Бронхиальная астма у детей с сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Халед Мустафа

• Халед Мустафа
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Халед Мустафа

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1-ГО ТИПА У ДЕТЕЙ: СЛОЖНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Иммунология и иммунопатогенез

1.2. Вклад эндокринных нарушений в патогенез бронхиальной астмы

1.3. Клинические и функциональные особенности

1.4. Терапия

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования, пациенты и верификация диагнозов

2.1.1. Дизайн исследования

2.1.2. Пациенты

2.1.3. Критерии диагнозов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Мета-анализ

2.2.2. Эпидемиологический метод

2.2.3. Клинико-анамнестический метод и объективное исследование

2.2.4. Лабораторно-инструментальные исследования

2.2.5. Патологоанатомическое исследование

2.2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. МЕТА-АНАЛИЗ ДАННЫХ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ АТОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА

3.1. Бронхиальная астма

3.2. Атопический дерматит

3.3. Аллергический ринит

ГЛАВА 4. ОБЩАЯ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА

4.1. Частота атопических заболеваний у детей с сахарным диабетом 1-го типа

4.2. Общая характеристика больных основной группы

4.3. Особенности бронхиальной астмы у детей с сахарным диабетом 1-го типа75

4.3.1. Факторы риска бронхиальной астмы

4.3.2. Возраст манифестации бронхиальной астмы

4.3.3. Тяжесть течения, обострений и степень контроля бронхиальной астмы

4.3.4. Уровень эозинофилов и общего в крови

4.3.5. Терапия бронхиальной астмы

4.4. Особенности сахарного диабета 1 -го типа у детей с бронхиальной астмой

4.4.1. Факторы риска сахарного диабета 1-го типа

4.4.2. Возраст дебюта и стаж сахарного диабета 1-го типа

4.4.3. Степень компенсации сахарного диабета 1 -го типа и уровень гликированного гемоглобина

4.4.4. Осложнения сахарного диабета 1-го типа

4.4.5. Терапия сахарного диабета 1-го типа

4.5. Длительность госпитализации

4.6. Клинические примеры

4.7. Иммунологические маркеры повреждения Р-клеток поджелудочной железы

у детей с сахарным диабетом 1-го типа и бронхиальной астмой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бронхиальная астма у детей с сахарным диабетом 1-го типа»

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) - наиболее распространенное хроническое заболевание нижних дыхательных путей (ДП) у детей и взрослых. По данным Н.А. Тюрина (1974), заболеваемость БА составляла примерно 3 на 1000 детского населения в Москве [38]. В настоящее время эпидемиологические данные свидетельствуют о росте распространенности и заболеваемости БА во всем мире. В последние десятилетия в странах Западной Европы отмечено двукратное увеличение заболеваемости БА как у взрослых, так и у детей. В соответствии с докладом Глобальной сети по астме (The Global Asthma Network) от 2014 года в мире около 334 миллионов человек страдают данным заболеванием [205]. Дети и подростки до 15 лет особенно подвержены БА [25].

В Российской Федерации распространенность БА среди взрослых составляет 6,9% [80], а среди детей варьирует от 5,6 до 12,1% [6], заболеваемость БА в РФ 2,2% (около 7 млн. человек) [39], при этом сохраняется тенденция неуклонного роста заболеваемости данной патологией [80]. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность БА в несколько раз превышает показатели официальной статистики. Среди причин гиподиагностики указывается на незнание практическими врачами критериев диагноза, нежелание регистрации болезни из-за боязни ухудшить отчетные показатели, а также часто негативное отношение родителей ребенка к диагнозу хронического заболевания, необходимость стационарного обследования для установления диагноза [27].

Сахарный диабет (СД) также является широко распространенным заболеванием, имеющим неуклонную тенденцию к росту числа больных. Эксперты Всемирной организации здравоохранения называют СД неинфекционной эпидемией XX века, поскольку число пациентов с СД в мире возросло со 108 миллионов в 1980 году до 422 миллионов в 2014 г. [108]. В педиатрической практике наиболее часто встречается СД 1-го типа (СД1). Частота распространения СД1 среди детей в возрасте до 15 лет увеличивается

приблизительно на 3-5% в год, что составляет примерно около 65000 новых случаев в год [104, 118].

По данным Государственного регистра СД в Российской Федерации распространенность СД1 на 01.01.2015 г. среди детей составила 85,7 на 100 тыс., среди подростков - 195,4 на 100 тыс. При этом обращает на себя внимание значимое увеличение данного показателя за пятилетний период (с 2010 по 2015 гг.) при относительно небольшом увеличении абсолютного количества пациентов, особенно в группе подростков: рост распространенности составил со 183,5 до 195,4 на 100 тыс.; в группе детей - с 80,6 до 85,7 на 100 тыс., соответственно [8].

Взаимосвязь между аутоиммунными и атопическими заболеваниями была предметом интереса последнее десятилетие. Изучены иммунология и эпидемиология данных болезней. БА является заболеванием с сильной цитокиновой экспрессией, опосредованной через Т-хелперы 2 типа (ТЫ2), тогда как при СД1 имеется экспрессия Т-хелперов 1 типа (ТЫ). С позиций иммунопатогенеза сочетание данных заболеваний представляется необычным из-за существующего баланса между ТЫ - и ТМ-фенотипом иммунного ответа [171].

Дискуссионными являются вопросы об ассоциации или взаимоисключении БА и СД1. Классическая парадигма, основанная на предположении, что заболевания, опосредуемые ТЫ и ТМ, должны быть взаимоисключаемыми, была пересмотрена с учетом как роли регуляторных Т-клеток (ТЫге§), так и факторов окружающей среды [55]. В исследованиях, авторы которых пытались пролить свет на эту проблему, обнаруживались различные данные. Полученные результаты варьировали от статистически значимого доказательства обратной ассоциации между аутоиммунным заболеванием и одним или несколькими атопическими заболеваниями до подтверждения положительной ассоциации между ними [98, 171].

Хотя до сих пор работы, изучающие данную проблему, имеют противоречивые результаты, каждая попытка разобраться в ней поднимает новые вопросы и проливает свет на факторы, участвующие во взаимодействии аутоиммунных и атопических заболеваний на примере СД1 и БА [98]. Вместе с

тем, наличие двух таких серьезных хронических заболеваний, как БА и СД1, требует тщательного подбора лечения и мер, направленных на предотвращение их осложнений. В связи с этим представляется актуальным изучение эпидемиологии, факторов риска, клинической картины и терапии пациентов, страдающих одновременно БА и СД1, в контексте коморбидности данных заболеваний.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день в мировой литературе имеется большое количество работ, посвященных эпидемиологии сочетания атопических заболеваний и СД1.

Мета-анализ 25 исследований ассоциации между СД1 и атопическими заболеваниями, проведенный в 2003 г., показал обратную связь между БА и СД1, но не обнаружил ассоциации между СД1 и аллергическим ринитом (АР) и СД1 или атопическим дерматитом (АтД) и СД1 [73]. В этой связи интересным представляется изучение связи АтД и АР с СД1. Мета-анализ, проведенный в 2012 г. и включавший 81519 пациентов, из которых 4261 страдали СД1, продемонстрировал снижение риска развития АтД у данных больных. Авторами был сделан вывод о протективном эффекте СД1 на риск развития АтД [166].

Имеются данные о повышении уровня аутоантител против Р-клеток поджелудочной железы, одновременно с выявлением симптомов атопических заболеваний у детей без СД1 [216], однако данные антитела у детей с СД1 и манифестацией БА не изучались.

В Российской Федерации обсуждалось сочетание СД1 и эпилепсии [43]. Кроме того, изучался вклад нарушений углеводного обмена в патогенез БА у взрослых [4, 13, 18, 19]. Однако как в нашей стране, так и в мире публикации о клиническом течении и коморбидности атопических заболеваний и СД1 у детей немногочисленны [15, 36, 66, 172, 208, 223].

Цель исследования

Целью исследования явилось оптимизация оказания медицинской помощи детям, страдающим СД1 и БА, на основании изучения эпидемиологии, факторов риска, течения и терапии данных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту БА и других атопических заболеваний у больных СД1 на основании мета-анализа исследований, посвященных эпидемиологии сочетания атопических заболеваний и СД1.

2. Определить частоту БА и атопических заболеваний у госпитализированных детей с СД1 по данным наблюдательного когортного исследования.

3. Установить факторы риска, клинико-функциональные особенности течения и терапии БА у госпитализированных детей с СД1.

4. Установить факторы риска, клинико-лабораторные особенности течения и терапии СД1 у госпитализированных детей, одновременно страдающих БА.

5. Оценить частоту выявления антител к островковым Р-клеткам поджелудочной железы у детей с СД1, страдающих БА.

Научная новизна

Впервые, в соответствии с принципами доказательной медицины, проведен мета-анализ публикаций, посвященных эпидемиологии сочетания СД1 и атопических заболеваний на основании отбора источников информации по результатам поиска в базах данных Центральной научной медицинской библиотеки Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Российской Государственной библиотеки, Научной электронной библиотеки (elibrary.ru), поисковой системы РиЬМеё.

Впервые в РФ установлена частота атопических заболеваний у госпитализированных детей с СД1. Проанализированы факторы риска, влияющие

на течение и прогноз СД1 у пациентов с БА. Впервые на основании собственных наблюдений проведено комплексное изучение клинических, лабораторных и функциональных проявлений сочетания СД1 и БА, показавшее их взаимное протективное действие друг на друга (обратная коморбидность).

Впервые обоснована необходимость использования комплексного подхода для ведения детей с коморбидными заболеваниями, которыми являются СД1 и БА.

Выявлена частота встречаемости аутоантител к островковым Р-клеткам поджелудочной железы у детей с СД1, страдающих БА.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты мета-анализа могут найти применение в клинической практике для оптимизации лечения больных СД1 и БА, а также будут способствовать совершенствованию научных исследований, проводимых в этой области.

Установлена частота БА, АР, АтД у госпитализированных детей с СД1 и определена группа риска развития атопических заболеваний у детей с СД1.

Охарактеризованы течение и терапия БА и СД1 у детей, одновременно страдающих данными заболеваниями.

Разработан алгоритм ведения пациентов детского возраста, страдающих СД1 и БА, предусматривающий диагностику и терапию обоих заболеваний.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой для проведения диссертационной работы послужили труды зарубежных и отечественных авторов по теме исследования. На их основании проведен мета-анализ. Дизайн клинического исследования представляет собой наблюдательный когортный. При проведении исследования использованы эпидемиологический, клинико-анамнестический, лабораторно-инструментальные методы. Полученные данные систематизированы, изложены в

главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в повседневной клинической практике отделения эндокринологии, отделения кардиоревматологии и пульмонологии, отделения реанимации и интенсивной терапии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Морозовская детская городская клиническая больница» (МДГКБ) Департамента здравоохранения города Москвы.

