Роль нарушений метаболизма гомоцистеина в развитии ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Алина, Асел Разаккызы

• Алина, Асел Разаккызы
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алина, Асел Разаккызы

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Факторы риска развития и клинические особенности течения ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа

1.2 Изменения перекисного окисления липидов, полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы при сердечнососудистых заболеваниях у больных сахарным диабетом

1.3 Нарушения системы гемостаза и их роль в развитии ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа.

1.4 Гипергомоцистеинемия - один из факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных.

2.2 Специальные методы исследования.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТЕТАЗЫ, НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ГОМОЦИСТЕИНА И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

3.1 Клинические особенности течения и клинико-биохимические факторы риска развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа

3.2 Роль полиморфизма генов метилентетрагидрофолатредуктазы и эндотелиальной NO-синтетазы в развитии ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа.

3.2.1 Результаты исследования полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы

3.2.2 Результаты исследования полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

3.3.1 Уровень гомоцистеина сыворотки крови у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.3.2 Содержание витамина Bi2 у больных сахарным диабетом 2 типа и его взаимосвязь с уровнем гомоцистеина.

3.4.1 Изменение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.4.2 Изменение коагуляционного гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа.

3.5 Взаимосвязь уровня гомоцистеина, генетических факторов и системы гемостаза, их роль в развитии ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль нарушений метаболизма гомоцистеина в развитии ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2-го типа»

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) 2 типа в связи с большой распространенностью и неуклонной тенденцией к росту, признанный неинфекционной эпидемией конца XX - начала XXI века, представляет собой серьезную медико-социальную проблему. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 300 миллионов человек [King Н. et al., 1998; Dawson K.G., 1999].

Прогноз течения СД, продолжительность жизни больных определяются скоростью развития и прогрессирования его сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертонии, нефропатии, ишемической болезни сердца (ИБС), церебрального атеросклероза [Дедов И.И., 2003; Демин А.А., 2003; Балаболкин М.И., 2005].

При СД 2 типа риск развития ИБС увеличивается в 2-4 раза по сравнению с популяцией без СД. Сердечно-сосудистые заболевания служат причиной смерти у 50-60% всех больных, страдающих СД [Keen Н., Fuller J.H., 2001; Mooradian A.D., 2003; Torp-Pedersen С. et al., 2003].

Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2 типа, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой - часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертонией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие [Панов А.В., Лаевская М.Ю., 2002; Чугунова Л.А. и соавт., 2004; Шестакова М.В., 2006; Gaede P.et al., 2003].

Несмотря на достаточный объем данных по факторам риска развития ИБС при СД 2 типа, статистика частоты и исхода поражений по-прежнему остается неутешительной. Не во всех случаях возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний при СД можно объяснить гипергликемией, артериальной гипертонией, курением и дислипидемией. Следовательно, поиск недостающих звеньев патогенеза ИБС остается чрезвычайно актуальной задачей [Александров А.А., 2001;

Арутюнов ГЛ., 2003; Терещенко С.Н. и соавт., 2005; Джахангиров Т.Ш., 2005].

В литературе обсуждается воздействие окислительного стресса, изменений гемостаза, иммунных нарушений на развитие сердечнососудистых осложнений при СД. Гипергликемия может оказывать влияние на гемостаз путем модулирования эндотелиальной продукции протеинов как коагуляционной, так и фибринолитической систем, а также их постсекреторного неферментативного гликозилирования

Дедов И.И. и соавт., 2003; Балаболкин М.И. и соавт., 2004]. Высокая концентрация глюкозы может способствовать развитию ускоренного атеросклероза путем прямого повреждения эндотелия или косвенно, через активацию перекисного окисления липидов [Соколов Е.И., 2002; Клебанова Е.М. и соавт., 2006].

В последнее время в литературе появились данные о новом метаболическом факторе риска сердечно-сосудистых осложнений -гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [Каган-Пономорев М.Я.,2004; Куликов В.П. и соавт., 2006; Warren С., 2002; Bonaa K.N. et al., 2006]. Обсуждается влияние 1 ГЦ на развитие макро - и микрососудистых осложнений СД. Предполагают, что при СД ГГЦ может усугублять эндотелиальную дисфункцию, ускорять развитие атеросклеротических процессов, вызывать оксидативный стресс, снижать тромборезистентность, повышать агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства [Рудницкая Т.А. и соавт., 2003; Chico A. et al., 1998; Ling Q., Hajjar K.A., 2000; The Homocysteine Studies Collaboration., 2002; Spence J.D. et al., 2005].

Исследование генов - кандидатов при изучении заболеваний, имеющих мультифакториальную природу, в том числе болезней сердечно-сосудистой системы, является актуальным направлением медицины. В настоящее время ведутся интенсивные работы по изучению генетических маркеров сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) - гена, кодирующего фермент эндотелиальную NO- синтетазу, участвующую в синтезе оксида азота (NO) и гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, осуществляющую реметилирование гомоцистеина (ГЦ) в метионин и их места в формировании этой патологии. В литературе достаточно публикаций о генетических нарушениях, роли ГЦ, изменениях его обмена при ССЗ [Спиридонова М.Г. и соавт., 2001; Мешков А.Н., 2005; Arai K.et al., 1997; Fletcher О., Kessling A.M., 1998; Gardemann A. et al., 1999; McCarty J.J. et al., 2004; Idzior-Walus B. et al., 2005]. Однако остаются малоизученными и противоречивыми данные о роли нарушений метаболизма ГЦ, полиморфизма генов участвующих в обмене ГЦ и перекисном окислении липидов, и изменений системы гемостаза в развитии ИБС при СД 2 типа.

Цель исследования. Определить роль нарушений метаболизма гомоцистеина в развитии и прогрессировании ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа на основании изучения клинических особенностей течения заболевания, полиморфизма генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO - синтетазы, изменений системы гемостаза для последующей разработки профилактических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения и факторы риска развития ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа.

2. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы и ecNOS4a/4b гена эндотелиальной NO - синтетазы у больных сахарным диабетом 2 типа и их влияние на развитие ишемической болезни сердца.

3. Определить уровень гомоцистеина в сыворотке крови и его взаимосвязь с содержанием витамина В12 при сахарном диабете 2 типа.

4. Изучить особенности состояния гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа и определить их роль в развитии ишемической болезни сердца.

5. Выявить взаимосвязь гипергомоцистеинемии с генетическими факторами (ген метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO-синтетазы), системой гемостаза, эндотелиальной дисфункцией, её влияние на развитие и прогрессирование ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа.

Научная новизна. Нарушение метаболизма ГЦ играет существенную роль в развитии ИБС при СД 2 типа: выявлено повышение уровня ГЦ у больных СД 2 типа с ИБС, которое зависело от наличия инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, от курения, высокого уровня среднесуточной гликемии, низкого содержания липопротеидов высокой плотности и витамина В12.

У больных СД 2 типа обнаружена ассоциация аллеля 4а гена, кодирующего фермент эндотелиальную NO - синтетазу (eNOS), участвующую в синтезе N0 и аллеля Т677 гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), осуществляющую реметилирование ГЦ в метионин, с ИМ.

