Фагоцитарные механизмы защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С и на фоне противовирусной терапии: клинико-патогенетические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Мангушева, Яна Рафиковна

• Мангушева, Яна Рафиковна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мангушева, Яна Рафиковна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Иммунный ответ при НСУ-инфекции

1.2 Особенности фагоцитарных реакций при НСУ-инфекции 22

1.3 Влияние противовирусной терапии на адекватность специфического иммунного ответа при хронической НСУ-инфекции

Глава 2 Материалы и методы исследования больных хроническим вирусным гепатитом С

2.1 Общая клинико-лабораторная характеристика больных, включенных в исследование

2.2 Методы исследования

Глава 3 Фагоцитарные механизмы защиты при естественном течении - хронического вирусного гепатита С

3.1 Состояние фагоцитарных механизмов защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С

3.2 Аутоиммунные процессы и фагоцитоз при естественном течении хронической НСУ-инфекции

Глава 4 Клинико-лабораторная эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С

4.1 Методы и схемы противовирусной терапии пациентов с хроническим вирусным гепатитом С

4.2 Оценка результатов противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

4.3 Клинико-лабораторная характеристика побочных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне противовирусной терапии

Глава 5 Фагоцитарные механизмы защиты, коррекция их нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне противовирусной терапии препаратами альфа-интерферона

5.1 Фагоцитарная активность лейкоцитов больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне противовирусной терапии препаратами альфа-интерферона

5.2 Взаимосвязи аутоиммунных реакций с фагоцитарными процессами на фоне противовирусной терапии хронической HCV-инфекции препаратами альфа-интерферона

5.3 Обоснование применения иммуномодулятора «Ликопид» у больных хроническим вирусным гепатитом С, находящихся на противовирусной терапии препаратами альфа-интерферона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фагоцитарные механизмы защиты при естественном течении хронического вирусного гепатита С и на фоне противовирусной терапии: клинико-патогенетические аспекты»

Актуальность проблемы. Вирус гепатита С' (ВГС) в настоящее время является одним изгведущих факторов патологии печени у человека. По данным ВОЗ в мире 170-500 млн. человек: инфицированы ВГС, что составляет около 10% всей популяции (Wasley A.; Alter М., 2000; Лопаткина Т.Н., 2002; Шахгильдян И.В., 2003; Лопухова Л.Н., 2007). В Российской федерации ;насчитываетсяг более 2 млн. больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) (Шахгильдян И.В., 2003), в том числе в Республике Татарстан - 11388 (1.01.2010 года).' ■

В последние; 10 лет HCV-инфекция становится ведущей среди эпидемически вирусных гепатитов не только: ввиду повсеместной распространенности, высокой^ частоты хронизации, но и возможных исходов в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (Соринсон С.Н., 1998; Рахманова А.Г. и др, 1999; Подымова С.Д. АзовА.Г., 2001; Онищенко Г.Г., 2002; Шахгильдян И.В. и др., 2003; Nishiguchi S. et al., 1995; A1 Nozha O.M. et al, 2009).

Несмотря' на большое количество исследований, посвященных хроническому - вирусному гепатиту С (ХВГС), на сегодняшний день не до конца раскрыты патогенетические механизмы формирования хронического процесса, специфического иммунного ответа при естественном течении болезни и на противовирусной терапии.

Неполноценный иммунный ответ при острой: НСV-инфекции , приводит к хронической иммунной атаке, обуславливающей продолжающийся клеточный лизис, прежде всего гепатоцитов, с развитием у 50-80% больных ХВГС (Подымова С.Д., 1998; Ивашкин В.Т. и др, 2001; Апросина 3.T., 2002; Лопухова Л.Н., 2007; Ferrari С. et al., 1999).

Вследствие мутирования вирус; HCV обладает большими возможностями для приобретения новых свойств, позволяющих ему избегать действия защитных факторов врожденного иммунитета. Соответственно этому организм-хозяин должен обладать огромным набором средств, специфической приобретенной (адаптивной) иммунной защиты. Специфический иммунный ответ обеспечивает своего рода адаптерные молекулы, способные связываться с внедрившимися микробными клетками, активировать систему комплемента и стимулировать фагоцитарные клетки (мононуклеарные макрофаги и полиморфноядерные нейтрофилы), взаимодействуя с компонентами их поверхности (Маммаев. С.Н. и др, 2002; Ярилин А.А., 1999; Рабсон А. и др., 2006)

Вирус HCV может реплицироваться не только в гепатоцитах, но и в лимфоидной ткани, включая мононуклеарные клетки периферической крови, обуславливая внепеченочный резервуар инфекции (Lerat Н. et al., 1998; Negro F., Levrero M. 1998; Crovatto M. et al., 2000). Bt этих условиях ХВГС рассматривается как системный патологический процесс - HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм вируса HCV является важнейшим фактором (Laskus Т. et al., 2000; Khattab М.А., 2009).

Хроническая персистенция вируса HCV усиливает В-клеточную пролиферацию, ответственную за синтез аутоантител и формирование иммунных комплексов, направленных против мембраны гепатоцитов с клиническими проявлениями аутоиммунитета. Образование иммунных комплексов следует рассматривать как физиологическую реакцию, которая может стать' патологической в тех случаях, когда фагоцитоз, при активном участии комплемента, - основной механизм • элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - оказывается недостаточным, а их длительное персистирование может отягощать течение болезни и способствовать возникновению обострений (Яхонтова О.И.,1992; Ярилин А.А., 1999; Нехаев С.Г. и др., 2000; Жданов К.В. и др, 2003; Рабсон А. и др., 2006).

В» настоящее время единственным способом этиотропного лечения-ХВГС с доказанной эффективностью является применение альфа-интерферона (а-ИФН) в комбинации с рибавирином, так как известно, что вирус HGV вызывает слабый синтез эндогенного а-ИФН. Противовирусный эффект последнего осуществляется опосредованно через синтезированные под его влиянием ферменты и ингибирующие пептиды, которые блокируют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома и индуцируют каскад реакций, ведущих к элиминации вирусной РНК (Подымова С.Д., Буеверов А.О:,1996; Мамаев С;Н., Лукина Е.А. и др, 2001; Беляева Н.М., 2004; Гусев Д.А. и др., 2004; Калмыкова Е.А. и др., 2006). Рибавирин - аналог нуклеозидов, тормозит синтез вирусных РНК, являясь ингибитором инозинмонофосфата, потенциирует эффект а-ИФН за счет индуцирования иммунных реакций (Liang T.J1, 1998), что делает их сочетание вирусологически эффективным в лечении хвгс.