Материалы диссертации используются в учебном процессе со студентами, ординаторами и аспирантами кафедры педиатрии Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. СД1 и БА являются заболеваниями, оказывающими друг на друга взаимное протективное действие, характеризуясь преимущественно обратной коморбидностью (дистропией).

2. Оказание медицинской помощи детям, страдающим СД1 и БА, предусматривает учет и оценку эпидемиологии, факторов риска, клинических и лабораторно-функциональных проявлений обоих заболеваний, а также разработку тактики лечения, направленного на интегральное уменьшение выраженности всех симптомов, имеющихся у больного.

Степень достоверности

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные автором в диссертации, основаны на изучении достаточного объема клинического материала. В работе использованы современные методы исследования, полностью

соответствующие поставленным задачам. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований.

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.08 «Педиатрия»; формуле специальности - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней.

Апробация результатов работы

Диссертация апробирована на методическом совещании кафедры педиатрии Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, протокол № 2 от 27 сентября 2016 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XXIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013), конференции «Semmelweis International Students' Conference» (Будапешт, 2014), VIII городской научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2014), I Московском городском съезде педиатров «Трудный диагноз» в педиатрии (Москва, 2015), V, VII, VIII международных научных конференциях «SCIENCE4HEALTH» (Москва 2013, 2016, 2017).

Личный вклад автора в разработку темы

Все этапы диссертационной работы были выполнены при непосредственном участии автора. Автором подготовлен обзор отечественных и зарубежных литературных источников по теме исследования, разработана структура исследования, проведен сбор анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также мета-анализ. Самостоятельно выполнена статистическая обработка данных исследования и интерпретация полученных

результатов. Полученные данные обсуждены автором в научных публикациях и докладах, внедрены в практику.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 статьей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав, в которых изложены результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц и 54 рисунка. Список литературы включает 45 отечественных и 183 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1-ГО ТИПА У ДЕТЕЙ: СЛОЖНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Исследование связи между респираторными и внелегочными заболеваниями является одним из наиболее актуальных направлений современной медицины. В большой степени это относится к взаимоотношению одних из самых распространенных хронических заболеваний у детей - БА и СД1. Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что заболеваемость СД1 возросла одновременно с заболеваемостью БА [56, 163, 195]

1.1. Иммунология и иммунопатогенез

С позиций иммунопатогенеза сочетание БА и СД1 представляется необычным, так как за развитие данных заболеваний ответственны разные субпопуляции CD4+ клеток Т-хелперов (ТС) [128]. ТС выходят из тимуса неактивированными клетками ("наивными" или "нулевыми" ТС 0) и в ходе иммунного ответа превращаются в ТС1 и Th2, опосредующие соответственно реакции клеточного иммунного ответа - ТС1, протекающего по механизму хронического воспаления (реакции гиперчувствительности замедленного типа), либо реакции гуморального иммунного ответа, связанного с выработкой антител - ТС2 (рис. 1.1).

Рисунок 1. 1

Дифференциация и взаимосвязи между субпопуляциями CD4 + Т-клеток

(адапт. По [171]).

Примечания: ТЫ Т-хелпер; ГЬ- интерлейкин; TGF-P - трансформирующий фактор роста-Р; IFN-y - интерферон-у. Отображено разнообразие подклассов CD4+ Т-клеток и их множественные способы взаимодействия. Зеленые стрелки обозначают положительные влияния, красные линии - тормозные влияния. Все линии представляют активность отдельных цитокинов за исключением случаев ингибирования Т-хелперов 17 типа интерфероном-у и интерлейкином-4, при которых оба цитокина должны действовать согласованно. Скрещенные зеленые стрелки с вопросительным знаком указывают на возможное стимулирование или усугубление ТМ-заболеваний посредством ТЫ-специфического иммуномодулирующего агента или наоборот.

Между собой ТЫ и ТМ различаются по набору секретируемых медиаторов иммунного ответа, или цитокинов. Так, главными цитокинами ТЫ являются провоспалительные цитокины: интерферон-у (Ш№у), фактор некроза опухоли-а (Т№-а), интерлейкин-2 (ГЬ-2). Главными цитокинами Th2 являются ГЬ-2, ГЬ-4, ГЬ-5, ГЬ-6, ГЬ-10, а также трансформирующий фактор роста-Р (TGF-P), действие

которого носит противовоспалительную направленность (табл. 1.1). В настоящее время к заболеваниям, ассоциированным с ТСЬдевиацией, относят СД1, ревматоидный артрит и целиакию, в то время как БА и другие атопические заболевания связаны с превалированием Th2 [128].

Таблица 1.1

Сравнительная характеристика субпопуляций Т-хелперов 1 и 2 типов и

ассоциированных с ними заболеваний [адапт. По 31 с доп.]

Свойства ТС1

Продуцируемые цитокины Ш№у,ШР-а, ^-2 ГЬ-2, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TGF-p

Клетки-партнеры Макрофаги, ^Ж-лимфоциты, В-лимфоциты CD8+ т-лимфоциты В-лимфоциты, эозинофилы, базофилы, тучные клетки

Патофизиологические процессы Иммунное воспаление по типу гиперчувствительности замедленного типа Атопия

Ассоциированные заболевания Сахарный диабет 1 -го типа, ревматоидный артрит, целиакия Атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма

Примечания: Ш№у - интерферон-у, TNF-а - фактор некроза опухоли-а, ГЬ -интерлейкин, TGF-P - трансформирующий фактор роста-Р, NK-лимфоциты -естественные киллеры.

Сахарный диабет 1-го типа является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся разрушением продуцирующих инсулин Р-клеток в островках Лангерганса, которое опосредуется аутореактивными Т-клетками, макрофагами и провоспалительными цитокинами. Недостаточная продукция инсулина приводит к повышению уровня глюкозы в крови и патологическим, клиническим и

метаболическим, последствиям. Считается, что СД1 инициируется гибелью Р-клеток или травмой островков Лангерганса, что активирует макрофаги и дендритные клетки, которые, в свою очередь, запускают воспалительную реакцию [10, 191]. Инфильтрирующие островки Лангерганса макрофаги выделяют провоспалительные цитокины, а именно IL-1P, TNFa, а также различные хемокины, которые способствуют миграции дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов. Рядом авторов при исследовании IL-1a и IL-1P у детей с недавно диагностированным СД1 было обнаружено усиление продукции этих цитокинов мононуклеарами и повышение их уровня в сыворотке крови [115, 116, 147]. У детей с впервые выявленным СД1 также часто встречается повышенное содержание в плазме крови IL-2 [116] и повышенный уровень циркулирующего рецептора к IL-2 (CD25) [115].

Т-клетки, распознающие специфичные антигены Р-клеток, активируются, проникают в воспаленные островки и атакуют Р-клетки [139, 159]. При этом образуются воспалительные инфильтраты, которые получили название инсулитов. Полагают, что инсулиты в поджелудочной железе детей возникают в среднем за 4 года, а наибольшая активность иммунного процесса проявляется за 1,5 года до клинического диагноза СД1 [207].

В нормально функционирующей иммунной системе человека Т-лимфоциты с высоким сродством к собственным антигенам элиминируются во время их дифференцировки, что приводит к иммунной толерантности. Аутореактивные клетки, не прошедшие через эти механизмы, подвергаются так называемой периферической иммунной регуляции, которая блокирует их активацию и клональное расширение, предотвращая развитие аутоиммунного заболевания [149]. Предполагают, что деструкции Р-клеток и, следовательно, развитию СД1 препятствуют естественные киллеры (Natural Killer, NK-лимфоциты), способные секретировать в больших количествах IL-4, воздействующий на недифференцированные Т-хелперы (Th0) в процессе ранней их дифференциации в ТС2-клетки. В результате этого значительно повышается уровень

противодиабетических и снижается секреция продиабетических цитокинов [101, 104, 133].

По еще не изученным до конца причинам при СД1 механизмы иммунной регуляции прекращения иммунной атаки ß-клеток либо не запускаются, либо становятся неэффективными. Процесс разрушения ß-клеток Т-клетками и цитокинами может продолжаться годами. Когда более 80% ß-клеток погибает, недостаточная секреция инсулина приводит к манифестации СД1 [167].

Цитотоксические Т-лимфоциты индуцируют гибель клеток-мишеней, секретируя перфорин и гранзимы, высвобождая провоспалительные цитокины или активируя Fas-рецепторы на поверхности этих клеток-мишеней. Все перечисленные факторы также играют роль в гибели ß-клеток при СД1. Важно отметить, что любой из вышеуказанных провоспалительных цитокинов сам по себе обладает ограниченным эффектом, однако в комбинации IFN-y с IL-1ß или с TNF-a обладают синергическим действием и приводят к гибели клеток ß-клеток [133, 167].

В патогенезе процесса разрушения ß-клеток поджелудочной железы большую роль играют иммунологические маркеры, под которыми понимают циркулирующие аутоантитела к различным антигенам ß-клеток (серологические маркеры), а также аутореактивные Т-лимфоциты. На сегодня известно более 20 видов аутоантител к различным антигенам ß-клеток, но в ранней диагностике СД1 чаще всего исследуют 4 вида антител: к островковым клеткам (ICA), к инсулину (IAA), к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и к тирозинфосфатазе (IA2) [203]. Имеются данные о повышении уровня аутоантител против ß-клеток, одновременно с выявлением симптомов атопических заболеваний у детей без СД1 [216] , однако отсутствуют данные о наличии маркеров повреждения ß-клеток у детей, страдающих СД1 и БА.

Атопия - это развитие неблагоприятных иммунных реакций гиперчувствительности в ответ на воздействие аллергенов естественной среды, обычно ассоциированных с синтезом иммуноглобулина E (IgE). К атопическим заболеваниям относят АтД, БА, АР, аллергический конъюнктивит [163].

Как было показано в фундаментальных исследованиях Л.С. Намазовой-Барановой и соавт. (2010-2011), среди цитокинов наибольшую роль в иммунопатогенезе БА играют ГЬ-4 и Ш№у. У больных с БА отмечается значимое повышение уровня ^-4 в крови и снижение продукции Ш№у [25].

