Генно-средовые взаимодействия в развитии, течении и ремиссии атопической бронхиальной астмы у взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Жорина Юлия Владимировна

• Жорина Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Жорина Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ, ТЕЧЕНИИ И РЕМИССИИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ВЗРОСЛЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Атопическая бронхиальная астма - определение, эпидемиология, классификация

1.2.Иммуногенетические аспекты патогенеза атопической бронхиальной астмы

1.3.Клиническое течение и ремиссия атопической бронхиальной астмы у взрослых

1.4.Терапевтические подходы в ведении пациентов с атопической бронхиальной

астмой

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Анализ амбулаторных карт и дистанционное анкетирование

2.2.Клинико-лабораторное и инструментальное обследования

2.3. Молекулярно -генетиче ское исследование

2.4. Методы статистической обработки материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Особенности клинического течения атопической бронхиальной астмы у взрослых

3.2. Сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у взрослых больных атопической бронхиальной астмой и ее влияние на прогноз течения заболевания

3.3.Клинико-анамнестические факторы, ассоциированные с ремиссией атопической бронхиальной астмы у взрослых

3.4.Характеристика функциональных и лабораторных показателей у взрослых больных атопической бронхиальной астмой в периоде ремиссии

3.5.Ассоциация полиморфных маркеров C-589T гена IL4; G-1082A, C-592A гена IL10; Arg130Gln гена IL13 и их взаимодействий с риском развития и течением

атопической бронхиальной астмы у взрослых

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генно-средовые взаимодействия в развитии, течении и ремиссии атопической бронхиальной астмы у взрослых»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Бронхиальная астма (БА) относится к одному из самых часто встречаемых хронических заболеваний органов дыхания человека во всех возрастных группах. В РФ по данным проведенных эпидемиологических исследований, распространенность диагностированной БА у взрослых составляет около 7% [72]. По экспертной оценке, академика А.Г Чучалина в России бронхиальной астмой страдают, по крайней мере, 7 млн. человек. По данным официальной статистики за последние 15-20 лет заболеваемость БА среди населения РФ выросла более чем в 3 раза [34].

Бронхиальная астма характеризуется значительной неоднородностью в отношении возраста дебюта клинических проявлений, генетических предикторов, факторов риска окружающей среды, реакции на лечение и прогноза [52, 127, 143]. Очевиден прогресс в лечении астмы по достижению контроля симптомов, улучшению качества жизни и предотвращению обострений. В настоящее время БА - заболевание, поддающееся лечению, но не излечиваемое [71, 34]. Большинство дискуссий относительно направления лечения астмы сфокусированы на контроле симптомов [92] и небольшое внимание уделяется ремиссии как достижимой терапевтической цели [159, 174, 54].

Бронхиальная астма - это гетерогенное заболевание с большим разнообразием фенотипов, однако, у двух третей пациентов с БА преобладает аллергический компонент [150]. Атопический (аллергический) вариант БА является одним из наиболее доступных в определении в клинической практике. Для этого фенотипа БА широко изучаются этиологические и триггерные факторы [92]. Однако условия развития заболевания могут отличаться от тех, которые влияют на его прогрессирование, что подтверждает важность наблюдения пациентов с бронхиальной астмой в течение длительного времени [86, 80].

Данные о клинических, функциональных, лабораторных особенностях, характеризующих период ремиссии у пациентов с атопической бронхиальной астмой, и факторах, ассоциированных с наступлением этого периода течения заболевания, представлены ограниченно как в отечественной, так и зарубежной литературе. При изучении прогноза и вероятности развития ремиссии астмы в разных странах получены противоречивые данные [132, 148, 159, 174].

Генетическая предрасположенность вносит значительный вклад в развитие бронхиальной астмы. В связи с чем, последние несколько лет в исследованиях GWAS (genome-wide association studies, полногеномный поиск ассоциаций) особое внимание уделяют изучению пациентов с бронхиальной астмой на больших выборках, однако без учета конкретного фенотипа заболевания [64, 127].

В перечне генов, положительная ассоциация которых с аллергией и астмой доказана различными исследователями, присутствуют гены-кандидаты, кодирующие IL4, IL10 и IL13, участвующие в регуляции аллергического воспаления [131]. Связь полиморфизмов генов, перечисленных интерлейкинов, с риском развития БА установлена и отечественными авторами [15, 16, 4, 45, 39].

Большинство исследований по изучению генетических аспектов БА посвящено определению предрасположенности развитию, связи со степенью тяжести и уровнем контроля над заболеванием [46, 117, 39]. Исследования ассоциации полиморфных маркеров генов интерлейкинов с ремиссией атопической БА не проводились. Тем не менее, факторы, влияющие на развитие БА, возможно отличаются от тех, которые способствуют ремиссии заболевания [62]. Определение условий, способствующих наступлению ремиссии, даст возможность понять причины и механизмы течения атопической БА, а также идентифицировать потенциальные мишени для лечения и профилактики этого заболевания.

Все вышеизложенное определяет актуальность исследования, направленного на изучение персональных, средовых и генетических факторов, ассоциированных с ремиссией заболевания.

Цель исследования

Определение клинико-анамнестических и иммуногенетических факторов, ассоциированных с ремиссией атопической бронхиальной астмы у взрослых, для оптимизации тактики ведения пациентов.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения, частоту ремиссии и спектр сенсибилизации у взрослых больных атопической бронхиальной астмой.

2. Проанализировать клинико-анамнестические факторы, ассоциированные с наступлением ремиссии у взрослых больных атопической бронхиальной астмой.

3. Исследовать функциональные и лабораторные показатели у взрослых больных атопической бронхиальной астмой с ремиссией.

4. Установить прогностическое значение однонуклеотидных полиморфизмов генов IL4 (C-589T), IL10 (G-1082A; C-592A), IL13 (Arg130Gln) и влияние межгенных взаимодействий на риск развития и течение атопической бронхиальной астмы у взрослых.

Методология и методы исследования

В работе применялась общенаучная методология, базирующаяся на системном подходе с использованием формально-логических, а также общенаучных и специфических методов.

Для решения поставленных задач диссертационное исследование выполнено с применением клинических, инструментальных, лабораторных, включая молекулярно-генетические, и статистических методов.

Объектом исследования стали взрослые больные атопической бронхиальной астмой, находившиеся на диспансерном наблюдении в аллергологическом кабинете МБУЗ «ГКП №7» г. Челябинска.

Клинико-инструментальные исследования проводились на базе Областного консультативно-диагностического пульмонологического центра ГБУЗ ОКБ №3, лабораторные исследования, включая молекулярно-генетические, на базе клинико-диагностической лаборатории ООО «Личный доктор».

Дизайн исследования отражен в протоколе, одобренном Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протокол №10 от 17 ноября 2016 г.).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов диссертационного исследования обоснована применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, достаточным объемом и репрезентативностью изученной выборки пациентов, использованием регламентированных клинических, лабораторных, молекулярно-генетических методов, а также адекватных методов статистической обработки полученных данных. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по соответствующей тематике. Выводы и практические рекомендации хорошо аргументированы, сформулированы корректно и логически вытекают из результатов диссертационного исследования.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы на ХХУШ Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018); Пятой Всероссийской конференции «Междисциплинарные вопросы пульмонологии, оториноларингологии, аллергологии и профпатологии» (Красноярск, 2018); 15-ом Международном междисциплинарном конгрессе по аллергологии и иммунологии (Москва, 2019); Ежегодном конгресс Европейского

респираторного общества (Мадрид, 2019); XXIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2019).

