Частота сердечных сокращений - фактор риска ХСН: патофизиология, фармакологическая коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Дулаева, Марина Сталинировна

• Дулаева, Марина Сталинировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дулаева, Марина Сталинировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Условные обозначения и сокращения

2. Введение

3. Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология ХСН

1.2. Определение и классификация ХСН

1.3. Патофизиология ХСН

1.4. Дефицит магния и его роль в патогенезе ХСН

1.5. Лечение ХСН

4. Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Методы лечения

2.4. Статистический анализ

5. Глава 3. Результаты клинического и функционального обследования больных ХСН

6. Глава 4. Результаты клинического и функционального обследования больных ХСН после лечения

7. Глава 5. Обсуждение полученных результатов обследования и лечения больных ХСН

8. Выводы

9. Практические рекомендации

10. Список литературы

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

дэхокг - доплерэхокардиография

эхокг - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

хсн - хроническая сердечная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

им - инфаркт миокарда

ХОБЛ - хронические обструктивные болезни легких

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тмдплж - трансмитральный диастолический поток левого желудочка

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения волокон миокарда

КДО - конечный диастолический объем

ксо - конечный систолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

УЕ - скорость потока раннего диастолического наполнения

желудочка

УА - скорость потока позднего диастолического наполнения

желудочка

отЕ - время замедления пика Е

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления желудочка

СН - СФВЛЖ - сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота сердечных сокращений - фактор риска ХСН: патофизиология, фармакологическая коррекция»

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в экономически развитых странах (Северная Америка, страны Европы) по частоте встречаемости занимает ведущее место в структуре инвалидизации и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний среди социально -значимой группы населения, что документируется данными американских, европейских и российских эпидемиологических исследований [1,9,14,42,46,66,102,114,119].

В настоящее время, социальная значимость ХСН подтверждается 900 ООО случаев ежегодной госпитализацией больных этой патологии в США и затратами более 10 млрд. долларов на лечение. В развитых страна Америки и Европы 2 - 3% из бюджета здравоохранения расходуются на лечение больных ХСН и превышают затраты на лечение онкологических заболеваний и ИМ вместе взятых. Финансирование стационарного лечения ХСН составляют 70 - 80% средств, выделяемых на лечение этого заболевания, что делает койко-день больного ХСН «золотым» [9,11,46,100,106].

Другая сторона социальной проблемы ХСН - прогрессирующий рост количества пациентов с этой патологией, которые представлены в недавно проведенных многоцентровых исследованиях (SAVE, SOLVD, CONSENSUS, ЭПОХА-О-ХСН и др.) [9,10,40,60,91,104,109,126,159].

В настоящее время достигнутые знания о механизмах развития симптомокомплекса ХСН, на основе экспериментальных и клинических исследований, включая гемодинамические расстройства, адаптационные и дезадаптационные изменения со стороны тканевой и системной ренин — ангиотензин - альдастероновой системы (РААС), позволили достичь существенных положительных результатов в профилактике и лечении этой патологии [8,13.15,19,36,80,82,142,149]. Тем не менее, низкое качество жизни, частая и длительная госпитализация, высокая инвалидизация и

летальность среди этих пациентов не внушают оптимизма кардиологам во всем мире [4,10,32,62,101,108].

«Парадокс» роста количества пациентов ХСН, при очевидных успехах лечения ИБС, артериальной гипертонии, являющихся основными причинами этой патологии, объясняется большей выживаемостью пациентов способных «дождаться» развития ХСН в более позднем периоде заболевания [16,23,24,121].

Вторая составляющая актуальности проблемы диагностики, профилактики и лечения ХСН - частое сочетание с другими заболеваниями органов (полиморбидность) и систем человеческого организма, что затрудняет диагностику и подбор адекватной терапии для этой патологии.

В настоящее время существуют убедительные клинические данные о взаимосвязи высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ), в частности с формированием ИБС, развитием ХСН и смертностью от этих патологий.. Еще в 1986 и 1996 годах, прогностическое значение стойкого повышения ЧСС, как риска внезапной смерти (ВС), было подтверждено крупными Гетеборгским и Фрамингемским эпидемиологическими исследованиями.

Действительно частота сердечных сокращений (ЧСС) -физиологический параметр, наиболее часто исследуемый в ежедневной врачебной практике при оценке функционального состояния пациента [30,35,38,65,76,103,112,129]. Число сердечных сокращений - динамичный параметр и совместно с величиной ударного объема определяют эффективность насосной деятельность сердца (МО л\мин = УО мл ■ ЧСС в минуту) адекватно «сиюминутным» метаболическим нуждам организма.

Стойкое увеличение ЧСС может свидетельствовать о наличии сердечно-сосудистых заболеваниях, играет непосредственную роль в патогенезе атеросклротических повреждений магистральных сосудов сердца. Существуют убедительные доказательства, подтверждающие, что повышение ЧСС является предиктором общей и сердечно-сосудистой

смертности в популяции здоровых и ассоциированных с болезнью людей [31,35,76,129,136]. По меньшей мере, 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что ... «Повышенная ЧСС - независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» [13,23,37,73,85,106].

В 2007 году в новые Европейские рекомендации для клинической практики по профилактике и лечению ССЗ, ЧСС включена как фактор риска наряду с традиционными - артериальная гипертензия, сахарный диабет, атерогенная дислипидемия, курение [28,96,144]. Исходная повышенная ЧСС в покое является неблагоприятным прогностическим признаком, оказывающим влияние на качество и прогноз жизни у больных ИБС, ХСН и перенесших ИМ.

Все выше изложенное определяют актуальность изучения патофизиологических основ влияния ЧСС на развитие ХСН? оптимизации лечебных и профилактических мероприятий.

Цель исследования:

Изучение влияния ЧСС на параметры насосной деятельности сердца и качество жизни больных, оптимизация фармакотерапии ХСН.

Задачи исследования;

1. Оценить влияние ЧСС, как фактора риска, на тяжесть состояния (функциональный класс ХСН) и качество жизни (КЖ) больных ХСН;

2. Изучить влияние ЧСС на показатели диастолической и систолической функции миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН;

3. Выявить частоту наличия дефицита магния и оценить его влияние на состояние диастолической и систолической функции миокарда левого желудочка;

4. Оценить влияние кардиоселективного (3-адреноблокатора бисопролола (Бисогамма) на показатели внутрисердечной гемодинамики и клиническое течение ХСН;

5. Сформулировать алгоритм оптимизации ритмурежающей фармакотерапии ХСН на основе наличия дефицита магния и тяжести ФК ХСН.

Научная новизна работы.

Впервые, в отечественной клинической практике проведено изучение влияния ЧСС на показатели диастолической функции левого желудочка. На основе полученных результатов показана взаимосвязь увеличения ЧСС в покое с развитием «незавершенной диастолы» миокарда левого желудочка, как основы прогрессирования ХСН и ее клинических проявлений. Показана прогностическая значимость стойкого увеличения ритма сердечной деятельности в покое (более 70 ударов в 1 минуту) как фактора ухудшающего качество жизни.

Впервые была предпринята комплексная клинико-функциональная оценка эффективности дифференцированного включения

кардиоселективного [3-адреноблокатора бисопролола (Бисогамма) и препарата магния (Магнерот) в стандартную программу лечения ХСН; доказана их терапевтическая значимость в коррекции клинических проявлений сердечной недостаточности и улучшения качества жизни больных.

На основании полученных данных предложена гипотетическая схема влияния ЧСС на состояние эффективной диастолы и сократительной функции левого желудочка, функционального состояния сердца как насоса и тяжесть течения ХСН.

Практическая значимость работы.

Показано, что у пациентов с ХСН, ЧСС является независимым предиктором качества жизни, а по данным литературы, еще и фактором риска сердечно-сосудистой и общей смертности.

Для улучшения качества жизни у пациентов ХСН по данным проведенного исследования определен целевой уровень ЧСС - 60-65 ударов в 1 минуту.

Эффективность брадикардизирующей фармакологической терапии ХСН определяется типом гемодинамики и состоянием диастолы, а также наличием сопутствующего дефицита магния.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Частота сердечных сокращений - непостоянная величина, являясь важной составляющей адаптационных механизмов организма, позволяющая сердечному выбросу соответствовать меняющимся метаболическим потребностям организма, в том числе самого миокарда, оказывает прямое влияние на качество и продолжительность жизни больных ХСН.

ЧСС в покое - независимый фактор риска прогрессирования ХСН, сердечно-сосудистой и общей летальности среди пациентов обоих полов, в основе которых лежат нарушения со стороны эффективной диастолы ЛЖ.

Включение в программу лечения ХСН фармакологических препаратов с брадикардизирующей направленностью (3-адреноблокатора бисопролола, препарата магния достоверно оказывает терапевтическую эффективность на качество жизни.

Бисопролол (Бисогамма) не оказывает отрицательного инотропного эффекта на сократительную функцию миокарда, что расширяет его терапевтические возможности при лечении ХСН [55,75,83,94].

Дефицит магния, диагностируемый по длительности (^Т интервала (превышающей должную величину), имеет место в 37,8% случаев ХСН, усугубляет течение ХСН и требует соответствующей коррекции при патогенетически обоснованной комбинированном терапии ХСН.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована на заседании кафедры неотложные состояния в клинике внутренних болезней, ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова - июнь 2012 года.