В исследовании Л.М. Огородовой и соавт. (2011) также отмечалось повышение уровня ^-4 у пациентов с БА. Кроме того, в данной работе отмечено повышение уровня ГЬ-5 и снижение уровня ^-2 в сравнении со здоровыми пациентами группы контроля, а содержание 1Ь-10 и в сыворотке крови

больных БА было сопоставимо с контрольными значениями [30]. Известно, что ^-5 играет важную роль в активации эозинофилов, в развитии гиперреактивности ДП, участвует в индукции реакции ТМ в ДП пациентов, страдающих БА. ГЬ-5 также влияет на миграцию эозинофилов из костного мозга в кровь, а затем к очагам воспаления [131, 145].

В работе В.Ю. Меркуловой (2005), выполненной на кафедре педиатрии РУДН, было показано, что в остром периоде БА концентрация ГЬ-4 в крови увеличивается более чем в 20 раз в сравнении со здоровыми детьми, а концентрация Ш№у - более чем в 15 раз. Вместе с тем, в данном исследовании в группе детей с атопической формой БА наблюдалась прямая корреляционная зависимость между показателями ГЬ-4 и ^Е и обратная корреляционная зависимость между ГЬ-4 и Ш№у. Кроме того, было выявлено, что базисная противовоспалительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) снижает показатели общего ^Е, ГЬ-4 и Ш№у у детей с БА [24].

Действие цитокинов обуславливает особенности течения БА, ее обострений или симптомов во время острой респираторной инфекции у детей с БА. Так, например, лихорадка во время приступов БА наблюдается сравнительно редко, что в том числе обусловлено непирогенностью цитокинов, участвующих в патогенезе БА (^-4, ¡Ъ-5) [100].

Сложные взаимодействия цитокинов и клеток, участвующих в патогенезе БА, предусматривают возможность терапии данного заболевания с использованием моноклональных антител, блокирующих цитокины, хемокин-

рецепторные или межклеточные взаимодействия, приводящие к истощению клеток, экспрессирующих специфические рецепторы [144]. Хотя, в настоящее время, анти-1§Б (омализумаб) является единственным моноклональным антителом, одобренным для лечения БА у детей [138], проводились клинические исследования с другими антителами, в том числе анти-ГЬ-5 (меполизумаб, реслизумаб) [78, 125], анти-1Ь-4 (питракинр, дупилумаба) [52, 218], анти-1Ь-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб) [69, 109].

Недавние исследования описывают пути иммунопатогенеза БА посредством дополнительных субпопуляций Т-лимфоцитов, например, при участии Т-хелперов 17-го типа (ТЫ7). ТЫ7-обусловленное воспаление формируется в результате избыточной секреции таких цитокинов, как 1Ь-17А, IL-17F, 1Ь-22 и др., определяемых в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале слизистой оболочки бронхов больных тяжелой БА. Основное действие 1Ь-17А заключается в активации нейтрофилов и макрофагов в месте воспаления, а также в усилении активности других провоспалительных цитокинов: Т№-а, ГЬ-1Р, 1Р№у, 1Ь-6, ГЬ-8 [217]. ГЬ-17 при БА, вероятнее всего, участвует в развитии бронхиальной гиперреактивности и увеличении числа нейтрофилов слизистых оболочек ДП [132]. 1Ь-17А, IL-17F и 1Ь-22 участвуют в формировании нейтрофильного воспаления в слизистой оболочке бронхов, метаплазии эпителиальных клеток и пролиферации гладких мышц бронхов [224]. ГЬ-17 в значительно большей степени выявляется при острых высыпаниях при АтД, чем при хронических, а ТЫ 17 клетки обнаруживаются в периферической крови, и их количество коррелирует с тяжестью кожных проявлений [130]

В современной литературе значительный интерес представляет определение взаимосвязи между выраженностью аллергических и аутоиммунных заболеваний в популяциях пациентов. До сих пор остается до конца неясным, защищены ли пациенты с аутоиммунными заболеваниями от аллергических ^Е-опосредственных болезней, а также снижает ли атопический фенотип риск последующего развития аутоиммунных заболеваний. Решению данных вопросов было посвящено множество исследований, однако методологические проблемы,

особенно выявление атопии у пациентов, ограничивают их полезность [184]. Более того, обсуждение полученных эпидемиологических данных основано на Th1/Th2-парадигме, которая в настоящее время подвергается усиленному исследованию и модификации с включением влияния генетической предрасположенности и ее взаимодействий с факторами окружающей среды [56, 148]

Учитывая взаимную контррегуляцию Th1 и Th2 клеток, ожидалось, что аутоиммунные заболевания Thl-типа и ТМ-опосредованные аллергические заболевания являются взаимоисключающими [190]. Лабораторные исследования убедительно продемонстрировали наличие антагонизма в функционировании CD4+ лимфоцитов: IL-4 и IL-13 угнетают дифференцировку лимфоцитов в направлении Th1-субпопуляции, и наоборот, IFN-y - ингибирует активность Th2 [66, 77]. Однако взаимодействие иммунокомпетентных клеток in vivo представляется намного сложнее и не всегда укладывается в представленную концепцию антагонизма. Исследование 44 взрослых пациентов, разделенных на 4 группы (СД1 в сочетании с БА; только БА; только СД1; контроль) продемонстрировало повышение продукции IFN-y у пациентов 1-й и 3-й группы, более выраженное у пациентов, страдавших только СД1. ТС2-ответ был усилен у пациентов с обоими заболеваниями по сравнению с контрольной группой. Продукция IL-10 была выше у пациентов с двумя заболеваниями, по сравнению с пациентами, имевшими только одну болезнь [18].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халед Мустафа, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров; под ред. A.A. Баранова, P.M. Хаитова. — М.: Союз педиатров России, 2008. — 248 с.

2. Балаболкин, И.И. Бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова. — М.: МИА, 2015. — 144 с.

3. Баранов, А.А. Бронхиальная астма у детей: клинические рекомендации [Электронный ресурс] / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Хаитов, Н.И. Ильина, О.М. Курбачева, Г.А. Новик, Ф.И. Петровский, Е.А. Вишнева, А.А. Алексеева, Л.Р. Селимзянова // — Министерство Здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России. — 2016. — Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_bronhast.pdf

4. Вытрищак, В.В. Эндокринные и иммунные аспекты формирования клинических вариантов бронхиальной астмы, возможности рациональной терапии: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — СПб., 1993. — 34 с.

5. Геппе, Н.А. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей / Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова, И.К. Волков, Ю.Л. Мизерницкий // Трудный пациент. — №1-2 (7). — 2009. — С. 35-39.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы GINA (пересмотр 2006 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. — Москва: Издательский дом Атмосфера, 2007. — 104 с.

7. Глушкова, Е.Ф. Особенности клинического течения и индивидуализированный подход к лечению пациентов с бронхиальной астмой при сочетании с ожирением / Е.Ф. Глушкова, Т. Н. Суровенко // Лечащий врач. 2016. — № 4. — С. 21-26.

8. Дедов, И.И. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. — 2015. — № 18 (3). — С. 5-23.

9. Дедов, И.И. Детская эндокринология: руководство для врачей / И.И. Дедов,

B.А. Петеркова — М.: УП-Принт, 2006. — С. 595.

10. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 284 с.

11. Зак, К.П. Предсказание развития сахарного диабета 1-го типа и диагностика его асимптомной фазы с помощью аутоантител к островкам лангерганса поджелудочной железы у человека задолго до возникновения у него заболевания / К.П. Зак, В.В. Попова // Int J Endocrinol. — 2016. — № 7 (79). — С. 11-21.

12. Итоги GARD (Global alliance against chronic respiratory diseases) [Электронный ресурс] / Российское респираторное общество, А.Г. Чучалин. — 2012. — Режим доступа: http://pulmonology.ru/about/gard/totals.php

13. Иванов, В.А. Сочетание бронхиальной астмы и сахарного диабета: синергизм или антагонизм? / В.А. Иванов, Л.Н. Сорокина, В.Н. Минеев, Н.Э. Шестакова, А.А. Быстрова, В.И. Трофимов // Пульмонология. — 2014. — № 6. —

C. 103-107.

14. Инструкция по унификации микроскопических методов исследования секционного и биопсийного материала для патологоанатомов педиатрического профиля [утв. Минздравом СССР 02.07.1980 N 11-53/6].

15. Карманов, М.Е. Значение аллергической отягощенности при манифестации сахарного диабета у детей раннего возраста / М.Е. Карманов, Е.О. Дорошенко, М.И. Мартынова, Л.В. Сапелкина, В.Ф. Пилютик // Иммунопатология эндокринной системы у детей и подростков: республиканский сборник научных трудов. под ред. Ю.А. Князева, Л.Ф. Марченко. — М.: 2-й МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. — 1991. — 106 с.

16. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. — № 2. — С 52-56.

17. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. — М., Российское респираторное общество. — 2009. — 18 с.

18. Кобылянский, В.И. Изучение связи между хронической обструктивной патологией легких и сахарным диабетом 1-го и 2-го типа / В.И. Кобылянский,

Г.Ю. Бабаджанова, Ю.И. Сунцов // Терапевтический архив. — № 82 (3). — 2010.

— С. 13-18.

19. Колычев, А.П. Особенности инсулинрецепторных взаимодействий при бронхиальной астме / А.П. Колычев, В.Н. Минеев, Н.Ю. Булатова, Г.Б. Федосеев // Пульмонология. — 1994. — № 2. — С. 48-51.

20. Крыжановский, Г.Н. Основы общей патофизиологии / Г.Н. Крыжановский.

— МИА, 2011. — С. 256.

21. Кузьменко, Л.Г. Асматический статус у ребенка с сахарным диабетом 1 типа: клинико-морфологические сопоставления / Л.Г. Кузьменко, Т.Б. Оболадзе, М. Халед, И.Г. Рыбкина, И.В. Гаряева, Т.С. Парсегова, Е.Е. Петряйкина, Д.Ю. Овсянников // Врач. — 2015. — № 2. — С. 78-81.

22. Кузьменко, Л.Г. Факторы риска развития астматического статуса у детей на современном этапе / Л.Г Кузьменко, В.А. Бычков, Т.Б. Оболадзе, Л.М. Коробко, О.В. Алексеева // Педиатрия. — 2008. — № 87 (4). — С. 41-45.

23. Мартынова, М.И. Классификация сахарного диабета у детей / М.И. Мартынова // Вопросы охраны материнства и детства. — 1984. — №8. — С. 7-12.

24. Меркулова, В.Ю. Интерлейкин-4 и интерферон-у у детей с бронхиальной астмой, инфицированных тусор^тарпеитошае, mycoplasmahominis и микробами семейства cЫamydiaeceae: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36. / Меркулова Виктория Юрьевна. — М., 2005. — 27 с.

25. Намазова-Баранова, Л.С. Аллергия у детей: от теории - к практике / Л.С. Намазова-Баранова. — М.: Союз педиатров России, 2010-2011. — 668 с.

26. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 3-е изд., испр. и доп. — Москва: Издательский дом Атмосфера, 2008. — 108 с.

27. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» — 5-е изд., перераб. и доп. — Москва: Оригинал-макет, 2017. — 160 с.

28. Новикова, В.П. Бронхиальная астма и ожирение у детей / В.П. Новикова, А.Э. Эглит // Вопр. детской диетологии. — 2014. — № 12 (3). — С. 46-51.

29. Овсянников, Д.Ю. Бронхиальная астма и сахарный диабет у детей: сложные взаимоотношения / Д.Ю. Овсянников, М. Халед, Е.Е. Петряйкина // Педиатрия. — 2013. — Т. 92. — № 3. — С. 121-126.

30. Огородова, Л.М. Особенности цитокинового профиля у детей, страдающих бронхиальном астмой, в сочетании с хроническим описторхозом / Л.М. Огородова, И.А. Деев, О.С. Федорова, А.Э. Сазонов, И.С. Попова // Педиатрическая фармакология. — 2011. — № 8 (2). — С. 32-39.

31. Основы клинической иммунологии: учебное пособие / под ред. Т. И. Гришиной. — М.: МГМСУ, 2011. — 100 с.

32. Полилова, Т.А. Энтеровирусная инфекция у детей и риск развития сахарного диабета / Полилова Т.А., Савенкова М.С., Смирнов В.В., Петряйкина Е.Е., Колтунов И.Е., Каск Л.Н., Бузина Н.В. // Лечащий врач. — 2013. — № 10. — С. 67-75.

33. Пузырев, В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний у человека / В.П. Пузырев, Фрейдин М.Б. // ActaNaturae. — 2009. — № 3. — C. 5763.

34. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Изд-во Триада-Х, 1999. — 470 с.

35. Рощин, С.Н. Морфологические изменения эндокринного аппарата поджелудочной железы при бронхиальной астме: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.00.15 / Рощин Сергей Николаевич. — Владивосток, 2004. — 20 с.

36. Скороходкина, О.В. Влияют ли сопутствующие заболевания атопического генеза на клиническое течение сахарного диабета I типа? / О.В. Скороходкина, А.В. Лунцов // Практическая медицина. — 2008. — № 3 (27). — С. 31-33.

37. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра: согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. — М., 2004.

38. Тюрин, H.A. Бронхиальная астма у детей / H.A. Тюрин. — М.: Медицина, 1974. — 232 с.

39. Фадеев, П.А. Бронхиальная астма / П.А. Фадеев.М.: Изд-во Оникс, Изд-во Мир и Образование, 2010. — 160 с.

40. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. — М.: Практика, 2014. — 442 с.

41. Федосеев, Г.Б. Общая аллергология / Т.1. Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нордмед-Издат, 2001. — 816 с.

42. Частная аллергология / Под ред. А.Д. Адо. М.: Медицина, 1976. — 512 с.

43. Щедеркина, И. О. Эпилепсия у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа: особенности течения и диагностики / И.О. Щедеркина, И.Г. Рыбкина, Е.Е. Петряйкина, И.Е. Колтунов // Педиатрия. — 2017. — № 1 (96). — С. 175-180.

44. Юхтина, Н.В. Изменение гормонального статуса у детей с бронхиальной астмой / Н.В. Юхтина // Российский педиатрический журнал. — 2002. — № 6. — С. 43-45.

45. Яновская, Э.Ю. Риск развития сахарного диабета типа 1 у детей и подростков с пограничной гипергликемией: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Яновская Элина Юрьевна. — Москва, 2009. — 24 с.

46. Ahmadi, E. Atopic Dermatitis and Type 1 Diabetes Mellitus in Iranian Children / E. Ahmadi, Z. Rahnama, A. R.Tehrani // Am J of Immunol. — 2009. — Vol. 5 (3). — P. 98-100.

47. Ahmadizar, F. Asthma related medication use and exacerbations in children and adolescents with type 1 diabetes / F. Ahmadizar, P.C. Souverein, H.G. Arets, A. de Boer , A.H. Maitland-van der Zee // Pediatric Pulmonology. — 2016. — Vol. 51 (11). — P. 1113-1121.

48. Al-Saadi, M.M. Lung functions in poorly controlled type 1 Saudi diabetic children and adolescents / M.M. Al-Saadi, S.A. Meo, A.M. Al-Drees, S. Mohamed, S.A. Shaikh, K. Al-Rubeaan // Saudi Med J. — 2011. — Vol. 32. — P. 778-783.

49. Albasha, A.M. The effect of bronchial asthma attack and anti-asthma medications on the blood glucose concentration / A.M. Albasha, M.F. Lutfi // FS J Pharm Res. — 2012. — Vol. 1 (2). — P. 4-6.

50. Ammit, A.J. Invited review: the circle of life: cell cycle regulation in airway smooth muscle / A.J. Ammit, RA. Jr. Panettieri // J Appl Physiol. — 2001. — Vol. 91.

— P. 1431-1437.

51. Annesi-Maesano, I. In utero and perinatal complications preceding asthma / I. Annesi-Maesano, D. Moreau, D. Strachan // Allergy. — 2001. — Vol. 56 (6). — P. 491-497.

52. Antoniu, S.A. Pitrakinra for asthma / S.A. Antoniu, I. Cojocaru // Expert Opin Biol Ther. — 2010. — Vol. 10 (11). — P. 1609-1615.

53. Araujo, L.M. Exacerbated Th2-mediated airway inflammation and hyperresponsiveness in autoimmune diabetes-prone NOD mice: a critical role for CD1d-dependent NKT cells / L.M. Araujo, J. Lefort, M.A. Nahori, S. Diem, R. Zhu, V. Dy, M.C. Leite-de-Moraes, J.F. Bach, B.B. Vargaftig, A. Herbelin // Eur J Immunol. — 2004. — Vol. 34 (2). — P. 327-335.

54. Atkinson, M.A. Current concepts on the pathogenesis of type 1 diabetes — considerations for attempts to prevent and reverse the disease / M.A. Atkinson, M. von Herrath, A.C. Powers, M. Clare-Salzler // Diabetes Care. — 2015. — Vol. 38 (6). — P. 979-988.

55. Bach, J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases / J.F. Bach // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347 (12). — P. 911-920.

56. Bach, J.F. The Hygiene Hypothesis: An Explanation for the Increased Frequency of Insulin-Dependent Diabetes / J.F. Bach, L. Chatenoud // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2 (2). — 10 p.

57. Bacharier, L.B. European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L.B. Bacharier, A. Boner, K.H. Carlsen, P.A. Eigenmann, T. Frischer, M. Götz, P.J. Helms, J. Hunt, A. Liu, N. Papadopoulos, T. Platts-Mills, P. Pohunek, F.E. Simons, E. Valovirta, U. Wahn, J. Wildhaber // Allergy. — 2008. — Vol. 63(1). — P. 5-34.

58. Bager, P. Mode of delivery and risk of allergic rhinitis and asthma / P. Bager, M. Melbye, K. Rostgaard, C.S. Benn, T. Westergaard. // J Allergy Clin Immunol — 2003.

— Vol. 111 (1). — P. 51-56.

59. Banerjee, R.R. Regulation of fasted blood glucose by resistin / R.R. Banerjee, S.M. Rangwala, J.S. Shapiro, A.S. Rich, B. Rhoades, Y. Qi, J. Wang, M.W. Rajala, A. Pocai, P.E. Scherer, C.M. Steppan, R.S. Ahima, S. Obici, L. Rossetti, M.A. Lazar // Science. — Vol. 303 (5661). — P. 1195-1198.

60. Barnes, P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / P.J. Barnes, F.Y. Liew // Immunol Today. — 1995. — Vol. 16 (3). — P. 128-130.

61. Bassuny, W.M. Association study between interleukin-12 receptor beta 1/beta 2 genes and type 1 diabetes or asthma in the Japanese population / W.M. Bassuny, K. Ihara, J. Kimura, S. Ichikawa, R. Kuromaru, K. Miyako, K. Kusuhara, Y. Sasaki, H. Kohno, N. Matsuura, S. Nishima, T. Hara. // Immunogenetics. — 2003. — Vol. 55 (3).

— P. 189-192.

62. Battaglia, M. The streetlight effect in type 1 diabetes / M. Battaglia, M.A. Atkinson // Diabetes. — 2015. — Vol. 64 (4). — P. 1081-1090.

63. Becklake, M.R. Gender differences in airway behaviour over the human life span / M.R. Becklake, F. Kauffmann // Thorax. — 1999. — Vol. 54 (12). — P. 1119-1138.

64. Billington, C.K. Novel cAMP signalling paradigms: therapeutic implications for airway disease / C.K. Billington, I.P. Hall // Br J Pharmacol. — 2012. — Vol. 166 (2).

— p. 401-410.

65. Bjornson, C.L. Gender differences in asthma in childhood and adolescence / C.L. Bjornson, I. Mitchell // J Gend Specif Med. — 2000. — Vol. 3 (8). — P. 57-61.

66. Black, M.H. Prevalence of asthma and its association with glycemic control among youth with diabetes / M.H. Black, A. Anderson, R.A. Bell, D. Dabelea, C. Pihoker, S. Saydah, M. Seid, D.A. Standiford, B. Waitzfelder, S.M. Marcovina, J.M. Lawrence // Pediatrics. — 2011. — Vol. 128 (4). — P. 839-847.

67. Blom, L. The Swedish Childhood Diabetes study: vaccinations and infections as risk determinants for diabetes in childhood / L. Blom, L. Nystrom, G. Dahlquist // Diabetologia. — 1991. — Vol. 34 (3). — P. 176-181.

68. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update / J. Bousquet, N. Khaltaev, A. Cruz, J. Denburg et al. // Allergy. — 2008. — Vol. 63 (86).

— P. 8-160.

69. Brightling, C.E. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial / C.E. Brightling, P. Chanez, R. Leigh, P.M. O'Byrne, S. Kom, D. She, R. May, K. Striecher, K. Ranade, E. Piper // Lancet Respir Med — 2015. — Vol. 3 (9). — P. 692701.

70. Bronnimann, S.A prospective study of the natural history of asthma. Remission and relapse rates / S. Bronnimann, B. Burrows // Chest. — 1986. — Vol. 90 (4). — P. 480-484.

71. Caffarelli, C. Coexistence of IgE-mediated allergy and type 1 diabetes in childhood / C. Caffarelli, G. Cavagni, R. Pierdomenico, G. Chiari, A. Spattini, M. Vanelli // Int Arch Allergy Immunol. — 2004. — Vol. 134 (4). — P. 288-294.