Автор принимал участие во всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы, постановка цели и задач, дизайн исследования, выбор методов, анализ и интерпретация полученных данных проводились совместно с научными руководителями. Набор материала, научно-информационный поиск, анализ научной литературы, физикальное и инструментальное обследование пациентов, статистическая обработка, написание и оформление рукописи выполнены лично автором. Работа по представлению результатов исследования в докладах на конференциях и научных публикациях выполнена как лично, так и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническое течение атопической бронхиальной астмы у 1/5 взрослых пациентов имеет благоприятный прогноз с развитием ремиссии. С одинаковой частотой у больных атопической бронхиальной астмой, взрослых жителей г. Челябинска, встречается пыльцевая и бытовая сенсибилизация. Пациенты с пыльцевой сенсибилизацией имеют меньшую вероятность наступления ремиссии атопической бронхиальной астмы.

2. У пациентов с атопической бронхиальной астмой, имеющих индекс массы тела в диапазоне 18,5-24,9 кг/м2, которым проводятся элиминационные мероприятия и аллерген-специфическая иммунотерапия, с высокой вероятностью возможно достижение ремиссии.

3. У пациентов с ремиссией атопической бронхиальной астмы показатели функции внешнего дыхания и значения лабораторных маркеров аллергического воспаления сопоставимы с таковыми у условно-здоровых лиц.

4. Определена ассоциация полиморфных локусов C-589T гена IL4; G-1082A, C-592A гена IL10; Arg130Gln гена IL13 и ген-генных взаимодействий с

риском развития и течением атопической бронхиальной астмы у взрослых. Разработанные модели межгенных взаимодействий однонуклеотидных полиморфизмов имеют прогностическую ценность и позволяют обеспечить персонифицированный подход к тактике ведения пациентов.

Научная новизна

Впервые в долгосрочном исследовании получены данные по частоте ремиссии атопической бронхиальной астмой у взрослых, которая составила 23,2%. Впервые представлены данные по региональным особенностям сенсибилизации к основным группам неинфекционных аллергенов и дана комплексная оценка клинического течения у взрослых больных атопической бронхиальной астмой. Ремиссия чаще наступает у пациентов, проводящих элиминационные мероприятия и АСИТ пыльцевыми и бытовыми аллергенами, не страдающих избыточной массой тела.

Впервые получены данные об особенностях распределения генотипов однонуклеотидных полиморфизмов C-589T гена IL4, G-1082A и C-592A гена IL10, Arg130Gln гена IL13 у пациентов с атопической бронхиальной астмой в аспекте долгосрочного прогноза заболевания. Впервые показана значимая роль совместного влияния полиморфных локусов IL4 (C-589T), IL10 (G-1082A; C-592A), IL13 (Arg130Gln) на риск развития атопической бронхиальной астмы с ремиссией и без ремиссии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Получены новые знания об особенностях клинического течения атопической бронхиальной астмы у взрослых, ген-генных взаимодействиях и факторах, способствующих достижению ремиссии, что позволяет расширить представление о данном фенотипе заболевания. Обоснована целесообразность

проведения элиминационных мероприятий, АСИТ и поддержания нормальной массы тела с целью достижения ремиссии заболевания.

У взрослых больных атопической бронхиальной астмой установлено влияние спектра сенсибилизации на долгосрочный прогноз течения заболевания, что является обоснованием для применения активной терапевтической тактики при выявлении пыльцевой аллергии. Данные лабораторного и функционального исследования пациентов с атопической бронхиальной астмой в периоде ремиссии подтверждают необходимость динамического наблюдения данной группы, несмотря на отсутствие жалоб.

Обоснована диагностическая ценность исследования однонуклеотидных полиморфизмов 1Ь4 (С-589Т), 1Ы0 (0-1082Л; С-592А), 1Ы3 (Л^13001п) для определения риска неблагоприятного прогноза заболевания, что дополняет алгоритм обследования больных атопической бронхиальной астмой и расширяет возможности персонифицированного подхода в тактике ведения пациентов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения № 1 ГБУЗ ОКБ №3 (г. Челябинск), Центра профилактики и лечения аллергии и астмы ООО «АллергоСтоп» (г. Челябинск). Основные положения диссертационной работы используются в образовательном процессе по программам дополнительного профессионального образования по специальности «Аллергология и иммунология» на кафедре Терапии Института дополнительного профессионального образования и в образовательном процессе на кафедре Микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Публикации

Соискатель имеет 7 научных работ по теме диссертации, в том числе 4 в научных журналах и изданиях, которые включены в «Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук», а также 2 работы в зарубежных научных журналах, входящих в международные базы данных SCOPUS, Web of Science.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и иностранных авторов. Диссертация изложена на 111 страницах компьютерного текста, включает 12 рисунков и 16 таблиц.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ, ТЕЧЕНИИ И РЕМИССИИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ВЗРОСЛЫХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Атопическая бронхиальная астма - определение, эпидемиология,

классификация

Бронхиальная астма — это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [80].

Крупные многонациональные исследования у детей и у взрослых подтвердили, что астма является одним из наиболее распространённых хронических заболеваний повсеместно во всех возрастных группах [84, 173, 164]. Около 339 миллионов человек страдают БА во всем мире [92]. Распространенность астмы, как у детей, так и у взрослых, достигла пика в некоторых регионах, преимущественно в странах с высоким уровнем дохода, тогда как в странах с низким и средним уровнем дохода рост может продолжаться [58].

После периода с 1960 по 1985 год, когда смертность от астмы и частота госпитализаций с обострениями тяжелой астмы увеличились во всех возрастных группах [123] в течение 1990-х и начала 2000-х годов, наблюдалась тенденция к снижению тяжести течения БА [80]. Тем не менее, несмотря на новые методы лечения и усовершенствованные препараты в ингаляторах для местного применения, в последнее десятилетие не наблюдалось каких-либо дальнейших тенденций в снижении смертности и частоты госпитализации ни у детей, ни у взрослых [83].

Для жителей Челябинска, крупного промышленного города, в атмосферном воздухе которого содержание вредных веществ (бензпирен, диоксид азота,

формальдегид и взвешенные вещества) сопоставимо с двадцатью крупнейшими городами в России [9], болезни органов дыхания (включая бронхиальную астму) занимают лидирующую позицию в структуре заболеваемости.

На территории РФ в 2014 г. под руководством А.Г. Чучалина было проведено эпидемиологическое исследование по международному протоколу GARD (Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases, Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями), которое показало, что распространенность симптомов БА в России составила 25,7% [72]. Этот показатель в 3-4 раза больше, чем сообщалось другими авторами (6-8% взрослых) [11, 25]. Во многих странах, в том числе и в России, частота симптомов БА, выявленная с помощью вопросников, в 1,5-6 раз превышает число диагностированных случаев заболевания. Возможными причинами недостаточной диагностики БА являются низкая выявляемость заболевания врачами общей практики, недооценка легких и редких эпизодов заболевания, приводящие к поздней постановке диагноза [34].

Согласно современным представлениям, с точки зрения клинического течения и с позиции участвующих в развитии заболевания механизмов воспаления, БА является гетерогенным заболеванием и проявляется различными фенотипами. В обзоре Wenzel S.E. (2006) выделены 13 фенотипов астмы, которые классифицированы в три категории: клинико-физиологические фенотипы, фенотипы, связанные с воздействием триггеров, и фенотипы воспаления [172]. Анализ полученных данных показал, что каждый конкретный пациент имел признаки нескольких фенотипических вариантов, что не позволяло четко разделять фенотипы и применять данную классификацию в рутинной практике [21].

Атопический вариант БА у взрослых является наиболее распространенным, в российских исследованиях его диагностировали в 68-78% случаев [31]. В номенклатуре аллергических болезней, принятой European Academy of Allergy and Clinical Immunology и World Allergy Organization, астма, развившаяся вследствие иммунологических реакций гиперчувствительности с доказанной (методом

кожных проб или определением специфических IgE в сыворотке крови) сенсибилизацией обозначается как аллергическая (атопическая) [105, 106, 91]. Определение атопии было предложено Coca A.F. и Cooke R.A. в 1923 году, позже было дополнено и сформулировано как «форма иммунологической реактивности субъекта, в которой IgE-антитела легко образуются в ответ на обычное воздействие аллергенов окружающей среды» [67].