Результаты исследования доложены на I съезде терапевтов Приволжского Федерального округа 20-21 октября 2011 г. (Саратов); на VI

Национальном конгрессе терапевтов 23- 25 ноября 2011г. (Москва); XI международном конгрессе «ЕиготесИса-Наппоуег 2012» 31.05.-01.06.2012 г. (Ганновер).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследований на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами (включая проведение ЭхоКГ -исследования, ЭКГ исследования, участие в поведении лабораторных исследований), статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов, разработке практических рекомендаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ в научных медицинских журналах, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы - 160 источников (76 отечественных и 84 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 18 таблицами и 30 рисунками.

Практический выход работы - включение в комбинированную программу лечения ХСН препаратов с брадикардизирующим эффектом (кардиоселективные (3-блокаторы, препараты магния) у пациентов с исходно высокой ЧСС в покое (> 70 сокращений в 1 минуту) в терапевтических стационарах 14 ГКБ им. В.Г. Короленко, являющейся клинической базой кафедры «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.

За помощь в выполнении работы я приношу благодарность:

• Главному врачу ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко - д.м.н., профессору Гайнулину М.М.;

• Сотрудникам кафедры неотложные состояния в клинике внутренних болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;

• Руководителю кафедры - д.м.н., проф. Шилову Александру Михайловичу за методологическую помощь в проведении исследования и оформление работы;

• Всем сотрудникам отделения кардиологии, терапии, функциональной диагностики и сотрудникам клинической лабораторий ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко, на базе которой поводилось данное исследование.

Глава 1 Обзор литературы

Современная кардиология - наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердца как насоса в норме и при патологии. В настоящее время, без четкого представления о механизмах энергетических процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях, обеспечивающих функциональное состояние диастолы, сократительной способности миокарда и насосной деятельности сердца, невозможно решать практические вопросы патогенеза поражения сердечной мышцы. Знание и понимание этих процессов позволит наметить рациональные пути лечения и эффективные методы предупреждения развития сердечной недостаточности (СН).

В клинической практике СН подразделяют на острую (ОСН) и хроническую (ХСН), для которой характерна периодичность нарастания эпизодов обострения (декомпенсация), проявляющихся усилением симптомов - одышка, физическая слабость и клинических признаков - отеки, тахикардия.

ХСН - неспособность сердца как насоса перекачивать объемы крови адекватно метаболическим нуждам организма (энергетическое обеспечение основного обмена) в условиях покоя или физической нагрузки. ХСН - одно из частых и наиболее трудно поддающихся терапии заболеваний, занимает доминирующее место в инвалидизации и структуре летальности от сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения земного шара [9,10,11,50,90,126].

В 1991 году Dzau V. и Braunwald Е. сформулировали понятие единого «сердечно-сосудистого континуума», которое в течение последних 20 лет конца XX и начала XXI веков прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине «континуум» (от английского «continuous» - постоянный, непрерывный) подразумевает

непрерывную последовательность этапов развития заболевания - от факторов риска (ФР) до летального исхода [93].

Современные рекомендации по диагностике и лечению ССЗ большое значение придают выявлению и коррекции ФР развития патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» - ЧСС, ожирение, уровень холестерина, уровень АД, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» - возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез; «.мягкие» ФР - низкий уровень ЛГТВП и а-липопртеина, высокий уровень С-реактивного протеина, гомоцистеина, мочевой кислоты, тканевого активатора плазминогена-1, НФО-а, ИЛ и т.д. [10,12,42,86,99].

Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС. При этом совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). (Рис.1)

Риск развития ССЗ Рис.1. Диаграмма распределения риска развития ССО в зависимости от

частоты сочетания различных ФР.

Следует особо выделить, что возникновение или прогрессирование одного заболевания часто является ФР возникновения или прогрессирования

других заболеваний ССС, в первую очередь это ХСН. При этом возникновение и прогрессирование заболевания является эволюционным процессом, в котором одно событие становится логическим продолжением предшествующего состояния и предиктором последующего. То есть, ФР, клинические проявления и исходы ХСН - явления взаимосвязанные, а наиболее вероятным связующим звеном этих процессов являются нарушения функционального состояния сердца как насоса.

В текущих Национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, ЧСС не декларируется как один из ведущих факторов риска в развитии тяжести клинической картины, качества и прогноза жизни у этой категории больных [24].

Однако, в настоящее время документально показана (данные мета-анализа McAlister) независимая роль ЧСС в формировании качества и прогноза жизни пациентов с ХСН. Улучшение прогноза пациентов с ХСН определяется выраженностью снижения ЧСС и наоборот - с учащением ЧСС качество и прогноз жизни пациентов с этой патологией ухудшаются в геометрической прогрессии. Состоятельность этого подхода полностью подтвердилось недавно завершившимся крупным, проспективным исследованием SHIFT, в которое вошло более 6,5 тысячи пациентов с ХСН из 37 стран, с длительностью наблюдения в среднем до 2 лет лечения. Результаты исследования SHIFT свидетельствуют: уменьшение ЧСС в среднем на 10,9 сокращений в минуту после 28 дней лечения сопровождается снижением риска развития смерти от ССЗ на 18% [35,128].

При более длительном контроле уровня ЧСС (3 месяца лечения) -частота госпитализации по поводу ХСН уменьшилась на 20% (р<0,001), риск смерти от ХСН снизился на 26% [3,35,68,70,95,110].

Таким образом, фармакологический контроль ЧСС является самостоятельной целью лечения ХСН с оптимальным уровнем - 60 сокращений в минуту.

1.1.Эпидемиология ХСН

В настоящее время профилактика и лечение ХСН являются одной из главных интернациональных проблем здравоохранения. В экономически развитых странах (страны Европы, Северная Америка, центральной Азии), ХСН по частоте встречаемости занимает ведущее место в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди социально значимой группы населения, что документируется данными американских, европейских и российских эпидемиологических исследований [6,9,14,42,66,102,114,119].

Распространенность ХСН среди населения Европейских стран достигает 2%, в России по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН данным заболеванием страдает 8 млн человек - 5,6%. Около 10% всех госпитализаций связано с развитием или прогрессированием этого заболевания, а 50% пациентов умирают в течение 5 лет с момента манифистации клинических признаков ХСН. Летальность при ХСН III - IV ФК достигает 30% в течение года от момента постановки диагноза [9,37,50].

По данным эпидемиологических исследований последних 10 лет, проведенных в нашей стране, было выявлено, что:

• в 2002 году в РФ насчитывалось 8,1 млн. человек с четкими признаками ХСН, из которых 3,4 млн., т.е. около половины имели терминальный III—IV ФК заболевания;

• в 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49 %), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92 % госпитализированных в специализированные стационары;

• у 4/5 всех больных СН в России это заболевание ассоциируется с АГ и у 2\3 больных - с ИБС;

• смертность в течение одного года среди больных с клинически выраженной СН достигает 26-29 %, то есть за один год в РФ умирают от 880 до 986 тыс. больных СН [14,24,35,37].

Тем не менее, более чем у 55 % пациентов, с клинически очевидной СН, сократительное состояние миокарда находится на удовлетворительном уровне, что документируется нормальной величиной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ>50 %), с тенденцией к увеличению группы таких больных [9,11,54,82,106,107,113].

Другая сторона социальной проблемы ХСН - прогрессирующий рост количества пациентов с этой патологией, которые представлены в проведенных многоцентровых исследованиях (ЭПОХА-О-ХСН, SAVE, SOLVD , и др). Согласно Фрамингемскому исследованию, распространение ХСН в течении 30 лет жизни резко возрастает от 1% в популяции 50-59 летних до 10 % в группе 80-89 летних. Этот феномен составляет главный парадокс ХСН и является следствием эффективного лечения АГ, ИБС и смежных ССЗ [12,50,66,91,95106].

Не смотря на очевидные достижения в лечении ССЗ, прогноз больных с ХСН по-прежнему остается самым неблагоприятным. ХСН имеет высокую летальность: по данным Фрамингемского исследования - 37 % мужчин и 38% женщин умирают в течении 2 лет и соответственно 82% и 67% в течении 6 лет после установления диагноза. Средняя 5-ти летняя смертность во всей популяции больных ХСН (с учетом начальной и умеренной стадии) остается достаточно высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Среди больных с тяжелыми стадиями (III - IV ФК) этот показатель еще выше и составляет 75-85 % в год [6,96,101].

1.2. Определение и классификация ХСН

В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2010 г), сердечная недостаточность определена как «...патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечнососудистой системы происходит снижение насосной функции сердца, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и

возможностями сердца»[96].

Российское кардиологическое общество — «... с современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при физической нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме» [24].

С позиций сердечно-сосудистого континуума в эволюции и прогрессировании ХСН предусматривается стадийность развития этой патологии, т.е. переход из одной стадии в другую, она подразумевает наличие ФР, бессимптомной фазы и периода манифестации клинических признаков СН, а также рациональное лечение, проведение которого на ранней стадии болезни может уменьшить клинические проявления болезни (улучшить качество жизни) и смертность (улучшить прогноз жизни) от ХСН.

В 2001 году на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и предложены для клинической практики этапы сердечно-сосудистого континуума:

Этап А - пациенты с высоким риском развития ХСН, но не имеющие структурных изменений миокарда, клапанов сердца, перикарда и симптомов декомпенсации.

Этап В - пациенты имеющие структурные изменения сердца, приводящие к развитию ХСН, но не имеющие или не имевших симптомов ХСН.

Этап С - пациенты, имеющие или имевшие симптомы ХСН обусловленные структурными изменениями сердца.