Однако, а-ИФН свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых. 5% больных отказываются, от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (Серов В В., Апросина ЗЯ7., 2002); Одним из побочных действий a-интерферона является снижение количества- нейтрофилов. Хорошо ' известна связь между тяжестью нейтропении и риском развития системных бактериальных инфекций. Кроме того, существенную роль в.- развитии этих осложнений играет не только выраженность, но и продолжительность гранулоцитопении в результате миелосупрессии на фоне токсического действия противовирусной терапии (ПВТ) препаратами а-ИФН (Лопаткина Т.Н., 2006; Tarantino L,, De Rosa А., 2009). Это становится причиной присоединения бактериальных инфекций, манифестирующих проявлениями осложнений во время, альфа-интерферонотерапии (а-ИФН-терапия) в виде острых тонзиллитов, фарингитов, отитов, синуситов, бронхитов, пневмоний, пиелонефритов.

Возможный риск развития побочных эффектов а-ИФН определяет необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к а-ИФН-терапии и их своевременной коррекции во время • лечения с учетом клинико-лабораторного контроля.

Цель: Обосновать клинико-патогенетическую роли фагоцитарного звена иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и на фоне противовирусной терапии.

Задачи:

1. Изучить особенности клинического течения? и динамику показателей фагоцитарных: механизмов защиты при; естественном? течении; хронического вирусного гепатита С. ' •

2. Установить основные эффекты» различных, методов противовирусной . терапии на клиническое течение и динамику фагоцитарных механизмов защиты с оценкой нежелательных побочных реакций; у пациентов с хроническим вирусным5гепатитом\С.

3. Определить клинико-патогенетические взаимосвязи-; фагоцитарных и аутоиммунных механизмов при естественном* течении; и на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.

4. Оценить иммунокорригирующее влияние отечественного лекарственного> средства «Ликопид» на нарушенные звенья фагоцитарных механизмов защиты у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на фоне противовирусной терапии.

Научная новизна

1. Определены клинико-лабораторные предикторы формирования фагоцитарной ^ недостаточности (волнообразная нагрузка НСУ и активность АлАТ,«1» генотип вируса, длительность инфицирования более 5 лет, наличие хронических бактериальных очагов инфекции; в сочетании с нейтрофилезом, ежедневная* схема введения, альфа-интерферона в повышенных дозах) и ее взаимосвязь , с маркерами формирования аутоиммунных реакций • при естественном течении и на фоне противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С.

2. Разработана схема включения отечественных препаратов альфа-интерферона короткого действия («Интераль», «Реаферон») в комбинации с рибавирином («Веро-рибавирин») для. противовирусной терапии, хронического вирусного гепатита С.

3. Установлено иммунокорригирующее влияние отечественного лекарственного средства «Ликопид» на нарушенные звенья , фагоцитарного иммунного; ответа под влиянием альфа-интерферонотерапии с профилактикой бактериальных осложнений у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость . .

1. Предложен комплекс клинико-иммунологических тестов для оценки фагоцитарной- недостаточности и аутоиммунных реакций при естественном течении хронического вирусного гепатита, С с . целью прогнозирования нежелательных (побочных) явлений; в, том числе развития бактериальных осложнений на фоне, противовирусной терапии препаратами; альфа-интерферона.

2. Обосновано применение препаратов альфа-интерферона в ежедневном режиме введения повышенных доз и нуклеозидного аналога (рибавирина) отечественного производства для комбинированной противовирусной терапии^ хронического вирусного гепатита С.

3. Рекомендовано применение «Ликопида» как препарата иммунокорригирующего действия с нормализацией функций фагоцитарного звена иммунитета, нарушенных на фоне альфа-интерферонотерапии.

Положения; выносимые на защиту

1. При . естественном течении хронического- вирусного гепатита С, независимо от генотипа вируса с учетом длительности инфицирования, динамики вирусной/нагрузки и активности АлАТ имеет место, недостаточность показателей фагоцитарной; защиты в сочетании с клинико-лабораторными стигмами аутоиммунных реакций. .

2. Наилучшие результаты по достижению стойкого вирусологического ответа показывает индукционный метод при ежедневном введении повышенных доз препаратов альфа-интерферона в комбинации с: рибавирином у пациентов г молодого возраста, женского пола, имеющих предположительно небольшие сроки инфицирования, исходно низкий уровень вирусемии,.«не 1» генотип вируса НСУ, повышенный; уровень АлАТ и наличие быстрого вирусологического ответа.

10 ., .

3. Альфа-интерферонотерапия хронического вирусного гепатита С подавляет фагоцитарные механизмы защиты,, стимулирует аутоиммунные реакции и приводит у 21,8% пациентов к «поздней» лейко-нейтропении, функциональному истощению фагоцитарного* звена иммунитета, обострению хронических бактериальных очагов инфекции.

4. Включение в комплексную противовирусную. терапию хронического вирусного» гепатита С иммунотропного препарата «Ликопид» оказывает корригирующее влияние на фагоцитарное звено иммунитета.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения-больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей консультативного гепатологического центра Республиканской^ инфекционной клинической больницы г. Казани. Полученные данные, используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета и Казанской . государственной медицинской академии., ■ '

Апробация работы. Материалы диссертации, доложены на X Российской конференции «Гепатология сегодня» (М., 2005),. на международном симпозиуме «Falk Symposium 167» (Германия, 2008), на X, XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в Медицине». (Казань, 2005, 2008), на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфектологии» (Казань, 2010), представлены на X, XI Российской Гастроэнтерологической Недели (М, 2004, 2005), на Российско-итальянской научной конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных, инфекций» (СПб., 2005), на I международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (М.,: 2005), на Ж Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в Медицине» (Казань,. 2006), на VII Российском съезде инфекционистов (Нижний Новгород, 2006), на Российской научно-практической конференции, посвященной- 110-летию кафедры инфекционных болезней военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (СПб., 2006), на XII, XIII, XTV Российской, конференции

Гепатология сегодня» (М., 2007, 2008, 2009), на IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России (Анапа, 2009), на I и II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (М., 2009, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад диссертанта. Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в исследовании, разработка клинико-лабораторной карты обследования, создание и ведение компьютерной базы данных для статистической обработки результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (101 отечественного, 95 иностранных источников). Объем 164 страницы машинописного текста, содержит 42 таблицы, 17 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Мангушева, Яна Рафиковна

Выводы

1. Естественное течение хронического вирусного гепатита С характеризуется5 клиническими проявлениями у 69,7% пациентов и сопровождается показателями фагоцитарной недостаточности (ФАН, ФЧ) при снижении активности комплемента (в 52,6% случаях), которая связана5 с длительностью инфицирования, волнообразной репликативной активностью возбудителя и динамикой АлАТ и сочетается с аутоиммунными реакциями (в 36,9% случаях).