72. Cakir, M. Prevalence of atopy in children with type 1 diabetes mellitus, hepatitis B virus carriers, and healthy children: role of T helper 1 (Th1)-type immune response / M. Cakir, S. Akcay, T. Karakas, Y. Gedik, A. Okten, F. Orhan. // Allergy Asthma Proc.

— 2008. — Vol. 29 (2). — P. 166-170.

73. Cardwell, C.R. A meta-analysis of the association between childhood type 1 diabetes and atopic disease / C.R. Cardwell, M.D. Shields, D.J. Carson, C.C. Patterson. Diabetes Care — 2003. — Vol. 26 (9). — P. 2568-2574.

74. Cardwell, C.R. Atopy, home environment and the risk of childhood-onset type 1 diabetes: a population-based case-control study / C.R. Cardwell, D.J. Carson, J. Yarnell, M.D. Shields, C.C. Patterson // Pediatr Diabetes. — 2008. — Vol. 9 (3). — P. 191-196.

75. Cardwell, C.R. Breast-feeding and childhood-onset type 1 diabetes / C.R. Cardwell, L.C. Stene, J. Ludvigsson, J. Rosenbauer et al. // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35 (11). — P. 2215-2225.

76. Cardwell, C.R. Caesarean section is associated with an increased risk of childhood-onset type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies / C.R. Cardwell, L.C. Stene, G. Joner, O. Cinek et al. // Diabetologia. — 2008. — Vol. 51 (5).

— P. 726-735.

77. Carvalho, V.F. Mast cell changes in experimental diabetes: focus on attenuation of allergic events / V.F. Carvalho, E.O. Barreto, R.S. Cordeiro, V. Lagente, M.A.

Martins, P.M. e Silva // Mem Inst Oswaldo Cruz. — 2005. — Vol. 100 (1). — P. 121125.

78. Castro, M. Reslizumab foe inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicenter, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials / M. Castro, J. Zangrilli, M.E. Wechlser, E.D. Bateman, G.G. Brusselle, P. Bardin, K. Murphy, J.F. Maspero, C. O'Brien, S. Korn // Lancet Respir Med. — 2015. — Vol. 3 (5). — P. 355-366.

79. Chang, R.H. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes / R.H. Chang, M.H. Feng, W.H. Liu, Lai M.Z. // Immunology. — 1997. — Vol. 90 (3). — P. 364-369.

80. Chuchalin, A.G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N. Antonov, D.V. Galkin, L.G. Manakov, P. Antonini, M. Murphy, A.G. Solodovnikov, J. Bousquet, M.H. Pereira, I.V. Demko // International Journal of COPD. — 2014. — Vol. 9. — P. 963-974.

81. Condliffe, A.M. Phosphoinositide 3-kinase: a critical signalling event in pulmonary cells / A.M. Condliffe, K.A. Cadwallader, T.R. Walker, R.C. Rintoul, A.S. Cowburn, E.R. Chilvers // Respir Res. — 2000. — Vol. 1 (1). — P. 24-29.

82. Crump, C. Risk of asthma in young adults who were born preterm: a Swedish national cohort study / C. Crump, M.A. Winkleby, J. Sundquist, K. Sundquist // Pediatrics. — 2011. — Vol. 127 (4). — P. 913-920.

83. Davies, H.T. When can odds ratios mislead? / H.T. Davies, I.K. Crombie, M. Tavakoli // BMJ. — 1998. — Vol. 316. — P. 989-991.

84. Dawson, K.P. Acute asthma, salbutamol and hyperglycaemia / K.P. Dawson, A.C. Penna, P. Manglick // Acta Paediatr. — 1995. — Vol. 84 (3). — P. 305-307.

85. Decreased prevalence of atopic diseases in children with diabetes / The EURODIAB Substudy 2 Study Group // J Pediatr. — 2000. — P. 137 (4). — P. 470474.

86. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1: diagnosis and classification of

diabetes mellitus [Электронный ресурс]. — Geneva, Switzerland: WHO, 1999. — Режим доступа: http://diabetestype2.ca/books/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf

87. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation [Электронный ресурс]. — Geneva, Switzerland: WHO, 2006. — Режим доступа: http://www.who. int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20di abetes_new.pdf

88. De Marco, R. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey / R. de Marco, F. Locatelli, J. Sunyer, P. Burney // Am J Respir Crit Care Med. — 2000. — Vol. 162 (1). — P. 68-74.

89. De Marco, R. Incidence and remission of asthma: a retrospective study on the natural history of asthma in Italy / R. de Marco, F. Locatelli, I. Cerveri, M. Bugiani, A. Marinoni, G. Giammanco // J Allergy Clin Immunol. — 2002. — Vol. 110 (2). — P. 228-235.

90. Dekkers, B.G. Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype / B.G. Dekkers, D. Schaafsma, T. Tran, J. Zaagsma, H. Meurs // Am J Respir Cell Mol Biol. — 2009. — Vol. 41 (4). — P. 494-504.

91. DerSimonian, R. Meta-analysis in clinical trials revisited / R. DerSimonian, N. Laird // Contemp Clin Trials. — 2015. — Vol. 45. — P. 139-145.

92. Diana, J. Crosstalk between neutrophils, B-1a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes / J. Diana, Y. Simoni, L. Furio, L. Beaudoin, B. Agerberth, F. Barrat, A. Lehuen // Nat. Med. — 2013. — Vol. 19 (1). — P. 65-73.

93. Dodge, R.R. The prevalence and incidence of asthma and asthma-like symptoms in a general population sample / R.R. Dodge, B. Burrows // Am Rev Respir Dis. — 1980. — Vol.122 (4). — P. 567-575.

94. Douek, I.F. Children with type-1 diabetes and their unaffected siblings have fewer symptoms of asthma / I.F. Douek, N.J. Leech, H.A. Gillmor, P.J. Bingley, E.A. Gale // Lancet. — 1999. — Vol. 353 (9167). — P. 1850.

95. Doukas, J. Aerosolized phosphoinositide 3-kinase gamma/delta inhibitor TG100-115 [3-[2,4-diamino-6-(3-hydroxyphenyl)pteridin-7-yl]phenol] as a therapeutic candidate for asthma and chronic obstructive pulmonary disease / J. Doukas, L. Eide, K. Stebbins, A. Racanelli-Layton, L. Dellamary, M. Martin, E. Dneprovskaia, G. Noronha, R. Soll, W. Wrasidlo, L.M. Acevedo, D.A. Cheresh // J Pharmacol Exp Ther.

— 2009. — Vol. 328 (3). — P. 758-765.

96. Dünser, M.W. Sympathetic overstimulation during critical illness: adverse effects of adrenergic stress / M.W. Dünser, W.R. Hasibeder // J Intensive Care Med. — 2009.

— Vol. 24 (5). — P. 293-316.

97. Duran, C. Frequency of atopy and allergic disorders among adults with Type 1 diabetes mellitus in the southern Marmara region of Turkey / C. Duran, D. Ediger, C. Ersoy, N.F. Coskun, H. Selimoglu, I. Ercan, S. Kiyici, M. Guclu, D.A. Saglam, E. Erturk, E. Tuncel, S. Imamoglu // J. Endocrinol. Invest. — 2008. — Vol. 31 (3). — P. 211-215.

98. Dutu, A.G. Allergic diseases in type 1 diabetic patients: a brief review / A.G. Dutu, S. Albu // Romanian Journal of Infectious Diseases. — 2015. — Vol. 18 (2-3). — P. 65-71.

99. Dweik, R.A. An official ATS clinical practice guideline: Interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications / R.A. Dweik, P.B. Boggs, S.C. Erzurum, C.G. Irvin, M.W. Leigh, J.O. Lundberg, A.C. Olin, A.L. Plummer, D.R. Taylor // Am. J. Respir. Crit. Care med. — 2011. — Vol. 184 (5). — P. 602-615.

100. El-Radhi, A. Effect of oral glucocorticoid treatment on serum inflammatory markers in acute asthma / A. El-Radhi, C. Hogg, J. Bungre, A. Bush, C. Corrigan // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 83 (2). — P. 158-162.

101. Falcone, M. A defect in interleukin 12-induced activation and interferon gamma secretion of peripheral natural killer T cells in nonobese diabetic mice suggests new pathogenic mechanisms for insulin-dependent diabetes mellitus / M. Falcone, B. Yeung, L. Tucker, E. Rodriguez, N. Sarvetnick // J Exp Med. — 1999. — Vol. 190 (7).

— P. 963-972.

102. Faul, J.L. The Effect of an Inhaled Corticosteroid on Glucose Control in Type 2 Diabetes / J.L. Faul, S.R. Wilson, J.W. Chu, J. Canfield, W.G. Kuschner // Clin Med Res. — 2009. — Vol. 7 (1-2). — P. 14-20.

103. Forlenza, G.P. The epidemic of type 1 diabetes: what is it telling us? / G.P. Forlenza, M. Rewers // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. — 2011. — Vol. 18 (4). — P.248-251.

104. Frey, A.B. NKT cell cytokine imbalance in murine diabetes mellitus / A.B Frey, T.D. Rao // Autoimmunity. — 1999. — Vol. 29 (3). —P. 201-214.

105. Frühbeck, G. Intracellular signalling pathways activated by leptin / G. Frühbeck // Biochem J. — 2006. — Vol. 393 (1). — P. 7-20.

106. Gazit, V. Atopy in Children and Adolescents with Insulin-Dependent Diabetes Mellitus / V. Gazit, D. Tasher, A. Hanukoglu, Z. Landau, Y. Ben-Yehuda, E. Somekh, I. Dalal // IMAJ — 2008. — Vol. 10 (12). — P. 858-861.

107. Ghigo, A. PI3K inhibition in inflammation: Toward tailored therapies for specific diseases / A. Ghigo, F. Damilano, L. Braccini, E. Hirsch // Bioessays. — 2010. — Vol. 32 (3). — P. 185-196.

108. Global Report on Diabetes [Электронный ресурс]. — Geneva, Switzerland: WHO, 2016. — Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204871/1/9789241565257_eng.pdf

109. Hanania, N.A. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies / N.A. Hanania, M. Noonan, J. Corren, P. Korenblat // Thorax. — 2015. — Vol. 70 (8). — P. 748-756.

110. Hansen, L.A. Pulmonary complications in diabetes mellitus / L.A. Hansen, U.B. Prakash, T.V. Colby // Mayo Clin Proc. — 1989. — Vol. 64 (7). — P. 791-799.