Этап Э - пациенты с выраженными структурными изменениями сердца, симптомами ХСН, требующие интенсивной медикаментозной и немедикаментозной помощи [9,10,93].

Подобная эволюция в развитии ХСН подразумевает стадийность развития патологии, в которой этап А - это стадия только ФР, этап В -

стадия развития ХСН, этапы С и Э - стадии развернутой клиники болезни и высокого риска смерти. (Рис.2).

За рубежом, в клинической практике наиболее широко используется классификация СН, предложенная Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциацией (ЫУНА):

I класс - имеется заболевание сердца, но оно не ограничивает физическую активность, обычная физическая нагрузка не вызывает усталости, сердцебиения, одышки;

II класс - заболевание сердца сопровождается ограничением физической активности, обычная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку, в покое описанных симптомов нет;

III класс - заболевание сердца манифистируется значительным ограничением физической активности, физическая активность менее обычной вызывает усталость, сердцебиение, одышку, в покое указанных симптомов нет;

IV класс - заболевание сердца проявляется ограничением любой физической нагрузки, манифистируемое сердцебиением, одышкой, которые имеют место в покое [82].

Нарушения ритма сердечной деятельности, 'ибедь кардиомиоцитов

ОКС, ОИ

Тромбоз коронарных артерий

' -

Активация нреирогормонов

В ^с

Ремоделирование сердца и сосудов

Внезапная сердечная смерть

I

ХСН

ГЛЖ, ИБС

АГ, нт _

Атеросклероз

ЧСС, Дефицит магния

ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, СД. повышенное АД, атерогенная дислипидемия

Рис.2. Диаграмма сердечно-сосудистого континуума.

В нашей стране ОССН (Общество Сердечно - Сосудистой Недостаточности) предложена и в 2003 году утверждена Российским Съездом Кардиологов классификация ХСН, предусматривающая объединение классификации Стражеско-Василенко стадийности развития ХСН и ФК КУНА:

I стадия - скрытая недостаточность кровообращения (НК), проявляющаяся при физической нагрузке, гемодинамика не нарушена, в покое жалоб нет, что соответствует I функциональному классу КУНА;

НА стадия - признаки НК в покое выражены умеренно, толерантность к физической нагрузке снижена, нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения выражены умерено (единичные влажные хрипы в нижних отделах легких), что соответствует II функциональному классу КУНА

ПБ стадия - выраженное снижение толерантности к физической нагрузке с гемодинамическими нарушениями в малом и большом кругах кровообращения (хрипы в легком, увеличение печени, пастозность или отеки голеней), что соответствует III функциональному классу КУНА;

ША стадия - выраженные клинические и гемодинамические признаки НК, при активном лечении возможен переход в НА,Б стадии, что соответствует IV классу КУНА;

ШБ стадия - дистрофическая, терминальная, пациент не способен выполнять любую физическую нагрузку без посторонней помощи, что соответствует IV классу КУНА [14,24,82].

В настоящее время, функциональный класс СН по классификации КУНА оценивают по нагрузочному тесту - количество метров 6-ти минутной ходьбы без отдышки или «дискомфорта в области сердца».. Суть метода: измерение расстояния в метрах пройденное пациентом за 6 минут в максимально возможном для него темпе. Регламентирующие параметры теста 6-ти минутной ходьбы при различных функциональных классах ХСН представлены в таблице 1.

Таблица.1.

Параметры нагрузочной пробы при ХСН.

Функциональный класс 6-ти минутная дистанция (м) Потребление С>2 (V С>2тах)

0 >551 >22,1

I ФК 426-550 18,1-22

ІІФК 301-425 14,1 - 18

III ФК 151-300 10,1 - 14

IV ФК <150 <10

1.3. Патофизиология ХСН.

Современное определение ХСН с позиций клинических представлений подразумевает заболевание сердца с комплексом характерных симптомов (одышка, сердцебиение, утомляемость, снижение физической активности, отеки), в основе которых лежат неадекватная перфузия органов и периферических тканей в покое или при физической нагрузке с задержкой жидкости в организме.

В патогенезе развития ХСН первопричиной являются ухудшение способности сердца к наполнению (диастолическая СН) и\или опорожнению (систолическая СН), обусловленные повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатационных реакций со стороны нейрогуморальних систем.

За последние 70 лет, по мере накопления клинического опыта лечения и знаний о физиологических и патофизиологических процессах от органного до субклеточного уровнях (адаптация и дезадаптации - декомпенсация), происходящих в организме при развитии СН, произошли эволюционные изменения в представлении механизмов формирования ХСН [8,14,32,42,67,82,117,122].

Различными авторскими коллективами были предложены три основных концепции патогенеза клинических проявлений ХСН: кардиоренальная (отечная), кардиоциркуляторная и нейрогуморальная модели:

Кардиоренальная модель получила свое развитие в 40 - 60-е годы. В соответствие с представлениями того времени о регуляции гемодинамики, главной причиной клинических проявлений ХСН предлагалось развитие отечного синдрома, в основе которого предполагались две концепции развития этого феномена.

Суть первой концепции - неспособность сердца как насоса адекватно («по требованию») перекачивать объемы крови (МОС) в сосудистое русло («пост-сердечная недостаточность» - «forward failure»), что сопровождается уменьшением почечного кровотока, снижением выделения натрия и облигатной задержкой в организме воды - увеличение ОЦК.

Суть второй концепции - формирование отечного синдрома обусловлено застоем крови в венозном русле большого круга кровообращения («пред-сердечная недостаточность» - «backward failure») с повышением венозного давления в воротах почек, нарушением микроциркуляции и снижением секреторной и мочевыделительной функции последних.

Данная модель развития ХСН давала веское обоснование использование сердечных гликозидов и диуретиков, как основных лекарственных средств при лечении этой патологии.

Кардиоциркуляторная модель (60 - 80 годы) - наличие в первую очередь гемодинамических нарушений в результате снижения сократительной способности миокарда с компенсаторной стойкой констрикцией артериол, ведущих к увеличению постнагрузки для левого желудочка с его гипертрофией и последующей дилатацией, снижению органных кровотоков, в частности почек с формированием отечного синдрома.

Данное обоснование расстройств центральной и периферической гемодинамики в качестве основного механизма формирования клинической картины ХСН послужило поводом для широкого применения в клинической практике тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных

инотропных средств.

Однако дальнейшее более углубленное изучение гемодинамических эффектов обсуждаемых препаратов побудило отказаться от их широкого применения при ХСН в виду возможности развития побочных явлений и негативного влияния на качество и прогноз жизни больных ХСН.

Нейрогуморальная модель (с начала XXI века) - в свете современных представлений физиологических процессов в области кардиологии, нейроэндокринологии, иммунологии и молекулярной медицины врачи-клиницисты рассматривает патогенез ХСН как синдром, развившийся в результате патологических изменений в сердце, нарушений нейроэндокринной регуляции, обусловленные активацией симпато-адреналовой и ренин - ангиотензин - альдостероновой систем (САС, РААС), нарушения функции эндотелия, системы предсердного (ANP) и мозгового (BNP) натрий - диуретического гормонов, в частности его N-концевого предшественника (NT-proBNP), увеличение которого является маркером миокардиального стресса [15,48,82,144,136].

Данная концепция в значительной мере смогла преодолеть и привести в соответствия противоречия имеющиеся в кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделях ХСН. Нейрогуморальная модель послужила поводом к созданию целого ряда различных нейрогормональных модуляторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры ССС и клинические проявления ХСН, но и реально улучшить качество и прогноз жизни у данной категории больных.

От одной трети до половины больных, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, имеют нормальные показатели систолической функции левого желудочка - ФВ > 50%, В эти случаях клинические признаки СН ассоциируются с нарушениями диастолической функции левого желудочка, документируемые данными доплеровского исследования — трансмитральными потоками крови во время диастолы. По данным ультразвукового исследования диастолу делят на фазу изоволюмического

расслабления (1УЯТ) и фазу наполнения желудочков, последнюю подразделяют на фазу быстрого наполнения, фазу медленного наполнения -диастазис и систолу предсердия. (Рис.3).

Диастола

Изоволюмическое Фаза быстрого Фаза медленного Систола расслабление наполнения наполнения предсердия

Рис. 3. Диаграмма структуры диастолы по данным доплеровского

исследования.

В фазу ранней диастолы - 1У11Т расслабление желудочков сопровождается потреблением энергии под действием -Са++-АТФазы, которая способствует диссоциации комплекса кальция с сократительными белками кардиомиоцитов. 1УЯТ характеризуется длительностью времени — т: чем больше т, тем медленнее активное расслабление и большее потребление внутриклеточной энергии. При патологических состояниях (ишемия, гипоксия, гипертрофия, воспаление миокарда левого желудочка) расслабление нарушается в сторону удлинения этой фазы и увеличения потребления энергии [65,69].

Последующие фазы диастолы происходят без активного потребления энергии под действием градиентов давления между левым предсердием и левым желудочком.

По мере быстрого наполнения желудочков, давление в левом предсердии снижается, и расслабление левого желудочка замедляется - фаза диастазиса. Затем происходит систола предсердия, вклад которой в наполнении левого желудочка в норме достигает 25%, а при диастолической

дисфункции этот вклад значительно возрастает с потреблением дополнительной энергии на обеспечение систолы предсердия.

При увеличении ЧСС (тахикардия) соотношения длительности диастолы и систолы уменьшаются, что способствует прогрессированию и клиническому проявлению СН.

1.4. Дефицит магния и его роль в патогенезе ХСН.