Впервые получены данные о сочетании генотипа Т677Т гена МТГФР с ГГЦ у больных СД 2 типа с ИБС и ИМ в анамнезе. ГГЦ при генотипе Т677Т взаимосвязана с другими факторами риска ИБС: высоким уровнем гликированного гемоглобина и гликемии натощак, гипертриглицеридемией, низким содержанием липопротеидов высокой плотности.

Показано, что выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных СД 2 типа с ИБС обусловлены не только гипергликемией и гиперлипидемией, но и ГТЦ. При СД 2 типа с ИБС отмечена положительная взаимосвязь содержания ГЦ с уровнем фактора фон Виллебранда и D-димера.

Выявлена тенденция к изменениям сосудисто - тромбоцитарного гемостаза гомозиготном генотипе 4а/4а гена eNOS у больных СД 2 типа с ИБС и инфарктом миокарда в анамнезе. Генетические факторы через активацию перекисного окисления липидов, эндотелиальную дисфункцию и изменение функции тромбоцитов способствуют развитию ИБС при СД 2 типа.

Практическая значимость. Клинико - лабораторные и функциональные методы исследования у больных СД 2 типа выявили раннее развитие ИБС у лиц в возрасте до 50 лет, высокую частоту безболевой ишемии миокарда и атипичных симптомов ИБС и отсутствие влияния кардиоваскулярной формы автономной нейропатии на клинические проявления ИБС, что делает необходимым своевременное определение факторов риска ИБС и проведение инструментальных методов диагностики.

Выявленная ассоциация аллеля 4а гена eNOS, аллеля Т677 гена МТГФР с ИМ у больных СД 2 типа делает возможным использование генетического анализа для определения прогноза развития ИБС.

Определена взаимосвязь ГТЦ с развитием нарушений сосудисто -тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных СД 2 типа с ИБС. В связи с этим возможно проведение контролируемых клинических исследований коррекции этого нарушения.

Результаты исследования системы гемостаза подтвердили важную роль компенсации углеводного и липидного обмена в нормализации тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что может предупреждать или замедлять развитие ИБС у больных СД 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Гипергомоцистеинемия играет важную роль в развитии ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа. Для больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда в анамнезе характерна гипергомоцистеинемия, которая при гомозиготном генотипе Т677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы тесно взаимосвязана с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (высоким уровнем гликированного гемоглобина и гликемии натощак, гипертриглицеридемией, низким содержанием липопротеидов высокой плотности).

При сахарном диабете 2 типа и ишемической болезни сердца риск развития инфаркта миокарда ассоциирована с аллелем 4а гена, кодирующего фермент эндотелиальную NO - синтетазу, участвующую в синтезе оксида азота и аллелем Т677 гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, осуществляющую реметилирование гомоцистеина в метионин.

При наличии ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа имеются выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, обусловленные как гипергомоцистеинемией, так и гипергликемией и гиперлипидемией.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Алина, Асел Разаккызы

ВЫВОДЫ

1. Нарушение метаболизма гомоцистеина играет важную роль в развитии ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа. При наличии ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа гипергомоцистеинемия выявлена в 45,5%, при инфаркте миокарда в анамнезе в 56,8% случаях. На повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови оказывали влияние курение, высокое значение среднесуточной гликемии, низкое содержание липопротеидов высокой плотности и витамина В12.

2. При сахарном диабете 2 типа отмечена высокая частота безболевой ишемии миокарда (17,4%) и атипичных симптомов (59,4%) ИБС, хронической сердечной недостаточности (60,9%), и в 63,8% случаях раннее развитие ИБС (до 50 лет). Формированию ИБС способствовали длительное течение сахарного диабета и артериальной гипертонии, декомпенсация углеводного и липидного обмена, повышение содержания мочевой кислоты, высокий уровень систолического и диастолического артериального давления, наличие микроангиопатии.

2. При сахарном диабете 2 типа с ИБС аллель 4а гена эндотелиальной N0 - синтетазы ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда (OR=l,973, С.1.[1,067-3,650], х^4,?9, р=0,028). У больных сахарным диабетом и инфарктом миокарда в анамнезе аллель 4а гена эндотелиальной NO- синтетазы встречался достоверно чаще, чем в контрольной группе (Рк<0,05).

3. Больные сахарным диабетом 2 типа с инфарктом миокарда в анамнезе имели более высокую частоту встречаемости аллеля Т677 (х2=4,72, р=0,029), низкую встречаемость аллеля С677 (х2=4,72, р=0,029) и генотипа С677С (х2=5,24, р=0,022) гена метилентетрагидрофолатредуктазы по сравнению с контролем. Носители аллеля Т677 имели повышенный риск развития инфаркта миокарда (OR=l,879, C.I. [1,059-3,333], х2=4,72, р=0,029).

4. Сочетание генотипа Т677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с гипергомоцистеинемией у больных сахарным диабетом 2 типа с ИБС и перенесенным инфарктом миокарда тесно взаимосвязано с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: высоким уровнем гликированного гемоглобина и гликемии натощак, гипертриглицеридемией, низким содержанием липопротеидов высокой плотности (R2=0,99; р=0,014).

6. Сахарный диабет 2 типа характеризовался нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (повышался уровень фактора фон Виллебранда (Рк<0,001), 4-го тромбоцитарного фактора (Рк<0,05), (З-тромбоглобулина (Рк<0,001)). Показатели сосудисто - тромбоцитарного гемостаза взаимосвязаны с уровнем постпрандиальной гликемии (р<0,05), уровень фактора фон Виллебранда коррелирует с содержанием гомоцистеина (г=0,54, р<0,05).

7. У больных с сахарным диабетом 2 типа и ИБС наблюдались более выраженные изменения коагуляционного гемостаза: повышение уровня D-димера, ортофенантролинового теста и снижение активированного парциального тромбопластинового времени, антитромбина-Ш. При сахарном диабете 2 типа и ИБС выявлена достоверная взаимосвязь уровня D - димера с содержанием гликемии после еды (г=0,38, р<0,05) и гомоцистеина (г=0,32, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется определение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа с целью вторичной профилактики и лечения ишемической болезни сердца.

2. Для оценки прогноза и профилактики ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа рекомендовано определять полиморфизм ecNOS4a/4b гена, кодирующего фермент эндотелиальную N0 - синтетазу, участвующую в синтезе оксида азота и полиморфизм С677Т гена, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, осуществляющую реметилирование гомоцистеина в метионин.

3. При сахарном диабете 2 типа с ишемической болезнью сердца определение уровня гомоцистеина позволит выделить группу больных с гипергомоцистеинемией, имеющих повышенный риск тромбообразования.

168

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алина, Асел Разаккызы, 2007 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек / А.А. Александров // Consilium medicum. - 2001.- №10.- С. 464-468.

2. Аметов А.С. Микроальбуминурия у больных СД 2 типа и артериальной гипертензией. Возможности терапии / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, С.А. Косых // Проблемы эндокринологии. 2005. - №4. - С. 3-6.

