Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Байкова, Ирина Евгеньевна

• Байкова, Ирина Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байкова, Ирина Евгеньевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Лечение хронической HCV инфекции обзор литературы).

ГЛАВА II. Материалы и методы.

ГЛАВА III. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Клиническая характеристика больных до начала лечения.

3.2. Результаты различных вариантов этиопатогенетической терапии хронического гепатита С.

3.3. Сравнительный анализ эффективности схем терапии у пациентов с хроническим гепатитом С.

ГЛАВА IV. Характеристика побочных действий различных вариантов терапии у пациентов с хроническим гепатитом С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Вирусные гепатиты одна из актуальных научно-медицинских проблем современности. Наряду с гриппом вирусные гепатиты остаются наиболее массовой инфекцией человека. Наибольшую значимость представляют гепатиты с парентеральным путем передачи, в силу непрерывно растущей заболеваемости и высокой степени хронизации процесса [1,5].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [60]. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NIH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году [4]. В индустриальных странах этот вирус является причиной хронического гепатита в 70% случаев, терминальных стадий цирроза печени в 40% случаев, гепатоцеллюлярной карциномы в 60% случаев, а трансплантация печени в 30% случаев обусловлена осложнениями хронического гепатита С [5].

В Российской Федерации сложилась крайне неблагоприятная обстановка в отношении инфекции вирусом гепатита С. В 1994 году, когда впервые в нашей стране официально был зарегистрирован гепатит С, показатель заболеваемости составил 3,2 на 100 тысяч населения, а в 1999 году — 19,3 на 100 тысяч. Заболеваемость HCV гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Приводимые данные официальной регистрации, по всей видимости, не отражают реальной заболеваемости гепатитом С, поскольку около 80% случаев острого гепатита С протекает без явной клинической симптоматики и не попадает в поле зрения врачей [15,18,20].

Приведенные данные статистики, частая хронизация процесса, развитие грозных осложнений этого заболевания в виде цирроза и первичного рака печени обуславливают важность и неотложность мероприятий, касающихся лечения и профилактики гепатита С.

Хотя в тактике лечения больных гепатитом С наметились положительные сдвиги, особенно после внедрения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином [64], терапия, применяющаяся в настоящее время для лечения хронического гепатита С, все еще далека от идеальной [10]. Большая часть научных работ посвящена проблемам лечения хронического гепатита С с использованием стандартных вариантов терапии интерфероном альфа и/или рибавирином. Известно, что подобная терапия сопровождается большим спектром побочных действий и значительным снижением качества жизни пациентов, кроме того, стоимость такой терапии весьма значительна, а при отсутствии федеральной программы, целиком ложится на плечи пациента [48,131,135]. Поэтому необходим поиск новых препаратов, безопасных, хорошо переносимых и приемлемых по стоимости.

В связи с этим особый интерес представляют работы японских исследователей, которые для лечения вирусных гепатитов, в том числе и хронического гепатита С, используют препарат нео-минофаген (SNMC), основу которого составляет глицирризиновая кислота, обладающая противовирусными свойствами. Однако, имеющиеся по этому поводу литературные данные немногочисленны и неполны: отсутствуют показатели влияния препарата на вирусную нагрузку, гистологическую картину печени, недостаточно освещены вопросы побочных действий препарата [23,26].

Все изложенное выше демонстрирует актуальность дальнейшего изучения вопросов этиопатогенетической терапии хронического гепатита С и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить клиническую и морфологическую динамику хронического вирусного гепатита С на фоне традиционных вариантов этиопатогенетической терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты, а также оценить эффективность и безопасность данных методов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Охарактеризовать клинико-морфологические особенности хронического гепатита С.

2. Оценить влияние глицирризиновой кислоты на вирусную нагрузку и гистологическую активность хронического гепатита С с учетом данных лабораторных исследований и различных вариантов морфологической оценки (Knodell и METAVIR).

3. Провести сравнительный анализ эффективности стандартных схем терапии и схем с использованием глицирризиновой кислоты.

4. Изучить побочные эффекты этиотропной терапии хронического HCV гепатита и частоту их встречаемости, в различных режимах лечения, в том числе и с использованием глицирризиновой кислоты.