С учетом современных представлений о функции сердца как насоса, 1 ХСН — сложный синдром, в основе которого лежат недостаточность кровоснабжения органов и венозный застой, вызванных диастолической и систолической дисфункциями сердечной мышцы.

Сопряжение систолы (сокращение кардиомиоцитов) с диастолическим расслаблением осуществляется через кальций - магниевые механизмы взаимодействия на уровне сократительных элементов (актиновые и миозиновые миофиламенты) и саркоплазматического ретикулума (СПР), При вхождении Са++ в кардиомиоцит и с достижением его критической концентрации в миоплазме происходит захват актиновых нитей головками миозиновых филаментов - сокращение кардиомиоцита. Для осуществления диастолического расслабления кардиомиоцита под действием Mg-зaвиcимoй АТФ-азы активизируется Са-насос СПР, с помощью которого происходит перемещение Са4^ из миоплазмы в СПР, концентрация цитозольного кальция резко снижается и взаимодействие актиновых и миозиновых нитей прекращается, происходит диастолическое расслабление кардиомиоцитов.

Диастола - энергоемкий процесс: Са-насос СПР потребляет до 50% макрофосфатной энергии - АТФ, синтезируемой окислительным фосфорилированием в митохондриях с участием кислорода доставляемого к миокарду левого желудочка во время диастолы.

Диастолической дисфункции («незавершенная диастола»), которая предшествует систолической дисфункции кардиомиоцитов, лежащих в

основе нарушения насосной деятельности сердца, является следствием дефицита энергетических субстратов - АТФ для работы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР), что сопровождается ростом концентрации цитозольного Са и потерей внутриклеточного с

последующим развитием «незавершенной» диастолы. (Рис.4) [74].

Сарколемм® -.ОООООООООООООООСЧ

§8

8§ СПР

»Са++

1 ОООО 6^000000000000000С< Я^ %РОООООООООООООО-Я ,воос

II

У

*х>ооооооо®вооооооооо< \^0000000©0 <¡^00000000

оооооооооооодч ^ооо

I» 8 8

§1

О 2 Т-гуСул* Ч^ГЧ й!

Я8

• Незавершенная диастола

Митохондрии

ЬОО

%.оо

Рис.4. Схема формирования незавершенной диастолы и роли магния в функционировании кардиомиоцита. Другое нарушение, связываемое, но реже упоминаемое в отношении ХСН (особенно при дилатационной кардиопатии) - нарушения окислительно-восстановительных процессов в клетке, чему также способствует недостаток магния («Дефицит магния») и/или витаминов-антиоксидантов [21,71,101].

В последние годы пристальное внимание исследователей в различных областях теоретической и клинической медицины привлечено к проблеме «дефицита магния», как фактора развития эндотелиальной дисфункции, и его роли в формировании различных патологических состояний органов и систем человеческого организма [18,20,57,111,140],

Нормальный уровень магния в организме человека признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. Среди катионов, присутствующих в организме человека, ионы магния - по

концентрации занимают четвертое место в организме, а в клетке - второе, среди других катионов (Калий, Натрий, Кальций).

Магний, вместе с 11 основными структурными неорганическими химическими элементами - азот, водород, кальций, калий, кислород, натрий, сера, углерод, хлор, фосфор, фтор определяют 99% элементарного состава человеческого организма [18,20,71].

В настоящее время установлено наличие не менее 290 генов и белковых соединений в последовательности генома человека, которые способны связывать как кофактор множества ферментов, участвующих в более чем 300 внутриклеточных биохимических реакциях.. -

естественный физиологический антагонист Са++, универсальный регулятор биохимических и физиологических процессов в организме: обеспечивает гидролиз АТФ, уменьшая разобщение окисления и фосфолирование; регулирует гликолиз, уменьшает накопление лактата; способствует фиксации К в клетках, обеспечивая поляризацию клеточных мембран; контролирует спонтанную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца; контролирует нормальное функционирование кардиомиоцита на всех уровнях субклеточных структур - универсальный кардио-цито-протектор. (Рис.5).

Сарколемма ООСЬ ^рОООООООООООООООСЧ ОООО ОчОООООООООООООООСНГ

!!

СПР

8 й о§ 8 ®

я§

<сб>

Вольтаж-зависимые ка,

Медленные каналы

000«| ¿ООООООООО] оодЛ 5Г \роооооооо<

I

Рис. 5. Магний - универсальный кардио-цито-протектор

У человека распределение запасов магния имеет свои особенности: около 60% магния находится в костной ткани, дентине и эмали зубов; 20% -в тканях с высокой метаболической активностью - сердце, мышечные клетки, печень, надпочечники, почки; 20% - в мозге и нервной ткани; всего 0,3% приходится на плазму крови. 90% магниевых ионов сконцентрированы внутри клеток в форме фосфатной связи - + <-> АТФ» (30% в

митохондриях, 50% в цитозоле, 10% в ядре клетки), и только 10% от всего магния в организме человека находится вне клеток. (Рис.6).

Рис.6. Диаграмма внутриклеточного распределения Mg.

Биодоступность магния в организме регулируется рядом генов, контролирующих «сборку» и функционирование белков на поверхности клеточных мембран, выполняющих роль рецепторов или ионных каналов, среди которых TRPM-6 (Transient Receptor .Potential Cation Channel) и TRPM-1 являются наиболее важными. Белок TRPM-6 является ионным каналом, регулирующим транспорт двухвалентных катионов. TRPM-6, специфически взаимодействуя с другим Mg+ -проницаемым каналом - TRPM-7, способствует формированию («сборке») функциональных TRPM-6YTRPM-7 комплексов на поверхности клеточных мембран. В свою очередь, «дефицит

магния» на фоне эмоционального стресса, может быть вызван изменениями функционального состояния ТКРМ-7 под действием катехоламинов [20,89,139,156,160].

Магний участвует в передаче генетической информации через продуцирование ДНК и РНК нуклеотидов. ТИРМб ответственен за магниевый гомеостаз на организменном, а Т11РМ7 - на клеточном уровне. ТИРМб экспрессируется преимущественно в почках, кишечнике, лёгких, ТЯРМ7 - во всех органах и тканях. Снижение содержания магния в пище приводит к усилению экспрессии гена ТИРМб в почках, что вызывает усиление реабсорбции магния в восходящем колене петли Генле. Белки ТЯРМ 6-7 ответственны за возникновение дефицита магния, вызванного стрессом. Состояние хронического стресса приводит к значительным потерям магния с мочой, при этом его абсорбция в ЖКТ значительно снижена. Длительно существующее снижение внутриклеточного уровня магния вызывает неконтролируемое повышение активности ТЯРМ7, при этом кальциевый ток значительно превышает магниевый, что в итоге вызывает срыв внутриклеточных компенсаторных реакций [20,89,156].

Наиболее общий эффект воздействия М§++ на любую ткань заключается в том, что ионы стабилизируют структуру транспортной

РНК, контролирующей общую скорость ресинтеза внутриклеточных белков. При дефиците магния происходит дестабилизация транспортных -некодирующих РНК (увеличивается число дисфункциональных молекул РНК), что сопровождается снижением и замедлением скорости синтеза белковых структур клеток с относительным преобладанием процессов апоптоза.

Сведения о распространенности «дефицита магния» варьируют в широких пределах в зависимости от исследованной группы населения, используемых методов определения содержания магния в различных средах и критериев диагностики. Экспериментальные и клинические исследования указывают, что гипомагниемия - снижение уровня магния в плазме крови

ниже 0,6 ммольУл мало чувствительный показатель и не коррелирует с истинным «дефицитом магния», так как отсутствует корреляционная связь между внутриклеточным содержанием магния и его концентрацией в плазме крови.

«Дефицит магния» - снижение концентрации магния внутри клети. По данным различных эпидемиологических исследований «дефицит магния» -довольно частое явление в широких слоях населения [18,20,21,71]..

«Дефицит магния» - снижение концентрации в эритроците менее 1,6 ммоль\л, о «гипомагниемии» принято говорить при снижении концентрации магния в плазме крови менее 0,6 ммоль\л. «Дефицит магния» -синдром, обусловленный снижением внутриклеточного содержания магния в различных органах и системах, множество симптомов которого свидетельствуют о мультиорганных нарушениях функционального состояния целостного организма. Среди различных возрастных групп населения «дефицит магния» проявляется в виде четырех клинических блоков — сердечно-сосудистый, висцеральный, церебральный и мышечно-тетанический.

«Дефицит магния» проявляется множеством симптомов и синдромов: повышение АД и появление сердечных аритмий - «синдром удлиненного С)Т-интервала» или «автономная кардионейропатия»; формирование инсулинорезистентности - «метаболический синдром»; снижение умственной, физической работоспособности, нарушение сна - «синдром хронической усталости»; склонность к тромбообразованию - «венозный тромбоэмболизм»; спастические сокращения гладких мышц бронхов — «астматическмй статус»; матки, кишечника, скелетной мускулатуры -«тетаноидный, судорожный синдром» и т.д.

Данные многочисленных исследований указывают на хронический дефицит ионов магния как причину возможных патогенетических механизмов неправильного формирования соединительнотканных структур с хаотическим расположением коллагеновых волокон, являющихся

основным морфологическим признаком клинических проявлений дисплазии соединительной ткани, проявляющейся в виде пролапса створок клапанного аппарата сердца, синдрома «удлиненного интервала» [20,53]. В настоящее время выделяют две формы «дефицита магния»:

1. Первичный (конституциональный, латентный) дефицит магния -обусловлен дефектами в генах ответственных за трансмембранный обмен магния в организме клинически проявляется судорожным синдромом (спазмофилия), «конституционной тетанией» или «нормокальциевой тетанией» на фоне нормального содержания М§++ в сыворотке крови.

