Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Гайфуллина, Эльза Гумаровна

• Гайфуллина, Эльза Гумаровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гайфуллина, Эльза Гумаровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1. Патогенез хронического вирусного гепатита С и аутоиммунные процессы.

1.2. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы.

Глава 2 Материал и методы исследования больных хроническим вирусным гепатитом С.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3 Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита С при естественном течении болезни.

3.1. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении.

3.2. Лабораторные данные больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и результаты морфологического исследования.

Глава 4. Аутоиммунные процессы, сопровождающие естественное течение хронического вирусного гепатита С.

4.1. Клиника аутоиммунных проявлений у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4.2. Лабораторные исследования аутоиммунных процессов у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Глава 5. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы во время и после завершения противовирусного лечения больных хроническим вирусным гепатитом С.

5.1. Методы и схемы противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С.

5.2. Клиника и аутоиммунные реакции больных хроническим вирусным гепатитом С в ответ на противовирусное лечение.

5.3. Результаты лабораторных исследований во время противовирусной терапии и после ее завершения.

Глава 6. Оценка результатов противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами»

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема парентеральных вирусных гепатитов остается одной из актуальнейших в инфекционной патологии человека в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения.

По данным ВОЗ около 500 млн. человек в мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Ежегодно около 2 млн. человек гибнет от последствий хронических вирусных гепатитов - цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы печени. По материалам Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1999) вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, 70% хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% - направлений пациента на трансплантацию печени.

В России более 2 миллионов инфицированных вирусом гепатита С [44], в,' том числе в Республике Татарстан - 48093 (на январь 2005 г.). Несмотря на большое количество исследований посвященных ХГС, в настоящее время не до конца раскрыты все особенности патогенеза, клиники и методов рациональной противовирусной терапии. Известна роль иммунной системы в патологии болезни [21, 42].

При вирусных заболеваниях печени неадекватный иммунный ответ ведет к хронической иммунной атаке, которая обусловливает продолжающийся клеточный лизис, в первую очередь гепатоцитов. Имеющиеся данные свидетельствуют о роли вирусов HCV, HDV, HBV в развитие аутоиммунных реакций, особенно часто при HCV-инфекции [ 138, 139, 140].

Вирус гепатита С может реплицироваться не только в печени человека, но и в лимфоидных тканях [227, 243], включая мононуклеарные клетки периферической крови [14, 21, 26, 127, 191]. При этом в лимфоидной ткани усиливается В-клеточная пролиферация, ответственная за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. В этих условиях возникает неуправляемая продукция В-клетками иммуноглобулинов (антител), направленных против мембраны нормальных гепатоцитов. Так, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В этих условиях хронический вирусный гепатит С (ХГС) в настоящее время рассматривается не просто как заболевание печени, а как системный патологический процесс - HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм возбудителя является важнейшим фактором [53, 80, 151].

В современных условиях наиболее эффективными лечебными препаратами противовирусного действия являются альфа-интерфероны [1, 2, 3, 15, 17, 30, 36, 37, 155]. Лечение альфа-интерферонами (а-ИФН) может способствовать элиминации вируса, угнетать фиброгенез и тем самым - уменьшать темп прогрессии заболевания и возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной? карциномы. Однако, возможный риск развития побочных эффектов, в том числе аутоиммунных реакций - аутоиммунной анемии, тромбоцитопении, аутоиммунного тиреоидита, гепатита и др., определяют необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к лечению а-ИФН и их коррекции во время терапии с учетом клинико-лабораторных данных.

Цель: выяснение клинико-патогенетических особенностей формирования аутоиммунных реакций, современных методов их диагностики при естественном течении и на фоне альфа-интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.

Задачи:

1. Изучить клинико-патогенетические и морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при естественном течении заболевания.

2. Выявить аутоиммунные проявления хронического вирусного гепатита С у пациентов при естественном течении заболевания.

3. Определить влияние альфа-интерферонотерапии на клиническое течение болезни, иммунный статус и аутоиммунные реакции у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Оценить вирусологическую эффективность разных методов альфа-интерферонотерапии и выявить благоприятные предикторы противовирусного лечения.

Научная новизна:

1. При хроническом вирусном гепатите С установлены клинические и лабораторные маркеры формирования аутоиммунных процессов при естественном течении инфекционного процесса и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Впервые проведена клинико-иммунологическая оценка отдаленных результатов альфа-интерферонотерапии, преимущественно отечественными лекарственными препаратами (реаферон, веро-рибавирин) с получением стойкого вирусологического ответа у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость:

1. Предложен комплекс клинических и иммунологических тестов для диагностики и прогнозирования аутоиммунных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении болезни и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Представлено клинико-биохимическое и иммунологическое обоснование результатов противовирусной терапии на фоне аутоиммунных реакций. Предложены эффективные режимы противовирусного лечения и показаны благоприятные предикторы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественное течение инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет определяется малосимптомной клиникой поражения печени на фоне среднетяжелой и тяжелой степени морфологических нарушений, умеренной или высокой вирусемии, с преобладанием генотипа lb, умеренной диспротеинемией, увеличением активности ферментов печени, при прямой корреляции постоянно высокой АлАТ с фиброзом печени.

2. При естественном течении хронического вирусного гепатита С имеет место развитие аутоиммунных реакций, характеризующихся криоглобулине-мией, низким и средним уровнем титров аутонтител (ANA, ASMA, АМА, LKM, anti-GPA) на фоне активации антигенпрезентирующих лимфоцитов, несущих рецептор HLA-DR, тромбоцитопении и повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Клинические проявления аутоиммунных реакций определяются отдельными симптомами и синдромами (артралгическим, миалгическим и др.) и манифестацией аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.).