5. Разработать на основании полученных данных режим дозирования и обоснованную методику назначения этиопатогенетической терапии хронического вирусного гепатита С.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В работе впервые показана способность глицирризиновой кислоты уменьшать и/или подавлять репликацию вируса гепатита С. Продемонстрировано положительное влияние глицирризина на гистологическую активность гепатита, в виде уменьшения степени воспалительной клеточной инфильтрации и выраженности некрозов гепатоцитов.

Установлено, что терапия глицирризиновой кислотой хорошо переносится больными и является относительно безопасной, а ее добавление к стандартному режиму интерферонотерапии позволяет уменьшить частоту встречаемости и выраженность ряда побочных действий интерферона-альфа.

Впервые проведено сравнительное изучение противовирусной активности, переносимости и безопасности глицирризиновой кислоты и стандартной терапии интерфероном-альфа и/или рибавирином у больных хроническим гепатитом С. При этом выявлено, что частота первичного ответа на терапию глицирризиновой кислотой достоверно не отличается от таковой при монотерапии интерфероном альфа.

Выявлены возможные побочные эффекты различных вариантов терапии, которые позволяют расширить спектр показаний и противопоказаний, а также целесообразность применения глицирризиновой кислоты по сравнению со стандартными схемами лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Проведенное исследование позволило разработать оптимальную схему дозирования глицирризиновой кислоты у больных хроническим вирусным гепатитом С, определить сроки уменьшения или подавления вирусной репликации. Полученные результаты свидетельствуют о противовирусном действии глицирризиновой кислоты, как при монотерапии, так и в комбинации с интерфероном-альфа. Отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость делают целесообразным применение глицирризиновой кислоты в практическом здравоохранении для лечения пациентов с хроническим гепатитом С и особенно тех больных, которым противопоказано назначение рибавирина и/или интерферона-альфа. Кроме того, полученные данные о положительном влиянии глицирризиновой кислоты на количество лейкоцитов в сыворотке крови у пациентов, получающих интерферон-альфа, позволяют расширить показания к назначению глицирризиновой кислоты.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Байкова, Ирина Евгеньевна

выводы

1. Единственным клиническим проявлением неосложненного хронического гепатита С, в большинстве случаев, является астенический синдром. Выявление гепатомегалии у пациентов с астеническим синдромом диктует необходимость определения у них маркеров HCV инфекции.

2. Использование систем METAVIR и Knodell-Ishak для оценки степени морфологической активности хронического гепатита С продемонстрировали их полную идентичность. Вместе с тем система METAVIR предполагает возможность оценить не только степень гистологической активности, но и степень фиброза, что делает использование этой системы более предпочтительным для морфологической характеристики хронического гепатита С.

3. Наиболее эффективной схемой терапии хронического вирусного гепатита С является сочетание интерферона альфа и рибавирина (первичный ответ 75%).

4. Добавление глицирризиновой кислоты к интерферону альфа позволяет не только повысить эффективность терапии (57,9%), но и достоверно уменьшить выраженность таких побочных действий интерферона альфа как лейкопения и астения.

5. Глицирризиновая кислота (в составе препарата фосфоглив) обладает способностью подавлять репликацию вируса гепатита С и уменьшать гистологическую активность процесса при сочетанном назначении пероральной и инъекционной формы препарата, однако в более отдаленные сроки по сравнению с другими схемами терапии (24 и 48 недели). Терапия с использованием глицирризиновой кислоты является хорошо переносимой и относительно безопасной терапией.

6. Глицирризиновая кислота является препаратом выбора при лечении пациентов с высоким риском развития значимых побочных явлений интерферонотерапии (и рибавирином), таких как анемия, лейкопения, депрессивные состояния, особенно в группе пациентов, где традиционное противовирусное лечение гепатита С противопоказано. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам, у которых выявлены противопоказания к назначению интерферонотерапии, но показано проведение этиопатогенетической лечения хронического гепатита С, возможно назначение глицирризиновой кислоты. Пациентам, которые имеют повышенный риск развития лейкопении на фоне лечения интерфероном альфа (и рибавирином), целесообразно добавление глицирризиновой кислоты, как средства не только обладающего противовирусной активностью, но и способным играть профилактическую роль в отношении снижения числа лейкоцитов.