2. Вторичный дефицит магния - обусловлен социальными условиями и образом жизни, экологической обстановкой и особенностями питания, различными стрессорными ситуациями и заболеваниями. Статистика указывает: 40% пациентов, находящихся в стационарах

имеют «дефицит магния», в 70% дефицит магния регистрируется у больных в блоках интенсивной терапии, в 90% «дефицит магния» имеет место у больных ОКС [57,111].

Таким образом, дефицит магния принимает непосредственное участие в формировании ХСН.

1.5. Лечение ХСН - современные аспекты

Лечение ХСН - одна из сложных и основных задач практической медицины. Современная кардиология располагает мощным арсеналом терапевтических стратегий. К ним относятся мероприятия направленные на первичную и вторичную профилактику развития и обострения ХСН: диета, режим физической активности, психологическая реабилитация, организация врачебного контроля, школ для больных ХСН, медикаментозная терапия, использование имплантируемых устройств вспомогательного кровообращения для разгрузки левого желудочка. Естественно, в каждом конкретном случае эти технологии применяют в том или ином сочетании.

Медикаментозное лечение ХСН четко регламентировано в рекомендациях ВНОК и преследует две основных цели - улучшение качества и прогноза жизни пациентов с этой патологией. Как и 40 - 50 лет назад, одним из главных патофизиологически обоснованных принципов терапии при декомпенсированных формах болезни является принцип улучшения насосной деятельности сердца и нормализация параметров центральной гемодинамики с купированием клинических признаков СН [50].

С позиций сердечно-сосудистого континуума, в которой эволюция и прогрессирование патологии предусматривает стадийность развития ХСН, т.е. переход из одной стадии в другую - от ФР и бессимптомной фазы в периоды манифестации клинических признаков СН с периодами рационального лечения [10].

Стадия А - это годы профилактики ФР и начало лечения каких либо первых признаков заболевания с использованием препаратов для лечения ХСН. Стадия В - это годы лечения с использованием наиболее действенных методов с включением методов реваскуляризации миокарда, которые могут эффективно повлиять на предупреждение сердечнососудистых осложнений. Стадия С - это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием лекарственных средств направленных на устранение клинических признаков СН. Стадия Б - самая дорогая и самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии.

Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может снизить заболеваемость (улучшить качество жизни) и смертность (улучшить прогноз жизни) от ХСН. Следовательно, логична ранняя профилактика ФР и раннее адекватное лечение СН.

Принципы медикаментозной терапии ХСН, представленные в рекомендациях ВНОК, основаны на постулатах «доказательной медицины» (Классы А, В, С) и на основе класса А определяют 7 групп лекарственных препаратов: иАПФ, блокаторы рецепторов АТ II, Р-блокаторы, диуретики,

антагонисты рецепторов альдостерона, сердечные гликозиды, этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, которые обладая плейотропными эффектами могут оказывать нежелательные побочные эффекты, снижающие их эффективность [5,6,17,19,22,39,43,46,61,64,77,125,135].

В этих рекомендациях практически не обсуждаются перспективы препаратов с ритмоурежающим эффектом для лечения ХСН.

На сегодняшний день имеются четыре класса препаратов с ритмоурежающим эффектом: р-блокаторы, сердечные гликозиды, блокаторы //^каналов, антагонисты кальция - препараты магния.

Бета - адреноблокаторы, ранее считавшиеся противопоказанными при СН, сейчас составляют основу лечения СН II - III ФК, они значительно улучшают выживаемость. Механизм их терапевтического эффекта при лечении ХСН до конца не ясен и считается, что он обусловлен ингибированием нейрогуморальных систем

[2,3,26,27,42,44,63,75,79,87,92,105,127,128,133,158].

Для лечения ХСН в международных и рекомендациях ВНОК одобрены только бисопролол, карведилол и метапролол сукцинат - кардиоселективные (3-адреноблокаторы, которые отличаются друг от друга по растворимости в различных средах и по коэффициенту селективности к и (32-

адренорецепторам. (Таблица 2, рис.7).

Таблица 2

Сравнительные характеристики кардиоселективных бета блокаторов.

Растворимость Препараты Эффекты

Липофильные Метопролол сукцинат Меняется клиренс при

нарушении функции Карведилол печени

Побочные эффекты со стороны ЦНС

Сбалансированный клиренс - не меняются дозы при нарушениях функции печени и почек Кардиопротективный эффект, нет побочных эффектов со стороны ЦНС

Метопролол 1:20 Ка рведилол 1:35 Бисопролол 1:75

Рис. 7. Диаграмма кардиоселективности (3-блокаторов.

Применение новых БАБ (бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат) позволяет избегать неблагоприятного влияния представителей данного класса на «комплаентность» сосудистой стенки и метаболический статус пациентов, что делает их применение эффективным и безопасным при лечении ХСН вне зависимости от возраста больных. В большинстве недавно опубликованных работ показаны дополнительные преимущества данного класса препаратов. К таковым относятся: наилучшие показатели «затраты -эффективность, высокая долгосрочная приверженность лечению и минимальная частота «модификации лекарственной терапии» по сравнению с другими препаратами [26,31,46,48,62,116,120,130,132].

Повышенное АД увеличивает риск развития сердечной недостаточности, смертности от заболеваний сердца, инсульта, хронической патологии почек, ХСН. Пациенты с АГ практически в 90% случаев имеют клинические признаки СН различной степени выраженности. Прогрессирование АГ в конечном итоге заканчиваются развитием стойкой ХСН [88,115,137,157].

При учете популяционных особенностей, можно констатировать, что АГ является причиной в 39% случаев хронической сердечной недостаточности у мужчин и 59% - у женщин [108,114,134].

В проекте Global Burden of Disease оценивалась вероятность развития различных заболеваний при повышении систолического АД более 115 мм рт.ст. В целом, 62% ишемических инсультов, 49% случаев ишемической болезни сердца, 14% - других сердечно-сосудистых заболеваний можно соотнести с «неоптимальным АД». Около 12,8% (7,12 миллиона человек) всех летальных исходов, а также 4,4% от всех «утраченных лет жизни вследствие инвалидизации по причине сердечно-сосудистых заболеваний» в 2000 году в США также обусловлены «неоптимальным АД» [124].

Рандомизированные контролируемые клинические испытания подтвердили уменьшение риска общей смертности, возникновения инсульта, ИБС, СН и хронического поражения почек под влиянием приема антигипертензивных препаратов [88]. Соответственно этим данным в ряде стран были разработаны национальные рекомендации, направленные на адекватную диагностику и лечение АГ [59,144]. Тем не менее, уровень достигнутых результатов оставляет желать лучшего. Прямые и непрямые затраты, связанные с АГ и ее осложнениями (ХСН) в США к 2006 году достигли 63,5 миллиардов долларов [151]. Эта цифра значительно преуменьшена, поскольку затраты на АГ были искусственно отделены от затрат на заболевания, с которыми АГ тесно связана. Например, затраты на ИБС составили 142,5 млрд., ишемический инсульт - 57,9 млрд., хроническую сердечную недостаточность - 29,6 млрд. долларов. В других странах Европы и Северной Америки процентное соотношение расходов на АГ оказалось сходным. Тем самым, поиск малозатратных и эффективных методов коррекции АГ и ее осложнений является повсеместным приоритетом для национальных систем здравоохранения.

Много лет основой терапии АГ является «Бирмингемский квадрат»: ингибиторы АПФ или антагонисты к рецептору ангиотензина II, бета -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и тиазидные диуретики, которые также относятся к приоритетным лекарственным препаратам при лечении ХСН [17]. Известно, что наиболее успешно применение БАБ у

пациентов с АГ в сочетании с гиперсимпатикотонией, с ИБС - стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда, а также страдающих мигренями, тремором и т.д. Среди пациентов с АГ высокая ЧСС встречается примерно у каждого четвертого пациента [17]. Применение БАБ в этой ситуации позволяет эффективно контролировать ЧСС, увеличивать хронотропный резерв сердца, снижать потребность миокарда в кислороде и, следовательно, увеличивать переносимость пациентом физической нагрузки, что способствует профилактике развития и прогрессирования ХСН [145,148,150,154].

В 2004 - 2007 годах Европейское Медицинское общество (EMS) нормативными документами обязало национальные медицинские организации разработать меры по «рациональному использованию лекарственных средств и приборов медицинского назначения», что в последующем способствовало широкому внедрению генерических препаратов, учитывая их меньшую стоимость [123].

В настоящее время многие экономически-развитые страны мира переходят на использование в клинической практике дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики - современной науки о возможностях эффективного и качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик - generic - родовой сходный. Информация о «статусе» («родословной») лекарственных средств (ЛС) представлена в справочнике «Orange Book» и доступна всем (www.fda.gov/cder/ob).

Дженерики выполненные на основе соответствия требованиям GCP производства (при клиническом исследовании на терапевтическую эквивалентность и имеющие отличия по биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3 - 4%) в соответствии со строгим контролем качества является удачной бюджетной альтернативой при использовании для широких слоев населения.

Все мы хорошо понимаем, что жить надо по средствам, особенно в пенсионном возрасте большинства населения РФ: дженерическая замена J1C

- один из наиболее значимых (очевидных) способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемые в различных странах мира. В США - доля дженерических JIC (ДЛС) в 1984 году составила 18,6% от всех рецептурных назначаемых ЛП, а в 2007 году -уже 63%.