2. Эффективной схемой противовирусного лечения хронического вирусного гепатита С явился метод ежедневного введения повышенных доз альфа-интерферона- в комбинации с рибавирином у 80,6% больных, имеющих предикторы вирусологической эффективности (молодой возраст, женский пол, небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, «не 1» генотип вируса HCV, повышенный уровень АлАТ, наличие быстрого вирусологического ответа), с наилучшими результатами при «не 1» генотипе -96,6%, при «1» генотипе - 66,7%.

3. Противовирусная терапия» с использованием препаратов альфа-интерферонового ряда приводит у 99,5% пациентов, преимущественно на 4-24 нед. от начала лечения, к развитию нежелательных явлений: а) у 21,8% пациентов. - к развитию бактериальных осложнений, на фоне подавления фагоцитарных механизмов защиты в зависимости от генотипа HCV и исходного уровня вирусной нагрузки; б) у 52,4% пациентов - к активации аутоиммунных реакций (сухость кожи и слизистых, артралгия, миалгия, в 15,5% - аутоиммунный тиреоидит и др., повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в- сочетании с криоглобулинемией и увеличением частоты регистрации некоторых органонеспецифических аутоантител - ANA - у 20%); в) у 76,47% пациентов с исходно нейтрофилезом и наличием бактериальных очагов инфекции - к их активации, «поздней» лейко-нейтропении и истощению фагоцитарных механизмов защиты.

4. Включение отечественного лекарственного средства «Ликопид» комплекс противовирусной терапии хронического вирусного гепатита оказывает корригирующее влияние на фагоцитарное звено иммунитета предотвращает развитие бактериальных осложнений.

Практические рекомендации

1.С целью диагностики фагоцитарной недостаточности* и бактериальных осложнений у больных хроническим гепатитом С необходим их клинико-лабораторный скрининг (наличие хронических бактериальных очагов инфекции, исследование показателей фагоцитарного звена иммунного »статуса: ФАН, ФЧ, спонтанный и стимулированный- НСТ-тесты, комплементарная активность сыворотки) как при естественном течении, так и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Для проведения эффективной противовирусной терапии хронического гепатита С рекомендуется использование препаратов альфа-интерферонового ряда («Интераль», «Реаферон») методом ежедневного введения повышенных доз (по 5-6 млн. ЕД внутримышечно или подкожно) в комбинации с нуклеозидным аналогом («Веро-рибавирин», 13 мг/кг/сут) в течение 48 недель -для «1» генотипа и 24 недель - для «не 1» генотипа вируса НСУ.

3.Рекомендуется включение, в комплексную противовирусную терапию хронического гепатита С, особенно у пациентов с хроническими бактериальными очагами инфекции в анамнезе, препарата «Ликопид», проявляющего иммунокорригирующий эффект в отношении фагоцитарных механизмов защиты: при лейкопении <2,45-1,5х103/мкл, нейтропении - <1,51,0 х103/мкл; уровнях ФАН <65,01%, ФЧ<4,41 микробных частиц в нейтрофиле, спонтанного НСТ-теста <9,0% в дозе 1 мг 2 раза в день сублингвально в течение 20 дней, независимо от срока альфа-интерферонотерапии.

143

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю» глубокую благодарность своему Учителю и научному руководителю^ профессору Вильдану Хайруллаевичу Фазылову за интерес, научные консультации^; полезные обсуждения результатов и организационную; помощь при решении задач данного диссертационного исследования. \ Искренне признательна профессору Диляре Шакировне Еналеевой за ценные, и своевременные замечания, а также? предложения, касающиеся? диссертационной работы.

Особо? признательна к.м.н. Эльзе Гумеровне Гайфуллиной за неоценимый вклад в работу по набору материала для исследования и консультативную поддержку.

Очень-, благодарна сотрудникам гепатологического консультативного1 центра РКИБ и гепатологической команды кафедры; инфекционных болезней; КГМУ к.м.н. Юлие Михайловне Созиновой, Ирине Никодимовне Ордынцевой, к.м.н., доц. Альфие. Ильдусовне Фазульзяновой, к.м.н. Светлане Васильевне: Ткачевой; к.м.н. Нелли Васильевне Галеевой, к.м.н. Фариде Мударисовне Якуповой, к.м.н. Эльвире Равилевне Манаповой, Татьяне Николаевне Пачкория за практический вклад в работу, надежность и поддержку. .

Выражаю' глубокую благодарность зав. иммунологической лабораторией: РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ д.м.н. Ильшату Ганеевичу Мустафину и всем сотрудникам,за предоставленную возможность выполнения,.непосредственное: участие и консультативную помощь в проведении; диссертационного исследования.

Спасибо; моей семье за терпение, понимание и всестороннюю поддержку на всех этапах работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мангушева, Яна Рафиковна, 2010 год

1. Беляева Н.М: Вирусные гепатиты. Прошлое и будущее / Н.М.Беляева // Лечебная часть, инфекции.- 24 марта 2004.- №3.- с.9. Блюгер А.Ф. Успехи гепатологии / А.Ф.Блюгер, Х.М.Векслер // Рига, 1968-II, с.191.

2. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х.Е.Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,-2005-№1- с.20-25.

3. Буеверов А.О. Хронический вирусный гепатит С и сочетанная патология печени / А.О.Буеверов, М.В.Маевская // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008,-№6.-с.9-15

4. Бурневич Э.З: 59 конференция Американского общества по изучению болезней печени / Э.З.Бурневич // Гепатологический форум.-2009.-№2,-с.24-32.