2. Применение глицирризиновой кислоты (препарата фосфоглив) в качестве этиопатогенетического лечения хронического гепатита С эффективно в виде следующей схемы: 2,5 г фосфоглива 2 раза в неделю внутривенно в сочетании с капсулами фосфоглив по 2 капсулы 3 раза в день, на протяжении, как минимум, 48 недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байкова, Ирина Евгеньевна, 2004 год

1. Апросина ЗГ, Серов ВВ. Хронический вирусный гепатит. М., Медицина 2002; 9-10.

2. Блохина НП. Современные представления о комбинированной терапии интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С. Вирусные Гепатиты: Информ. Бюлл., 2000; 2(9):6-9.

3. Волкова МА. Интерфероны и их противовирусное действие. Вир гепат (достижения и перспективы) 1999; 2(6):3-11.

4. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США). Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ Бюлл 2002; 3(15):3-11.

5. Горбаков В.В. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени. Тер арх 2000; 8:5-9.

6. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Лыцарь Б.Н., Васильев А.П. Тер. арх. 1997; 8:31-37., Горбаков В.В. Тер. арх. 2000; 8:5-9.

7. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция//Вирусные гепатиты: Информ. Бюлл. -2000.-№1(8).-С.11-14.

8. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М., 1999

9. Маммаев С.Н. Функциональная активность системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническими вирусными гепатитами: Автореф. дисс. док. мед. М., 2002.

10. Ю.Мухин Н.А., Апросина З.Г. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени/ТВирусные гепатиты: Информ. Бюлл. — 2003.-№1(1б).-С.З-5

11. Никитин ИГ, Сторожаков ГИ. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы. Вир гепатиты 2001; 3(13):3-8.

12. Серов В.В., Севергина Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С. Архив патологии, 1996, 6: 61-63.

13. Серов В.В., Севергина JI.O., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С. Архив патологии, 1996, 5: 47-51.

14. Серов ВВ. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С. Рос жур гастроэнтерологии, гепатолгогии и колопроктологии. 1999; 10(1):36-40.

15. Соринсон СН. Вирусные гепатиты. СПб 1998.

16. Танащук Е.Л. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

17. Усков Ю.И. Особенности диагностики и клинического течения хронического гепатита С у пациентов с хроническим алкоголизмом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.

18. Учайкин ВФ, Сворский БА. Гепатит С. Руководство по инфекционным болезням у детей. М 1998; 140-142.

19. Учайкин В.Ф. Фосфоглив: отечественный гепатопротектор с противовирусной инфекцией. М., 2002.

20. Шахгильдян ИВ. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1999; 3(7):9-16.

21. Ющук НД, Знойко ОО, Сафиуллина НХ и др. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. Клин Персп Гастроэнтерологии и Гепатологии. 2002; 1:9-16.

22. Яковенко ЭП, Григорьев ПЯ, Яковенко АВ. Хронические вирусные гепатиты. Практ врач 2000; 17:11-16.

23. Abe Y. Effectiveness of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis C. Nippon Rinsho 1994; 52:1817-1818.

24. Ahmed A, Keeffe EB. Treatment strategies for chronic hepatitis C: update since the 1997 National Institutes of Health Consensus Development Conference. J.Gastroenterol Hepatol 1999; 14(Suppl):S14-S18.

25. Alberti A, Chemello L, Noventa F, et al. Therapy of hepatitis C: retreatment with alpha interferon. Hepatology 1997; 26(Suppl 1): 137S-142S.

26. Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients. Cancer 1997; 79:1494-1500.

27. Bacon BR. Available options for treatment of interferon non-responders. Am J Med 1999; 107:67S-70S.

28. Blatt LM, Macejak DG, Lee Pa, et al. Antiviral activity and liver localization of nuclease resistant ribozymes directed against hepatitis С virus RNA. Antiviral Ther 2000; 5(Suppl 1):50.

29. Bodenheimer He, Lefkowitch J, Lindsay K, et al. Histological and clinical correlation in chronic hepatitis C. Hepatology 1990; 12:844A.