Впервые выделение пациентов с атопической (неинфекционно-аллергической) формой БА предложено Адо А.Д. и Булатовым П.К. в клинико-патогенетической классификации [49]. Известно, что не вся астма связана с атопией, но развитие астмы в детстве в основном вызвано аллергической сенсибилизацией [178]. Проявления астмы во взрослом возрасте могут быть рецидивом, а не истинным началом заболевания, так как многие пациенты не помнят детские симптомы. Возобновление или развитие впервые симптомов астмы у взрослых часто представляют собой сочетание аллергической сенсибилизации с гиперреактивностью дыхательных путей [86].

Пациенты с атопическим фенотипом БА различаются по времени начала заболевания, ремиссии и прогрессированию, а также по характеру специфической сенсибилизации к аллергенам. Региональные особенности окружающей среды, биологические виды растений, климатогеографические факторы, социально-бытовые условия проживания больных могут определять различия в сенсибилизации при респираторной аллергии [25, 14].

В отечественных клинических рекомендациях представлены классификация по фенотипам заболевания и классификации, основанные на выраженности клинических симптомов [42]. Внутренний индивидуальный уровень активности болезни определен как тяжесть БА. Для впервые выявленной астмы выделяются интермиттирующая БА легкой степени тяжести, персистирующая БА средней степени тяжести и тяжелая персистирющая БА. Для пациентов, получающих лечение, выделяют легкую, среднюю и тяжелую степени тяжести. Под влиянием лечения степень тяжести может меняться, поэтому оценка течения БА проводится перед началом терапии или другого вмешательства (элиминационные

мероприятия). Известно, что некоторые поведенческие особенности пациента, например, приверженность к лечению и курение, являются факторами, дополнительно влияющими на течение БА. Соблюдение пациентом лечебных назначений может улучшить течение заболевания и перевести тяжелую степень тяжести астмы в среднюю [22].

В 50-75% случаев БА характеризуется легким течением, что не гарантирует эффективности лечения и нормальное качество жизни пациентов. Большинство пациентов с легким течением заболевания не находятся под регулярным наблюдением врача, при этом БА может сопровождаться развитием тяжелых обострения и даже наступлением летального исхода [1]. Больные с любой степенью тяжести БА могут иметь легкие, среднетяжелые или тяжелые обострения, степень тяжести обострений БА устанавливается по клиническим критериям [42].

Классификация по уровню контроля определяет БА относительно объема получаемого лечения и предусматривает, прежде всего, оценку адекватности используемой терапии. При этом течение астмы обозначается как частично контролируемое или контролируемое, если ослабление или исчезновение симптомов происходит на фоне базисной терапии [92, 42].

В практической деятельности нередко возникает ситуация, при которой пациент не имеет симптомов бронхиальной астмы с течением времени, но подтверждение диагноза и фиксация в медицинской документации необходима, например, заключение перед оперативным лечением, у женщин, наблюдающихся по беременности, у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (для подбора терапии с учетом коморбидности), при этом в регламентирующих документах данные о временных критериях, функциональных и лабораторных показателях, которые характеризуют период ремиссии, отсутствуют.

1.2. Иммуногенетические аспекты патогенеза атопической бронхиальной

астмы

Современные данные свидетельствуют о том, что БА является сложным многофакторным заболеванием и его патогенез объясняется взаимодействиями между генетическими предикторами, персональными факторами и воздействием окружающей среды [82, 8].

В основе атопической БА лежит воспаление (гиперчувствительность I типа по классификации Gell P. и Coombs R., 1975), которое, согласно современным представлениям, включает реакции регулирования функции эпителиального барьера, врожденного и адаптивного иммунитета с доминированием Th2 типа ответа, приводящего к выработке специфических IgE к антигенам окружающей среды [95, 177, 67]. Существует мнение, что атопия как причина БА переоценивается и это только один из факторов развития астмы [10]. Так латентная сенсибилизация выявляется у 30-50% популяции и в большинстве случаев не вызывает каких-либо заболеваний [24].

Развитие проявлений атопии от момента возникновения в детском возрасте до прогрессирования у взрослых изучено в отечественных и зарубежных исследованиях, и ранее заключалось в концепции «атопического или аллергического марша». Считалось, что происходит прогрессирование от пищевой аллергии и экземы в раннем детстве к риниту и астме в более позднем возрасте [114, 179, 89].

Однако эта концепция может быть слишком упрощенной, поскольку недавние исследования свидетельствуют об отсутствии типичного «атопического марша» у большинства детей [178]. Кроме того, авторы показали, что связь между различными аллергическими состояниями лучше описывается с точки зрения сопутствующей патологии [59, 61, 89]. В настоящее время определено, что астма, ринит и экзема возникают как кластеры коморбидности [87, 89] с сопутствующей аллергией, которая формируется по мере взросления [90]. Общепринято, что большое значение в этиологии атопической БА имеет гиперчувствительность к

ингаляционным аллергенам, которые подробно охарактеризованы [17, 91]. Аэроаллергены делятся на бытовые (клещи домашней пыли, домашняя пыль, насекомые, плесневые грибы), пыльцевые и эпидермальные аллергены животных, профессиональные агенты. Маленький размер 1-60 мкм позволяет частицам проникать глубоко в респираторный тракт и оседать на слизистых оболочках [19].

Формирование сенсибилизации происходит в первую (иммунную) стадию развития аллергии. В ответ на представление аллергена дендритными клетками дыхательных путей включается иммунный ответ 2 типа с вовлечением ТМ типа, врожденных лимфоидных клеток 2 типа (1ЬС2), В-лимфоцитов, базофилов, эозинофилов, тучных клеток [135, 56].

После повторного попадания специфического аллергена в организм и его взаимодействия с ^Е, которые связаны с высокоафинными рецепторами ^сеМ) на сенсибилизированных тучных клетках и базофилах, развивается вторая (патохимическая) стадия, которая сопровождается дегрануляцией этих клеток с высвобождением гистамина, серотонина, триптазы, фактора, активирующего тромбоциты. В результате происходит активация фосфолипазы А в мембранах клеток и образуется арахидоновая кислота, которая расщепляется под действием циклооксигеназы и 5-липооксигеназы с высвобождением простагландина D2 и лейкотриенов, соответственно [48].

Патобиологический эндотип атопического фенотипа БА характеризуется как эозинофильный, воспалительный инфильтрат включает преимущественно эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты и макрофаги [68, 120, 178].

Третья (патофизиологическая) стадия раннего аллергического ответа обусловлена повреждающим действием медиаторов аллергии на ткани организма с развитием сокращением гладкой мускулатуры бронхов и посткапиллярных венул, расширение артериол, что проявляется отеком слизистой оболочки и повышением секреции в дыхательных путях. Поздний аллергический ответ включает хроническое иммунное воспаление дыхательных путей, вторичное по отношению к реакциям гиперчувствительности 1 -го типа, которое при длительном течении заболевания может приводить к фиброзу и необратимой

бронхиальной обструкции. Ремоделирование бронхов присутствует у большинства астматиков и частично связано с воспалением Th2 [67].

ТМ-клетки адаптивной иммунной системы контролируют многие аспекты заболевания посредством секреции IL4, IL5, IL9, IL13 и влияния на образование специфических IgE [85, 22]. Помимо воспаления Th2 типа, недавно открытые Th17, продуцирующие цитокины IL33 и IL 17, способствуют патогенным иммунным реакциям при БА [47, 24, 106].