В последующем показано, что биоэквивалентность в подавляющем большинстве случаев сочетается со сходной эффективностью и безопасностью дженерических и оригинальных препаратов [97,152]. По данным анализа баз медицинского страхования Medicare в настоящее время в США доля используемых дженерических препаратов составила: для бета -адреноблокаторов - 86,6%, тиазидных диуретиков - 92,0%, ингибиторов АПФ - 59,0%, блокаторов кальциевых каналов - 55,5%, а-адреноблокаторов

- 47,7% соответственно [97]. Kesselheim А. и соавторы (2008) провели системный обзор научных исследований в которых сравнивали эффективность применения дженерических и оригинальных препаратов при сердечно-сосудистых заболеваниях. В метаанализ включили 47 исследований, 38 из которых были рандомизированными контролируемыми. Различие клинической эффективности отсутствовало во всех 7 РКИ бета-блокаторов (100%), в 10 из 11 РКИ диуретиков (92%), в 5 из 7 РКИ антагонистов кальция (71%), во всех трех РКИ антиагрегантов (100%), в обоих РКИ статинов (100%) [117].

Особое внимание заслуживают компании осуществляющие «брендирование» (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма (Wörwag Pharma. Германия) - дженерик с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату - высокоселективный ßj-

адреноблокатор с соотношением (^/[^-блокирующей способности 1/75. (Рис.8).

и^огили,

онкор

Рис.8. Диаграмма биоэквивалентности.

В терапевтических дозах от 1,25 до 20 мг препарат почти не проявляет блокирующей активности в отношении (32-адренорецепторов, поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия; не оказывает ангиоспастического эффекта на артерии и не вызывает клинических проявлений блокады (Зг-адренорецепторов бронхов, даже на фоне наибольшей концентрации препарата в плазме крови - при использовании максимальной терапевтической дозы 20 мг. Необходимо отметить также наличие у Бисогаммы кардиопротективных свойств.

Фармакокинетическими особенностями препарата является его высокая биодоступность (> 90%), способность растворяться как в липидах, так и в воде, что обуславливает двойной путь его элиминации - через печень и почки, поэтому у больных с заболеваниями этих органов не требуется коррекция дозы Бисогаммы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности - ХСН.

В ходе информационного поиска аналогичных отечественных работ нами было найдено рандомизированное клиническое исследование Шостак H.A. с соавторами (2008), в котором приводится анализ результатов лечения 60 пациентов в течение 60 дней. Лечение ХСН проводилось препаратами бисопролола (Конкор® и Бисогамма®) с оценкой эффективности госпитального и амбулаторного этапов терапии на основании ряда клинических, инструментальных и лабораторных данных, которое легло в основу фармакоэкономического исследования. ХСН [45,75]. Фармакоэкономические показатели Бисогаммы были лучше по сравнению с Конкором при сопоставимой клинической эффективности лечения стоимость Бисогаммы ниже по сравнению с оригинальным препаратом - Конкором.

В доступной зарубежной и отечественной медицинской литературе практически нет сообщений о применении препаратов магния и результатов лечения ХСН. В то же время, имеется целый ряд сообщений о наличие «дефицита магния» при ХСН более чем в 40% наблюдений [18,21,111].

Таким образом, все выше изложенное свидетельствуют: ХСН -сложный симптомокомплекс, в основе которого лежат нарушения насосной деятельности сердца обусловленные нарушениями диастолической и\или систолической функции левого желудочка с дезадаптационными процессами нейрогуморальной системы.

Исходный высокий уровень ЧСС, оказывая влияние на функциональное состояние диастолы левого желудочка, способствует прогрессированию клиники ХСН, что определяет ее предикторную роль в качестве и прогнозе жизни пациентов с этой патологией. Аналогичное влияние оказывает «дефицит магния», который имеет место практически в половине случаев среди больных ХСН.

Коррекция указанных факторов риска развития и прогрессирования ХСН является актуальным в современном подходе лечения данной группы пациентов, что и является предметом изучения и обсуждения в последующих главах данной работы.

38

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Дулаева, Марина Сталинировна

ВЫВОДЫ:

1. Исходная ЧСС в покое (более 70 сокращений в 1 мин) - независимый от пола и возраста фактор, ухудшающий функциональный класс ХСН и качество жизни пациентов с ХСН;

2. При ЧСС, превышающей 70 сокращений в минуту в покое, в 90,5% случаев среди больных ХСН имеют место нарушение диастолической функции по рестрективному типу - Е\А>1, снижение хронотропного резерва на 19,8% и толерантности к физической нагрузке на 38%;

3. В 37,9% наблюдений ХСН сопровождается наличием клинических и ЭКГ признаков дефицита магни» - (}Тизм\С)Тдолж >1,1;

4. Фармакологическое урежение ЧСС на 24,6% кардиоселективным 13-адреноблокатором Бисогаммой - приводит к увеличению хронотропного резерва, способствует увеличению толерантности к нагрузке на 34,4% и улучшению качества жизни на 21%;

5. Дополнительное включение в комплексную программу лечения ХСН препарата магния (Магнерот) способствует более эффективному восстановлению диастолы и сократительной способности миокарда, ФВ увеличена на 21,8%.

Практические рекомендации:

1. При лечении ХСН на фоне синусового ритма фармакологическое урежение ЧСС кардиоселективным В-адреноблокатором следует проводить до целевого уровня - 60 - 65 сокращений в 1 минуту;

2. Титрование кардиоселективного 13-адреноблокатора при лечении ХСН следует назначать по нарастающей схеме - 2,5 мг\неделя, при отсутствии побочных эффектов до достижения целевого уровня ЧСС;

3. Для выявления наличия дефицита магния при обследовании больных ХСН необходимо оценивать соотношение С?Тизм\С)Тдолж > 1,0 (стандартная ЭКГ) и индекс циркадности ритма (ИЦР) при Холтеровском мониторировании ЭКГ:

4. При (^Тизм\С)Тдолж > 1,0 и ИЦР < 1,0, что соответствует клиническим признакам дефицита магния, рекомендуется в программу лечения больных ХСН добавлять препарат магния - Магнерот 3 гр\сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дулаева, Марина Сталинировна, 2013 год

Список литературы:

1. Агеев Ф.Т. Роль карведилола в лечении больных с тяжёлой ХСН. Результаты исследования COPERNICUS. Журнал сердечная недостаточность. 2002; Т.З, N1(11). 28 - 29;

2. Агеев Ф.Т. Бета-блокатор бисопролол в лечении ХСН. Журнал сердечная недостаточность. 2002;Т.З, N1(11). 44 - 47.

3. Андреичева Н., Галеева 3. Пульсурежающий и антиишемический эффекты ивабрадина. Врач 2011. №2, 48 - 52;

4. Андреева Г.Ф., В.М. Горбунов, С.Ю. Марцевич. Оценка уровня информированности о своем заболевании больных со стабильной артериальной гипертензией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1:9-12;

5. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. Журнал сердечная-недостаточность. 2002; Т.З, N 1(11), 27 - 28;

6. Арутюнов Г.П. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек. Сердечная недостаточность. 2009 №10,.254 - 258.

7. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Бета-блокаторы в клинической практике. Сердечная недостаточность. 2001; Т.2, N2, 92 - 94;

8. Беленков 10. Ю.Н., Скворцов В.Ю., Мареев В.Ю. Клинико-гемодинамические и нейрогормональные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью Кардиология. 2003. № 10. 10-21;

9. Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Сердечная недостаточность. 2004. №1, 4-7;

10. Беленков Ю.Н. Вклад различных факторов риска в сердечнососудистую смертность. Что их объединяет? Пленум. Приложение к

журналу «Сердце». 2006.№5(5). 1-3;

11. Беленков Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 1993; №2, .85 - 88;

12. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Сердечная недостаточность. 2003. Т.4. № 1. 9-11;

13. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. Москва: «Медиа Медика», 2001. 3 -266;

14. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа.2006.3 -432;

15. Бойцов С.А. Центральные и периферические механизмы патогенеза хронической сердечной недостаточности Сердечная недостаточность. 2005. Т6. №30,78 - 83;

16. Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В., Сторожаков Г.И. Методики исследования качества жизни у больных хронической недостаточностью кровообращения Сердечная недостаточность. 2000.Т1. № 2. 75- 80;

17. Глезер М.Г. Отдадут ли первенство ß-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии? //Материалы образовательного мастер-курса по артериальной гипертонии и сердечно-сосудистому риску. Консилиум (экстравыпуск). - 2007. - С. 11.

18. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М. Медпрактика-М,2006

19. Гриффин Б., Тополь Э. Кардиология. Практика. Москва. 2011. 167 -213;

20. Громова O.A. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. Обучающие программы Юнеско. М. РСЦ Институт микроэлементов, 2006

21. Громова O.A.. Торшин И.Ю. Гришина Т.Р. Мировой опыт

применения цитрата магния в медицине. Трудный пациент №8, 2010

22. Гуревич М.А. Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН. Российский кардиологический журнал.2004. №2.5 - 10;

23. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-летнего наблюдения). Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М.2001.

24. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов.М, 2008.1-28;.