3. Аметов А.С. Особенности безболевой ишемии миокарда у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Опыт применения персантина / А.С. Аметов, В.А. Орлов, С.С. Жестовский // Проблемы эндокринологии. -1997.-№4.-С. 9-12.

4. Аракелянц А.А. Поражение сердца при сахарном диабете / А.А. Аракелянц, С.Г. Горохова // Российский кардиологический журнал. -2004. №1. - С. 80-86.

5. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз / Г.П. Арутюнов // Сердце. 2003. - Т.З, №1. - С. 36-40.

6. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000.- 672 с.

7. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Учеб. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005.- 512 с.

8. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004.- №7. С. 90-97.

9. Баранов B.C. Гены «предрасположенности и генетический паспорт / B.C. Баранов, М.В. Асеев, Е.В. Баранова//Природа. 1999.- №3.- С.5-8.

10. Баранова Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Артериальная гипертензия.- 2004. №1. - С. 12-15.

11. Баринов В.Г. Плазменные, тромбоцитарные и эндотелиальные факторы в диагностике нарушений гемостаза и реологии крови у больных различными формами ИБС: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / В.Г. Баринов. Москва,2001.-67 с.

12. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган.

13. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. 56 с.

14. Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Ангиология и сосудистая хирургия.2002.-№1.-С. 65-71.

15. Бондарь И.А. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2004. - №2. - С. 24-29.

16. Бондарь И.А. Гипертрофия левого желудочка у больных сахарным диабетом: факторы риска и подходы к коррекции / И.А. Бондарь,

17. B.В. Климонтов // Сахарный диабет. 2004. - №4. - С. 42-46.

18. Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных /

19. C.А. Бугрова // Лечащий врач. 2000. - №5. - С. 30-33.

20. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз / П.А. Воробьев. М.: Ныодиамед, 2004. - 140с.

21. Воронько О.Е. Полиморфный минисателлит ecNOS4a/4b в гене эндотелиальной NO синтазы и сердечно-сосудистые заболевания / О.Е. Воронько, Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобалава и др. // Молекулярная биология. - 2000. - Т.34, №5. - С. 875-877.

22. Гуревич М.А. Безболевая ишемия миокарда / М.А. Гуревич // Российский медицинский журнал. 2005. - №6. - С. 49-52.

23. Дедов И.И. Диабетическое сердце: Causa Magna / И.И. Дедов, А.А. Александров // Сердце. 2004. - №1. - С. 5-8.

24. Дедов И.И. Перекисное окисление липидов и его значение в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Пособие для врачей./ И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева и др.. М.: Медицина для Вас, 2004.-88 с.

25. Дедов И.И. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс / И.И.Дедов, М.И.Балаболкин, Г.Г.Мамаева и др.. М., 2003. - 86 с.

26. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова -М.:Универсум Паблишинг, 2000,- 239 с.

27. Демин А.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии / А.А. Демин // Клиническая медицина. 2003. - №5. - С. 4-9.

28. Джахангиров Т.Ш. Сахарный диабет как проблема современной кардиологии / Т.Ш. Джахангиров // Кардиология. 2005. - №10. - С. 55-61.

29. Джеймс Р. Соуэрс. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания / Джеймс Р. Соуэрс., Мелвин А. Лестер. // Международный медицинский журнал. -1999.-№11-12.-С. 1-10.

30. Добронравов В.А. Гипергомоцистеинемия фактор риска сердечнососудистых поражений у диализных больных и в общей популяции / В.А. Добронравов, Р.В. Голубев // Нефрология. - 2004. - № 2. - С. 44-49.

31. Ефимов B.C. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза / B.C. Ефимов, А.К. Цакалов // Лабораторная медицина. -2005.-№2.- С. 28-32

32. Зб.Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. Казань, Из-во «ФЭН», 2000.- 308 с.

33. Каган-Пономорев М.Я. Почему вреден гомоцистеин? / М.Я. Каган-Пономорев // Ангиология и сосудистая хирургия 2004. - №1. - С. 45-50.

34. Камышева Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет / Е.П. Камышева // Кардиология. 1994. - №8. - С. 69-74

35. Капустин С.И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / С.И. Капустин, М.Н. Блинов, В.Д. Каргин и др. // Терапевтический архив. 2003. - №10. - С. 78.

36. Клебанова Е.М. Липидснижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин,

37. B.М. Креминская и др. // Терапевтический архив. 2006. - №8. - С. 67-70.

38. Кобалава Ж.Д. Мочевая кислота ключевое связывающее звено кардиоренального континуума? / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - №12. - С. 15-20.

39. Косянкова Т.В. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечнососудистая патология / Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев, И.А. Ковалев и др. // Медицинская генетика. 2003. - Т.2, №2. - С. 73-77.

40. Котельников М.В. Гипергомоцистеинемия: мост от теории к практике в лечении тромбофилий / М.В. Котельников // Кардиология. 2004. - №10.1. C. 102-106.

41. Куимов А.Д. Инфаркт миокарда у женщин / А.Д. Куимов. Новосибирск: Наука, 2006.-132 с.

42. Кудряшова О.Ю. Половые различия в состоянии системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Кудряшова О.Ю., Д.А.Затейщиков, В.Г.Баринов и др. // Кардиология. 2002. - №5. - С.29-33.

43. Кудряшова О.Ю. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №8. - С. 65-74

44. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. Чита: Степанов М.А., 2002. - 320 с.

45. Куликов В.П. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных коронарной болезнью сердца при1.1гипергомоцистеинемии / В.П. Куликов, М.В. Черникова, Г.И. Костюченко, и др. // Кардиология. 2006. - №5. - С. 9-16

46. Панкин В.З. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете / В.З. Ланкин, М.О. Лисина, Н.Е. Арзамасцева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - №7. - С. 48-51.

47. Лапотников В.А. Гемостаз при атеросклерозе, гипертонической болезни и сахарном диабете (патогенетические механизмы): автореф.дис.д ра. мед. наук / В.А. Лапотников. - Ленинград, 1991. - 39 с.

48. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / Н.А. Мазур // Терапевтический архив. -2003.-№3. -С. 86-88.

49. Макаров В.А. Патология гемостаза / В.А. Макаров // Патологическая физиология. 1998. - №4. - С. 40-48.

50. Мамедов М.Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа: в каких случаях следует применять статины? / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2006. - №3. - С. 90-96.

51. Манухина Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Е.Б. Манухина, И.В. Малышев // Российский кардиологический журнал. 2000. - №5. - С. 55-63.

52. Мареев В.Ю. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезависимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. -2003.-№ 10.-С. 5-11.

53. Марри Р. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес и др. М.: Мир, 1993. - №1. - С. 303-305.

54. Мешков А.Н. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца упациентов с семейной гиперхолестеринемией /

55. А.Н. Мешков, Д.В. Стамбольский, JI.A. Никитина и др. // Кардиология. -2005.-№7. -С. 10-14

56. Мкртумян A.M. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечнососудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция / A.M. Мкртумян, A.JI. Давыдов, С.В. Подачина и др. // Consilium medicum. 2004. - №9. - С. 640-645.