Цитокины определяют тип воспаления, влияют на развитие и течение БА. Они являются терапевтическими мишенями при БА. Синтез цитокинов и функция определяется некоторыми полиморфизмами в их генах [76]. В настоящее время все больше информации накапливается об однонуклеотидных полиморфизмах генов, в результате замены нуклеотидов формируются специфические аллели, приводящие к нарушению иммунных реакций.

IL4 и IL13 являются важными провоспалительными цитокинами в иммунной регуляции, продуцируемые активированными ^2-клетками и способствующие переключению на синтез иммуноглобулина Е в В-клетках, росту и дифференцировке В-клеток и моноцитов. IL4 и IL13 разделяют сигнальные пути и их ассоциация с астмой и атопией была описана [98, 53, 7]. Однонуклеотидный полиморфизм C-589T в промоторе гена IL4 был идентифицирован в отношении предрасположенности к БА [166, 77]. В российской популяции получены данные о том, что промоторный полиморфизм гена IL4 может играть роль как в предрасположенности БА, так и в модулировании уровней сывороточного IL4 и общего IgE [88, 38]. Этот однонуклеотидный полиморфизм может приводить к сверхэкспрессии гена IL4 и активировать ГЬ4-зависимую иммунологическую реакцию [115]. По данным разных авторов полиморфизм Arg130Gln в гене IL13 ассоциирован с увеличением риска развития БА и тяжестью течения у детей и взрослых в различных популяциях [97, 116, 121]. IL10 является противовоспалительным цитокином, участвует в ингибировании эозинофилии, регулирует апоптоз эозинофилов, подавляет выработку оксида азота, важного компонента воспаления дыхательных путей [132]. При БА сообщалось об

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жорина Юлия Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Авдеев, С.Н. Принципы выбора терапии для больных легкой бронхиальной астмой. Согласованные рекомендации РААКИ и РРО / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов [и др.] // Практическая пульмонология. - 2017. -№1. - С. 82-93.

2 Авдеев, С.Н. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации / С.Н. Авдеев, Н.М. Ненашева, К.В. Жуденков [и др.] // Пульмонология. -2018. - № 3. - С. 341-358.

3 Архипов, В.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА / В.В. Архипов, Е.В. Григорьева, Е.В. Гавришина // Пульмонология. - 2011. - № 6. - С. 8793.

4 Батожаргалова, Б.Ц. Анализ межгенных и ген-средовых взаимодействий, предрасполагающих к бронхиальной астме / Б.Ц. Батожаргалова, Н.В. Петрова, Е.С. Тимковская [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2014.

- № 2. - С. 46-55.

5 Бельтюков, Е.К. Эпидемиология аллергического ринита и бронхиальной астмы в Свердловской области / Е.К. Бельтюков, К.П. Братухин // Доктор.ру. - 2015. - №7. - С. 11-14.

6 Борисюк, С.Б. Поллинозы в Оренбургской области: специальность 14.00.36

- «Аллергология и иммунология: автореферат диссертации на соискание ученой кандидата медицинских наук / Борисюк Светлана Борисовна. -Челябинск, 2003. - 22 с.

7 Гапархоева, З.М. Современные представления о роли генетических предикторов при бронхиальной астме у детей / З.М. Гапархоева, Е.Н.

Селиверстова, Т.Р. Стройкова [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - № 1. - С. 6-11.

8 Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. - Санкт-Петербург: Изд-во Н-Л, 2009.

- 528 с. - ISBN 978-5-94869-084-1.

9 Список городов России с наибольшим уровнем загрязнения атмосферного воздуха. - Текст: электронный // Главная геофизическая обсерватория им. А.И.Воейкова[сайт].URL:http://voeikovmgo.ru/?option=com_content&view=a rticle&id=681&Itemid=236&lang=ru (дата обращения: 08.12.20).

10 Делягин, В.М. Генетика бронхиальной астмы и атопии / В.М. Делягин, Е.Е. Аракчеева, А. Уразбагамбетов, Ю.И. Будчанов // Медициниский совет. -2012. - №5. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/genetika-bronhialnoy-astmy-i-atopii (дата обращения: 27.06.2020).

11 Емельянов, А.В. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / А.В. Емельянов, Г.Б. Федосеев, Г.Р. Сергеева [и др.] // Аллергология. -2002. - № 2. - С. 10-15.

12 Емельянов, А.В. Аллергический ринит и бронхиальная астма в реальной клинической практике: результаты российского многоцентрового исследования / А.В. Емельянов, Л.А. Горячкина, Н.Г. Астафьева [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 1. - С. 29-36.

13 Игнатова, Г.Л. Сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой молодого возраста / Г.Л. Игнатова, О.В. Родионова, И.А. Захарова [и др.] // Практическая медицина.

- 2013. - № 5 (74). - С. 113-116.

14 Ильина, Н.И. Окружающая среда и аллергия / Н.И. Ильина, Л.В. Лусс, Е.В.Назарова // Медицинский оппонент. - 2019. - № 2 (6). - С. 12-17.

15 Казначеев, В.А. Полиморфизмы С-ЗЗТ, С-59ОТ, G-1098T в промоторе гена ИЛ-4 при атопической бронхиальной астме: специальность 14.00.36 -«Аллергология и иммунология»: диссертация на соискание ученой кандидата биологических наук / Казначеев Валерий Александрович. -Москва, 2005. - 100 с.

16 Карунас, А.С. Исследование роли полиморфных вариантов генов цитокинов в развитии бронхиальной астмы в Республике Башкортостан / А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Н.Н. Рамазанова [и др.] // Пульмонология.

- 2012. - № 5. - С. 37-40.

17 Клиническая аллергология иммунология: руководство для практикующих врачей / под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. - Москва, 2009. - 432с.

- ISBN 978-5-91746-002-4.

18 Кляусов, А.С. Диагностическое значение эозинофильного катионного белка при аллергическом воспалении у взрослых с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой / А.С. Кляусов, С.А. Осипов // Медицинская иммунология. - 2017. - № S. - С. 126.

19 Колхир, П.В. Доказательная аллергология-иммунология / П.В. Колхир. -Москва: Практическая медицина, 2010. - 528 с. - ISBN 978-5-98811-1696.

20 Костина, Е.М. Изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ 4, ИЛ 10, ИЛ 17А и ТНФ A у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой / Е.М. Костина Б.А. Молотилов, О.А. Левашова, М.В. Осипова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - № 1. - С. 53-58.

21 Куликов, Е. С. Молекулярные и фармакогенетические механизмы тяжелой бронхиальной астмы / Е.С. Куликов, Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - Т. 68, №3. -С. 15-23.

22 Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Российский аллергологический журнал. - 2013. - № 1. -С. 15-24.

23 Курбачева, О.М. Современный взгляд на иммунопатогенез бронхиальной астмы / О.М. Курбачева, А.В. Жестков, Д.А. Нагаткин [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 2. - С. 10-14.

24 Латентная сенсибилизация: монография / А.В. Зурочка, И.И. Долгушин, С.В. Квятковская, Л.В. Рябова. - Челябинск, 2005. - 181 с.

25 Мачарадзе, Д.Ш. Некоторые особенности распространенности респираторной аллергии на юге России / Д.Ш. Мачарадзе // Российский аллергологический журнал. - 2019. - № 1. - С. 23-29.

26 Мурашов, Э.Г. Участие иммуновоспалительных механизмов в патогенезе различных вариантов бронхиальной астмы / Э.Г. Мурашов, С.В. Столов, А.А. Тотолян // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т 7, № 1. - С. 115-121.

27 Нагаткин, Д.А. Влияние сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии на контроль и качество жизни у пациентов с аллергической формой бронхиальной астмы и сенсибилизацией к пыльце деревьев / Д.А. Нагаткин, А.В. Жестков // Российский аллергологический журнал. - 2014. - № 4. - С. 50-54.