30. Bodenheimer He, Lefkowitch J, Lindsay K, et al. Histological and clinical correlation in chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 31:112-115

31. Brass CA. Efficacy of interferon monotherapy in the treatment of relapsers and non-responders with chronic hepatitis С infection.Clin Ther 1998; 20:388-397.

32. Brechot C., Nalpas В., Feitelson M.A. Interaction between alcohol and hepatitis viruses in the liver//Clin. Lab. Med. 1996. - Vol. 16(2). - P.273-287.

33. Bruce A. Clinical considerations in pegylated protein therapy. From Reserch to practice 2001; 3(1 ):3-9.

34. Bukh J, Purcell R, Miller R. Importance of primer selection for the detection of hepatitis С virus RNA with polymerase chain reaction assay. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:187-191.

35. Busch MP, Wiber JC, Johnson P, et al. Impact of specimen handling and storage on detection of hepatitis С virus RNA. Transfusion 1992; 32:420425.

36. Camma С, Giunta M, Chemello L, et al. Chronic hepatitis C: interferon retreatment of relapses. A meta-analysis of individual patient data. Hepatology 1999; 30; 801-807.

37. Camma C, Giunta M, Pinzello G, et al. Chronic hepatitis С and interferon alpha: conventional and cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterology 1999; 94:581-595.

38. Camps J, Chrisostomo S, Garcia-Granero M, et al. Prediction of the response of chronic hepatitis С to interferon alpha: a statistical analysis of pretreatment variables. Gut 1993; 34:1714.

39. Causse X, Godinot H, Chevallier M, et al. Comparison of 1 or 3 MU of interferon alpha-2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis. Gastroenterology 1991; 101:497-502.

40. Craxi A, Almasio P, Fuschi P, et al. Should patients with chronic hepatitis С who relapse after interferon be treated? J Hepatol 1997; 26:192A.

41. Cristiano K, Di Bisceglie A, Hoofnagle J, et al. Hepatitis С RNA in serum with patients with chronic non-A, non-B hepatitis: detection by the polymerase chain reaction using multiple primer sets. Hepatology 1991; 14:51-55.

42. Crumpacker CS. Overview of ribavirin treatment of infection caused by RNA viruses. In: Clinical Applications of Ribavirin (Smith RA, Knight V, Smith JAD, eds.). Orlando, Academic, 1984, pp.33-38.

43. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alpha. A multicenter randomized, controlled trial. N Eng J Med 1989; 321:1501-1506.

44. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339:1493-1499.

45. Davis GL, Lindsay K, Albrecht J, et al. Clinical predictors of response to recombinant alpha interferon treatment in patients with chronic non-A, non-B hepatitis (hepatitis C). The Hepatitis Interventional Therapy Group. J viral Hepatol 1994; 1:55-63.

46. Davis GL, Nelson DR, Reyes GR. Future options in the management of hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19(Suppl 1): 103-112.

47. Davis GL, Nelson DR, Reyes GR. Future options in the management of hepatitis C. Semin Liver Dis 2000; 19: 569-571.

48. Davis GL. Combination therapy with interferon alpha and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19(Suppl l):49-55.

49. Davis GL. Combination treatment with interferon alpha and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. Clin Liver Dis 1999; 19(Suppl l):49-55.

50. Davis GL. Current therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2000; 118 (Suppl 1):S104-S114.

51. Davis GL. Treatment of acute and chronic hepatitis C. Clin Liver Dis 1997; 1:615-630.

52. Delgado C, Francis GE, Fisher D. The uses and properties of PEG linked proteins. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9(3,4):249-304.

53. Desmeth V., Gerber M., Hoofnagle J. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, staging. Hepatology, 1994; 19: 1513-1520.

54. Di Marco V, Almasio P, Vaccaro A, et al. Combined treatment of relapse of chronic hepatitis С with high dose alpha 2b interferon plus ribavirin for 6 or 12 months. Hepatology 1999; 30:303A.

55. Dianzani F. The Interferon System. Health Science Press, 1993.

56. Dimasi N, Martin F, Volpari C, et al. Characterization of engineered hepatitis С virus NS3 protease inhibitors affinity-selected from human pancreatic secretory trypsin inhibitor and minibody repertoires. J virol 1997; 71:7461-7469.