57. Мовчан Е.А. Прогрессирование гломерулонефритов (клинико гемостазиологическое исследование и подходы к лечению) : автореф. дис. .д-ра мед.наук / Е.А. Мовчан- Новосибирск, 2003. 39 с.

58. Морозов Ю.А. Влияние систем естественных антикоагулянтов и фибринолиза на величину после операционной кровопотери у больных с аортокоронарным шунтированием / Ю.А. Морозов, М.А. Чарная,

59. A.В. Гончарова и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. -2004. №4. - С. 9-13.

60. Мухин Н.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / Н.А. Мухин, С.В. Моисеев,

61. B.В. Фомин // Клиническая медицина. 2001. - №6. - С. 7-13.

62. Панов А.В. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии / А.В. Панов, М.Ю. Лаевская // Consilium medicum. 2002. - №11. - С. 560-564.

63. Панченко Е.П. Система гемостаза и фибринолиза у больных с различной распространенностью атеросклеротического поражения / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский, К.К. Давлетов и др. // Кардиология. 1995. - №4. -С. 18-23.

64. Папаян Л.П. Новые данные о метаболизме, физиологической функции фактора Виллебранда и его роли в патологии гемостаза / Л.П. Папаян // Биохимия животных и человека. -1991. вып.15. - С. 39-47.

65. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - №1. - С. 82-87.

66. Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность / Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, М.Н.Алехин и др. // Кардиология. 2003. - №10. - С .99-104.

67. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа: автореф. дис. . канд-та. мед. наук / Т.А. Рудницкая. Барнаул, 2003.- 22 с.

68. Рудницкая Т.А. Частота и коррекция гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2-го типа в условиях Сибири / Т.А. Рудницкая, З.С. Баркаган, М.А. Колпаков и др. // Сибирский консилиум. 2003. - № 2-З.-С. 28-31.

69. Сазонова О.В. Феномен перекисного окисления в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета (обзор литературы) / О.В. Сазонова, О.А. Никифоров, Л.Я. Суханова // Консилиум. 2000. - №6. - С. 73-76.

70. Северина А.С. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом / А.С. Северина, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2004. -№1. - С. 62-67.

71. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. -1997. №9. - С. 8083.

72. Соколов Е.И. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца / Е.И. Соколов // Терапевтический архив. 2002. - №1. - С. 40-43.

73. Соколов Е.И. Диабетическое сердце / Е.И. Соколов.- М.: Медицина, 2002.416 с.

74. Соловьев А.В. Внутрисосудистое свертывание крови у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Соловьев, Я.М. Ена, В.Р. Ермолина и др. // Терапевтический архив. -1991. №9. - С. 64-69.

75. Спиридонова М.Г. Анализ взаимосвязи полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза / М.Г. Спиридонова, В. А. Степанов,

76. B.П. Пузырев и др. // Генетика. 2000. - №9. - С. 1269-1273.

77. Спиридонова М.Г. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечнососудистых заболеваний / М.Г. Спиридонова, В.А. Степанов, В.П. Пузырев // Клиническая медицина. 2001. - №2. - С. 11-16.

78. Терещенко С.Н. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца) / С.Н. Терещенко, А.В. Голубев // Кардиология. 2003. - № 11. - С. 106-110.

79. Терещенко С.Н. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет /

80. C.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани, А.В. Голубев // Consilium medicum. 2005. -№5. - С. 364-368.

81. Федоткина Ю.А. Диагностическое и прогностическое значение Д-димера в клинике внутренних болезней / Ю.А. Федоткина, А.Б. Добровольский, Е.С. Кропачева и др. // Терапевтический архив. 2003. - №12. - С. 66-69.

82. Филиппов А.Е. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ишемической болезни сердца / А.Е. Филиппов, A.M. Ханджян, К.А. Солодухин и др. // Клиническая медицина. 2006. - №2. - С. 28-32

83. Хадипаш JI.A. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа / JI.A. Хадипаш, Н.В. Перова, М.Н. Мамедов // Проблемы эндокринологии. 2001. - №4. - С. 30-34.

84. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия / В.Н. Хирманов // Терапевтический архив. 2004. - №9. - С. 78-84.

85. Хубутия М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко. М.: Реафарм, 2004. -272 с.

86. Чазова Т.Е. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: факторы риска, клинические особенности, диагностика / Т.Е. Чазова, Ю.Б. Катхурия // Медицинская помощь. 2001. - № 5. - С. 28-32.

87. Чирков Ю.Ю. АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов человека при сахарном диабете / Ю.Ю. Чирков, И.А. Тыщук, И.С. Северина и др. // Вопросы медицинской химии. 1990. - Т.36, №4. - С. 20-22.

88. Чугунова JI.A. Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией (по результатам крупных международных исследований) / Л.А. Чугунова, М.Ш. Шахмалова, М.В. Шестакова // Consilium medicum. -2004. № 9. - С. 625-627.

89. Шальнова С.А. Распространенность курения в России. Результаты обследования национальной представительной выборки населения / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 1998. - №3. - С. 9-12.

90. Шевченко О.П. Гомоцистеин / О.П. Шевченко, Г.А. Олиференко, И.В. Червякова. М.: 2002.- 45 с.

91. Шестакова М.В. Многокомпонентный подход к лечению сахарного диабета и его осложнений (Лекция) / М.В. Шестакова // Терапевтический архив. 2006. - №10. - С. 33-36.

92. Шестакова М.В. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете / М.В. Шестакова // Кардиология. 1999. - №6. - С. 59-65.

93. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови // Под. ред. Ю.В. Наточина. М.: БИНОМ. 2000.-446 с.

94. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева, С.И. Капустин, М.Н. Блинов и др. // Медицинский академический журнал. - 2003.-Т.З.-С. 28-34.

95. Agewall S. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus / S. Agewall, J. Wikstrand, S. Ljungman et al. // Amer. J. Cardiol. 1997. -Vol.80.-P. 164-169

96. Alam M.S. Role of nitric oxide in host defense in murine Salmonellosis as a function of is antibacterial and antiapoptotic activities /M.S. Alam, T. Akaike, S. Okamoto et al. // Infect, and Immun. 2002. - Vol.70. - P. 3130-3142.

97. Amore A. Nonenzymaticically glycated albumin (Amadori adducts) enhances nitric oxide synthase activity and gene expression in endothelial cells / A. Amore, P. Cirna, S. Mitola et al. // Kidney Int. 1997. - Vol.51. - P. 27-35.

98. Arai K. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid arterial wall thickening and myocardial infarction risk in NIDDM / K. Arai, J. Jamasaki, J. Kajimoto et al. //Diabetes. 1997. - Vol.12. -P. 2102-2104.

99. Aijomand H. Platelets and Antiplatelet Therapy in Patients with Diabetes Mellitus / H. Arjomand, B. Roukoz, S.K. Surabhi et al. // J. Invasive Cardiol. -2003.-Vol.15.-P. 264-269.

100. Balkou B. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men / B. Balkou, M. Shipley, R.J. Jarrett et al. // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. - P. 360-367.