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или комбинация его с рибавири-ном сопровождается у больных хроническим вирусным гепатитом С характерными побочными явлениями, в том числе усилением аутоиммунных реакций, проявляющихся клинически и изменениями лабораторных параметров, боль- . шинство из которых с окончанием терапии нормализуется.

4. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С указывает на наилучший эффект при ежедневном введении препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, "не lb" генотип вируса, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей гепатологических кабинетов городской инфекционной клинической больницы им. А.Ф. Агафонова г.Казани. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «XII Falk Liver Week» (Freiburg, Germany, 2003г.), на Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); представлены на IV, V, VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (1999,2001), на I V, V Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001,2003), Российском консенсусе «Гепатит С» (Москва,

2000), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов» (Харьков, 2000), на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва,

2001), Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на-VII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2002), Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (48 отечественных, 195 иностранных источников). Объем 142 страницы машинописного текста, содержит 51 таблицу, 20 рисунков, 2 фотографии.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Гайфуллина, Эльза Гумаровна

116 Выводы

1. При естественном течении хронического вирусного гепатита С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет имеет место малосимптомная клиника поражения печени на фоне умеренной или высокой вирусемии, преобладания lb генотипа, нормальной или повышенной активности АлАТ, снижения общего белка крови, альбуминов и диспро-теинемии. В биоптатах печени пациентов выявляется преимущественно средне-тяжелая степень поражения по Knodell, в 39,3% случаев в сочетании с фиброзом, имеющим прямую корреляцию с постоянно высокой.

3. У больных хроническим вирусным гепатитом С в 48,8% наблюдаются аутоиммунные реакции в виде отдельных симптомов и синдромов и в 8,3% аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и-др.) на фоне иммунной тромбоцитопении, повышенного содержания криоглобулинов (70,7%), циркулирующих иммунных комплексов, антигенпрезента-рующих лимфоцитов с рецептором HLA-DR и неорганоспецифических аутоантител.

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или в комбинации с рибавирином у больных хроническим вирусным гепатитом С проводимая в течение 12 месяцев сопровождается характерными побочными реакциями (гриппоподоб-ный синдром, снижение массы тела, раздражительность и др.), часть из которых имеют аутоиммунный характер - кожные васкулиты, артралгии, миалгии, в 11,5% аутоиммунный тиреоидит. В анализах периферической крови наблюдается тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

4. Противовирусная терапия достоверно оказывает иммуноопосредован-ный эффект, в разной степени влияя на биохимию печени и периферическую кровь. К завершению лечения (12 месяцев) и через 6 месяцев после ее окончания нормализуются показатели периферической крови, уровень криоглобулинов, активность АлАТ и у ответивших на терапию - содержание циркулирующих иммунных комплексов и гамма-глобулинов. С уменьшением доз противовирусных препаратов или их отмены побочные реакции исчезают, а наличие неорганоспецифических аутоантител не влияет на исход терапии.

5. Стойкий вирусологический ответ в целом получен у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С, с наилучшим результатом у пациентов с «не 1Ь» генотипом вируса при ежедневном введении альфа-интерферонов как при монотерапии, так и в комбинации с рибавирином; у больных с lb генотипом вируса более эффективна комбинированная терапия по сравнению с монотерапией в достижении стойкого вирусологического ответа; благоприятными предикторами являются: «не 1Ь» генотип вируса, исходно низкая вирусемия, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Практические рекомендации

1. Противовирусное лечение больных хроническим вирусным гепатитом С в виде монотерапии альфа-интерферонами или в комбинации с рибавирином рекомендуется проводить подготовленным к этой терапии врачом-инфекционистом (или гастроэнтерологом).

2. Перед началом противовирусной терапии необходимо провести тщательное клинико-лабораторное обследование пациентов для выявления показаний и противопоказаний к лечению. Следует обращать особое внимание на наличие аутоиммунных синдромов и заболеваний с проведением соответствующего лабораторного контроля - определение органоспецифических (антитела к щитовидной железе) и неорганоспецифических аутоантител (ANA, ASMA и др.) и криоглобулинов.

3. Для повышения эффективности противовирусного лечения и приверженности больного к терапии необходимо индивидуальное наблюдение врача за пациентом с регулярным клинико-лабораторным контролем на всех этапах лечения и через 6 месяцев после его завершения, включая обязательное исследование ПЦР на РНК ВГС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гайфуллина, Эльза Гумаровна, 2005 год

1. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека / Д.Т. Абду-рахманов // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №1. - С. 48-56.

2. Беляева Н.М. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: пособие для врачей. / Н.М. Беляева, М.Х. Турьянов, Э.З. Рабинович. М.: Рос. мед. Академия последипломного образования, 2002. - 20 с.

3. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). 1999. -№2(6). - С. 11-18.

4. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буе-веров и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №7. - С. 4548.

5. Гордовская Н.Б. Особенности клинического течения нефрита с криог-лобулинемией / Н.Б. Гордовская, JI.B. Козловская, В.В. Азарова // Терапевтический архив. 1997. - №6. - С. 30-33.

6. Дубровина Т.Я. Общее и специфическое в реализации защитных реакций при вирусной инфекции (факты и гипотезы) / Т.Я. Дубровина, Г.Ф. Леонтьева, Р.Х. Полек // Вестник РАМН. 1994. - №1. - С. 3-7.

7. Еналеева Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 144 с.

8. Ивашкин В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести»», 2001. -102 с.

9. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, №2. - С. 20-30.

10. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). -2000.-№3(10).-С. 9-15.