57. Dusheiko G. Side effects of interferon alpha in viral hepatitis C. Hepatology 1997; 26(Suppl 1):112S-121S.

58. EASL International Consensus Conference of Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30(Suppl. 2):956-961.

59. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999. Consensus Statement European Association for the Study of the Liver. J.Hepatol 1999;30:956-961.

60. Farese R, et al. Licorice — induced hypermineralcorticoidism. New Eng J Med. 1991 .-Vol.325( 17).-P. 1223-1227.

61. Fong T.L., Kanel G.C., Conrad A. Clinical significance of concominant hepatitis С infection in patients with alcoholic liver disease//Hepatology. — 1994. — Vol.l9.-P.554-557.

62. Glue P, Rouizer-Panis R, Raffanel C, et al. A dose ranging study of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. The Hepatitis С Intervention Therapy Group. Hepatology 2000; 32(3): 647-653.

63. Glue P, Rouizer-Panis R, Raffanel C, et al. A dose ranging study of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. The Hepatitis С Intervention Therapy Group. Semin Liver Dis 1999; 17(Suppl 2): 10-12.

64. Glue P. Clinical pharmacology of ribavirin. Semin Liver Dis. 1999; 19(Suppl 1): 17-24

65. Gross JB, Brandhagen DJ, Poterucha JJ, et al. Daily high dose interferon suppresses viremia in patients with chronic hepatitis С without a previous sustained response. Gastroenterology 1998; 114:1248A.

66. Heathcote EJ, James S, Mullen K, et al. Chronic hepatitis С virus patients with breakthroughs during interferon treatment can successfully be retreated with consensus interferon. Hepatology 1999; 30:562-566.

67. Heathcote EJ, Keeffe EB, Lee SS, et al. Retreatment of chronic hepatitis С with consensus interferon. Hepatology 1998; 27:1136-1143.

68. Heathcote EJ, Shiffman M, Cooksley G, et al. Multinational evaluation of the efficacy and safety of once weekly PEG-interferon alpha-2A in patients with chronic hepatitis С with compensated cirrhosis. Hepatology 1999; 30:316A.

69. Heathcote EL, Shiffmann ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis. N Engl J Med. 2000; 343:1673-1680.

70. Hino L. et al. Effect of large doses of SNMC on the liver histology of the liver histology of chronic active hepatitis//Kan-Tan-Sui. 1986. — Vol. 13-P.797

71. Hiramatsu N., Hayash N., Kasakara A. Improvement of liver fibrosis in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon alpha. J. Hepatol., 1995; 22: 134-142.

72. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl J Med 1986;315:1575-1578.

73. Ilyin GP, Langouet S, Rissel M, et al. Ribavirin inhibits protein synthesis and cell proliferation induced by mitogenic factors in primary human and rat hepatocytes. Hepatology 1998; 27:1687-1694.

74. Kageyama Y. et al. Renin-dependency of glycyrrhizin induced pseudohyperaldosteronism//Endocrinol. Jpn. I991.-Vol.38-P.103-110.

75. Kanazawa Y, Hayashi N, Mita E, et al. Influence of viral quasispecies on effectiveness of interferon therapy in chronic hepatitis С patients. Hepatology 1994; 20:1121.

76. Keeffe EB, Hollinger FB. Therapy of hepatitis C: consensus interferon trials. Hepatology 1997; 26(Suppl 1): 101S-107S.

77. Kenneth P Batts, Jurgen Ludwig. Chronic hepatitis an update on terminology and reporting. Amer J Surg Pathol 1995; 19(12): 1409-1417.

78. Khakoo S, Glue P, Grellier L, et al. Ribavirin and interferon alpha-2b in chronic hepatitis C: assessment of possible pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Br J Clin Pharmacol 1998; 46:563-570.

79. Knodell R. G., Ishak K.G., Black W.C et al. Formulation and application of a numerical scoring system of assessing hystological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology, 1981; 1: 431- 435.

80. Koff R.S. et al. Chronic Viral Hepatitis: Diagnosis and Therapeutics. Humana 1991. Vol. 325. - N17. - P. 1223-1227.

81. Krawczynski K, Fattom A, Spelbring J, et al. Early termination of HCV infection by passive anti-HCV transfer in experimentally infected chimpanzees. Hepatology 1998; 28:398A.