5. Вепринская С.И.- Врачебное дело / С.И.Вепринская // -1970. № 9. - с.93.

6. Вепринская С.И. Фагоцитоз и внутриклеточный метаболизм лейкоцитов крови при вирусном гепатите. / С.И.Вепринская, Ш.А.Трайбич // Врачебное дело.- 1975. №2. - с. 142-145.

7. Волчкова Е.В. Острый вирусный гепатит / Е.В.Волчковва // Практическая гепатология под ред. академика РАМН Н.А.Мухина.-М.-2004.- с.27-33.

8. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах / Г.Раци // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003.-№5.- с.58-64.

9. Гайфуллина Э.Г. Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при/ естественном течении и лечении альфат интерфероном: автореф. дисс. . канд. мед. наук. / Э.Г.Гайфуллина: КГМУ.- Казань.- 2005.-22 с.

10. Гепатит С: консенсунс 2002, Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 // Вирусные гепатиты: достижения, и перспективы. ИнформационныЙ!бюллетень.г-2002'.-№2.-с.З-11.

11. Горбаков В.В; Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С / В.В.Горбаков // Российские медицинские вести.- 1998.- №2.-с:46-53:

12. Гланц Стенгон «Медико-биологическая статистика» под ред. Н.Е.Бузикашвили и Д.В.Самойлова, Практика Москва, 1999 г

13. Гусев Д.А. Противовирусная терапия хронического гепатита С / А.Гусев, К.В.Жданов, Ю.В.Лобзин // Вестник Российской военно-медицинской академии.-2004.-№2(12).- с.85-90

14. Дарджания P.A. Состояние иммунного статуса и нтерферонотерапия при хронических гепатитах В и С / Р.А.Дарджания, О.В.Распопина // Детскиеинфекции.-2005.-№Г.-том4.-с.44т47. .

15. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С ./ Е.В.Дмитриева, Е.Ю.Москалева., Е.С.Северин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2003 ,-№5.-с:7-13.

16. Еналеева Д.1П. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни / Д.Ш.Еналеева, В.Х.Фазылов., А.С.Созинов // М.:Мёдпресс-информ.-2003.- 140 с.

17. Епишин A.B. Показатели фагоцитарной активности лейкоцитов и содержанием в них гликогена при заболеваниях печени / А.В.Епишин, Н.А.Епишина, Г.Н.Добродзий // Врачебное дело. 1978. -№2. - с. 142-145.

18. Жаров G.H. Комплексная противовирусная * терапия больных хроническим гепатитом^ С / С.Н.Жаров, Б.И.Санин, В.И.Лучшев // Российский медицинский журнал.- 2005. -№31 - с.43-44.

19. Жаров, С.Н! Гепатит С / С.Н.Жаров; Б.И.Санин, В:И.Лучшев // Лечащий врач.-2008.-№2.-с.50-54

20. Ивашки» В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и- С с клетками иммунной' системы макроорганизма (обзор литературы) / В.Т.Ивашкин, С.Н.Маммаев, Ф.О.Буеверов, Ю.О.Шульпекова // Клиническая лабораторная диагностика:- 2001. -№7. '-с.45-48.

21. Игнатова Т.М. Лечение- внепеченочных поражений при- хроническом гепатите С / Т.М.Игнатова, З.Т.Апросина; В.В:Серов и др. // Российский медицинский,-журнал.- 2001.-~№2.- c:13-18f. •

22. Игнатова Т.М, Лечение внепеченочных поражений при. хроническом гепатите С / Т.М;Игнатова // Врач.- 2005.- №7.- с.7-11.

23. Игнатова Т.М*. Патогенез хронического гепатита С / Т.М.Игнатова, В.В.Серов // Архив патологии.-2001.-№3:-с.55-59:

24. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С / Т.М.Игнатова // Практическая гепатология под ред. академика РАМН Н.А.Мухина.-М.-2004.- с.78-95:

25. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекцию / Т.М.Игнатова // Российский журнал гастроэнтерологии; гепатологии, колопроктологии.-2002.-Т. 12,№2.-с.20-3 0

26. Ильина E.H. Хронические вирусные заболевания печени: Методическое пособие для врачей / Е.Н.Ильина, Е.С.Фомина, Е.К.Артемов и др. // -М.- 2002.-40 с.

27. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В.Калинина, С.Л.Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.- 2000. №3. - с. 9-12.

28. Калмыкова^ Е.А. Изменение характера иммунологических нарушений в процессе комплексной терапии хронического вирусного гепатита С / Калмыкова Е.А., Йонгарнукул А. // Вестник восстановительной медицины, №2 (16).-2006.-с.36-38.

29. Климова^ Е.А. Хронический гепатит С рациональная противовирусная терапия / Е.А.Климова ,О.О.Знойко, С.Л.Максимов, КД.Ющук // Фарматека. -2003.-№7.- с. 10-16.

30. Козловская Л.В. Поражение системы крови при диффузных заболеваниях печени // Практическая гепатология под ред. академика РАМН Н.А.Мухина.-М.- 2004,- с.188-194.

31. Крель П.Е. Современная терапия хронических вирусных поражений печени. / П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина, Э.З.Бурневич, Д.Т.Абдурахманов, М.В.Северов // Практическая гепатология под ред. академика* Н.А.Мухина.- 2004.-С.209-221.

32. Куликова А'.Н. Клиника и лечение хронических гепатитов и циррозовпечени / А.Н.Куликова, Н.А.Матынко // Л., 1973.- с.72.

33. Лакина Е.И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С / Е.И.Лакина, А.А.Кущ // Вопросы вирусологии.- 2002.-№3.-с.4-9.

34. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А.Лебедев, И.Д.Понякина//.Н.Новгород.-2003.- 443 с.

35. Лечение гепатита С. Конференция-консенсунс. Париж, Франция, 27-28 февраля 2002. // Медицинская кафедра.- 2003.- т. 1.-е. 124-141

36. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты. Серия: актуальные инфекции / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин// Санкт-Петербург.- 1999.

37. Лобзин Ю.В; Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, Д.А.Гусев // С-Пб. 2003, 180 с.

38. Лопаткина Т.Н. Нежелательные явления противовирусной терапии хронического гепатита С и методы коррекции / Т.Н.Лопаткина // Фарматека.- 2006.-№6.- с.106-109.