11. Карпов В.В. Хронический гепатит С / В.В. Карпов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №2. - С. 55-74.

12. Комбинированная терапия пегинтерфероном альфа-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) первичных больных хроническим гепатитом С / Е.Н. Никулкина, П.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - №2. - С. 48-52.

13. Корочкина О.В. Использование комбинированной противовирусной терапии (интрон А + ребетол) у больного с HCV-циррозом печени / О.В. Корочкина, А.Б. Бузина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информационный бюллетень). 2003. -№3(18). - С. 17.

14. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). 1997. - №1. - С. 1216.

15. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G / Д.К. Львов // Вопросы вирусологии. 1998. - №2. - С. 54-58.

16. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. М.: ГЭО-ТАР Медицина, 1999. - 424 с.

17. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Т. 10, №5. - С. 7-13.

18. Михайлов М.И. Уникальный вирус / М.И. Михайлов // Медицина для всех.- 1996,-№1,-С. 5.

19. Михайлова Е.А. Гепатит С: сравнительная характеристика факторов; . определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Михайлова. Казань, 2004 - 24 с.

20. Мухин Н.А. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С / Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, Е.Ю. Малышко // Терапевтический архив. 2000. - №6. - С. 1-5.

21. Опыт применения веро-рибавирина при лечении больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, А.В. Лапшин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - №2 - С. 38-41.

22. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №3. - С. 24-29.

23. Плюснин С.В. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реафероном в течение 12 мес. / С.В. Плюснин, В.И. Васенко, А.И. Хасанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.-2001.-T.il, №5 (Прилож. №15). С. 85.

24. Подымова С.Д. Лечение хронических вирусных гепатитов / С.Д. Поды-мова // Медицина для всех. 1996. - №1. - С. 20-22.

25. Продукция цитокинов у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №8. - С. 45-48.

26. Романова Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук/ Е.С. Романова. СПб., 2000. - 22 с.

27. Серов В.В. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная вирусная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С) / В.В. Серов, З.Г. Апросина // Архив патологии. 1995. - №4. - С. 3-5.

28. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. // Терапевтический архив. 2002. - №2. - С. 37-41.

29. Сологуб Т.В. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом современный стандарт в лечении гепатита С / Т.В. Сологуб, И.В. Волчек, Н.Н. Нестеров // Terra medica nova. - 2000. - №3. - С.3-4.

30. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: Теза, 1998. -325 с.

31. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течение гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном / С.Н. Соринсон // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - №1. - С. 3-8.

32. Фазылов В.Х. Особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, Р.В. Хамзина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. -T.XIV, №1. -Прилож. №22. - С. 27.

33. Хазанов А.И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени / А.И. Хазанов // Российский медицинский вестник. 2000. - №1. -С. 4-11.

34. Хронический активный гепатит и генерализованная вирусная инфекция / В.В. Серов, М.С. Попов, И.В. Попова и др. // Архив патологии. 1983. - №3. -С. 3-11.

35. Хронический вирусный гепатит / З.Г. Апросина, Т.М. Игнатова, J1.B. Козловская и др.; под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

36. Цибулькина В.Н. Клинико-функциональные исследования на ранних стадиях инфекционно-аллергической астмы: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н. Цибулькина. Казань, 1977 - 20 с.

37. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищен-ко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384с.

38. Шенкман И.Л. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери / И.Л. Шенкман, Н.В. Грачева // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. -М., 2002. -Т.З. С. 85-86.

39. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: Медицина, 1999. - 860 с.

40. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном -отечественным интерфероном аг / В.И. Васенко, С.В. Плюснин, А.В. Киселев, А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2003. - №2 - С. 51-58.

41. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.- 608 с.

42. Abrignani S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С / S. Abrignani // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108(6). - P. 1957-1958.

43. Abrignani S. Immune response throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view / S. Abrignani // Springer Semin. Immunopathol. 1997. -N 19. - P. 47-55.

44. Abrignani S. Perspectives for a vaccine against hepatitis С virus /.S. . Abrignani, M. Houghton, H.H. Hsu // J. Hepatol. 1999. - N 31. - P. 259-263.

45. A complete physical map of the type I interferon gene claster / M.O. Diaz, H. Pomukala, S. Bohlender // J. Interferon Res. 1991. - Vol. 11. - P. 85.

46. Adherence: a necessity for successful HIV combination therapy / M.A. Chesney, J. Ickovics, F.M. Hecht et al. // AIDS. 1999. - Vol. 13 (Suppl.l). - P. 271-278.

47. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1 infected patients with chronic hepatitis С / J.G. McHutchison, M. Manns, K. Patel et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P. 1061-1069.

48. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection / D.L. Paterson, S. Swindells, J. Molir et al. // Ann. Intern. Med. 2000. -N133.-P. 21-30.

49. A dose-ranging study of pegylated interferons alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis С / P. Glue, R. Rouzier-Panis, C. Raffanel et al. // Hepatology. 2000. -Vol. 32.-P. 647-653.

50. Agnello V. Hepatitis С virus infection and type II cryoglobulinemia: an immunological perspective / V. Agnello // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 13751379.

51. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis С / M. Ziol, J.T. Nhieu, F. Roudot-Thoroval et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 25. - P. 833-841.

52. Ambroch A. Characteristics of the hepatitis С virus and viral predictors of therapeutic response / A. Ambroch, W. Konig // Med. Klin. 1999. - Vol. 94(11). -P. 626-632.

53. Analysis of interferon alpha 2 sequences in human genomic DNA / D. Gewert, C. Salom, K. Barber et al. // J. Interferon Res. 1993. - Vol. 13. - P. 227231.