82. Lai MY, Kao JH, Yang PM, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111:1307-1312.

83. Lau DTY, Kleiner DE, Ghany MG, et al. 10-year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1998; 28:1121-1127.

84. Lau JYN, Davis GL, Brunson ME, et al. Hepatitis С in kidney transplant recipients. Hepatology 1993; 18:1027-1031.

85. Lay JYN, Davis GL, Kniffen J, et al. Significance of serum hepatitis С virus RNA levels in chronic hepatitis. Lancet 1993; 341:1501-1504.

86. Le X, Zhou X, Dai X, et al. Evaluation of interferon-2b for the treatment of relapsed hepatitis C. Hepatology 1996; 24:536.

87. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon-alpha2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatitis Interventional Therapy Group. Hepatology 1996; 24:1034-1040.

88. Lindsay KL. Therapy of hepatitis C: overview. Hepatology 1997; 26(Suppl 1):71S-77S.

89. MacKenzie M. The influence of glycyrrhetinic acid on plasma Cortisol and cortisone in healthy young volunteers. J Clin Endocrinol Metab. 1990. -Vol. 70. P. 1637-1643.

90. Maddrey WC. Safety of combination interferon alpha-2b/ribavirin therapy in chronic hepatitis C: relapsed and treatment naive patients. Semin Liver Dis 1999; 19:67-75.

91. Marcellin P, Boyer N, Gervais A, et al. Long-term histological improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis С and sustained response to interferon alpha therapy. Ann Intern Med 1997; 127:875-881.

92. Martin J, Navas S, Quirogal JA, et al. Effects of the ribavirin-interferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis С patients. Cytokine 1998; 10:635-644.

93. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339:1485-1492.

94. McHutchison JG, Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19(Suppl l):57-65.

95. Mendemhall C.L., Moritz I., Rouster S. Epidemiology of hepatitis С among veterans with alcoholic liver disease/Mm. J. Gastroenterol.-1993.-Vol.88.-P. 1022-1026.

96. Metreau JM, Calmus Y, Poupon R, et al. Twelve month treatment compared to 6-month treatment does not improve the efficacy of alpha-interferon in NANB chronic active hepatitis. Hepatology 1991; 14:72A.

97. Mihm S., Fayazzi A., Hartman H. et al. Analysis of hystopathological manifestation of chronic hepatitis С virus infection with respect to virus genotype. Hepatology, 1997; 25: 735-740.

98. Montalto G, Tripi S, Cartabellota A, et al. Intavenous natural beta interferon in white patients with chronic hepatitis С who are non-responders to alpha interferon. Am. J Gastroenterology 1998; 93:950-953.

99. Mori K. et al. Effects of glycyrrhizin in Hemophilia patients with HIV infection//J. Exp. Med. 1989.-Vol.l58.-P.25-35.

100. Nelson DR, Lauwers GY, Lau LY, et al. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial in interferon non-responders. Gastroenterology 2000; 118:655-660.

101. Neumann AU, Conrad A, Pianco S, McHutchison J. Early prediction and mechanism of the ribavirin/IFN dual therapy effect on chronic hepatitis С virus infection. Hepatology 1999; 30:309A.

102. Neumann AU, Dahari H, Conrad A, et al. Early prediction and mechanism of the ribavirin/IFN-alpha dual therapy effect on chronic hepatitis С virus (HCV) infection. Hepatology 1999; 30:309A.

103. Nishiguchi S., Kuroki Т., Nakatani S. et al. Randomized trial of effects of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis. Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055

104. Ohuchi K., Tsurufuji A. A study of the anti-inflammatory mechanisms of glycyrrhizin. Mino Med Rev. 1982. Vol. 27. - P. 188-193.

105. Patterson JL, Fernandes-Larson R. Molecular action of ribavirin. Rev Infect Dis 1990; 12:1132-1346.

106. Pawlotsky JM, Dahari H, Conrad A, et al. Effect of intermittent interferon (IFN), daily IFN and INF plus ribavirin induction therapy on hepatitis С virus genotype lb replication kinetics and clearance. Hepatology 1998; 28: 288A.

