugh V.J., Guidotti L.G., Chisari F.V. Interleukin-12 inhibits hepatitis В virus replication in transgenic mice// J. Virol.-1997.-Vol.71.-P.3236-3243.

80. Cheney C.P., Chopra S., Graham C. Hepatitis С // Infectious Disease Clinics of North America. 2000. - Vol. 14(3). - P.633-667.

81. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathogenesis // Annu. Rev. Immunol. 1995 - Vol.13. - P.29-60.

82. Chun Y.K., Kim J.Y., Woo H.J. et al. No significant correlation exists between core promoter mutations, viral replication, and liver damage in chronic hepatitis В infection. // Hepatology. -2000.-Vol.32(5). P.1154-1 162.

83. Davey S., State of world's vaccines and immunization. Geneva: World Health Organization, 1996, P.76-82.

84. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.H., Manus M., Schneuer P. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1995. - № 2. - С.38-45.

85. Fried M.W. Therapy of chronic viral hepatitis // Medical clinics of North America 1996. - №5. - P.957-972.

86. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N Engl J Med 2002. - №13. - P.975-982.

87. Gane E. Treatment of recurrent hepatitis C // Liver Transpl. -2002. №8 (10 Suppl 1).- P.28-37.

88. Karino Y., Toyota J., Sugawara M. et al. Early loss of serum hepatitis C virus RNA can predict a sustained response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C // The American Journal of Gastroenterology. 1997. - Vol 92. - №1. -P.61-65.

89. Khalili M., Perrilo R. Interferon therapy of hepatitis B // Clinics in liver disease. 1999. - №2. - P.363-387.

90. Lok A.S., Chung H.T., Liy V.W. et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis B patients treated with interfeon alfa // Gastoenterology. 1993. - Vol. 105. - P.1833-1838.

91. Marcellin P., Martinot M., Boyer N. et al. Treatment of hepatitis C patients with normal aminotransferases levels // Clinics in liver disease. 1999. - №4. - P.843-853.

92. Mason A., Wick M., White H. et al. Hepatitis B virus replication in diverse cell types during chronic hepatitis B virus infection// Hepatology.-1993.-Vol. 18.-P.781-789.

93. Matsumoto M., Hsieh T.Y., Zhu N. et al. Hepatitis C virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-receptor // J. Virol. 1997. - Vol.71. - P.1301-1309.

94. Mchrotra P.T., Wu D., Crim J.A. et al. Effect of IL-12 on the generation of cytotoxic activity in human CD8+ T lymphocytes // J. Immunol.-1998.-Vol.151.- P.2444-2452.

95. Milich D.R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an introduction// J. Viral hepatitis.-1997.- Vol.4 (Suppl.2).-P.25-30.

96. Ono-Nital S.K., Kato N., Shiratoril Y. et al. Susceptibility of lamivudine resistant hepatitis B virus to other antivirals: adefovir and lobucavir // J. Clin. Invest. 1999. - 103 (12). - P.1635-1640.

97. Purcell R. The discovery of the hepatitis viruses // Gastroenterology, 1993. Vol.104.- P.955-963.

98. Rosenberg P.M., Dienstag J.L. Therapy with nucleoside analogues for hepatitis B virus infection // Clinics in liver disease.- 1999. №2. - P.349-361.

99. Twu J.S., Schloemer R.H. Transcription of the human beta interferon gene is inhibited by hepatitis B virus // J. Virol. 1989.- Vol.63. P.3065-3071.

100. Wong D.K.H., Cheung A.M., O'Rourke K. et al. Effects of alpha-interferon in patients with hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B. A.meta analysis // Ann. Intern. Med. 1993.-Vol.119.-P.312-323.

101. Wong J.B., Koff R.S., Tine F. et al. Cost-effectiveness of interferon-a 2(3 treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.122. -P.664-675.

102. Yoffe B., Burns D.K., Bhatt H.S. et al. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequenses in patients with acute hepatitis B infection // Hepatology.-1990.-Vol. 12.-P. 187-192.