54. Anti-endotelial cell auto-antibodies in hepatitis С virus mixed cryoglobulinemia / P. Cacoub, P. Ghillani, R. Revelen et al. // J. Hepatol. 1999. -Vol. 31.-P. 598-603.

55. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis С / К. Lindsay, С. Trepo, Т. Heintges et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 395-403.

56. Autoimmune thrombocytopenia associated with hepatitis С virus infection / F. Hernandez, A. Blanquer, M. Linares et al. // Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. -P. 217-220.

57. Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alfa-2a / D. Preziati, L. La-Rosa, G. Covini et al. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - Vol. 132. - P. 587-593.

58. Autoimmunity induced by interferon-alpha therapy for chronic viral hepatitis / F.L. Dumoulin, L. Leifeld, T. Sauerbruch, U. Spengler // Biomed. Pharmacother. -1999.-Vol. 53.-P. 242-254.

59. Bartenschlager R. Replication of hepatitis С vims (Review Article) / R. Bartenschlager, V. Lohmann // J. Gen. Virol. 2000. - Vol. 81. - P. 1631-1648.

60. Binding of hepatitis С virus to CD81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Compagnoli et al. // Science. 1998. - Vol. 282. -P. 938-941.

61. Booth J.C.L. Chronic Hepatitis C: the virus its discovery and the natural history of the disease / J.C.L. Booth // J. Viral. Hepatitis. 1998. - Vol. 5(4). - P. 213-219.

62. Brechot C. Hepatitis С virus 1 b, cirrhosis and hepatocellular carcinoma / C. Brechot // Hepatology. 1997. - Vol. 25, N 3. - P. 772-775.

63. Cantell K. Why is interferon not in clinical use today? / K. Cantell. -Interferon. N.-Y.: Academic Press, 1979. - Vol. 1. - P. 2-7.

64. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripherial blood T-lymphocytes / R.P. Woitas, H. Lechmann, G. Jung et al. // J. Immunol. 1997. -N 159. - P. 1012-1018.

65. Chebath J. The 2'-5' A system. In "Interferon. Principles and medical applications" / J. Chebath, M. Revel // The University of Texas. - 1992. - P. 225236.

66. Circulating HCV RNA, HCV genotype and liver histology in asymptomatic individuals reactive for anti-HCV antibody and their follow-up study / T. Okanoue, K. Yasui, S Sakamoto et al. // Liver. 1996. - Vol. 16. - P. 241-247.

67. Circulation Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X.G. Fan, W.I. Liu, C.Z. Li et al. // Mediators Inflamm. 1998. - N 7. - P. 295297.

68. Correlation of biochemical response to interferon alfa with histological improvement in hepatitis C: a metaanalysis of diagnostic test characteristics / P.A.

69. Bonis, J.P. Ioannidis, J.C. Cappelleri et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 1035-1044.

70. Craxi A. Clinical trial results of peginterferons in combination with ribavirin / A. Craxi, A. Licata // Semin. Liv. Dis. 2003. - Vol. 23(suppl.l). - P. 35-46.

71. Czaja A.Y. Immunologic features and HLA associations in chronic viral hepatitis / A.Y. Czaja, H.A. Carpenter, P.Y. Santrach, S.B. Moore // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 157-164.

72. Czaja A.Y. The variant forms of autoimmune hepatitis / A.Y. Czaja // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P. 588 - 598.

73. Cytokines and the liver / J.S. Kenneth, W.L. Nicholas, C. Lisa et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27. -P. 1120-1132.iL

74. Davis G.L. Hepatitis С / G.L. Davis // Schiff's diseases of the liver. 8 ed. -Lippincott-Raven. 1999. - P. 793-836.

75. Daily dose interferon regimen for chronic hepatitis C: a prospective, randomized study / R. Bruno, E. Brunetti, E. Maffezzini et al. // Hepatology. -1998. Vol. 28, N 4. - pt.2. - P. 572A. - Abstr.1637.

76. De Francesco R. Molecular virology of the hepatitis С virus / R. De Francesco // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl. 1). - P. 47-53.

77. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus / GB virus С replication in bone marrow in human subjects / M. Radkowski, J. Kubicka, E. Kisiel et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 3986-3989.

78. Detection of hepatitis С virus patients with and without oral lichen planus / J.J. Arietta, E. Rodrigues-Inigo, M. Casgueiro et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32.-P. 97-103.

79. Detection of hepatitis С vims RNA in oral lichen planus and oral cancer tissues / Y. Nagao, M. Sata, S. Noguchi et al. // J. Oral Pathol. Med. 2000. - Vol. 29.-P. 259-266.

80. Detection of type 2-Like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity / S.L. Tsai, Y.F. Liaw, M.H. Chen et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 449^58.

81. Dianzani F. The interferon system / F. Dianzani // Helth Sciences Press. -1993.-P. 3-7.

82. Di Bisceglie A.M. Chronic hepatitis С viral infection in patients with normal serum alanin aminotransferrases / A.M. Di Bisceglie // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107(6B). - P. 53-55.

83. Different clinical bahaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigor of anti-viral cell-mediated immune response / G. Missale, R. Bertoni, V. Lamanaca et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 706-714.

84. Different cytokine profiles on intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infection / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Bony et al. // J. Gastroenterology. 1997. - Vol. 112(1). -P. 193-200.

85. Discordant manifestation of LKM-1 antibody positive autoimmune hepatitis in identical twins / M.P. Manns, S. Koletzko, H. Lohr et al. // Hepatology. 1990. -Vol. 12.-P. 840.

86. Distribution of interferon alpha 2 genes in humahs / M.J. Liao, N. Lee, M. Dipaola et al. // J. Interferon Res. 1994. - Vol. 14. - P. 183-185.