25. Документ о соглашении экспертов по блокаторам Б-адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам. Кардиоваскулярная Терапия и профилактика.2005. №1, 99 -124;

26. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Опыт применения небиволола в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Российский кардиологический журнал. 2006.№1..41 - 45;

27. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца. Фарматека. 2005. №10,21 - 26;

28. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место ß - адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии. Фарматека. 2004, №6, 23 -26;

29. Задионченко B.C., Богатырева K.M., Шехян Г.Г. Кардиоселективный ß-адреноблокатор Конкор в лечении кардиологических больных. РМЖ.2910. Т18. №10, 702 - 707;

30. Исследование Beautiful - шаг вперед в лечении ишемической болезни сердца. Мед. вестн. 2008-. № 30,3-8;

31. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Бета-блокаторы сегодня: на передовых рубежах в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. РМЖ. 2004.Т12. №15.901 - 904;

32. Кириченко А.А. ХСН и бета-адреноблокаторы. Болезни сердца и сосудов. 2008. №4. 59 - 63;

33. Кошелева Н.А., Ребров А.П. Роль обучения и амбулаторного наблюдения в оптимизации лечения больных хронической недостаточностью, развившейся после перенесенного Q-инфаркта миокарда. Лечащий врач. 2010. №5, 84 - 87:

34. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 4. Часть 1. Бета-адреноблокаторы и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт. 2012. № 2. 26-364

35. Лопатин Ю.М. Какую позицию займет ингибитор IF-каналов ивабрадин в реомендациях по ведению больных с хронической сердечной недостаточностью? CONSILIUM Medicum [Кардиология]. 2011. Т13. №5, 67 - 70;

36. Лопатин Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции. Сердечная недостаточность 2003; 4(2), 105-106.

37. Маколкин В.И. Бета-адреноблокаторы в начале XXI века (перспективы применения).РМЖ. 2008.Т16. №6(316), 382 - 387;

38. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Значение частоты сердечных сокращений в практике врача. 2008. 1- 28;

39. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности: фокус на бисопролол. Лечащий врач, 2012. №2,17-21;

40. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХА ХСН).

Сердечная недостаточность. 2003. Т.4. №5, 17 - 18;

41. Мареев В.Ю. Как выбрать оптимальный бета-блокатор для лечения хронической сердечной недостаточности. РМЖ. 2009. Т.7, N12, 543-546;

42. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности Сердечная недостаточность. 2002. №3,.109-114;

43. Марцевич С.Ю. 13 - адреноблокаторы в леченнии гипертонической болезни - роль бисопролола (Конкор). РМЖ. 2005. №15 (10), 25 -28;

44. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы. Принципы терапии в свете международных рекомендаций. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005;4:4-9;

45. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6:15-21;

46. Международное руководство по сердечной недостаточности Под ред. С.Дж.Болла, Р.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса.-М.:Медиасфера, 1998..3-96;

47. Мельник М.В., Шилов A.M. Возможности применения бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии.Фарматека.2010. № 15. 103-108;

48. Метелица В.И.. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е изд., 2002, М.: БИНОМ - СПб.: Невский Диалект. 134- 162;

49. Мычка В.Б., Г.Х. Шарипова, Н.В. Флегонтова, И.Е. Чазова. Применение b-адреноблокаторов у больных с метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 2: 55 - 59;

50. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и

лечению ХСН. Сердечная недостаточности.2009. №5, 24-31;

51. Небиеридзе Д.В., А. Мелия, Г.Р. Кулиева. Бета-адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковые? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007. 3, 90 - 93.

52. Недоступ A.B., Благова О.В., Богданова Э.А., Платонова A.A. Коррекция частоты и структуры желудочкого ритма при постоянной форме мерцательной аритмии: новый патогенетический подход. Кардиология. 2004. №1.31-38;

53. Нечаева Г.М., Яковлев В.М., Друк И.В., Тихонова О.В. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани// Лечащий врач.2008 №6, 2-7

54. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Болезни сердца: Руководство для врачей. М.: Литтерра, 2006;

55. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Применение кардиоселективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью Кардиология. 2003. № 2. 56 - 59;

56. Основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией (2006). Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. №2, 1-9;

57. Рачин А.П., Сергеев A.B., Михейкина О.В. Дефицит магния: возможности применения препарата магне В6// Фарматека. 2008 №5, 54-60

58. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва. Медиа Сфера 2002; 3 - 305;

59. Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению АГ 2008 г

60. Рылова А.К., Розанов A.B. Терапия b-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, COMET, COPERNICUS и MERIT

Ш).Сердце 2003. Т2. №4,: 193-196;

61. Скворцов A.A., Мареев В.Ю. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности: какой тип бета-адренергической блокады предпочесть? Consilium medicum 2001; 3(2): 79-82;

62. Стуров Н.В., Лупанова Т.В. Бета-адреноблокатоы при хронической сердчной недостаточности - фокус на бисопролол. Трудный пациент. 2012. Т 10, №5, 4-8;

63. Суркова Е.А., Дупляков Д.В. Бисопролол: области применения в современной кардиологии. Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология. 2012. №1, 32 - 37;

64. Терещенко С.Н. Хроническая сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий: особенности лечения. Кардиология. 2003. 10, 8792;.

65. Фейгенбаум X. Эхокардиография. Пер. с англ. Под ред. Митькова В.В.М.:Вилар, 1999..3-512;

66. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность. 2006.7(3), 112-115;.

67. Чазова Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литгерра, 2004. 972;

68. Шальнова C.B., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Кардиология. 2005. №10, 45 - 50;

69. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Москва 1993. 19 -318;

70. Шилов A.M. Мельник М.В., Авшалумов А.Ш. Селективный бета-

блокатор (Бисогамма) в лечении артериальной гипертонии. РМЖ.. 2010. Т18. №4,1-5;

71. Шилов A.M., Мельник М.В., Осия А.О. и др. Роль дефицита магния в патогенезе метаболического синдрома. РМЖ №21, 2008

72. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Осия А.О. Кардиоселективный бетаблокатор при лечении АГ ассоциированной с СД 2 типа. Трудный пациент. 2010. Т 8. №10, 22-26;

73. Шилов A.M., Дулаева М.С. Хроническая сердечная недостаточность - особенности лечения. Кардиология.2011. № 9,29-34;

74. Шилов A.M., Осия А.О., Дулаева М.С., Еремина И.В. Бисогамма (кардиоселективный бета-блокатор) и сердечно-сосудистые заболевания. РМЖ. - 2011. Т19. № 2, 1-5;

75. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е., Румянцев О.Н. Эффективность и безопасность применения Бисогаммы и Конкора для лечения артериальной гипертензии у больных среднего возраста. Фарматека. - 2008. - № 12. - С. 91-99.

76. Шуленина Е.Ю. Вариабильность сердечного ритма и качество жизни как показатели эффективности противовоспалительной и метаболической терапии хронической сердечной недостаточности. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2007.

77. ACC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias. By the American College of Cardiology foundation, the American Heart Association, Inc., and European Society of Cardiology.2003;

78. Andrews T.C., Fenton Т., Toyosaki N. et al. Subsets of ambulatory myocardial ischemia based on heart rate activity. Circadian distribution and response to antiischemic medication. The Angina and Silent Ischemia Study Group (ASIS). Circulation. 1993. Vol. 88. 92-100;

79. Bangalore S, Sawhney S, Messerli FH. Relation of beta-blocker induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension. J Am Coll Cardiol.

2008. 52,1482-1489;.

80. Bodh I Jugdutt. Heart failure in the elderly: advances and challenges. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2010.:5, 695-715;

81. Boraso A. Why is reduced heart rate beneficial. Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2001, 6, 19 - 24;

82. Braunwold E., Zipes E.P., Libby P. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia. 2991;

83. Buhler FR, Berglund G, Anderson OK, et al. Double-blind comparison of the cardioselective beta-blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Stady (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Supl. 11): 122-127;

84. Burashnikov A., Antzelevitch C. Novel pharmacological targets for the rhythm control management of atrial fibrillation. Pharmacology & Therapeutics, 2011, 132:3, 300-313;

85. Caldeira D., David C., Sampaio C. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation and heart failure: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. European Journal of Internal Medicine. 2011. 22:5, 448-455;

86. Casstelli W.P., Levy D., Wilson P.W.F. and all. Sudden death: The view from Framingham. The Prevention of Sudden Death. New York. 1990,1-8;

87. Chatteijee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics.//J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. №8. 7 4-77;

88. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. //JAMA. -2003. - № 289. - P. 2560 -2572.

89. Chubanov V., Waldegger S., et all. Disruption of TRPM6/TRPM7 complex formation by a mutation in the TRPM6 gene causes hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Proc Natl Acad Sei U S A 2004; 101 (9):2894-9.

90. CIBIS II Investigators and committers. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13;

91. Cleland J.G., Cohen-Solal A., Agular J.C. et al. Management heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey. Lancet. 2002. 360, 1631-1639;

92. De Groote P., Delour P., Lamblin N. et al. Effects of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure. Armales de Cardiologies et d'Angiologie. 2004. 53,679-691;

93. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J. 1991 Apr; 121 (4 Pt l):1244-63.;

94. Dubach P., Myers J., Bonetti P. et al. Effects of bisoprolol fumarate on left ventricular size, function, and exercise capacity in patients with heart failure: analysis with magnetic resonance myocardial tagging. Am. Heart J. 2002; 143(4): 676-683;

95. Ekman I, Chassany O, Komajda M et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J 2011. 5(6). 234 - 237;

96. ESC GUIDELINES DESK REFERENCE. 2010. 325 - 352;

97. Federman A.D., Halm E.A., Siu A.L. Use of generic cardiovascular medications by elderly Medicare beneficiaries receiving generalist or cardiologist care. //Med. Care. - 2007. - № Feb;45(2). - P. 109-15.

98. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F.. et al. D-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. 16 (Suppl. 5) 76 -80;

99. Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet. 2008. 372:817-21;

100. Fox K., Borer J.S., Camm J., et al. for the Heart Rate Working Group.

Resting heart rate in cardiovascular disease. J. Amer. Coll. Cardiol. 2007.Vol. 50, 823-8304.

101. Giamouzis G., Kalogeropoulos A., Georgiopoulou V. at all. Hospitalization Epidemic in Patients With Heart Failure: Risk Factors, Risk Prediction, Knowledge Gaps, and Future Directions. Journal of Cardiac Failure 2011. 17.1,54-75;

102. Gillmann M.W., Kannel W.B., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Amer. Heart J. 1993. Vol. 125,1148-1154.

103. Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. and all. Pulse rate, coronary heart disease and death: NHANES I epidemiologic follow-up study. Am. Heart J. 1991. 121, 172- 177;

104. Goldberg R, Larson M., Levy D. Factors associated with survivel to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingham Study. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 505-509;

105. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16 (suppl. 5). 145-150;

106. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary Eur. Heart J. 2007. Vol 28,. 2375-2414;

107. Guglin M., Chen R., Curtis A.B. Sinus rhythm is associated with fewer heart failure symptoms: Insights from the AFFIRM trial. Heart Rhythm 2010, 7:5, 596-601;

108. Haroun M.K., Jaar B.G., Hoffman S.C. et al. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. //J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - № 14. - P. 2934 -2941

109. Hozawa A., Ohkubo T., Kikuya M. et al. Prognostic value of home heart rate for cardiovascular mortality in the general population: the Ohasama study. Amer. J. Hypertension. 2004. Vol. 17, 1005-1010;.

110. James A.R. Atrial Fibrillation: What Have Recent Trials Taught Us Regarding Pharmacologic Management of Rate and Rhythm Control?. Pacing and Clinical Electrophysiology. 2011. 34.:2, 247-259;

111. Jellinek H., Takacs E. Morphological aspects of the effects of orotic acid and magnesium. Arzneimittelforschung/ 1995. 45(8). 836-842

112. John C. Antiarrhythmic drugs for the maintenance of sinus rhythm: Risks and benefits. International Journal of Cardiology. 2011. Vol 5, 1112 -1117;

113. Jouven X., Empana J.P., Schwartz J. and all. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1951 - 1958;

114. Kannel W.B. Current status of the epidemiology of heart failure. //Curr. Cardiol. Rep. - 1999. - № 1. - P. 11-19.

115. Kannel W.B. Prevalence and implications of uncontrolled systolic hyper-tension. //Drugs Aging. - 2003. - № 20. - P. 277-286.

116. Kaplan NM. Beta-blockers in hypertension. Adding insult to injury. J Am Coll Cardiol. 2008. 52,1490-1491;

117. Kesselheim A. et al. // JAMA 2008; 300: 2514-2526.

118. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction interventional trials. Amer. J. Cardiology. 1986. Vol. 57,43-49;

119. Komajda M, Follath F, Swedberg K, et al. The Study Group of Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur. Heart. J. 2003. 24(5),464-^74;

120. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. and all. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. European Heart Jornal. 2007. Vol.28(7), 850 - 856;

121. Konstam M.A. Progress in heart failure management? Lessons from the real world. Circulation. 2000.102,1076-1078;.

122. Kruger C., Lahm T., Zugek C. et al. Heart rate variability enhances the prognostic value of established parameters in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 1999; 20(Suppl.), 90-96;.

123. Laguna-Goya N, Blazquez-Perez A, Pozo-Hernandez C. Regulation about generics approval. //Farm Hosp. - 2006 Nov-Dec. - № 30(6). - P. 379-84

124. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000, part II: estimates of attributable burden. //J. Hypertens. - 2006. - № 24. - P. 423- 430.

125. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997, 8, 35- 38.

126. Levin H.J. Heart rate and life expectancy. J. Amer. Coll. Card. 1997. 30, 1104-1106;

127. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2004. 25, 1341-1362;

128. McAlister F.F., Wiebe N., Ezekowitz J.A. and all. Meta-analysis: B-Blocker Dose, Heart Rate Reduction and Death in Patients With Heart Failure. Ann. Intern. Med. 2009. 150, 784 - 790;

129. McClanahan A.L., Curtis A.B. Rate versus rhythm control in atrial fibrillation: no one-size-fits-all. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2010. 8.7, 891-893;

130. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998. 279:, 1903-1907;

131. Michelle D Schmiegelow, Ole D Pedersen at all. Incidence of Atrial Fibrillation in Patients with either Heart Failure or Acute Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction: A Cohort Study. BMC Cardiovascular Disorders. 2011.11.1,19-23;

132. Nolan J., Andrews R., Brooksby P. et al. Relationship between heart rate variability and mode of death in chronic heart failure: results of the UK-HEART

study. Eur. Heart J. 1997. 18(Suppl.), 577-583;.

133. Nuttall S.L., Langford N.J., Kendall M.J. Beta-blokers in heart failure. Mode of action. J. Clin. Pharm. Ther. 2001. 26,1-4;.

134. Ohira T., Shahar E., Chambless L.E., Rosamond W.D. et al. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. //Stroke. - 2006. - № 37. - P. 2493-2498.

135. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. et al. Effect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001.344. 1651-1658.

136. Ponikovski P., Anker S.D., Chua T.P. et al. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 1997. 18(Suppl.):, 577-583.

137. Rouleau J.L. New and emerging drugs and device therapies for chronic heart failure in patients with systolic ventricular dysfunction. Canadian Journal of Cardiology. 2010. 27.3, 296-301;

138. Roy D., Talajic M., Nattel S. et al. Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure. N. Engl. J. Med. 2008. 358, 2667-2677;

139. Schlingmann K.P., Weber S., Peters M., et all. Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused by mutations in TRPM6, a new member of the TRPM gene family. Nat Genet. 2002;31 (2): 166-70.

140. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases -diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity - marked by insulin resistance and low magnesium\high calcium. Mineral Res.Intern.Tech.Prod.Infor.2003. 1-11

141. Shaojie Chen, Ying Dong, Jinqi Fan, Yuehui Yin. Rate vs. rhythm control in patients with atrial fibrillation. An updated meta-analysis of 10 randomized controlled trials. International Journal of Cardiology. 2011.153.1, 9698;

142. Sosnovski M., Latif S., Clark E. et al. A new index of heart rate variability. Eur Heart J. 1999; 20(Suppl.), 335-338;

143. Steven M. Markowitz. Rhythm Control for Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2011. 58.19, 1986-1988;

144. Summary of the 2007 European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for the management of arterial hypertension. //Vascular health and risk management. - 2007. - № 6(3). - P. 783795.

145. Svetlichnaya J., Klein L. Atrial fibrillation in elderly patients with heart failure: convergence of two cardiovascular epidemics in the 21st Century. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2011. 9.7, 903-912;

146. Swedberg K., Komajda M., Bôhm M. And all. Ivabradine and outcomes in chronic heat failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2010. 376, 875-885.

147. Takashi Kurita, Koichiro Motoki, Ryobun Yasuoka at all. Rhythm Control Should Be Better for the Management of Patients With Atrial Fibrillation and Heart Failure. Circulation Journal. 2011. 75.:4, 979-985;

148. Talajic M., Khairy P., Levesque S. at all. Maintenance of Sinus Rhythm and Survival in Patients With Heart Failure and Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2010. 55.17, 1796-1802;

149. Tang W.H., Francis G.S. The Year in Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2010. 55.7, 688-696;

150. Teerling J.R. Ivabradine in heat failure - no paradigm SHIFT. Lancet. 2010. 376, 847-849;

151. Thom T., Haase N., Rosamond W. Et al. Heart disease and stroke statistics - 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. //Circulation. - 2006. - № 113.-P. e85-el51.

152. Tschabitscher D, Platzer P, Baumgartel C, Mullner M. Generic drugs: quality, efficacy, safety and interchangeability. // Wien Klin. Wochenschr. -2008.-№ 120(3-4).-P. 63-9.

153. Tygesen H., Eisenhofer G., Elam M. et al. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure. Eur. Heart J. 1997; 18(Suppl.), 592-597;

154. Van Gelder I.C., Haegeli L.M., Brandes A. at all. Rationale and current perspective for early rhythm control therapy in atrial fibrillation. Europace. 2011. 13.11, 1517-1525;

155. Viskin S, KitzisI, Lev E, et al. Treatment with beta-adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. JACC 1995. 25: 1327-1332.

156. Wang B, Song WH, Liu GZ. Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta 1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2005. 44(7), 503-505.

157. Wang Z., Hu S.Y., Lei D.L., Song W.X. Effect of chronic stress on PKA and P-CREB expression in hippocampus of rats and the antagonism of antidepressors Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006;31(5):767-771.

158. Weiss R.J., Rauscher A., Shaw D. Effect of bisoprolol and atenolol on left ventricular mass in patients with essential hypertension. Am. J. Ther. 1994. 1(1), 81-85;

159. Wilhelsmen L., Berlund G., Elmfeldt D, and all. The multifactor primery prevention trial in Goteborg, Sweden. Eur. Heart J. 1986; 7: 279 - 288.

160. Willenheimer R., Erdmann E., Follath F. et al. Comparition of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS-III. Eur. Heart Fail. 2004. 6(4): 493-500.