107. Peters M, Davis GL, Dooley JS, et al. Interferon system in acute and chronic viral hepatitis. In: Progress in Liver Diseases (Popper H, Schaffner F, eds.), Grune and Stratton, New York, NY, 1996; 8:453-467.

108. Picciotti A, Brizzolara R, Campo N, et al. Two year interferon retreatment may induce a sustained response in relapsing patients with chronic hepatitis (abstract). Hepatology 1996; 24-273A.

109. Pol S, Couzigou P, Bourliere M, et al. A randomized trial of ribavirin and interferon alpha vs interferon alpha alone in patients with chronic hepatitis С who were non-responders to a previous treatment. J hepatol 1999;31:1-7.

110. Poynard T, Bedossa P, Chevallier MA, et al. Comparison of three interferon alpha-2b regimens for the long term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1995; 322:1457-1462.

111. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996; 24:778-789.

112. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet, 1997; 349: 825-8321. Press 2001.-P. 145-162.pseudohyperaldosteronism. Endocrinol Jpn. 1991. Vol. 38. - P. 103110.

113. Reichard O, Glaumann H, Fryden A, et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis С patients with sustained virological response to alpha-interferon. J Hepatol 1999; 30:783-787.

114. Reichard O, Norkrans G, Fryden A, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. The Swedish Study Group. Lancet 1998; 352:83-87.

115. Roitt A, Brostoff J, Male D. Immunology. 2000; 305-315.

116. Sanchez -Tapias J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Ann Intern Med., 1998; 112: 921-924.

117. Saracco G, Rosina F, Abate ML, et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis С treated with different doses of interferon alpha-2b. Hepatology 1993; 18:1300-1305.

118. Schalm SW, Brouwer JT, Chemello L, et al. Interferon-ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1996; 41(Suppl 12): 131S-134S.

119. Schalm SW, Brouwer JT. Antiviral therapy of hepatitis C. Scand J Gastroenterology 1997; 223(Suppl):46-49.

120. Schalm SW, Hansen BE, Chemello L, et al. Ribavirin enhances the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centers. J Hepatol 1997; 26:961-966.

121. Schoeman MN, Liddle C, Bilous M, et al. Chronic non-A, non-B hepatitis: lack of correlation between biochemical and morphological activity, and effects of immunosuppressive therapy on disease progression. Aust NZ J Med 1990; 20:56-62.

122. Schuppan D. and others. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium. J. Hepatol. -1999. Vol. 30. -P. 1099-1104.

123. Sharara A .1., Hunt C.M., Hamilton JD. Hepatitis C. Ann Intern. Med 1998; 125: 658-668.

124. Shiffman M, Pockros P, Reddy RK, et al. Controlled, randomized, multicenter descending dose phase II trial of pegylated interferon alpha-2A vs standard interferon alpha-2A for treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1999; 116:A1275.

125. Siebert U, Sroczynski G, Rossol S. et. al// Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus1. Gypribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C. Gut 2003; 52(3):425-432.

126. Sjogren MH, Holzmuller K, Kadakia S, et al. High response rate to interferon/ribavirin treatment in HCV relapsers but not in non-responders. Hepatology 1998; 28:287A.

127. Tine F, Magrin S, Craxi A. Interferon for chronic hepatitis C: metaanalysis of randomised clinical trials. J.Hepatol. 1999;13:192-199.

128. Wang JT, Wang TH, Sheu JC, et al. Effects of anticoagulants and storage of blood samples on efficacy of the polymerase chain reaction assay for hepatitis С virus. J Clin Microbiol 1992; 30:750-753.

129. Weisz CK, Kreiswirth S, McMeeking M, et al. Erythropoietin use for ribavirin/interferon induced anemia in patients with hepatitis (abstract). Hepatology 1998; 28:288A.

130. Yamamura Y. et al. The pharmacokinetics of glycyrrhizin and its restorative effect on hepatic function in patients with chronic hepatitis and in chronically carbon-tetrachloride intoxicated rats. Biopharm drug Dispos. -1997.- Vol. 18.-P. 717-772.

131. Zeuzem S, Feinman S, Rasenack J, et al. Peginterferon-alpha2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343(23): 1666-1672.