87. Dose-dependent acute clearance of hepatitis С genotype I virus with interferon alpha / N. Lam, A. Neumann, D. Gretch et al. // Hepatol. 1997. - Vol. 26. -P. 226-231.

88. Duration of HCV infection as a predictor of non-response to interferon / A. Craxi, V. Di Marco, C. Camma et al. // Dig.Dis.Sci. 1996. - Vol. 41. - P. 869929.

89. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus / A. Zibert, H. Meise, W. Krass et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1245-1249.

90. Early prediction of response in interferon monotherapy and interferon -ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C: HCV RNA at 4 weeks versus

91. ALT / J.T. Brower, B.E. Hansen, H.G. Niesters et al. // J. Hepatol. 1999 Feb. -Vol. 30(2).-P. 192-198.

92. EASL. International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 956-961.

93. Efficacy and safety of pegylated (40 KD) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patient with chronic hepatitis С / K.R. Reddy, T.L. Wright, P.J. Pockros et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - P. 433-438.

94. Effect of interleukin-2, interferon gamma and mitogen on the production of tumor necrosis factors alpha and beta / G.E. Nedwin, L.P. Svedersky, T.S. Bringman et al. // J. Immunol. 1985. - Vol. 133. - P. 2492-2496.

95. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis В virus intection in patients with chronic active hepatitis / H. Greenberg, R. Pollard, L. Lutwick et al. // N. Engl. J. Med. 1976. - Vol. 295. - P. 517-522.

96. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis С virus patients: a prospective study / L.E. Adinolfi, R. Utili, V. Attanasio et al. // Ital. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 28. - P. 1-9.

97. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis С and hepatitis С virus serotypes / J.M. Pawlotsky, M. Ben Hayia, C. Andre et al. // Ann. Intern. Med. 1995. -N 122. - P. 169-173.

98. Fattorosi A. Recombinant interferon alpha 2 modulates cell phenotype "in vitro" / A. Fattorosi // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1987. - Vol. 1. - P. 87-92.

99. Fertsch D. Recombinant interferona increase macrophage Fc receptor capacity / D. Fertsch, S.N. Vogel // J. Immunol. 1984. - Vol. 132. - P. 2436-2441.

100. Garas G. Hepatitis С and mixed cryoglobulinemia: a case of primary gastrointestinal necrotizing vasculitis / G. Garas, C.A. Morgan // Aust. N. Z. Med. -1996.-Vol. 26.-P. 110-111.

101. Gresser I. Antitumor effects of interferon / I. Gresser, M.G. Tovey // Biochimica et Biophysica ACTA. 1978. - Vol. 516. - P. 231-240.

102. Gresser I. Antitumor effects of interferon preparations in mice /1. Gresser, C. Bourali // J. Nat. Cancer Inst. 1970. - Vol. 45 - P. 365-374.

103. Hadziyanis S.J. Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection / S.J. Hadziyanis // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41(Suppl). - P. 63-74.

104. Haller O. Host gene influences sensitivity to interferon action selectively for influenza virus / O. Haller // Nature. 1980. - Vol. 283. - P. 660-662.

105. Harris J. Pegylation: a novel process for modifying pfarmacokinetics / J. Harris, N. Martin, M. Modi // Clin. Pharmacokinet. 2001. - Vol. 40. - P. 539-551.

106. Hauptmann R. A novel class of human type I interferons / R. Hauptmann, P. Swetly // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol. 13. - P. 4739-4741.

107. Hayashi I. Hepatitis С virus and hepatocarcinogenesis / I. Hayashi, H. Aoki, Y. Arakawa, O. Hino // Intervirology. 1999. - Vol. 42. - P. 202-210.

108. Hepatitis С in asymtomatic blood donors / H.J. Alter, C. Conry-Cantilena, J. Melpolder et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26(Suppl.l). - P. 29-33.

109. Hepatitis С viral dinamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-therapy / A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dahari et al. // Science. 1998. - N 282. -P. 103-107.

110. Hepatitis С viral genotype influenses the clinical outcome of patients with acute posttransfusion hepatitis С / S.J. Hwang, S.-D. Lee, R.-H. Lu et al. H J. Med. Virol. 2001. - N 65. - P. 505-509.

111. Hepatitis С virus infection involves СБз4(+) hematopoetic progenitor cells in hepatitis С virus chronic carrier / D. Sansonno, C. Lotosoriere, V. Cornacchiulo et al. //Blood. 1998. - Vol 92. - P. 3328-3337.

112. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // A.L. Zignego, M. De Carli, M. Monti et al. // J. Med. Virol. 1995. - N 47(1). - P. 58-65.

113. Hepatitis С virus persistence in human hematopoietic cells injected into SCID mice / J.P. Bronowicki, M.A. Loriot, V. Thiers et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 31.-P. 598-603.

114. High prevalence of hepatitis С virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in Italy / G. De Rosa, M.L. Gobbo, A. De Renzo et al. // Am. J. Hematol. 1997. - Vol. 55. - P. 77-82.

115. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis, С / B.D. Clifford, D. Donahue, L. Smith et al. // Hepatology. -1995.-Vol. 21.-P: 613-619.

116. High titres of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis С / К. Ichii, D. Rosa, Y. Watanabe et al. //Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1117-1120.

117. Himmler A. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene / A. Himmler, R. Hauptmann // J. Interferon Res. 1987. - Vol. 7. - P. 173-178.

118. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver / E. Rodrigues-Inigo, J. Bartolome, S. de Lucas et al. // Am. J. Pathol. 1999. -N 154(6). -P. 1877-1881.