111. Harder, T. Birth Weight, Early Weight Gain, and Subsequent Risk of Type 1 Diabetes: Systematic Review and Meta-Analysis / T. Harder K. Roepke, N. Diller, Y. Stechling, J.W. Dudenhausen, A. Plagemann // American Journal of Epidemiology. — 2009. — Vol. 169 (12). — P. 1428-1436.

112. Helander, E. Asthma and diabetes / E. Helander // Acta Med Scand. — 1958. — Vol. 162 (3). — P. 165-174.

113. Higgins, J.P. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis / J.P. Higgins, S.G. Thompson // Stat Med. — 2002. — Vol. 21 (11). — P. 1539-1558.

114. Huang, S. Influence of TH1/TH2 paradigm: the prevalence of asthma and allergic diseases in patients with type 1 diabetes / S. Huang, J. Hitchcock //J Allergy Clin Immunol. — 2001. — Vol. 107. — P. 991.

115. Hussain, M.J. Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM / M.J. Hussain, J. Maher, T. Warnock, A. Vats, M. Peakman, D. Vergani // Diabetologia. — 1998. — Vol. 41 (3). — 343-349.

116. Hussain, M.J. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset of IDDM / M.J. Hussain, M. Peakman, H. Gallati, S.S. Lo, M. Hawa, G.C. Viberti, P.J. Watkins, R.D. Leslie, D. Vergani // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39 (1). — P. 60-69.

117. Insuela, D.B.R. The Yin Yang of Hormones that Control Glucose Homeostasis in Asthma / B.R. Insuela Daniella, M.R. Silva Patricia, M.A. Martins, V. F. Carvalho // J Aller Ther. — 2013. — Vol. 11. — 8 p.

118. Jarosz-Chobot, P. Rapid increase in the incidence of type 1 diabetes in Polish children from 1989 to 2004, and predictions for 2010 to 2025 / P. Jarosz-Chobot, J. Polanska, A. Szadkowska, A. Kretowski, E. Bandurska-Stankiewicz, M. Ciechanowska, G. Deja, M. Mysliwiec, J. Peczynska, J. Rutkowska, A. Sobel-Maruniak, P. Fichna, A. Chobot, M. Rewers // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54 (3). — P. 508-515.

119. Jasser-Nitsche H. Type 1 diabetes in children and adolescents is not associated with a reduced prevalence of atopy and allergic diseases / H. Jasser-Nitsche, E.M. Varga, Helmuth, H.M. Borkenstein, J. Hontzsch, E. Suppan, G. Weinhandl, L. Pieringer, A. Avian, E. Frohlich-Reiterer // Pediatric Diabetes. — 2017. — 5 p.

120. Jiang, H. Targeting phosphoinositide 3-kinase y in airway smooth muscle cells to suppress interleukin-13-induced mouse airway hyperresponsiveness / H. Jiang, Y. Xie, P.W. Abel, M.L. Toews, R.G. Townley, T.B. Casale, Y. Tu // J Pharmacol Exp Ther. — 2012. — Vol. 342 (2). — P. 305-311.

121. Jin, S.L. Phosphodiesterase 4B is essential for T(H)2-cell function and development of airway hyperresponsiveness in allergic asthma / S.L. Jin, S. Goya, S.

Nakae, D. Wang, M. Bruss, C. Hou, D. Umetsu, M. Conti // J Allergy Clin Immunol. — 2010. — Vol. 126 (6). — P. 1252-1259.

122. Joslin, E.P. The treatment of diabetes mellitus: 10th Ed. / E.P. Joslin, H.F. Root, P. White, A. Marble. — Philadelphia, Pennsylvania: Lea and Febiger, 1959. — 798 p.

123. Karavanaki, K. Prevalence of allergic symptoms among children with diabetes mellitus type 1 of different socioeconomic status / K. Karavanaki, E. Tsoka, C. Karayianni, V. Petrou, E. Pippidou, M. Brisimitzi, M. Mavrikiou, K. Kakleas, I. Konstantopoulos, M. Manoussakis, C. Dacou-Voutetakis // Pediatric Diabetes. — 2008.

— Vol. 9. — P. 407-416.

124. Karlstad, 0. Comorbidities in an asthma population 8-29 years old: a study from the Norwegian Prescription Database / 0. Karlstad, P. Nafstad, A. Tverdal, S. Skurtveit, K. Furu // Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2012. — Vol. 21 (10). — P. 1045-1052.

125. Keating, G.M. Mepolizumab: First Global Approval / G.M. Keating // Drugs. — 2015. — Vol. 75 (18). — P. 2163-2169.

126. Kero, J. Could TH1 and TH2 diseases coexist? Evaluation of asthma incidence in children with coeliac disease, type 1 diabetes, or rheumatoid arthritis: a register study / J. Kero, M. Gissler, E. Hemminki, E. Isolauri // J Allergy Clin Immunol. — 2001. — Vol. 108 (5). — P. 781-783.

127. Ker, J. The atopic march: what's the evidence? / J. Ker, T.V. Hartert // Ann Allergy Asthma Immunol. — 2009. — Vol. 103 (4). — P. 282-289.

128. Kidd, P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Alter Med Rev. — 2003. — Vol. 8 (3) — P. 223-246.

129. Kim, K.W. Relationship between adipokines and manifestations of childhood asthma / K.W. Kim, Y.H. Shin, K.E. Lee, E.S. Kim, M.H. Sohn, K.E. Kim // Pediatr Allergy Immunol. — 2008. — Vol. 19 (6). — P. 535-540.

130. Koga, C. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis / C. Koga, K. Kabashima, N. Shiraishi , M. Kobayashi, Y. Tokura // J Invest Dermatol. — 2008.

— Vol. 128. — P. 2625-2630.

131. Kouro, T. IL-5- and eosinophil-mediated inflammation: from discovery to therapy / T. Kouro, T. Takatsu // Int Immunol. — 2009. — Vol. 21 (12). — P.1303-1309.

132. Kudo, M. IL-17A produced by alphabeta T cells drives airway hyperresponsiveness in mice and enhances mouse and human airway smooth muscle contraction / M. Kudo, A.C. Melton, C. Chen, M.B. Engler, K.E. Huang, X. Ren, Y. Wang, X. Bernstein, J.T. Li, K. Atabai, X. Huang D. Sheppard // Nat Med. — 2012. — Vol. 18 (4). — P. 547-554.

133. Kukreja, A. Autoimmunity and diabetes / A. Kukreja, N.K. Maclaren // J Clin Endocrinol Metab. — 1999. — Vol. 84 (12). — P. 4371-4378.

134. Larochelle, J. Plasma resistin levels in asthmatics as a marker of disease state / J. Larochelle, J. Freiler, J. Dice, L. Hagan // J Asthma. — 2007. — Vol. 44 (7). — P. 509513.

135. Lau, J. Quantitative synthesis in systematic reviews / J. Lau, J.P. Ioannidis, Schmid C.H. // Ann Intern Med. — 1997. — Vol. 127 (9). — P. 820-826.

136. Leslie, R.D. Autoimmune diabetes: Caught in a NET / R.D. Leslie, C. Bradford // Diabetes. — 2014. — Vol. 63 (12). — P. 4018-4020.

137. Lessmann, E. Insulin and insulin-like growth factor-1 promote mast cell survival via activation of the phosphatidylinositol-3-kinase pathway / E. Lessmann G. Grochowy, L. Weingarten, T. Giesemann, K. Aktories, M. Leitges. G. Krystal. M. Huber // Exp Hematol. — 2006. — Vol. 34 (11). — P. 1532-1541.

138. Licari, A. Omalizumab in Children / A. Licari, A. Marseglia, S. Caimmi, R. Castagnoli, T. Foiadelli, S. Barberi and G.L. Marseglia // Paediatr Drugs. — 2014. — Vol. 16 (6). — P. 491-502.

139. Lieberman, S.M. Identification of the beta cell antigen targeted by a prevalent population of pathogenic CD8+ T cells in autoimmune diabetes. / S.M. Lieberman, A.M. Evans, B. Han, T. Takak, Y. Vinnitskaya, J.A. Caldwell, D.V. Serreze, J. Shabanowitz, D.F. Hunt, S.G. Nathenson, P. Santamaria, T.P. DiLorenzo // Proc Natl Acad Sci USA. — 2003. — Vol. 100 (14). — P. 8384-8388.

140. Lim, D.H. PI3K gamma-deficient mice have reduced levels of allergen-induced eosinophilic inflammation and airway remodeling / D.H. Lim, J.Y. Cho, D.J. Song, S.Y. Lee, M. Miller, D.H. Broide // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. — 2009. — Vol. 296 (2). P. 210-219.

141. Lin, C.C. Pulmonary function changes and increased Th-2 cytokine expression and nuclear factor kB activation in the lung after sensitization and allergen challenge in brown Norway rats / C.C. Lin, C.Y. Lin, H.Y. Ma // Immunol. Lett. — 2000. — Vol. 73 (1). — P. 57-64.

142. Lin, C.H. Childhood type 1 diabetes may increase the risk of atopic dermatitis / C.H. Lin, C.C. Wei, C.L. Lin, W.C. Lin, C.H. Kao // Br J Dermatol. — 2016. — Vol. 174 (1). — P. 88-94.

143. Ljubic, S. Reduction of diffusion capacity for carbon monoxide in diabetic patients / S. Ljubic, Z. Metelko, N. Car, G. Roglic, Z. Drazic. // Chest. — 1998. — Vol. 114 (4). — P. 1033-1035.

144. Locksley, R.M. Asthma and allergic inflammation / R.M. Locksley // Cell. — 2010. — Vol. 140 (6). — P. 777-783.

145. Luijk, B. Gradual increase in priming of human eosinophils during extravasation from peripheral blood to the airways in response to allergen challenge / B. Luijk, C. Lindemans, D. Kanters, R. van der Heijde, P. Bertics, J.W. Lammers, M.E. Bates, L. Koenderman // J Allergy Clin Immunol. — 2005. — Vol. 115 (5). — P. 997-1003.

146. Mallola, J., The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: A global synthesis / J. Mallola, J. Craneb, E. von Mutiusc, J. Odhiambod, U. Keile, A. Stewartf // Allergol Immunopathol (Madr.). — 2013. — Vol. 41(2). — P. 73-85.

147. Mandrup-Poulsen, T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM / T. Mandrup-Poulsen // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39 (9). — P. 1005-1029.

148. Martinez, F.D. Gene-environment interactions in asthma: with apologies to William of Ockham / F.D. Martinez // Proc Am Thorac Soc. — 2007. — Vol. 4 (1). — P. 26-31.