101. Barbato J.E. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome / J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, M. Overhaus et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2005. Vol.289. - P. 228-236.

102. Barrett Connor Е.М. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease? / E.M. Barrett - Connor // Diabetes Care. - 1997. - Vol.20. - P. 16201623.

103. Beckman J.A. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management / J.A. Beckman, M.A. Creager, P. Libby // JAMA. 2002. -Vol.287.-P. 2570-2581.

104. Best J.D. Diabetic dyslipidemia / J.D. Best, D.N. O'Neal // Drugs. 2000. -Vol.59.-P. 1101-1111.

105. Bolander Gouaille C. Focus on homocysteine and the vitamins involved in its metabolism / C. Bolander - Gouaille // Stringer Verlag (France). - 2002. -P. 263.

106. Bonaa K.H. For the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine Lowering and Cardiovascular Events after Acute Myocardial Infarction / K.H. Bonaa, I. Njolstad, P.M. Ueland et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. - 354. -P. 1578-1588.

107. Booth G. Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events / G. Booth, E. Wang // CMAJ. 2000. - Vol.163. - P. 21-29.

108. Bostom A.J. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease / A.J. Bostom, B.F. Culleton // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol.10. - P. 891-900.

109. Bots M. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study / M. Bots, L. Launer, J. Lindemans et al. // Arch Intern. Med. 1999. - Vol.159. - P. 38-44.

110. Boushey C.J. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease / C.J. Boushey, S.A. Beresford, G.S. Omenn, et al. // JAMA 1995. - Vol.276. - P. 1049-1057.

111. Brattstrom L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease the result of a metaanalysis / L. Brattstrom, D. Wilcken, J. Whrvik et al. // Circulation. 1998.- Vol.98. P. 2520-2526.

112. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology / D.S. Bredt // Free Rad. Res. 1999. - Vol.31 .-P. 577-596.

113. Brent A. Betaine / A. Brent // The American Journal of Gastroenterology. -2001. Vol.96. - P. 2534-2536.

114. Calvino J. et al. Atherosclerosis profile and microalbuminuria in essential hypertension / J. Calvino et al. // Amer. J. Kidney Dis. 1999. - Vol.34. -P. 996-1001.

115. Carr M.E. Diabetes mellitus. A hypercoagulable state / M.E. Carr // J. Diabet. Compl. 2001. - Vol.15. - P.44-54

116. Chan N.N. Nitric oxide and vascular responses in Type I diabetes / N.N.Chan, P. Vallance, H.M. Colhcan // Diabetologia. 2000. - Vol.43. - P. 137-147.

117. Cieslik G. Associations between serum lipids, homocysteine and В vitamin levels are related to C677T MTHFR gene polymorphism in patients with type 2 diabetes / G. Cieslik, B. Idzior -Walus, M. Sanak et al. // Diabetologia. 2005. -Vol.48.-P. 388.

118. Clark C.M. Type 2 diabetes and macrovascular disease: epidemiology and etiology / C.M. Clark, R.C. Perry // Am. Heart J. 1999. - Vol.138. - P. 330-333.

119. Colwell J.A. Treatment for the procoagulant state in type 2 diabetes / J.A. Colwell // Endocrinol. Metab. in North. Am. 2001. Vol. 30. P. 1011-1030.

120. Coppola A. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis / A. Coppola, G. Davi, V. De Stefano et al. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. -Vol.26.-P. 243-254.

121. Culleton B. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study / B. Culleton, M. Larson et al. // Ann. Intern. Med. -1999.-Vol.131.-P. 7-13.

122. D,Angelo A. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease / A. D'Angelo, G. Mazzola, L. Grippa et al. // Haemotologica. 1997. - Vol.82. -P. 211-219.

123. D'Angelo A. Homocysteine and thrombotic disease / A.D" Angelo, J. Selhub // Blood. 1997.-Vol.90.-P. 1-11.

124. Damsgaard E.M. Eight to nine year mortality in known non-insulin-dependent diabetes and controls / E.M. Damsgaard, A. Froland, O.D. Jergensen et al. // Kidney Int. 1992.- Vol.41.- P. 731-735.

125. Dawson K.G. Diabetes in the elderly: specific needs and guidelines for management / K.G. Dawson // Medicographia. 1999. - Vol.4. - P. 324-328.

126. De Jong C.Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia / C. De Jong, C.D. Stehouwer, M. Van-den-Berg et al. // Thromb. Haemost. 1997. -Vol.78.-P. 1332-1337.

127. Desfaits A.C. Normalization of plasma lipid peroxides, monocyte adhesion, and tumor necrosis factor-alpha production in NIDDM patients after gliclazide treatment / A.C.Desfaits, O.Serri, G.Renier // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. -P. 487-493.

128. Despres J.P. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease / J.P. Despres, B. Lamarche, P. Mauriege et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - P. 952-957.

129. Engbersen A. Thermolabile 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia / A. Engbersen, D. Franken, G. Boers et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.56. - P. 142-150.

130. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus// Diabetic Med. 1999. - Vol. 16. - P. 54-67.

131. Fang J. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES-I epidemiologic fallow up study. 1971-1992 / J. Fang, M. Alderman // JAMA. -2000. - Vol.283. - P. 2404-2410.

132. Fearman I. Autonomic neuropathy and painless myocardial infarction in diabetic patients: histologic evidence of their relationships / I. Fearman, E. Faccio, J. Melei et al. // Diabetes. 1977. - Vol.26. - P. 1147-1158.

133. Fletcher O. MTHFR association with arteriosclerotic vascular disease? / O. Fletcher, A.M. Kessling // Hum. Genet. 1998. - Vol.103. - P. 11-21.

134. Folsom A. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / A. Folsom, K. Wu, W. Rosamond // Circulation. 1997. - Vol.96. - P. 1106-1108.

135. Fox-Robichaud A. Inhaled NO reaches distal vasculatures to inhibit endothelium-but not leukocyte-dependent cell adhesion / A. Fox-Robichaud, D. Payne, P. Kubes // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.277. - P. 1224-1231.

136. Franchis R. Elevated total plasma homocysteine and 677C-T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease / R. Franchis, F. Mangini, A.D'Angelo et al. // Am. J. Hum. Genet. 1996. -Vol.59. - P. 262-264.

137. Fu W. Homocysteinemia attenuates hemodynamic resporanses to nitric oxide in vivo / W. Fu, N. Dudman, M. Perry, X. Wang // Atherosclerosis. 2002. -Vol.161.-P. 169-176.

138. Gaede P. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes / P. Gaede, P. Vedel, N. Larsen et al. // N. Engl. J. Med. -2003. Vol.348. - P. 383-393.

139. Gall M.A. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM / M.A. Gall, K. Borch-Jonhsen et al. // Diabetes. 1995. - Vol.44. -P. 1303-1309.

140. Gazzaruso C. Assessment of asymptomatic coronary disease in diabetic patients / C. Gazzaruso, A. Garzaniti, C. Falcone et al. // Diabetes Care. 2002. -Vol.25.-P. 1418-1424.