39. Лопаткина Т.Н. Современная противовирусная терапия хронического гепатита С / Лопаткина Т.Н // Клиническая фармакология; и терапия -2002.-№1.-с.11-14.

40. Лопухова Н.Л. Противовирусная терапия у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем аминотрансфераз /Н.Л.Лопухова// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2007.-№4.-с.146-152

41. Лучшев В.И. Динамика антител к структурным и неструктурным белкам у наркоманов с НСУ-инфекцией / В.И. Лучшев, С.Н.Шаров, М.З.Шахмарданов и др. // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни.-2001.-№6.- с.30-32.

42. Маевская М. Прогресс в лечении гепатита С. /М.Маевская // Врач.- 2005.-№4.- с.127-128.

43. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство пер с нем. /К.П.Майер //М.:ГЭОТАР-Медицина.-1999.-432 с.

44. Маммаев С.Н. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С / С.Н.Маммаев, Е.А.Лукина, Ю.О.Шульнекова, С.А.Луговская, М.В.Луговская, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002.-№2.- с.55-60.

45. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н.Маянский, Д.Н.Маянский // Новосибирск: Наука. 1989.-344 с.г

46. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н.Маянский, О.И.Пикуза //Казань «Магариф». -1993, 192 с.

47. Маянский< А.Н. Лекции по иммунологии 2-е издание / Маянский А.Н. // Нижний Новгород 2005, 272 с.

48. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования- в? клинике: справочник под ред. проф.В.В.Меньшикова. М.:Медицина, 1987.-368 с

49. Москалец О.В. Патогенез синдрома* вторичной иммунной» недостаточности и подходы*к его лечению./ О.В.Москалец, Ф:Н.Палеев, А.А.Котова и др. // Клиническая медицина. -№ 11.- 2002 г.- стр 18-23*.

50. Мицура В.М: Значение показателей* иммунного статуса в оценке эффективности- комбинированной терапии хронического гепатита С : автореф. дисс. . канд. мед. наук. /В.М.Мицура: Минск.- 2004.- с.20.

51. Нагоев Б.С. Внутриклеточный метаболизм и фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных вирусным гепатитом В / Б.С. Нагоев // Терапевтический архив 1988. -№11. — с.15-18.

52. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.ЛЛасонов // Терапевтический архив.-2001.-№ 8.-43-46

53. Нехаев С.Г. Клинико-патогенетическое значение функциональной активности >нейтрофилов у больных хроническими^ вирусными гепатитами / С.Г.Нехаев, О.А.Паевская, С.Г.Пак, М.Е.Чернова // Вестник новых медицинских технологий.-2000.-т.7, №2 — с.63-65

54. Никитин И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный- иммунитет / И.Г.Никитин, С.Л.Кузнецов, Л.Н.Мордвинов, Г.И.Сторожаков, А.Б.Строченовский // Клиническая медицина.-1999.-№6.- с.33-37.

55. Николаева Л.И. Титры вирусспецифичных антител в разные фазы инфекции вирусом гепатита С / Л.И.Николаева // Вектор-Бест Дайджест «Вирусные гепатиты».- 2003, с.34-37.

56. Никулкина E.H. Комбинированная терапия пегинтерфероном альфа-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) первичных больных хроническим гепатитом С / Е.Н.Никулкина, П.Е.Крель, Т.Н.Лопаткина // Клиническая фармакология !и>терапия.-2004'.-№2.-С.48-52

57. Онищенко- Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями -стратегическая задача здравоохранения, России в XXI' веке / Г.Г.Онищенко // Эпидемиология «и инфекционные болезни. 2002. - №6. — C.4-16: '

58. Пазюк E.Ä. Функциональные показатели системы нейтрофильного фагоцитоза у больных инфекционно-аллергическими. заболеваниями: автореф.дис. . канд. мед. наук / Е.А.Пазюк : ГИДУВ^- Казань, 1984.-20 с.

59. Петрова П:Р. Влияние Пирогенала на внутриклеточный метаболизм и фагоцитарную активность лейкоцитов у больных с хроническими заболеваниями печени / П.Р.Петрова, Е.П.Пономарева //— Клиническая медицина.- 1975.-t.LIII.- №8.-с.34-39

60. Пинегин Б.В; Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Б.В.Пинегин, Р.М.Хаитов // Клиническая медицина.- 1996, -№8, с.7-12.

61. Пинегин» Б.В. Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового покаления /Б.В.Пинегин, Т.М.Андронова, М.И.Карсонова // Ликопид. 10-летний опыт клинической практики 1996-2005.-Москва.-2005 .-с. 19-36

62. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей / С.Д.Подымова //-М., «Медицина»., 1998.- с.704.

63. Подымова С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения / С.Д.Подымова, А.Г.Азов // Вирусные гепатиты: достижения- и перспективы. 2001. -№1 (11). - с.3-10.

64. Подымова С.Д. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов / С.Д.Подымова, А.О.Буеверов // Терапевтический архив.-, 1996.- №11.-с.74-78.

65. Попович A.M. Иммунотерапия.в онкологии: справочник по иммунологии для практического врача.- Издательство «Диалог».- 2002.- с.335-352.

66. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / А.Рабсон, А.Ройт, П.Делвз // Издательство «Мир», Москва 2006, 920 с.

67. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия): Пособие для врачей / А.Г.Рахманова, BtА.Неверов, Г.И.Кирпичникова и др:. //-Кольцово, 2002.-3 6 с.

68. Саидов М.З. Спектрофотометрический способ, определения активности миелопероксидазы в фагоцитирующих клетках / М.З.Саидов, Б.В.Пинегин// Лабораторное дело.- 1991.-№3.- с.56-60.

69. Сапронов Г.В. Возможности коррекции лейкопении при лечении больных, хроническим гепатитом С / Г.В.Сапронов // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — Москва, 2010, стр.281-282.

70. Серов В.В. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В,С) / В.В.Серов, З.Г.Апросина // Архив<патологии.-1995.-№4.-с.З-5

71. Серов В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В.В.Серов, Н.А.Мухин // Вестник РАМН-. 2000.ч№11.- с.44-47.

72. Серов- В.В. Хронический вирусный, гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г.Апросиной //М. «Медицина» -2002, 384 с.