149. Mathis, D. Back to Central Tolerance / D. Mathis, C. Benoist // Immunity. — 2004. — Vol. 20 (5). — P. 509-516.

150. Matsui, S. A model for CD8+ CTL tumor immunosurveillance and regulation of tumor escape by CD4 T cells through an effect on quality of CTL / S. Matsui, J.D. Ahlers, A.O. Vortmeyer, M. Terabe, T. Tsukui, D.P. Carbone, L.A. Liotta, J.A. Berzofsky // J. Immunol. — 1999. — Vol. 163 (1). — P. 184-193.

151. Mattila, P.S. Predisposition to atopic symptoms to inhaled antigens may protect from childhood type 1 diabetes / P.S. Mattila, J. Tarkkanen, H. Saxen, J. Pitkäniemi, M. Karvonen, J. Tuomilehto // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25 (5). — P. 865-868.

152. Meerwaldt, R. A lower prevalence of atopy symptoms in children with type 1 diabetes mellitus / R. Meerwaldt, R.J. Odink, R. Landaeta, F. Aarts, B. Brunekreef, J. Gerritsen, W.M. Van Aalderen, M.O. Hoekstra // Clin Exp Allergy. — 2002. — Vol. 32. — P. 254-255.

153. Memon, A. Association between atopic disorders and childhood type 1 diabetes: a population-based case control study in the middle east / A. Memon, S. Polack, M. Al-Khawari, M. Qabazard, A. Al-Adsani, M. Abdul-Rasoul, R. Gulati, A. Shaltout, A. Suresh // J Epidemiol Community Health. — 2014. — Vol. 68 (1). — P. 51.

154. Meurer, J.R. Asthma severity among children hospitalized in 1990 and 1995 / J.R. Meurer, V. George, S. Subichin, J. Yauck, P. Layde // Arch Pediatr Adolesc Med. — 2000. — Vol. 154 (2). — P. 143-149.

155. Miller, M.R. Standardisation of spirometry / M.R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco, F. Burgos, et al. // Eur Respir J. — 2005. — Vol. 26 (2). — P. 319-338.

156. Moher, D. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement / D. Moher, A. Liberati, J. Tetzlaff, D.G. Altman // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 151 (4). — P. 264-269.

157. Muse, E.D. Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance / E.D. Muse, S. Obici, S. Bhanot, B.P. Monia, R.A. McKay, M.W. Rajala, P.E. Scherer, L. Rossetti // J Clin Invest. — 2004. — Vol. 114 (2). — P. 232-239.

158. Nafstad, P. Risk of childhood asthma and allergic rhinitis in relation to pregnancy complications / P. Nafstad, P. Magnus, J.J. Jaakkola // J Allergy Clin Immunol. —

2000. — Vol. 106 (5). — P. 867-873.

159. Nakayama, M. Prime role for an insulin epitope in the development of type 1 diabetes in NOD mice / M. Nakayama, N. Abiru, H. Moriyama, N. Babaya, E. Liu, D. Miao, L. Yu, D.R.Wegmann, J.C. Hutton, J.F. Elliott, G.S. Eisenbarth // Nature. — 2005. — Vol. 435 (7039). — P. 220-223.

160. Nicolai, T. Puberty and prognosis of asthma and bronchial hyper-reactivity / T. Nicolai, S. Illi, J. Tenborg, W. Kiess, E. von Mutius / Pediatr Allergy Immunol. —

2001. — Vol. 12 (3). — P. 142-148.

161. Obesity. Preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation of obesity [Электронный ресурс]. — Geneva, Switzerland: WHO, 1997.

— Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/63854/1/WHO_NUT_NCD_98.1_%28p1-158%29.pdf.

162. O'Gorman, T.W. Using Kendall's tau b correlations to improve variable selection methods in case-control studies / T.W. O'Gorman, R.F. Woolson // Biometrics. — 1995.

— Vol. 51 (4). — P. 1451-1460.

163. Okada, H. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update / H. Okada, C. Kuhn, H. Feillet, J.F. Bach // Clin Exp Immunol. — 2010. — Vol. 160 (1). — P. 1-9.

164. Olesen, A.B. Association between atopic dermatitis and insulin-dependent diabetes mellitus: a case-control study / A.B. Olesen, S. Juul, N. Birkebaek, K. Thestrup-Pedersen // Lancet. 2001. — Vol. 357 (9270). — P.1749-1752.

165. Olsen, P.C. Two for one: cyclic AMP mediates the anti-inflammatory and antispasmodic properties of the non-anesthetic lidocaine analog JMF2-1 / P.C. Olsen, L.P. Coelho, J.C. da Costa, R.S. Cordeiro, P.M. Silva, M.A. Martins // Eur J Pharmacol — 2012. — Vol. 680 (1-3). — P. 102-107.

166. Panduru, M. Type 1 diabetes mellitus and atopic dermatitis - systematic review and meta-analysis / M. Panduru, N.M. Panduru, D.A. Ion // Romanian Journal of Diabetes Nutrition & Metabolic Diseases. — 2012. — Vol. 19 (2). — P. 201-205.

167. Petrovsky, N. The role of Fas ligand in beta cell destruction in autoimmune diabetes of NOD mice / N. Petrovsky, D. Silva, L. Socha, R. Slattery, B. Charlton // Ann N Y Acad Sci. — 2002. — Vol. 958 (1). — P. 204-208.

168. Pfaundler, M. Über Syntropie von Krankheitszuständen / M. Pfaundler, L. von Seht // Zeitschrift Für Kinderheilkunde. — 1921. — Vol. 30. — P. 298-313.

169. Popov, D. Is lung a target of diabetic injury? The novel pro and cons evidences / D. Popov // Proc. Rom. Acad., Series B. — 2013. — Vol. 15 (2). — P. 99-104.

170. Puzyrev, V.P. Syntropy, genetics testing and personalized medicine / V.P. Puzyrev, O.A. Makeeva, M.B. Freidin // Person. Med. — 2010. — V. 4 (7). — P. 399405.

171. Rabin, R.L. The nexus between atopic disease and autoimmunity: a review of the epidemiological and mechanistic literature / R.L. Rabin, A.I. Levinson // Clin Exp Immunol. — 2008. — Vol. 153 (1). — P. 19-30.

172. Rachmiel, M. Clinical characteristics and diabetes associated autoantibodies in patients with both type 1 diabetes mellitus and asthma / M. Rachmiel, O. Bloch, T. Bistritzer, N. Weintrob, R. Ofan, K. Bloch, P. Vardi, M.J. Rapoport // J Pediatr Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 19 (8). — P. 1001-1006.

173. Rachmiel, M. TH1/TH2 cytokine balance in patients with both type 1 diabetes mellitus and asthma / M. Rachmiel, O. Bloch, T. Bistritzer, N. Weintrob, R. Ofan, N. Koren-Morag, M.J. Rapoport // Cytokine. — 2006 — Vol. 34 (3-4). — P. 170-176.

174. Rachmiel, M. Young patients with both type 1 diabetes mellitus and asthma have a unique IL-12 and IL-18 secretory pattern / M. Rachmiel, O. Bloch, A.A. Shaul, G. Ben-Yehudah, Z. Bistritzer, N. Weintrob, R. Ofan, M.J. Rapoport // Pediatr Diabetes. — 2011. — Vol. 12 (7). — P. 596-603.

175. Rajala, M.W. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production / M.W. Rajala, S. Obici, P.E. Scherer, L. Rossetti // J Clin Invest. — 2003. — Vol. 111 (2). — P. 225-230.

176. Rogala, B. Do the molecules CD26 and lymphocytes activation gene-3 differentiate between type 1 and 2 T cell responses / B. Rogala, J. Gluck, B. Mazur // J Investig Allergol Clin Immunol. — 2002. — Vol. 12 (3). — P. 198-203.

177. Rosenbauer, J. Atopic eczema in early childhood could be protective against type 1 diabetes / J. Rosenbauer, P. Herzig, G. Giani // Diabetologia. — 2003. — Vol. 46 (6). — P. 784-788.

178. Saleh, N.M. Genetic association analyses of atopic illness and proinflammatory cytokine genes with type 1 diabetes // N.M. Saleh, S.M. Raj, D.J. Smyth, C. Wallace, J.M. Howson, L. Bell, N.M. Walker, H.E. Stevens, J.A. Todd // Diabetes Metab Res Rev. — 2011. — Vol. 27 (8). — P. 838-843.

179. Sankarasubbu, U. A study on the duration of diabetes and changes in lung function in type 1 diabetes mellitus / U. Sankarasubbu, B. Kabali // WJMS. — 2013. — Vol. 8 (2). — P. 147-149.

180. Sarkar, A. a-Melanocyte-stimulating hormone induces cell death in mast cells: involvement of NF-kappaB / A. Sarkar, Y. Sreenivasan, S.K. Manna // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 549 (1-3). — P. 87-93.

181. Sebastiani, L. Type 1 diabetes in Lazio: note 2- case control study of risk factors / L. Sebastiani, N. Visalli, E. Adorisio, R. D'Elia, A. Conte, P. Pozzilli // Ann Ig. — 2001. — Vol. 13 (6). — P. 523-530.

182. Sharara-Chami, R.I. Epinephrine deficiency results in intact glucose counter-regulation, severe hepatic steatosis and possible defective autophagy in fasting mice / R.I. Sharara-Chami, Y. Zhou, S. Ebert, K. Pacak, U. Ozcan, J.A. Majzoub // Int J Biochem Cell Biol. — 2012. — Vol. 44 (6). — P. 905-913.

183. Sheikh, A. There is no evidence of an inverse relationship between TH2-mediated atopy and TH1-mediated autoimmune disorders: lack of support for the hygiene hypothesis / A. Sheikh, L. Smeeth, R. Hubbard // J Allergy Clin Immunol. — 2003. — Vol. 111 (1). — P. 131-135.

184. Shirakawa, T. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder / T. Shirakawa, T. Enomoto, S. Shimazu, J.M. Hopkin // Science — 1997. — Vol. 275 (5296). — P. 77-79.

185. Siegal, S. Atopy and diabetes mellitus / S. Siegal, J. Herzstein // J Allergy. — 1954. — Vol. 25 (1). — P. 25-27.

186. Siemiatycki, J. Case-control study of IDDM / J. Siemiatycki, E. Colle, S. Campbell, R.A. Dewar, M.M. Belmonte // Diabetes Care. — 1989. — Vol. 12 (3). — P. 209-216.

187. Simpson, C.R. Coincidence of immune-mediated diseases driven by Th1 and Th2 subsets suggests a common aetiology: a population-based study using computerized General Practice data / C.R. Simpson, W.J. Anderson, P.J. Helms, M.W. Taylor, L. Watson, G.J. Prescott, D.J. Godden, R.N. Barker // Clin Exp Allergy. — 2002. — Vol. 32 (1). — P. 37-42.