141. Gellekink H. Contribution of genetic factors to mild hyperhomocysteinemia / H. Gellekink, L.A. Kluijtmans, H.J. Blom et al. // NIA Exhibition Area 2003. 14 July.

142. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention / D. Genser // Cardiovasc. Rev. Rep. 2003. - Vol.24. - P. 253-258.

143. Ghali J.K. Influence of left ventricular geometric pattern on prognosis in patients with or without coronary artery disease / J.K. Ghali, Y. Liao, R.S. Cooper // Am. J. Cool. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1635-1640.

144. Graham M. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham, L. Daly, H. Refsum et al. // JAMA. 1997. - Vol. 277. - P. 1775-1781.

145. Gress T. Hypertension and hypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study / T. Gress,

146. F. Nieto, F. Shahar et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P.905-912.

147. Grundy S.M. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association / S.M. Grundy, I.J. Benjamin,

148. G.L. Burke et al. // Circulation. 1999. - Vol.282. - P. 1134-1146.

149. Gupta A. High homocysteine, low folate, and low vitamin B6 concentrations / A. Gupta, A. Moustapha, D.W. Jacobsen et al. // Transplantation. 1998. - Vol. 65.-P. 544-550.

150. Gustafsson I. Long-term prognosis of diabetic patients with myocardial infarction: relation to antidiabetic treatment regimen. The TRACE Study Group / I. Gustafsson, P. Hildebrandt, M. Seibaek et al. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21.-P. 1937-1943

151. Haffner S. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction

152. S. Haffher, S. Lehto, T. Ronnemaa et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 229-234.

153. Hanson R.L. Components of the «metabolic syndrome» and incidence of type 2 diabetes / R.L. Hanson, G. Imperatore, P.H. Bennett et al. // Diabetes. 2002. -Vol. 51.-P. 3120-3127.

154. Hansrani M. Homocysteine in myointimal hyperplasia / M.Hansrani, J.Gillespie, G. Stansby // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2002. - Vol. 23. - P. 310.

155. Harmon D. Genetic analysis of thermolabile variant of 5,10 methylentetrahydrofolate reductase as a risk factor for ischemic stroke / D.Harmon, R.M.Doyle, M.Raymond et al. // Arterisclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 208-211.

156. Hibi K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. Ishigami, K. Tamura et al. // Hypertension. -1998.-Vol.32.-P.521-526.

157. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Dose dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta - analysis of the randomized trials // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol.82. - P.806-812.

158. Hon W.V. Nitric oxide and liver disease: friend, foe, or just passerby? / W.V. Hon, K.H. Lee, H.E. Khoo // Ann. N Y. Acad. Sci. 2002. - Vol.962. -P.275-295.

159. Howard G. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators / G. Howard, D.O'Leary, D. Zaccaro et al. // Circulation. 1996. - Vol.93. - P.1809-1817

160. Jalal S. Silent myocardial ischemia and cardiac autonomic neuropathy in diabetics / S. Jalal, M.S. Alai, K.A. Khan et al. // J. Ass. Physicians India. -1999. Vol.47. - P.767-769.

161. Janand Delenne B. Silent myocardial ischemia in patients with diabetes / B. Janand - Delenne, B. Savin, M. Bory et al. // Diabetes Care. - 1999. -Vol.22.-P.1396-1400.

162. Janssen-Heininger Y.M. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor В / Y.M. Janssen-Heininger, M.E. Poynter, P.A. Baeuerle // Free Rad. Biol. Med. 2000. - Vol.28. -P.1317-1327.

163. Jeremy J.J. Homocysteine and cardiovascular disease in diabetes mellitus / J.J. Jeremy, N. Shukba, G.D. Angelini // Atherosclerosis. 2002. - Vol.164. -P.383-384.

164. Jermendy G. Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy / G. Jermendy, Z. Davidovitz, S. Khoor // Diabetes Care. -1994.-Vol.17.-P.1231-1232.

165. John S. Impaired endothelial functionin arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences / S. John, R.E. Schmieder // J. Hypertens. 2000. - Vol.18. - P.363-374.

166. Johnson R. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease / R. Johnson, S. Kivlighn, Y.G. Kim et al. // Am. J. Kidney Dis. 1999. -Vol.33. - P.225-234.

167. Juhan-Vague I. Thrombogenic and fibrinolytic factors and cardiovascular risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus / I. Juhan-Vague, M.C. Alessi, P. Vague // Ann. Med. 1996. - Vol.28. - P.371-380.

168. Julien J. Cardiac complications in non-insulin dependent diabetes / JJulien // J. Diab. Compl. 1997. - Vol.11. - P.123-130.

169. Kahleova R. Essential hypertension in adolescents: associations with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins / R. Kahleova, D. Palyzova, K. Zvara et al. //Am. J. Hypetens. 2002. - Vol.15. - P.857-864.

170. Kannel W.B. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study / W.B. Kannel, D.L. Mc Gee // Circulation. 1979. - Vol.59. - P.8-13.

171. Kannel W.B. Higgis m regional obesity and risk of cardiovascular disease: the Framinghem study / W.B. Kannel, L.A. Cuppels et al. // J.Clin. Epidemiol. -1991.-Vol. 44.-P. 183-190.

172. Kark J. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem / J. Kark, J. Selhub, B. Adler et al. // Ann. Int. Med. 1999. - Vol.131. - P.321-330.

173. Kark J.D. Plasma homocysteine and all-cause mortality in diabetes / J.D.Kark, J. Selhub, A. Bostom et al. // Lancet 1999. - Vol.353. -P.1936 -1937.

174. Karter Y. Endothelial dysfunction in sustained and white coat hypertension / Y. Karter, S. Aydyn, A. Curgunly et al. // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P.163.

175. Keen H. WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes / H. Keen, J.H. Fuller // Diabetologia. 2001. - Vol.44. - P.l-88.

176. King H. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and protections / H. King, R.S. Aubert, W.H. Herman // Diabetes Care. 1998.-Vol.21.-P.1414-1431.

177. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes / R. Klein // Diabetes Care. 1995. - Vol.18. - P.258-268.

178. Kojda G. Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure / G. Kojda, D. Harrisson // Cardiovasc.Res. 1999. - Vol.43. -P.562-571.

179. Kolpakov V. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells / V. Kolpakov, D. Gordon, T.J. Kulik // Circ. Res. 1995. - Vol.76. - P.305-309.

180. Krempf M. Reduction of atherothrombosis for continued health (REACH) registiy one-year results: cardiovascular event rates in patients with diabetes / M. Krempf, P. Steg, D. Bhatt et al. // Diabetologia. 2006. - Vol.49. - Suppl. 1. -P.231-232.

181. Kuusisto J. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects / J. Kuusisto, L. Mykkanen, K. Pyorala et al. // Diabetes. -1994. Vol.43. - P.960-967.

182. Laakso M. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes / M. Laakso, S. Lehto // Diabetes Rev. 1997. - Vol.5. - P.294-315

183. Langer A. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus / A. Langer, M.R. Freeman, P.W. Armstrong et al. // Am. J. Cardiol. 1992. -Vol.69. - P.67-72.