28 Ненашева, Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения: специальность 14.00.36 - «Аллергология и иммунология»: диссертация на соискание ученой доктора медицинских наук / Ненашева Наталья Михайловна. -Москва, 2009. - 285 с.

29 Ненашева, Н.М. Это трудное слово «комплаенс» или как можно повысить приверженность лечению при бронхиальной астме / Н.М. Ненашева // Астма и аллергия. - 2013. - № 2. - С. 15-18.

30 Ненашева, Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н.М. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2014. - № 2. - С. 2-11.

31 Ненашева, Н. М. Атопическая бронхиальная астма: роль аллергенспецифической иммунотерапии / Н. М. Ненашева // Журнал международной медицины. - 2016. - № 2 (19). - С. 69-79.

32 Ненашева, Н.М. Фенотипы трудной для терапии бронхиальной астмы: возможности достижения контроля / Н.М. Ненашева, А.С. Белевский Р.С. Фассахов [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 4. -С. 43-54.

33 Ненашева, Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы / Н.М. Ненашева // Практическая пульмонология. -2017. - №4. - С. 3-9.

34 Ненашева, Н.М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему / Н.М. Ненашева. - Москва: ГОЭТАР-Медиа, 2018. - 304 с. - ISBN 978-59704-4499-3.

35 Нохрин, Д.Ю. Лабораторный практикум по биостатистике / Д.Ю. Нохрин. - Челябинск: Изд-во Челяб. ун-та, 2018. - 289 с. - (Классическое университетское образование).

36 Пономаренко, И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор) / И.В. Пономаренко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т.5, № 1. - С. 4-21.

37 Пузырева, Л.В. Генетический полиморфизм цитокинов: прошлое и будущее / Л.В. Пузырева, А.Д. Сафонов // Инфекция и иммунитет. - 2016. -№2. - С. 103-108.

38 Смольникова, М.В. Полиморфизм генов цитокинов при атопической бронхиальной астме / М.В. Смольникова, С.В. Смирнова, О.С. Тютина // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. -№ 2 (80). - С. 3-9.

39 Смольникова, М.В. Гены цитокинов как генетические маркеры атопической бронхиальной астмы с контролируемым и неконтролируемым течением / М.В. Смольникова, М.Б. Фрейдин, С.В. Смирнова // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19, № 5. - С. 605-614.

40 Собко, Е.А. Клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии / Е.А. Собко, И.В. Демко, И.А. Соловьева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2015. - № 1. - С. 84-90.

41 Фаюршин, А.З. Клинико-патофизиологические аспекты пыльцевой аллергии в республике Башкортостан в начале XXI века: специальность 14.00.16 - «Патологическая физиология», 14.00.36 - «Аллергология и иммунология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Фаюршин Альфир Забирович. - Уфа, 2008. - 21 с.

42 Федеральные клинические рекомендации по бронхиальной астме 2019. -Текст: электронный // Российское респираторное общество [сайт]. - URL: http: //spulmo .ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ (дата обращения 21.04.2019).

43 Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы. - Текст: электронный // РААКИ [сайт]. - URL: https: // raaci.ru /education /clinic_recomendations /96.html. (дата обращения 08.12.2020).

44 Фрейдин, М.Б. Генетика бронхиальной астмы / М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, А.Н. Цой [и др.] // Генетика бронхолегочных заболеваний / под ред. В. П. Пузырева, Л. М. Огоородовой. - Москва: Атмосфера 2010. - С. 160.

45 Фрейдин, М.Б. Патогенетика аллергических болезней: синтропные гены, полногеномный анализ ассоциаций, межгенные и генно-средовые взаимодействия: специальность 03.02.07 «Генетика»: автореферат дис. ... д-ра биол. наук / Фрейдин Максим Борисович. - Томск, 2013. - 47 с.

46 Фрейдин, М.Б. Патогенетика аллергических болезней / М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, В.П. Пузырев. - Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2015. -149 с. - ISBN 978-5-7692-1425-7.

47 Хаитов, Р.М. Иммунология: атлас / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 624 с. - ISBN 978-5-9704-18581.

48 Цинкернагель, Р. Основы иммунологии: пер. с нем./ Р. Цинкернагель; под ред. В.А. Чернышева. - Москва: Мир, 2008. - 135 с. - ISBN 978-5-03003839-1.

49 Частная аллергология / под ред. А.Д. Адо. - Москва: Медицина, 1976. -512 с.

50 Черняк, Б.А. Клиническая практика ведения больных бронхиальной астмой в России: результаты мониторинга / Б.А. Черняк // Практическая пульмонология. - 2009. - №3. - С. 23-28.

51 Чучалин, А.Г. Черняк А.В., Калманова Е.Н. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии / А.Г. Чучалин, З.Р. Айсанов, С.Ю. Чикина [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 6. - С. 11-23.

52 Шаймуратов, Р.И. Долгосрочный прогноз бронхиальной астмы: от постановки диагноза до хронизации процесса / Р.И. Шаймуратов, А.А. Визель // Вестник современной клинической медицины. - 2012. - №1. - С. 56а-62.

53 Akdis, M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens / M. Akdis, C.A. Akdis // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2014. - Vol. 133. -P. 621-631.

54 Almqvist, L. Remission of adult-onset asthma is rare: a 15-year follow-up study / L. Almqvist, E. Rоnmark, C. Stridsman [et al.] // European respiratory journal open research. - 2020. - Vol. 23, № 6 (4). - P. 00620-2020.

55 Andersson, M. Remission and persistence of asthma followed from 7 to 19 years of age / M. Andersson, L. Hedelman, A. Bjerg [et al.] // Pediatrics. - 2013. -Vol. 132. - P. e435-442.

56 Aron, J.L. Regulatory T cells and type 2 innate lymphoid cell-dependent asthma / J.L. Aron, O. Akbari // Allergy. - 2017. - Vol. 72. - P. 1148-1155.

57 Assar, S. Remission of Childhood Asthma after Entering the Second Decade of Life: A Hospital Based Cohort / S. Assar, E. Idani, M. Monajemzadeh [et al.] // Iranian journal of allergy, asthma, and immunology. - 2013. - Vol. 12, № 2. -P. 124-128.

58 Asher, M.I. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys / M.I. Asher, S. Montefort, B. Bjorksten [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 733-743.

59 Ballardini, N. Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12: data from the BAMSE birth cohort / N. Ballardini, I. Kull, T. Lind [et al.] // Allergy. - 2012. - Vol. 67, № 4. - P. 537-544.

60 Bateman, E.D. Stability of asthma control with regular treatment: an analysis of the Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study / E.D. Bateman, J. Bousquet W.W. , Busse [et al.] // Allergy. - 2008. - Vol. 63, № 7. - P. 932938.

61 Belgrave, D.C. Developmental profiles of eczema, wheeze, and rhinitis: two population-based birth cohort studies / D.C. Belgrave, R. Granell, A. Simpson [et al.] // PLoS medicine. - 2014. - Vol. 11, № 10. - P. e1001748.

62 Belsky, D.W. Polygenic risk and the development and course of asthma: Evidence from a 4-decade longitudinal study / D.W. Belsky, M.R. Sears, R.J. Hancox [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. - 2013. - Vol. 1, № 6. - P. 453-461.

63 Beuther, D.A. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D.A. Beuther, E.R. Sutherland // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2007. - Vol. 175. - P. 661666.

64 Bonnelykke, K. Leveraging gene-environment interactions and endotypes for asthma gene discovery / K. Bonnelykke, C. Ober // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2016. - Vol. 137, № 3. - P. 667-679.

65 Boulet, L.P. Clinical features and airway inflammation in mild asthma versus asymptomatic airway hyperresponsiveness / L.P. Boulet, P. Prince, H. Turcotte [et al.] // Respiratory medicine. - 2006. - Vol. 100, № 2. - P. 292-299.