119. Histological features and HLA class II alleles in hepatitic С vims chronically infected patients with persistenly normal alanine aminotransferase levels / C. Renou, P. Halfon, S. Pol et al. // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 585-590.

120. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who'have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori, F. Imazeki, M. Moziyama et al. // An. Intern. Med. -2000. Vol.132. -N 7. -P. 517-524.

121. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease / J.H. Hoofiiagle // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 15-20.

122. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: a prospective case control study / J.M. Pawlotsky, M.B. Yahia, C. Andre et al. // Hepatology. -1994,-Vol. 19-P. 841-848.

123. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / C. Ferrari, S. Urbani, A. Penna et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl. 1). - P. 31-38.

124. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, G.L. Davis et al. // Hepatology. 2000. -N32. - P. 1131-1137.

125. Impact of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology.-2002.-Vol. 122(5).-P. 1303-11313.

126. Increased oxidative stress in dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis in the rat: effect of N-acetylcysteine and interferon-alpha / G. Vendemiale, I. Grattagliano, M.L. Caruso // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001. - Vol. 175(2). - P. 130-139.

127. IFN alfa-2a (Pegasys) in superior to IFN alfa-2a (Roferon-A) in improving post-treatment histological outcome in chronic hepatitis С patients / E.J. Heathcote, L.A. Balart, P.J. Shiftman et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 223A.

128. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribawirin as initial treatment for chronic hepatitis С / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff et al.// New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339.-P. 1485-1492.

129. Interferon alfa-2b therapy reduses liver fibrosis in chronic non-A-non-B hepatitis: a quantitative histilogical evaluation / N. Manabe, M. Chevallier, P. Chossegros et al. // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1344-1349.

130. Interleukine 6 level normalization during interferon-ribavirin combination therapy in chronic hepatitis С / M.G. Neuman, J.P. Benhamou, N.H. Shear // Abstracts 34th Annual Meeting EASL. 1999. - April. - Naples. - Abstr. C06/49.

131. Intrahepatic hepatitis С RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis С / P.H. McGuinness, G.A. Bishop, D.M. Painter et al. // Hepatology. 1996. - N 23. - P. 676-687.

132. In vivo tropism of hepatitis С virus genomic sequences in hematopoetic cells: influence of viral load, viral genotype and cell phenotype / H. Lerat, S. Rumin, F. Habersetzer et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3841-3849.

133. Isaacs A. Virus interference. The interferon / A. Isaacs, I. Lindenmann // Proc. R. Soc. Ser. B. 1957. - Vol. 147. - P. 258-269.

134. Jimenez S.A. Selective inhibition of human diploid fibroblast collagen synthesis by interferons / S.A. Jimenez, B. Freundlich, J. Rosenbloom // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P. 1112-1116.

135. Jemuovic Lj. Chronic hepatitis C: correlation of histological severity with aminotransferase levels / Lj. Jemuovic, I. Boricic // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30(Suppl.l). - P. 264. (Abstract C06/139).

136. Kaplan M.M. Regression of cirrhosis, hepatic fibrosis in hepatic С patients possible with interferon therapy / M.M. Kaplan // Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol. 43. -P. 2573-2576.

137. Khalili M. Interferon therapy of hepatitis В / M. Khalili, R. Pernio // Clinics in liver disease. 1999. - N 2. - P. 363-387.

138. Kirkpatrick D.V. Interferons current clinical trials / D.V. Kirkpatrick // Hosp. Phys. 1984. - Vol. 20. - P. 16-27.

139. Koziel M.J. Characteristics of intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepstitis С virus infection / M.J. Koziel, B.D. Walker // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 69-83.

140. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel // J. Vir. Hepat. 1997. - N 4(2). - P. 31-41.

141. Lack of benefit of escalating dosage of interferon alpha in patients with chronic hepatitis С / P. Marcellin, M. Pouteau, M. Martimot-Piegnoux et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109(1). - P. 156-165.

142. Latent autoimmune thyroiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study / N. Ganne-Carrie, A. Medini, E. Coderc et al. // J. Autoimmun. 2000. - Vol. 14. - P. 189-193.

143. Liang T.J. Combined Therapy for Hepatitis С Infection / T.J. Liang // The New England Journal of Medicine. 1998. - Vol. 339, N 21. - P. 1457-1460.

144. Long-term clinical outcome after beta-interferon therapy in cirrhotic patients with chronic hepatitis С / E. Bernardinello, L. Cavaletto, L. Chemello et al. // TVVH Study Group Hepatogastroenterology. 1999. - Vol. 46. - P. 3216-3222.

145. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis С virus replication after liver transplantation / V. di Martino, F. Saurini, D. Samuel et al. // Hepatology.- 1997. -N 26(5). P. 1343-1350.

146. Lunel F. Hepatitis С virus infection and cryoglobulinemia / F. Lunel, L. Musset // J. Hepatol. 1998. - N 29. - P. 848-855.

147. Manns M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology / M.P. Manns, P. Obermayer-Straub // J. Viral. Hepatitis. 1997. - Vol. 4(Suppl. 2).-P. 42-47.

148. Manns M.P. Viruses and autoimmune hepatitis / M.P. Manns // J.: New trends in hepatology. Proceedings of the Falk Symposium N 92: St. Petersburg -Dordrecht (Boston) London, 1996. - P. 32-42.

149. Marcellin P. Fibrosis and disease progression ih hepatitis С / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 47-56.

150. McHutchison J. Current therapy for hepatitis C: pegylated interferon and ribavirin / J. McHutchison, M. Fried // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7(1). - P. 149161.