73. Соринсон С.Н; Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С.Н.Соринсон, H.A.Селиванова Щ.В;Корочкина и др. // Клиническая медицина.-1997.-№10.-с.27-30

74. Соринсон G.H. Вирусные гепатиты (Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Иммуногенез. Патоморфология печени./ Клиника.

75. Классификация. Диагноз. Терапия.) / С.Н.Соринсон // СПб.:ТЕЗА, 1998.316 с.88; Старченко A.A. Общая характеристика иммунотропных препаратов; /

76. A.А.Старченко // Справочник по иммунотерапии для практического врача. Издательство «Диалог».-2002.-с.100-151.

77. Сюткин В.Е. Современные стратегии лечения хронического гепатита С препаратами^ пегилированных интерферонов и рибавирина / В.Е.Сюткин, Е.И:Каленикова // Инфекционные болезни.- 2004.- т.2.- №3.-с.49-60.

78. Тефанова В.Т. Функциональная и метаболическая активность нейтрофилов периферической крови при острых вирусных гепатитах В и С / В.Т.Тефанова, Л.С.Приймяги, Т.Г.Талло // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии,- 2001. -№1.-с.43-47.

79. Фазылов В.Х. Цитокиновый статус у больных хроническим вирусным гепатитом С при проведении комбинированной анти-HCV терапии /

80. B.Х.Фазылов, И.Г.Мустафин, Э.РМанапова и др.// Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -Москва, 2010, стр.334. .

81. Чередниченко Т.В. Мононуклеарная фагоцитирующая система у человека: и ее роль при хронических заболеваниях печени (обзор литературы) / Т.В.Чередниченко, Ф.С.Харламова // Вопросы охраны материнства и детства. 1984. - т.29. - №10. - сЛЗ-17.

82. Чернышева, М.Л. Применение иммуномодулятора' «Деринат» в комплексной терапии HCV-инфекции / М.Л.Чернышева // Медицинская кафедра.- 2003.- №1.- с.62-67.

83. Чумакова М.М. Иммуномодулятор Ликопид в лечении хронического рецидивирующего фурункулеза / Чумакова М.М., Андронова. Т.Н. // Ликопид. 10-летний опыт в клинической практике. Москва, 2005.- с.201-206

84. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) В.И. Шахгильдян, М.И.Михайлов, Г.Г.Онищенко // М., 2003.-165 с.

85. Шахгильдян И.В. Вирусные гепатиты, достижения и перспективы / И.В.Шахгильдян // Информационный бюллетень.-2003.-№1(16).- 11с.

86. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш.Шерлок, Дж.Дули // -М.: Медицина, 1999.-860 с.

87. Ярцев М.Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей / М.Н.Ярцев, К.ПЯковлева // Иммунология.-2005.-№1

88. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А.Ярилин // М.Медицина.-1999.-с.608

89. Яхонтова О.И. Роль иммунных комплексов при хронических заболеваниях печени и их динамика в процессе лечения / О.И.Яхонтова, О.П.Дуданова // Тер.архив.-1992.-№2.-с.10-15.

90. Adinobli L.E. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in a homogeneous patient population / Adinobli L.E. Utili R., Attanasio V. et al. // Ital. J. Gastroenterol.- 1996.- Vol.28.- p.1-9.

91. Agnello, V. Localization of hepatitis С virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type II cryoglobulinemia / V. Agnello, G. Abel // Arthritis Rheum.—1997.—Vol 40, № 11.—P.2007—2015.

92. Agnello, V. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis C / V. Agnello, G. Abel, G.B. Knight^ E. Muchmore // Hepatology.—1998 — Vol. 28.—№ 2.—P. 573—584.

93. Akbar A.N. The synergy between native and memory T-cells during activation / Akbar A.N., Salmon M., Jannossy G. // Immunol. Today.-1993.- Vol. 13.-№6.-p. 184-188,

94. A1 Nozha O.M. Hepatocellular carcinoma in the abcence of liver cirrhosis in a treated hepatitis C virus patient / O.M. A1 Nozha, H. A1 Ashgar, M.Khan, H. A1 Mana // Ann Saudi Med.- 2009.-Vol.29(3).-p.235-236

95. Alberti A. Natural history of Hepatitis C / A. Alberti, L.Chemello, L.Benvegnu // J.Hepatol. 1999.- Vol.31 (suppl.l).- p. 17-24.

96. Arase Y. Combination therapy of peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C patients with genotype lb and low-virus load /Y.Arase, F.Suzuki, N.Acuta, H.Sezaki et al. // Intern Med.-2009.-Vol.48(5).- p.253-258

97. Arietta J J. Detection of hepatitis C virus patients with and without oral lichen planus / J.J.Arietta, E.Rodrigues-Inigo, M. Casgueiro et al. // Hepatology.-2000.-Vol.32.-p.97-103

98. Barnada V. professional presentation of antigen by activated human T-cells / Barnada V., Watts C., Boer M. // Eur. J.Immunol.-1994.-Vol.-24.-p.71-75.

99. Botarelli P. T-lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection / P.Botarelli, M.R. Brunetto, M.A. Minutello et al. // Gastroenterology.- 1993 .-Vol. 104.-p.580-587

100. Borden E.C. Interferons: biological, ceel, growth, inhibitory, and immunological effects / Borden E.C., Fall L.A. // Progress in Hematology.-1981,-Vol.12.-p.299-339.

101. Brok J. Effect of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis C infection: A systematic and meta-analysis of randomized trials / Brok J., Gluud L., Glluud C. //Arch.Intern.Med.,2005,165,2206-2215

102. Cocoub P. Anti-endotelial cell auto-antibodiest in hepatitis C virus; mixed cryoglobulinemia? / P/Gocoub, P:Ghillani; RtKevelem et5 all // Jt Hepatol:, -1999.-Vol.31.-p. 598-603.

103. De FrancescoiR. Molecular virology^ of the hepatitis C virus;/ R: De Francesco //J№patol:-1999.-Vol 31.-Suppl;l.-p;47-53^

104. Di Biscegli A.M. Recombinant interferon-alpha, therapy for chronic hepatitis G:: at randomized double blind; placebo-controlled triah / Dii Bisceglit A:Mi, Martin P., Kassianides C., et al. // N. Engl; J. Med. 1989.- Vol.321.-p. 15061510.