66 Boulet, L.P. Airway function, inflammation and regulatory T cell function in subjects in asthma remission / L.P. Boulet, H. Turcott, S. Plante, J. Chakir // Canadian respiratory journal. - 2012. - Vol. 19, № 1. - P. 19-25.

67 Bousquet, J. Are allergic multimorbidities and IgE polysensitization associated with the persistence or re-occurrence of foetal type 2 signalling? The MeDALL

hypothesis / J. Bousquet, J.M. Anto, M. Wickman [et al.] // Allergy. - 2015. -Vol. 70, № 9. - P. 1062-1078.

68 Brewczynski, P.Z. Have Recent Investigations into Remission from Childhood Asthma Helped in Understanding the Pathogenesis of this Disease? / P.Z. Brewczynski // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2015. - Vol. 21. - P. 570-575.

69 Broekema, M. Airway eosinophilia in remission and progression of asthma: accumulation with a fast decline of FEV (1) / M. Broekema, F. Volbeda, W. Timens [et al.] // Respiratory medicine. - 2010. - Vol. 104. - P. 1254-1262.

70 Burgess, J.A. Factors influencing asthma remission: a longitudinal study from childhood to middle age / J.A. Burgess, M.C. Matheson, L.C. Gurrin [et al.] // Thorax. - 2011. - Vol. 66, № 6. - P. 508-513.

71 Cazzoletti, L. The Course of Asthma in Young Adults: A Population-Based Nine-Year Follow-Up on Asthma Remission and Control / L. Cazzoletti, A. Corsico, F. Albicini // PloS one. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. e86956.

72 Chuchalin, A.G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation / A. Chuchalin, N. Khaltaev, N. Antonov [et al.] // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2014. - Vol. 9. - P. 963-974.

73 Chung, F. Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-y / F. Chung // Mediators of inflammation. - 2001. -Vol. 10, № 2. - P. 51-59.

74 Coumou, H. New-Onset Asthma in Adults: What Does the Trigger History Tell Us? / H. Coumou, G.A. Westerhof, S.B. de Nijs [et al.] // The journal of allergy and clinical immunology. In practice. - 2019. - Vol. 7, № 3. - P. 898-905.

75 Covar, R.A. Predictors of remitting, periodic, and persistent childhood asthma / R.A. Covar, R. Strunk, R.S. Zeiger [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2010. - Vol. 125. - P. 359-366.

76 Daneshmandi, S. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level / S. Daneshmandi, A.A. Pourfathollah, Z. Pourpak [et al.] // Molecular biology reports. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 1845-1853.

77 Davoodi, P. A preliminary study on the association of single nucleotide polymorphisms of interleukin 4 (IL4), IL13, IL4 receptor alpha (IL4Ra) & Tolllike receptor 4 (TLR4) genes with asthma in Indian adults / P. Davoodi, P.A. Mahesh, A.D. Holla, N.B. Ramachandra // The Indian journal of medical research. - 2015. - Vol. 142, № 6. - P. 675-680.

78 De Marco, R. Prognostic factors of asthma severity: a 9-year international prospective cohort study / R. De Marco, A. Marcon, D. Jarvis // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - Vol. 117, № 6. - P. 1249-1256.

79 De Martinis, M. New Perspectives in Food Allergy / M. De Martinis, M.M. Sirufo, M. Suppa, L. Ginaldi // International Journal of Molecular Sciences.-2020. - Vol. 21, № 4. - P. E1474.

80 Dharmage, S.C. Epidemiology of Asthma in Children and Adults / S.C. Dharmage, J.L. Perret, A. Custovic // Frontiers in Pediatrics. - 2019. - Vol. 7. P. 246.

81 Drug Hypersensitivity / ed. by W.J. Pichler. - Basel: Karger, 2007. - 438 p. -ISBN 978-3-8055-8269-8.

82 Eder, W. The asthma epidemic / W. Eder, M.J. Ege, E. von Mutius // The new England Jornal of medicine. - 2006. - Vol. 355. - P. 2226-2235.

83 Ebmeier, S. Trends in international asthma mortality: analysis of data from the WHO Mortality Database from 46 countries (1993-2012) / S. Ebmeier, D. Thayabaran, I. Braithwaite [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - P. 935-945.

84 Ellwood, P. The international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods / P. Ellwood, M.I. Asher, R. Beasley [et al.] // The international journal of tuberculosis and lung disease. -2005. - Vol. 9. - P. 10-16.

85 Fort, M.M. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL13 and Th2-associated pathologies in vivo / M.M. Fort, J. Cheung, D. Yen [et al.] // Immunity. - 2001. - Vol. 15. -P. 985-995.

86 Fuchs, O. Asthma transition from childhood into adulthood / O. Fuchs, T. Bahmer, K.F. Rabe, E. von Mutius // The Lancet. Respiratory medicine. - 2017. - Vol. 5, № 3. - P. 224-234.

87 Garcia-Aymerich, J. Phenotyping asthma, rhinitis and eczema in MeDALL population-based birth cohorts: an allergic comorbidity cluster / J. Garcia-Aymerich, M. Benet, Y. Saeys [et al.] // Allergy. - 2015. - Vol. 70, № 8. - P. 973-984.

88 Gervaziev, Y.V. Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their association with bronchial asthma among the Russian population / Y.V. Gervaziev, V.A. Kaznacheev, V.B. Gervazieva // International archives of allergy and immunology. - 2006. - Vol. 141, № 3. - P. 257-264.

89 Goksor, E. The allergic march comprises the coexistence of related patterns of allergic disease not just the progressive development of one disease / E. Goksor, P. Loid, B. Alm [et al.] // Acta paediatrica. - 2016. - Vol. 105, № 12. - P. 14721479.

90 Gough, H. Allergic multimorbidity of asthma, rhinitis and eczema over 20 years in the German birth cohort MAS / H. Gough, L. Grabenhenrich, A. Reich [et al.] // Pediatric allergy and immunology. - 2015. - Vol. 26, № 5. - P. 431-437.

91 Global atlas of allergy. - Text: electronic // PDFdrive [sayt]. - URL: https://www.pdfdrive.com/global-atlas-of-allergy-e12266882.html (data obrashcheniya: 15.12.20).

92 Global Initiative for asthma [site]. - URL: https://ginasthma.org/gina-reports (дата обращения: 05.06.2020).

93 Guerra, S. Clinical remission of asthma: what lies beyond? / S. Guerra // Thorax. - 2005. - Vol. 60, № 1. - P. 5-6.

94 Gupta, J. Resolving the etiology of atopic disorders by genetic analysis of racial ancestry / J. Gupta, E. Johansson, J.A. Bernstein [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2016. - Vol. 138, № 3. - P. 676-699.

95 Halapi, E. Recent development in genomic and proteomic research for asthma / E. Halapi, H. Hakonarson // Current opinion in pulmonary medicine. - 2004. -Vol. 10, № 1. - P. 22-30.

96 Haldar, P. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes / P. Haldar, I.D. Pavord, D.E. [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178, №3 - P. 218-224.

97 Heinzmann, A. Genetic variants of IL13 signalling and human asthma and atopy / A. Heinzmann, X.-Q. Mao, M. Akaiwa [et al.] // Human Molecular Genetics. -2000. - Vol. 9, № 4. - P. 549-559.

Holloway, J.W. Using genetics to predict the natural history of asthma? / J.W. Holloway, S.H. Arshad, S.T. Holgate // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2010. - Vol. 126. - P. 200-209.

99 Holm, M. Remission of asthma: a prospective longitudinal study from northern Europe (RHINE study) / M. Holm, E. Omenaas, T. Gislason [et al.] // The European respiratory journal. - 2007. - Vol. 30. - P. 62-65.