151. McHutchison J. New analysis of rapid virilogic response with individualized peginterferon alfa-2b plus ribavirin therapy / J. McHutchison // Innovations im HCV sciense, clinical and patient management initiatives. Vienna, Austria. - 2002. - P. 14-15.

152. Mehta S. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis С virus / S. Mehta, J.M. Levey, H.L. Bonkovsky // Clinics in Liver Disease. 2001. - Vol. 5, N 4.-P. 979-1008.

153. Meyer zum Buschenfelde K.-H. Immunology and liver / K.-H. Meyer zum Buschenfelde, J. Hoofiiagle, M.P. Manns // Dordrecht: Kluwer Academic Publishers.- 1993.-P. 277-283.

154. Mixed cryoglobulinemia and hepatitis С virus / P. Cacoub, F. Lunel-Fabiani, L. Musset et al. // Am. J. Med. 1994. -N 96. - P. 124-132.

155. Modelling the impact of interferon alpha treatment of liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view / R. Sobesky, P. Mathurin, F. Charlotte et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116(2). - P. 378-386.

156. Morbility and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 463-472.

157. Mosmann T. The expanding universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more / T. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 138-146.

158. Muriel P. Doseresponse studies of interferon alpha 2b on liver fibrosis and cholestasis induced by biliary obstruction in rats / P. Muriel, V. Castro // Pharmacology. 1997. - Vol. 54. - P. 179-185.

159. Nasir T. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С an update / T. Nasir, H.S. Arona, H.E. Kaiser // In vivo. - 2000. - Vol. 14. - P. 297-300.

160. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels / M. Persico, E. Persico, R. Suozzo et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118(4). - P. 760-764.

161. Negro F. Does the hepatitis С virus replicate in cells of the hematopoietic lineage? (egitorials) / F. Negro, M. Levrero // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 261-264.

162. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escope mutants / Y.K. Shimizu, M. Hiyikata, A. Iwamoto et al. // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 1496-1500.

163. Pathological changes one year after the end of 12-month interferon therapy in patients with chronic hepatitis С / J. Aguilar-Reina, M. Rometro, L. Gomez et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26(Suppl.l). - P. 202. (Abstract C01/97).

164. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: Randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S. Hadziyannis, H.Jr. Sette, T. Morgan et al. // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140. - P. 346-355.

165. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С / S. Zeuzem, S.V. Feinman, J. Rasenack et al. // New. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 16661672.

166. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis / E.J. Heathcote, M.L. Shiftman, W.G.E. Cooksley et al. // New Engl. J. Med. 2000. -Vol. 343, N 23. - P. 1673-1680.

167. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection / M. W. Fried, M.L. Schiffman, R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347(13).-P. 975-982.

168. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial / M. P. Manns, J. McHutchison, S. Gordon et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 958965.

169. Pegylated interferon alfa-2b: pharmacokinetics, pharmocodynamics, safety and preliminary efficacy data / P. Glue, J.W. Fang, R. Rouzier-Panis et al. // Clin. Pharmalcol. Ther. 2000. - N 68. - P. 556-567.

170. Perelson A. Viral kinetics and mathematical models / A. Perelson // Am. J. Med. 1997. - Vol. 107(6B). - P. 49-52.

171. Peripheral blood mutrophils from hepatitis C-virus-infected patients are replication sites of the virus / M. Crovatto, G. Pozzato, F. Zorat et al. // Haematologia. 2000. - Vol. 85. - P. 356-361.

172. Persistence of hepatitis С virus in a human megakaryoblastic leukemia cell line / X. Li, L.J. Jeffers, C. Garon et al. // J. Viral. Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 106114.

173. Phylogenetic analysis of hepatitis С virus isolates and their correlation to viremia, liver function tests, and histology / S. Zeuzem, A. Franka, J.H. Lee et al. // Hepatology. 1996. -N 24. - P. 1003-1009.

174. Prevalence and significance of anticardiolipin, anti-beta2 glycoprotein I and antiprotrombin antibodies in chronic hepatitis С / V. Leroy, J. Arvieux, M.C. Jacob et al. // Br. J. Haematol. 1998. -Vol. 101(3). - P. 468-474.

175. Prevalence of diabetes mellitus immunologic markers in patients with chronic hepatitis С before and after interferon therapy / M. Durazzo, G.M. Mariani, M.A. Biara et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26, pt.2. - P. 309A.

176. Prevalence of extrahepatic manifestations of HCV infection / C. Mazzaro, S. Baracetti, G.S. Camiello et al. // Hepatology. Abstracts of 36th Annual Meeting of the European Association for study of the liver. 18-22 April. Prague. - 2001.

177. Prevalence of hepatitis С virus in oral erosive lichen / A.S. Dupond, J.P. Tacour, C. Lafont, J.P. Ortonne // Ann. Dermatol. Venereol. 1998. - Vol. 125. - P. 676-678.

178. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis С and cirrhosis / S. Nishiguchi, S. Shiorni, S. Nakatani et al. // Lancet.2001.-Vol. 357.-P. 196-197.

179. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 759-765.

180. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40 KD) / S. Lee, E. Heathcote, K. Reddy et al. // J. Hepatol.2002.-Vol. 37.-P. 500-506.

181. Randomized trial of effects of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С witn cirrhosis / S. Nishiguchi, T. Kuroki, S. Nakatani et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055.

182. Randomised trial of lymphoblastoid alpha interferon in chronic hepatitis C: effects on inflamation, fibrogenesis and viremia / J. Camps, A. Castilla, J. Ruiz et al. // J. Hepatol. 1993. - Vol. 17. - P. 390-396.