105. Diago M. Multicenter randomized study comparing initial daily induction with high dose lymphoblastoid interferon treatment:for;chronic hepatitis C / Diago M-., Suarez D., Garsia-Villarreal L., et all II J: Med: Virol:- 2001.-vol:64.-p;460-465.

106. Diedrich G. How does hepatitis, C virus enter cells? /. G.Diedrich // TheFEBS Journal.-2006.-Vol 273(17).-p.3871-3885

107. Diesselhoff-den Dulk M.M. Origin and kinetics of Kupffer cells during an acute inflammatory response / M.M.Diesselhoff-den Dulk, R.W.Crofton, R.van Furth // Immunology.-1979.- V.37(l).- p.7-14.

108. Ferrari C. Immunopatogenesis of hepatitis C virus infection / C.Ferrari, S.Urbani; A.Penna; et al. //J.Hepatol; 1999.-Vol.31 (Suppl.I.).- p.31-38.

109. Fried M. Peginterferon- alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / Fried Mi, Shiffinan M*., Reddy K. et al // N.Engl.J'.Med., 2002.- 347, 975-982

110. Gerlach T.J. Acute- hepatitis C: natural course and response to antiviral treatment / Gerlach T.J., Zachoval R., Gruener N. et al. // Hepatology.- 2001.-Vol.34.- p.341.

111. Ghany M. Effect of human immunodeficiency virus infection in hemophiliacs. / Ghany M., Leissinger C., Lagier R. et al. // Dig. Dis. Sei.- 1996.- Vol.41(6).--p. 1265-1272.

112. Gil B. Hepatic and extrahepatic HCV RNA strands in chronic hepatitis C: different patterns of respons to interferon treatment / Gil B., Qnian C.,Riezu-Boj J.I. et al. // Hepatology.- 1993.- V.18.- p.1050-1054.

113. Glue P. A dose-ranging study of pegylated interferon' alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C / Glue P., Rouzier-Panis R., Raffanel C., et al. // Hepatology.- 2000.-Vol.-32.- p.674-683.

114. Gordon S.C. The significance of baseline serum alanine aminotransferase on pretreatment desease characteristics and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C / S.C.Gordon, J.W.S.Fang, A.L.Silvermann // Hepatology.-2000i-№32(2).-p.400-404.

115. Heathcote E.J. IFN alfa-2a (Pegasis) in superior to IFN alfa-2a (Roferon-A) in improving post-treatment Histological outcome in chronic hepatitis C patients /

116. E.J Heathcote, L.A.Balart, P.J. Shiffan et al. // Hepatology.-2000.-Vol.32.-P.223A

117. Hadziyannis S. Peginterfferon-alpha 2a and ribavirin combination; therapy in chronic hepatitis C, a randomized study of treatment duration and ribavirin dose/Hadziyannis S., Seite J., Morgan T. et al. //Ann. Intern. Med., 2004,.140,• . 346-355 ;

118. Hiroishi R. Cytotoxic T-limphocyte response and viral load in hepatitis C virus ;. infection / Hiroishi R. Kita«:, Kojima Ml et al; // Hepatology.- 1997.-Vol;25.3. p.705-713.

119. Hoofnagle J.H. Acute hepatitis C / J.H.Hoofnagle, T.J.Liang // hepatitis G.-San Diego: Academic Press.-2000.-p.71-83.

120. Ishii R. High tytres of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis5. G //K.Ishii, D.Rosa, Y.Watanabe et al. //.Hepatology. -1998;-Voll281-p:ril7-l 120^

121. Jurado A. Autoimmune hepatitis type 2 and hepatitis; C vims infection: study of HLA antigens / Jùrado A Cardaba B., Jara P., et all // J.Hepatol.- 1997.-Vol.26.-№5.- p.983-992.

122. Koziel MJ. The role of immune responses in the phatogenesis of hepatitis C virus infection / Koziel M.J. // J. Viral. Hepat.- 1997.- Vol.4.- suppl. 2.- p.31-41.

123. KozielM.J. Characteristics of intrahepatic cytotoxic T-lymphocyte responce in chronic hepatitis C virus infection*/ M.J.Koziel, B.D.Walker // Springer Semin: Immunopathol.- 1997.-Vol.19.- p. 69-83.

124. Langhans B. A hepatitis C virus (HCV) core protein derived peptide inhibits, HCV specific lymphocyte proliferation / B:Langhans, M.Lechman, H. Ichlenfield et al. // Eur. J. Med. Res.- 2000.- Vol.5(3).- p.l 15-120;

125. Lee S. Optimizine out comes in patients C virus genotype (1,4) / S.Lee, P.Ferenci // Antivir.ther.-2008.-13. suppl. 9-16.

126. Lerat H. In'vivo tropism of hepatitis C virus, genomic sequences in hematopoetic cells: influence of viral1» load, viral genotype-and cellphenotype / H.Lerat, S.Rumin, F.Habesetzer F. et al. // Blood 1998.-Vol.91.-p.3841-3849.

127. Li X. Persistence of hepatitis C virus in a human megakaryoblastic leukemia cell line / X.Li, L.J.Jeffers, C.Garon et al. // J. Viral Hepatit.- 1999.-Vol.6:-p.107-114.

128. Liang T.J. Combined Therapy for Hepatitis C Infection / TJ.Liang // The New England Journal of Medicine.-1998.-Vol.339,№21

129. Marcellini P. Response quded therapy: optimizing treatment know and the future / P. Marcellini, M.Rizzetto // Antivir.ther.-2008.-13. suppl. 1-2.

130. Manns M.P. Autoantibodies in chronic hepatitis: Diagnostic reagents and scientific tools to study etiology, pathogenesis and ceel biology / Manns M.P. // Progr. Liver Dis.- 1994.- Vol.12.- p.137-156.

131. Mason D.W. Subset of CD4+ T-cells and their role in autoimmunity / Mason D.W. //Phil. Trans. Soc. Lond. B.- 1993.-Vol.32.-p.51-56.

132. Missal G. Different clinical behaviors of acute HCV-infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response / Missal G. et al. // J.Clin. Invest.- 1996.- Vol.98. -№3- p.706 -714.