100 Hsia, T.C. The Contribution of Interleukin-10 Promoter Genotypes to Susceptibility to Asthma in Adults / T.C. Hsia, W.S. Chang, S. Wang [et al.] // In Vivo. - 2015. - Vol. 29, № 6. - P. 695-699.

101 Huang, Z.Y. Meta-analysis of the IL10 promoter polymorphisms and pediatric asthma susceptibility / Z.Y. Huang, B.J. Cheng, Y. Wan, C. Zhou // Genetics and molecular research. - 2016. - Vol. 15, № 2. - P. 1-16.

102 Hur, G.Y. Genes and Pathways Regulating Decline in Lung Function and Airway Remodeling in Asthma / G.Y. Hur, D.H. Broide // Allergy, Asthma & Immunology Research. - 2019. - Vol. 11, № 5. - P. 604-621.

103 Javed, A. Characteristics of children with asthma who achieved remission of asthma / A. Javed, K.H. Yoo, K. Agarwal [et al.] // The Journal of asthma: official journal of the Association for the Care of Asthma. - 2013. - Vol. 50, № 5. - P. 472-479.

104 Jeebhay, M.F. Food processing and occupational respiratory allergy / M.F. Jeebhay, G. Moscato, B.E. Bang // Allergy. - 2019. - Vol. 74, № 10. - P. 18521871.

105 Johansson, S.G.O. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G.O. Johansson, J. O'B Hourihane, J. Bousquet [et al.] // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P. 813-824.

106 Johansson, S.G.O. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 / S.G.O. Johansson, T. Bieber, R. Dahl [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2004. - Vol. 113. - P. 832-836.

107 Karjalainen, J. Interleukin-10 gene promoter region polymorphism is associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult asthma / J. Karjalainen, J. Hulkkonen, M.M. Nieminen [et al.] // Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. -2003. - Vol. 33, № 1. - P. 78-83.

108 Kamdar, T.A. Prevalence and characteristics of adult-onset food allergy / T.A. Kamdar, S. Peterson, C.H. Lau [et al.] // The journal of allergy and clinical immunology. - 2015. - Vol. 3. - P. 114-115.

109 Kim, K.W. Involvement of IL10 gene promoter polymorphisms in the susceptibility for childhood asthma / K.W. Kim, K.E. Lee, J.Y. Hong [et al.] // Lung. - 2011. - Vol. 189, № 5. - P. 417-423.

110 Koh, Y.Y. Effect of inhaled budesonide on bronchial hyperresponsiveness in adolescents with clinical remission of asthma / Y.Y. Koh, Y.H. Sun, H.S. Lim [et al.] // Chest. - 2001. - Vol. 120, № 4. - P. 1140-1146.

111 Koh, Y.Y. Absence of association of peripheral blood eosinophilia or increased eosinophil cationic protein with bronchial hyperresponsiveness during asthma remission / Y.Y. Koh, H. Kang, K.M. Nah [et al] // Annals of allergy, asthma & immunology: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunolog. - 2003. - Vol. 91, № 3. - P. 297-302.

112 Koponen, P. Polymorphism of the rs1800896 IL10 promoter gene protects children from post-bronchiolitis asthma / P. Koponen, K. Nuolivirta, M. Virta [et al.] // Pediatric pulmonology. - 2014. - Vol. 49, № 8. - P. 800-806.

113 Lee, S.H. Retrospective Study of Korean Adults With Food Allergy: Differences in Phenotypes and Causes / S.H. Lee, G.Y. Ban, K. Jeong // Allergy, asthma & immunology research. - 2017. - Vol. 9, № 6. - P. 534-539.

114 Linneberg, A. The allergic march in early childhood and beyond / A. Linneberg // Clinical and experimental allergy. - 2008. - Vol. 38, № 9. - P. 1419-1421.

115 Liu, S. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma / S. Liu, T. Li, J. Liu // Cytokine. -2012. - Vol. 59, № 2. - P. 364-369.

116 Liu, Z. A meta-analysis of IL13 polymorphisms and pediatric asthma risk / Z. Liu, P. L,i J. Wang [et al.] // Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. - 2014. - Vol. 20. - P. 26172623.

117 Marenholz, I. Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march / I. Marenholz, J. Esparza-Gordillo, F. Ruschendorf [et al.] // Nature communications. - 2015. - Vol. 6. - P. 8804.

118 Mazon, A. Prognostic factors in childhood asthma: a logistic regression analysis / A. Mazon, A. Nieto, F.J. Nieto [et al.] // Annals of allergy. - 1994. - Vol. 72, № 5. - P. 455-461.

119 Manisera, M. Identifying the component structure of satisfaction scales by nonlinear principal components analysis / M. Manisera, A.J. Van der Kooij, E. Dusseldorp // Quality technology & quantitative management. - 2010. - Vol. 7, № 2. - P. 97-115.

120 Manise, M. IgE mediated sensitisation to aeroallergens in an asthmatic cohort: relationship with inflammatory phenotypes and disease severity / M. Manise, B. Bakayoko, F. Schleich [et al.] // International journal of clinical practice. - 2016. - Vol. 70, № 7. - P. P. 596-605.].

121 Mei, Q. Interleukin-13 +2044 G/A and +1923 C/T polymorphisms are associated with asthma susceptibility in Asians: A meta-analysis / Q. Mei, J. Qu // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 51. - P. e9203.

122 Memon, R.J. Allergy Desensitization / R.J. Memon, Y. Persaud, M.N. Savliwala. - Text: electronic // StatPearls. - Treasure Island (FL): StatPearls

Publishing; 2020. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535367/ (data obrashcheniya: 10.02.21).

123 Mitchell, E.A. International trends in hospital admission rates for asthma / E.A. Mitchell // Archives of disease in childhood. - 1985. - Vol. 60. - P. 376-378.

124 Mochizuki, H. Relationship between bronchial hyperreactivity and asthma remission during adolescence / H. Mochizuki, R. Muramatsu, S. Hagiwara [et al.] // Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2009. - Vol. 103, № 3. - P. 201-205.

125 Mocellin, M. Association between interleukin-10 polymorphisms and CD4+CD25+FOXP3+ T cells in asthmatic children / M. Mocellin, L.A. de Azeredo Leitao, P.D. de Araujo [et al.] // Jornal de pediatria (Rio J). - 2021. -Vol. 2. - P. 0021-7557.

126 Moore, J.H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction / J.H. Moore // Advances in genetics. - 2010. - Vol. 72. - P.101-116.

127 Morales, E. Genetics and Gene-Environment Interactions in Childhood and Adult Onset Asthma / E. Morales, D. Duffy // Frontiers in pediatrics. - 2019. -Vol. 7. - P. 499.

128 Muluk, N.B. Oral allergy syndrome / N.B. Muluk, C. Cingi // American journal of rhinology & allergy. - 2018. - Vol. 32, № 1. - P. 27-30.

129 Nie, W. Interleukin-10 promoter polymorphisms and asthma risk: a metaanalysis / W. Nie, Z. Fang, B. Li, Q.Y. Xiu // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 3. - P. 849-855.

130 Nwaru, B.I. The epidemiology of food allergy in Europe: a systematic review and meta - analysis / B.I. Nwaru, L. Hickstein, S.S. Panesar // Allergy. - 2014. -Vol. 69, № 1. - P. 62-75.

131 Ober, C. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery / C. Ober, S. Hoffja // Genes and immunity. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 95-100.

132 Ogawa, Y. Role of IL-10 in the resolution of airway inflammation / Y. Ogawa,

E.A. Duru, B.T. Ameredes // Current molecular medicine. - 2008. - Vol. 8, № 5. - P. 437-445.