184. Lehto S. Serum uric acid is a strong predictor of stroce in patients with non -insulin dependent diabetes mellitus / S. Lehto, L. Niskanen et al. // Stroke. -1998.-Vol.29.-P.635-639.

185. Lehto S. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in viddle aged patients with NIDDM / S. Lehto, T. Ronnemaa, S. Yaffner et al. // Diabetes. - 1997. - Vol.46. - P.1354-1359.

186. Lentz S.R. Homocysteine inhibits von Willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum / S.R. Lentz, J.E. Sadler// Blood. 1993. - Vol.81. - P.683-689.

187. Lim S. Correlation of plasma homocysteine and mitochondrial DNA content in peripheral blood of healthy women / S. Lim, M. Kim, K. Park et al. // Atherosclerosis. 2001. - Vol.158. - P.399-405.

188. Ling Q. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine / Q. Ling, K.A. Hajjar // J. Nutr. 2000. - Vol.130. - P.373-376.

189. Lopaschuk G.D. Metabolic abnormalities in the diabetic heart / G.D. Lopaschuk // Heart Fail Rev. 2002. - Vol.7. - P.49-59.

190. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia / J.Loscalzo // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98. - P.5-7.

191. Loscalzo J. Homocysteine Trials Clear Outcomes for Complex Reasons / J. Loscalzo //N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - P. 1629-1632.

192. Lyons T.S. Oxidezed low density lipiproteins: a role in the pathogenesis of atherosclerosis in diabetes? / T.S. Lyons // Diabet. Med. 1991. -Vol.8. - P.411-419.

193. Ma J. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicans / J. Ma, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens et al. // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.2410-2416.

194. Malinow M.R. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease / M.R. Malinow, P.B. Duell, D.L. Fess et al. //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 38. - P.1009-1015

195. Martin J. Role of nitric oxide in physiological conditions / J. Martin, M.A. Rodriquez-Martinez// Pharmacol. Ther. 1997. - Vol.75. - P.l 11-134.

196. Mayer N.J. The molecular and cellular biology of heart failure / N.J. Mayer, S.A. Rubin // Curr. Opm. Cardiol. 1995. - Vol.10. - P.238-245.

197. Meigs J.B. Fasting plasma homocysteine levels in the insulin resistance syndrome. The Framingham offspring study / J.B. Meigs, P.E. Jacgues, J. Selhub, et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol.24. - P.1403-1410.

198. Meeking D.R. Endothelial dysfunction in Tyhe 2 diabetic subjects with and without microalbuminuria / D.R. Meeking et al. // Diabet. Med. 1999. -Vol.16.-P.841-847.

199. Meleady R. Does homocysteine contribute to post menopausal vascular disease risk / R. Meleady, P. Verhoef, L. Daly et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1997. Vol.145. - P.2349-2351.

200. Merlini P.A. Current status of coagulation markers in ischemic heart disease: Markers of coagulation activation / P.A. Merlini, D. Ardissino // Thromb. and Haemost. 1997. - Vol.78. - P.276-279.

201. Mooradian A.D. Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: current managament guidelines / A.D. Mooradian // Arch Intern. Med. 2003. - Vol.163. - P.33-40.

202. Moriarity J. Serum uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / J. Moriarity, A. Folsom,

203. C. Iribarren et al. // Ann. Epidemiol. 2000. - Vol.10. - P. 136-143.

204. Morita H. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemia stroke in Japanese / H. Morita, H. Kurihara, S. Tsubaki et al. // Arterioscleros. Thrombos. Vase. Boil. 1998. - Vol.18. - P. 1465-1469.

205. Morita H. Genetic polymorphism of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease / H. Morita, J. Taguchi, H. Kurihara et al. // Circulation. 1997. - Vol.95. - P.2032-2036.

206. Mudd S.H. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology / S.H. Mudd, J.D. Finkelstein, H. Refsum et al. // Arterioscler. Thromb.Vase. Biol. 2000. - Vol.20. - P.l704-1706.

207. Mullarkey C.J. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes / C.J. Mullarkey,

208. D. Edelstein, M. Brownlee // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. -Vol.173. - P.932-939.

209. Murrillo-Carretero M. Antiproliferative effect of nitric oxide on epidermal growth factor-responsive human neuroblastoma cells / M. Murrillo-Carretero, MJ. Ruano, E.R. Matarredona et al. // J. Neurechem. 2002. - Vol.83. -P.119-131.

210. Niakan E. Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy / E. Niakan, Y. Harati, L.A. Rolak et al. // Arch. Intern. Med. -1986. Vol.146. - P.2222-2230.

211. Nygard O. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study / O. Nygard, S.E. Vollset, H. Refsum et al. // JAMA. 1995. - Vol.274. - P. 1526-1533.

212. Oishi K. The significance of serum homocysteine levels in diabetic patients on haemodialysis / K. Oishi, Y. Nagake, H. Yamasaki et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol.15. - P.851-855.

213. Ono H. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticonvulsione / H. Ono, A. Sakamoto, T. Eguchi et al. // Metabolism. 1997. - Vol.46. -P.959-962.

214. Osende J.L. Blood thrombogenecity in type 2 diabetes mellitus is associated with glycemic control / J.L. Osende, J.J. Badimon, V. Fuster et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol.38. - P.1307-1312.

215. Panahloo A. Diminished fibrinolysis in diabetes mellitus and its implication for diabetic vascular disease / A. Panahloo, S. Yudkin // J. Cardiovascular Risk. -1997.-Vol.19.-P.122-128.

216. Parving H.H. Microalbuminuria in essential hypertension and diabetes mellitus / H.H. Parving // J. Hypertension. 1996. - Vol.14. - P. 89-94.

217. Passaro A. Factors influencing plasma homocysteine levels in type 2 diabetes / A. Passaro, H.D'Elia, P.L. Pareschi et al. // Diabetes Care. 2000. - Vol.23. -P.420-421

218. Pearson J.D. Endothelial cell function and thrombosis / J.D. Pearson // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 1999. - Vol.12. - P.329-341.

219. Refsum H. Facts and recommendation about total homocysteine determinations: an expert opinion / H. Refsum, A.D. Smith, P.M. Ueland et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol.1. - P.l-32.

220. Ridker P.M. Plasma concentration of crosslinced fibrin degradation product (D-dimer) and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, A. Cerscus et al. // Circulation. 1995. -Vol.90. - P.2236-2240.

221. Robinson K. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate / K.Robinson, E.L.Mayer, D.P.Miller et al. // Circulation. 1995. - Vol.92. -P.2825-30.

222. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease / F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.82. - P.610-619.

223. Runzo C. Serum uric acid is not a predictor of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Casale Monferrato Study / C. Runzo, G. Bruno, G. Bargero et al. // Diabetologia. 2006. - Vol.49. - P.241 -242.

224. Sakamoto T. Haemostatic function and ischaemic disease / T. Sakamoto, S. Ito, H. Yoshikawa // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001. - Vol.239. - P.865-871.