133. Mehta S. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis C virus / ■ S.Metha, J.M.Levey, H.L.Boncovsky // Clinics in Liver Disease.-2001.-Vol.5,4.-P.231-239

134. Mochizuki K.B7/BB-1 Expression and hepatitis activity in liver tissues of patients with chronic hepatitis C / Mochizuki K., Hayashi N., Katayama K., et al. // Hepatology.- 1999.- Vol.25.-№3- p.713-719.

135. Munthe-Kaas A.C. Phagocytosis in rat Kupffer cells in vitro / A.C. Munthe-Kaas // Exp Cell Res.- 1976.-V.99(2).- p.319-327.

136. Myers R. Interferon for interferon naive patients with chronic hepatitis C / Myers R., Regimbeau C., Thevenot T. et al. // Cochrane Database Syst. Rev.-2002. 2:CD000370-CD000370

137. Napoli J. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J.Napoli, G.A.Bishop, P.H.McGuinnes //Hepatology.-1996.-Vol.24.-p.759-765

138. Nathan C.F. The macrophage as an effector cell / G.E.Nathan H.W. Murvay, Z.A. Gohn?// New Engl; J; Med;- 1980.-V.303(ri).-p.622-626.

139. Nelson D;R. The role of hepatitis G virus-specific• cytotoxic T-lymphocy tes in chronic hepatitis G / D.RtNelson, G.G Marousis., G. Davis et al; // Jj Immunol.- 1997.- Vol. 158.- p. 1473-1481.

140. Nishiguchi S. Randomized .trial of effect of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active, hepatitis C with cirrhosis / Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S., et al. // Lancet.-1995.-Vol.346.rp. 10511055.

141. Nishiguchi S„ Randomized trial of effects ? of interferon alfa on incidence of; hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C whth cirrhosis / S. Nishiguchi Sj. T.Kuzoki , S.Nakatani et al;.: II Lancet.-1995.-V.-346.-P;1051-1055.

142. Odum N. Signal transduction by HLA class II antigens expressed on activated T-ceir / Odum N., Martin P.J., Schieven G.L. // Eur. J.Immunol.-1991.-Vol.-21.-№l,-p.l23-129. V

143. Orland J.R. Acute hepatitis C / J.R.Orland, N.L.Wright, S.Cooger II Hepatology.r 2001.- Vol.33.- p.321-327. /

144. Pape G.R. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis G virus / G.RPape, T.J.Gerlach, H.M.Diepoldier et al. // J. Viral Hepatit.- 1999.- Vol.6.- suppl. 1.- p.36-40. .

145. Radkowski M. Detection of active hepatitis G virus and hepatitis C virus /GB virus C replication in bone marrow in human subjects / M. Radkowski, J.Kubicka, E.Kisiel // Blood 2000.-Vol.95.-p.3986-3989

146. Rehermann B. Hepatitis C virus virus versus innate and adaptive immune responses; a tall of coevolution and coexistence / B. Rehermann // J Clin Invest.-2009.-Vol. 119(7).-p. 1745-1754

147. Roulot D. Role of transforming growth factor-p type 2 receptor in hepatic fibrosis in rats / Roulot D., Sevcsik A.M., Coste T. et al. // Hepatology. -1999.-Vol;29.-№6.-p;l 730-1738.

148. Sansonno D. Hepatitis C virus infection involves CD34(+) hematopoetic progenitor cells in hepatitis C virus chronic carrier /D.Sansonno; C.Lotosorier, . V.Cornacchiulo et al.//Blood 1998.-Vol.92.-p.3328-3337

149. Sene D. Hepatitis C virus associated,extra-hepatic manifestations : a review / Sene D., Limal N., Cocoub P. // Metabolic Brain Disease.- 2004.-Vol. 19.-p.357-381.

150. Serejo F. Interferon improves liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / Serejo F., Costa A., Ramalho F., et al. // Abstracts 35-th Annual* Meeting EASL.-2000.- April-May 3.-Rotterdam.-Abstr. -p.06-017.

151. ShiffmamM.L. Peginterferon alfa-2a and ribavirin'for 16 or 24 need in HCV genotype 2 or 3 / M.L.Shiffman, F.S.Shutter, B.R.Bacon et al. // New Engl, journal med. 2007, 357: 124-134.

152. Sherlock S. Antiviral therapy to chronic hepatitis C viral infection«/ Sherlock S. // J.Hepat.- 1995.-Volf.23.- №2.-p.3-7.

153. Tarantino L. Lenograstim in the treatment of severe neutropenia in patients treated with Peg-INF and ribavirin: the experience of a single hepatology unit. / L.Tarantino, A.De Rosa, O.Tambaro et al. // Infez Med.-2009.-17(l).-p.20-23

154. Trasey D.E. Prostaglandin synthesis inhibitors potentiate the* BCG-induced augmentation of natural killer cell activity / D.E.Trasey, N.F.Adkinson N.F. // J. Immunol.- 1980.-V.125(1).- p.136-141.

155. Tsai S.L. Cellular immune responses in patients with dual infections with hepatitis. B and C viruses: dominant role of hepatitis C virus / Tsai S.L., Liaw Y.F., Yen C.T. // Hepatology.- 1995.- Vok21.-p.908-912.

156. Tsai S.L. Detection of type 2-Like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity / S.L.Tsai, Y.F.Liaw, M.N.Chen et al. //Hepatology. -1997.-Vol.25.-p.449-458.

157. Tzukuma H. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. / H.Tzukuma, T.Hiyma, S.Tanaka et al. // N. Engl. J. Med.-1993.- Vol.328.-p.725-726

158. Wasley A. Epydemiology of hepatitis C virus: geographic, differences and temporal trends / A.Wasley, M.Alter // Semin Liver Dis. 2000:20:1-6.

159. Yan F. Study of expression of hepatitis C virus antigens and viral replication in extrahepatic tissues / F.Yan, F.Hao, L.Zhao // Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chin.- 2000.-Vol 8.- p.40-42

160. Zeuzem S. Peginterferon Alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / Zeuzem S., Feinman S.V., Rasenach J. et al. // N. Engl. J. Med.-2000.- Vol.343.-p. 1666-1672.

161. Zibert A. Early antibody response against hipervariable region I is associated with acute self-limiting infections of hepatitis C virus / A.Zibert, H.Meisel, W.Krass et al. //Hepatology. -1997.-Vol.25.-p.l245-1249.