188. Slatore C.G. Association of Inhaled Corticosteroid Use with Serum Glucose Concentration in a Large Cohort / C.G. Slatore, C.L. Bryson, D.H. Au // Am J Med — 2009. — Vol. 122 (5). — P. 472-478.

189. Smith, A.P. Mechanisms of abnormal glucose metabolism during the treatment of acute severe asthma / A.P. Smith, J. Banks, K. Buchanan, B. Cheong, K.A. Gunawardena // Q Journal Med. — 1992. — Vol. 82 (297). — P. 71-80.

190. Sornasse, T. Differentiation and stability of T helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T cells, analyzed at the single-cell level / T. Sornasse, P.V. Larenas, K.A. Davis, J.E. de Vries, H. Yssel // J Exp Med. — 1996. — Vol. 184 (2). — P. 473-483.

191. Stankov, K. Genetic and epigenetic factors in etiology of diabetes mellitus type 1 / K. Stankov, D. Benc, D. Draskovic // Pediatrics. — 2013. — Vol. 132 (6). — P. 11121122.

192. Stene, L.C. Atopic eczema and the risk of childhood type 1 diabetes in Vest-Agder County, Norway / L.C. Stene, J. Ulriksen, G. Joner // Eur J Endocrinol. — 2000. — Vol. 142 (1). — P. 160.

193. Stene, L.S. An inverse association between history of childhood eczema and subsequent risk of type 1 diabetes that is not likely to be explained by HLA-DQ, PTPN22, or CTLA4 polymorphisms / L.C. Stene, K.S. Ronningen, M. Bjornvold, D.E. Undlien, G. Joner // Pediatr Diabetes. — 2010. — Vol. 11 (6). — P. 386-93.

194. Stene, L.C. Atopic disorders and risk of childhood-onset type 1 diabetes in individuals / L.C. Stene, G. Joner // Clin Exp Allergy. — 2004. — Vol. 34 (2). — P. 201-206.

195. Stene, L.C. Relation between occurrence of type 1 diabetes and asthma / L.C. Stene, P. Nafstad // Lancet. — 2001. — Vol. 357 (9256). — P. 607-608.

196. Strachan, D.P. Hay fever, hygiene, and household size / D.P. Strachan // BMJ. — 1989. — Vol. 299 (6710). — P. 1259-1260.

197. Stromberg, L.G. Atopic allergy and delayed hypersensitivity in children with diabetes / L.G. Stromberg, G.J. Ludvigsson, B. Bjorkstén // J Allergy Clin Immunol. — 1995. — Vol. 96 (2). — P. 188-192.

198. Subbarao, P. Asthma: epidemiology, etiology and risk factors / P. Subbarao, P.J. Mandhane, M.R. Sears // CMAJ. — 2009. — Vol. 181(9). — P. 181-190.

199. Swern, N. Incidence of diabetes mellitus in asthmatic patients / N. Swern // J Allergy. — 1931. — Vol. 2 (5). — P. 375-378.

200. Tabares-Seisdedos R. Inverse comorbidity: the power of paradox in the advancement of science / R. Tabares-Seisdedos, J.M. Valderas // J. Comorbidity. — 2013. — Vol. 3. — P. 1-3.

201. Takeda, M. Allergic airway hyperresponsiveness, inflammation, and remodeling do not develop in phosphoinositide 3-kinase gamma-deficient mice / M. Takeda, W. Ito, M. Tanabe, S. Ueki, H. Kato, J. Kihara, T. Tanigai, T. Chiba, K. Yamaguchi, H. Kayaba, Y. Imai, K. Okuyama, I. Ohno, T. Sasaki, J. Chihara // J Allergy Clin Immunol. — 2009. — Vol. 123 (4). — P. 805-812.

202. Taleb, N. Prevalence of asthmatic symptoms in Lebanese patients with type 1 diabetes and their unaffected siblings compared to age-matched controls / N. Taleb, P. Bou Khalil, M.S. Zantout, P. Zalloua, S.T. Azar // Acta Diabetol. — 2010. — Vol. 47 (1). — P. 13-18.

203. Taplin, C.E. Autoantibodies in type 1 diabetes / C.E. Taplin, J.M. Barker // Autoimmunity. — 2008. — Vol. 41 (1). — P. 11-18.

204. Thavagnanam, S. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma / S.Thavagnanam, J. Fleming, A. Bromley, M.D. Shields, C.R. Cardwell // Clin Exp Allergy. — 2008. — Vol. 38 (4). — P. 629-633.

205. The global asthma report 2014 [Электронный ресурс]. — Auckland, New Zealand: Global Asthma Network, 2014. — Режим доступа: http: //www.globalasthmareport.org/about/gan.php.

206. Thomsen, S.F. Relationship between type 1 diabetes and atopic diseases in a twin population / S.F. Thomsen, D.L. Duffy, K.O. Kyvik, A. Skytthe, V. Backer //Allergy.

— 2011. — Vol. 66 (5). — P. 645-647.

207. Toivonen, A. Soluble adhesion molecules in preclinical type 1 diabetes / A. Toivonen, P. Kulmala, K. Savola, H.K. Akerblom, M. Knip // Pediatr Res. — 2001. — Vol. 49 (1). — P. 24-29.

208. Tosca, M.A. Discrepancy between sensitization to inhaled allergens and respiratory symptoms in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus / M.A. Tosca, E. Villa, M. Silvestri, G. D'Annunzio, A. Pistorio, M. Aicardi, L. Minicucci, R. Lorini, G.A. Rossi // Pediatr Allergy Immunol. — 2009. — Vol. 20 (4). — P. 385-391.

209. Tosca, M.A. May T1 diabetes mellitus protect from asthma? / M.A. Tosca, M. Silovestri, G. D'Annunzio, R. Lorini, G.A. Rossi, G. Ciprandi // Allergol et immunopathol (Madr.). — 2013. — Vol. 41 (5). — P. 288-291.

210. Tosca, M.A. T1 diabetes and allergic diseases in children: Correspondence to the paper of Thomsen et al. / M.A. Tosca, G. Ciprandi, M. Silvestri, G. D'Annunzio, R. Lorini, G.A. Rossi // Allergy. — 2011. — Vol. 66 (12). — P. 1612-1613.

211. Trembleau, S. IL-12 administration accelerates autoimmune diabetes in wild-type and IFN-gamma-deficient nonobese diabetic mice, revealing pathogenic and protective effects of IL-12-induced IFN-gamma / S. Trembleau, G. Penna, S. Gregori, N. Giarratana, L. Adorini // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170 (11). — P. 5491-5501.

212. Tzeng, S.T. Prevalence of atopy in children with type 1 diabetes mellitus in central Taiwan / S.T. Tzeng, S.G. Hsu, L.S. Fu, C.S. Chi // J Microbiol Immunol Infect.

— 2007. — Vol. 40 (1). — P. 74-78.

213. Van Gent, R. Lung function abnormalities in children with typel diabetes / R. van Gent, H.J. Brackel, M. de Vroede, C.K. van der Ent // Respiratory medicine. — 2002. — Vol. 96 (12). — P. 976-978.

214. Villa-Nova, H. Prevalence of allergic diseases and/or allergic sensitisation in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus / H. Villa-Nova, A.M. Spinola-Castro, F.E. Garcia, D. Solé // Allergol Immunopathol (Madr). — 2015. — Vol. 43 (2). — P. 157-161.

215. Von Mutius, E. Environmental factors influencing the development and progression of pediatric asthma / E. von Mutius // J Allergy Clin Immunol. — 2002. — Vol. 109 (6). — P. 525-532.

216. Wahlberg, J. Asthma and allergic symptoms and type 1 diabetes-related autoantibodies in 2.5-yr-old children / J. Wahlberg, O. Vaarala, J. Ludvigsson // Pediatr Diabetes. — 2011. — Vol. 12 (7). — P. 604-610.

217. Wang, Y.H. The potential role of interleukin-17 in severe asthma / Y.H. Wang, M. Wills-Karp // Curr Allergy Asthma Rep. — 2011. — Vol. 11 (5). — P. 388-394.

218. Wenzel, S. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels / S. Wenzel, L. Ford, D. Pearlman, S. Spector, et al. // N Engl J Med. — 2013. — Vol. 368 (26). — P. 2455-2466.

219. Whitehead, A. Meta-analysis of controlled clinical trials / Whitehead, A. — Chichester, England: John Wiley & Sons Inc, 2002. — 352 p.

220. WHO child growth standards. Length/height-for-age, weight-for-age, weight-for-length, weight-for-height and body mass index-for-age: methods and development [Электронный ресурс]. — Geneva, Switzerland: WHO, 2006. — Режим доступа: http: //www.who. int/childgrowth/standards/Technical_report.pdf

221. Wiethop, B.V. Glycemic actions of alanine and terbutaline in IDDM / B.V. Wiethop, P.E. Cryer // Diabetes Care. — 1993. — Vol. 16 (8). — P. 1124-1130.

222. Williams, H.C. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis. III. Independent hospital validation / H.C. Williams, P.G. Burney, A.C. Pembroke, R.J. Hay // Br J Dermatol. — 1994. — Vol. 131 (3). — P. 406-416.

223. Wright, N.P. The incidence of hypoglycaemia in children with type 1 diabetes and treated asthma / N.P. Wright, J.K. Wales // Arc Dis Child. — 2003. — Vol. 88 (2). — P. 155-156.

224. Xie, M. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype / M. Xie, S.E. Wenzel // Chinese Med J. — 2013— Vol. 126 (1). — P. 166-174.

225. Xu, B. Caesarean section and risk of asthma and allergy in adulthood / B. Xu, J. Pekkanen, A.L. Hartikainen, M.R. Järvelin // J Allergy Clin Immunol. — 2001. — Vol. 107 (4). — P. 732-733.

226. Xu, X F. Effect of low birth weight on childhood asthma:a meta-analysis / X.F. Xu, Y.J. Li, Y.J. Sheng, J.L. Liu, L.F. Tang, Z.M. Chen // BMC Pediatr. — 2014. — Vol. 14 (275). — 8 p.

227. Yücel, O. Hemoglobin a1c levels in children with asthma using low dose inhaled corticosteroids / O. Yücel, Y. Eker, C. Nuhoglu, O. Ceran // Indian Pediatr. — 2009. — Vol. 46 (4). — P. 301-303.

228. Zannolli, R. Does puberty interfere with asthma? / R. Zannolli, G. Morgese // Med Hypotheses. — 1997. — Vol. 48 (1). — P. 27-32.