225. Sartori C. Effects of sympathectomy and nitric-oxide synthase inhibition on insulin's vascular actions in humans / C. Sartori, I. Trueb, P. Nicod et al. // Hypertension. 1999. - Vol.34. - P.586-589.

226. Sasieni P.D. From Genotypes to Genes: Doubling the Sample Size / P.D. Sasieni // Biometrics. -1997. Vol.53. - P.1253-1261.

227. Savage P.J. Cardiovascular complications of diabetes mellitus: what we know and what we need to know about their prevention / P.J. Savage // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol.124. - P.123-126

228. Schernthaner G. Приоритеты в управлении сахарным диабетом 2 типа: предупреждение поздних сосудистых осложнений / G. Schernthaner // Медикография . 2004. - №1. - С.36-47.

229. Scherrer U. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity / U. Scherrer, C. Sartori // Eur. J. Endocrinol. 2000. - Vol.142. - P.315-323.

230. Sheetz M.J. Molecular understanding of hyperglycemia's adverse effects for diabetic complications / M.J. Sheetz, G.L. King // JAMA.- 2002. Vol. 288. - P. 2579-2588.

231. Schneider J. Wordwide distribution of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation / J. Schneider, D. Rees, Y.T. Liu, J. Gleeg // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62. - P.1258-1260.

232. Sowers J.R. Insulin and insulin-like growth factor in normal and pathological cardiovascular physiology / J.R. Sowers // Hypertension. 1997. - Vol.29. -P.691-699.

233. Spallone V. Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin-dependent and non insulin-dependent diabetes / V. Spallone, M.R. Maiello, E. Cicconetti et al. // Diabetes. Res. Clin Pract. 1997. - Vol.34. - Suppl.3. -P. 169-179.

234. Spence J.D. Vitamin Intervention for Stroke Prevention trial: an efficacy analysis / J.D. Spence, H. Bang, L.E. Chambless et al. // Stroke. 2005. -Vol.36. - P.2404-2409.

235. Staessen J.A. Treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: further evidence from the systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial / J.A. Staessen, L. Thijs, J. Gasowski et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol.82. -P.20-22.

236. Stein J. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease / J. Stein, P. Mc Bride // Arch Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 1301-1306.

237. Steiner G. Hyperinsulinemia and triglyceride-rich lipoproteins / G. Steiner, G. Lewis // Diabetes. 1996. - Vol.45. - P.24-26.

238. Steiner G. Risk factors for macrovascular disease in type 2 diabetes. Classic lipid abnormalities / G. Steiner // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P.6-9.

239. Stratton I.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35); prospective observational study / I.M. Stratton, A.I. Adler, H.A. Neil et al. // BMJ. 2000. - Vol.321. -P.405-412.

240. Tapiero H. Arginine / H.Tapiero, G.Mathe, P.Couvreur et al. // Biomed. And Pharmacother. 2002. - Vol.56. - P.439-445.

241. Tawakol A. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans / A.Tawakol, M.Forgione, M.Stuehlinger et al. // JACC. 2002. -Vol.40.-P.1051-1058.

242. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine Lowering with Folic Acid and В Vitamins in Vascular Disease // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol.354. - P.1567-1577.

243. The Homocysteine Studies Collabration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol.288. -P.2015-2022.

244. Torp-Pedersen C. Diabetes mellitus and cardiovascular risk: just another risk factor? / C. Torp-Pedersen, C. Rask-Madsen, I. Gustafsson et al. // Eur. Heart J. -2003.-Vol.5.-P.23-32.

245. Tripodi A. Markers of activated coagulation and their usefulness in the clinical laboratory / A. Tripodi, P.M. Mannucci // Clin. Chem. 1996. - Vol.42. -P.664-669.

246. Turner R. Risk factor for coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus (UKPDS 23) / R. Turner, H. Millns, H. Neil et al. // BMJ. -1998.-Vol.316.-P.823-828.

247. Ubbink J. Vitamin В12, vitamin B6, and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia / J.Ubbink, W.J.Vermaak, A.Van der Merwe et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol.57. - P.47-53.

248. Ueland P.M. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk / P.M.Ueland, H.Refsum, S.F.Beresford et al. // Am. J. Clin. Nutrition. 2000. -Vol.72.-P.324-332.

249. Van Guldener C. Homocysteine and renal disease / C.Van Guldener, K.Robinson // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol.26. - P. 313-324.

250. Van Der Put N. A second mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects? / N.Van Der Put, F. Gabreels, E. Stevens et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. -P.1044-1051.

251. Verhaar M.C. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hyperhomocysteinemia / M.C. Verhaar, R.M. Wever, J.J. Kastelein et al. // Circulation. 1998. - Vol.97. - P.237-241.

252. Vijan S. Treatment of hypertension in type 2 diabetes mellitus: blood pressure goals, choice of agents, and setting priorities in diabetes care / S.Vijan, R.A. Hayward // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol.138. - P.593-602.

253. Vinik A.J. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A.J. Vinik, T. Erbas, T.S. Park et al. // Diabetes Care.-2001.-Vol.24. -P. 1476-1485.

254. Voutilainen S. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels / S. Voutilainen, J.D. Morrow, L.J. Roberts et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol.19. - P.1263-1266.

255. Wackers F.J. Detection of silent Myocardial ischemia in Asymptomatic Diabetic subjects (DIAD study) / F.J. Wackers, L.H. Young, E.J. Barret et al. // Diabetes Care. 2004. - Vol.27. - P. 1954-1961.

256. Wald D.S. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta analysis / D.S. Wald, M. Law, J.K. Morris // Br. Med. J. - 2002. -Vol.325.-P. 1202-1208.

257. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine / C. Warren // Prog. Cardiovasc. Nurs. 2002. - Vol.17. - P.35-41.

258. Weir B.S. Statistical Data Analysis II. Methods for Discrete Population Genetic Data, Chpt.3 Disequilibrium, 91-140 Sinauer Associates. 1996. USA.

259. Weisbrod R.M. Effect of elevated glucose on cyclic GMP and eicosanoids produced by porcine aortic endothelium / R.M. Weisbrod, M.L. Brown, R.A. Cohen // Atheroscler. Thromb. 1993. - Vol.13. - P.915-923.

260. Welch G., Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis / G. Welch, J. Loscalo //New. Engl. J. Med. 1998. - Vol.338. - P. 1042-1050.

261. Welch G. Hyperhomocysteinemia and atherotrombosis / G. Welch, G. Upchurch, J. Loscalzo // Ann. NY. Acad. Sci. 1997.-Vol. 811.- P.48-58.

262. Wendt T. Glucose glycation, and RAGE: implications for amplication of celular dysfunction in diabetic nephropathy / T. Wendt, N. Tanji, J. Gao et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol.14. - P.1383-1395.

263. Wotherspoon F. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D. Laight, K. Shaw et al. // Br. J. Diabetes. Vase. Dis. 2003. - Vol.3. - P.334-340.

264. Xie L. Vasodilatation function in elder hypertensive with and without diabetes mellitus / L. Xie, Y. Yan, P. Li et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 162.