183. Recombinant human interferon beta treatment of ralapsind-remitting multiple sclerosis / K.P. Johnson, R.L. Knobler, J.I. Greenstein et al. // Neurology. 1990. - Vol. 40 - P. 261-268.

184. Ray R.B. Hepatitis С vims core protein represses p21 WAF/Cipl/Sidl promoter activity / R.B. Ray, R. Steele, K.L. Meyer, R. Ray // Gene. 1998. - Vol. 208.-P. 331-336.

185. Ray R.B. Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis С virus core protein / R.B. Ray, R. Steele, K. Meyer, R. Ray // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272.-P. 10983-10986.

186. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell response in acute hepatitis С / J.T. Gerlach, H.M. Diepolder, M.-C. Jung et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.

187. Reddy K.R. Use of peginterferon alpha-2a (40KD) (Pegasys) for the treatment of hepatitis С / K.R. Reddy // Advanced Drug Delivery. 2002. - Vol. 54. -P. 571-586 (reviews).

188. Relationship between genotypes of hepatitic С vims and histophatological manifestations in chronic hepatitis С patients / L.E. Adinolfi, R. Utili, A. Andreana et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12(3). - P. 299-304.

189. Relationship between biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis С / M.L. Schiffman, C.M. Hofmann, E.B. Thompson // et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 780-785.

190. Response to interferon a treatment and disappearance of cryoglobulinaemia in patients by hepatitis С virus / P. Cresta, L. Musset, P. Cacoub et al. // Gut. -1999.-Vol. 45.-P. 122-128.

191. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus / G.R. Pape, T.J. Gerlach, H.M. Diepolder et al. // J. Viral. Hepat. 1999. -Vol. 6(Suppl.l). - P. 36-40.

192. Samuel C.E. Progress toward the understanding of the molecular mechanism of interferon action / C.E. Samuel // Prog. Clin. Biol. Res. 1987. - Vol. 246. - P. 209-220.

193. Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis В / S.W. Schalm // EASL. International Consensus Conference on hepatitis B. 2002. - P. 46-53.

194. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NSI of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses / L.J. Van Doom, I. Capriles, G. Maertens et al. // J. Virol. 1995. - Vol. 69.-P. 773-778.

195. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: compasion with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile / F. Cassani, M. Cataleta, P. Valentini et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 561-566.

196. Shiratori Y. Hepatic fibrosis regresses in interferon-responsive hepatitis С patients / Y. Shiratori // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. - P. 517-524.

197. Should patients with early loss of serum HCV RNA during alpha interferon therapy for chronic hepatitis С be treated for 6 or 12 months / A. Bellobuoho, L. Mondazzi, S. Tempini et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30(1). - P. 8-13.

198. Structural and biologic characterization of pegylated recombinant IFN-alpha2b / M. Grace, S. Youngster, G. Gitlin et al. // J. Interferon Cytocine Res. -2001. Vol. 21(12). - P. 1103-1115.

199. Tassopoulos N.C. Treatment of patients with chronic hepatitis С and normal ALT levels / N.C. Tassopoulos // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl.l). - P. 193196.

200. The core protein of hepatitis С virus induced hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4.-P. 1065-1067.

201. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitative evaluation of histology by meta-analysis / C. Camma, M. Giunta, C. Linea, L. Pagliaro // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 1187-1199.

202. The lymphoid system in hepatitis С virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia and overt B-cell malignancy / F. Dammacco, D. Sansonno, C. Piccoli et al. // Semin. Liver. Dis. 2000: - Vol. 20. - P. 143-157.

203. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies / P. Farci, A. Shimoda, A. Coiana et al. // Science. 2000. - N 288. -P. 339-344.

204. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis С / D.R. Nelson, C.G. Marousis, G. Davis et al. // J. Immunol. 1997. -Vol. 158.-P. 1473-1481.

205. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy / M. Deutsch, S. Dourakis, E.K. Manesis et al. // Hepatology. 1997.-Vol. 26.-P. 206-210.

206. Thyroid autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis С before and during interferon-alpha therapy / M. Marazuela, L. Garcia-Buey, B. Gonzales-Fernandez et al. // Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 44. - P. 635-642.

207. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection / P. Botarelli, M.R. Brunetto, M.A. Minutello et al. // Gastroenterology. -1993. Vol. 104. - P. 580-587.

208. Tolerance and efficacy of oraHiHavirm treatment of chronic hepatitis С: a multicenter trial / H.C. Bodenheimer, K.L. Lindsay, G.L. Davis et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 473-477.

209. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha / E. Zuckerman, D. Keren, G. Slobodin et al. // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27(9). - P. 2172-2178.

210. Trombocytopenia associated with hepatitis С viral infection / T. Nagamine, T. Ohtuka, K. Takehara et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 135-140.

211. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis С patients during therapy with 2 different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin / M. Buti, F. Sanchez-Avila, Y. Luryie et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 930-936.

212. Vogel W. Treatment of hepatitis С virus infection / W. Vogel // J. Hepat. -1999. Vol. 31. - P. 189-192.

213. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features / A.O. Shakil, C. Conry-Cantilena, H.J. Alter et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 330-337.

214. Yan F. Study of expression of hepatitis С virus antigenes and viral replication in extrahepatic tissues // F. Yan, F. Hao, L. Zhao // Chung. Hua. Kan. Tsang. Ping. Tsa. Chin. 2000. - Vol. 8. - P. 40-42.

215. Zeuzem S. Clinical implications of hepatitis С viral kinetics / S. Zeuzem // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl.l). - P. 61-64.

216. Zignego A.L. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies / A.L. Zignego, C. Brechot // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 369376.