133 Omraninava, M. Interleukin 13 gene polymorphism and susceptibility to asthma: a meta-regression and meta-analysis / M. Omraninava, M.M. Eslami, S. Aslani [et al.] // European annals of allergy and clinical immunology. - 2020. - Vol. 16. - 1764-1489.

134 Palomares, O. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: roles of IL10 and TGF-beta / O. Palomares, M. Martin-Fontecha, R. Lauener [et al.] // Genes and immunity. - 2014. - Vol. 15. - P. 511-520.

135 Palomares, O. Mechanisms of immune regulation in allergic diseases: the role of regulatory T and B cells / O. Palomares, M. Akdis, M. Martin-Fontecha, C.A. Akdis // Immunological reviews. - 2017. - Vol. 278. - P. 219-236.

136 Panhuysen, C.I. Adult patients may outgrow their asthma: a 25-year follow-up study / C.I. Panhuysen, J.M. Vonk, G.H. Koeter [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1997. - Vol. 155. - P. 1267-1272.

137 Pesce, G. Seventy years of asthma in Italy: age, period and cohort effects on incidence and remission of self-reported asthma from 1940 to 2010 / G. Pesce,

F. Locatelli, I. Cerveri [et al.]. - Text: electronic // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №10.-e0138570.-URL:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0138570 (date of request 23.03.2020).

138 Phelan, P.D. The Melbourne Asthma Study: 1964-1999 / P.D. Phelan, C.F. Robertson, A. Olinsky // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2002. - Vol. 109. - P. 189-194.

139 Puente-Fernández, C. Self-reported prevalence and risk factors associated with food hypersensitivity in Mexican young adults / C. Puente-Fernández, R.L. Maya-Hernández, M.V. Flores-Merino [et al.] // Annals of allergy, asthma & immunology. - 2016. - Vol. 1166 № 6. - P. 523-527.e3.

140 Raeiszadeh, J.S. IL10 and IL-17F Promoter Single Nucleotide Polymorphism and Asthma: A Case-Control Study in South India / J.S. Raeiszadeh, P.A. Mahesh, B.S. Jayaraj [et al.] // Lung. - 2015. - Vol. 193, № 5. - P. 739-747.

141 Ring, J. Davos Declaration: Allergy as a global problem / J. Ring // Allergy. -2012. - Vol. 67, № 2. - P. 141-143.

142 Ronmark, E. Remission of asthma in the middle aged and elderly: report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden study / E. Ronmark, E. Jonsson, B. Lundback // Thorax. - 1999. - Vol. 54. - P. 611-613.

143 Scherzer, R. Heterogeneity and the origins of asthma / R. Scherzer, M.H. Grayson // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2018. - Vol. 121, № 4. - p. 400-405.

144 Shideh, A. Remission of Childhood Asthma after Entering the Second Decade of Life: A Hospital Based Cohort / A. Shideh, E. Idani, M. Monajemzadeh [et al.] // Iranian journal of allergy, asthma, and immunology. - 2013. - Vol. 12, № 2. - P. 124-128.

145 Sears, M.R. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood / M.R. Sears, J.M. Greene, A.R. Willan [et al.] // The New England journal of medicine. - 2003. - Vol. 349. - P. 1414-1422.

146 Sears, M.R. Predicting asthma outcomes / M.R. Sears // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 136, № 4. - P. 829-836.

147 Soller, L. Overall prevalence of self-reported food allergy in Canada / L. Soller, M. Ben-Shoshan, D.W. Harrington [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2012. - Vol. 130. - P. 986-988.

148 Sozener, Z.C. Prognosis of adult asthma:a 7-year follow-up study / Z.C. Sozener, O. Aydin, D. Mungan [et al.] // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2015. - Vol. 114, № 5. - P. 370-373.

149 Strachan, D.P. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national. British cohort / D.P. Strachan, B.K. Butland, H.R. Anderson // BMJ: British medical journal / British Medical Association. - 1996. - Vol. 312. - P. 1195-1199.

150 Szefler, S.J. Asthma across the lifespan: time for a paradigm shift / S.J. Szefler // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2018. - Vol. 142. - P. 773780.

151 Tai, A. Outcomes of childhood asthma to the age of 50 years / A. Tai, H. Tran, M. Roberts [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2014. -Vol. 133, № 6. - P. 1572-1578.

152 Tang, L. Association of IL4 promoter polymorphisms with asthma: a metaanalysis / L. Tang, H.G. Lin, B.F. Chen // Genetics and Molecular Research Journal. - 2014. - Vol. 13, № 1. - P. 1383-1394.

153 Tomiita, M. Interleukin-10 and interleukin-5 balance in patients with active asthma, those in remission, and healthy controls / M. Tomiita, E. CamposAlberto, M. Shima [et al.] // Asia Pacific allergy. - 2015. - Vol. 5, № 4. - P. 210-215.

154 To, T. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey / T. To, S. Stanojevic, G. Moores [et al.] // BMC public health. - 2012. - Vol. 12. - P. 204.

155 Toorn, L.M. Adolescents in clinical remission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bronchial hyperresponsiveness / L.M. Toorn, J.B. Prins, S.E. Overbeek [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 162. - P. 953-957.

156 Toorn, L.M. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma / L.M. Toorn, S.E. Overbeek, J.C. de Jongste [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2001. - Vol. 164. - P. 2107-2113.

157 Toorn, L.M. Asthma remission: does it exist? / L.M. Toorn, S.E. Overbeek, J.B. Prins [et al.] // Current opinion in pulmonary medicine. - 2003. - Vol. 9, № 1. -P. 15-20.

158 Turner, P.J. Can we identify patients at risk of life-threatening allergic reactions to food? / P.J. Turner, J.L. Baumert, K. Beyer [et al.] // Allergy. - 2016. - Vol. 71, № 9. - P. 1241-1255.

159 Tuomisto, L.E. Prognosis of new-onset asthma diagnosed in adult age / L.E. Tuomisto, P. Ilmarinen, H. Kankaanranta // Respiratory medicine. - 2015. -Vol. 109, № 8. - P. 944-954.

160 Tuomisto, L.E. A 12-year prognosis of adult-onset asthma: Seinajoki Adult Asthma Study / L.E. Tuomisto, P. Ilmarinen, O. Niemela [et al] // Respiratory medicine. - 2016. - Vol. 117. - P. 223-229.

161 Upham, J.W. Remission of asthma: The next therapeutic frontier? / J.W. Upham, A.L. James // Pharmacology & therapeutics. - 2011. - Vol. 130, № 1. -P. 38-45.

162 Urisu, A. Japanese guideline for food allergy / A. Urisu, M. Ebisawa, K. Ito [et al.] // Allergology international. - 2014. - Vol. 63. - P. 399-419.

163 Valenta, R. Vaccine development for allergen-specific immunotherapy based on recombinant allergens and synthetic allergen peptides: Lessons from the past

and novel mechanisms of action for the future / R. Valenta, R. Campana, M. Focke-Tejkl [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 137, №2. - P. 351-357.

164 Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) // European clinical respiratory journal. - 1996. - Vol. 9. - P. 687-695.

165 Vonk, J.M. Childhood factors associated with asthma remission after 30 year follow up / J.M. Vonk, D.S. Postma, H.M. Boezen [et al.] // Thorax. - 2004. -Vol. 59, № 11. - P. 925-929.

166 Yang, H.J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis / H.J. Yang // Archives of medical research. - 2013. - Vol. 44, № 2. - P. 127-135.

167 Yu, Q.N. ILC2 frequency and activity are inhibited by glucocorticoid treatment via STAT pathway in patients with asthma / Q.N. Yu, Y.B. Guo, X. Li [et al.] // Allergy. - 2018. - Vol. 73. - P. 1860-1870.

168 Warke, T.J. Outgrown asthma does not mean no airways inflammation / T.J. Warke, P.S. Fitch, V. Brown [et al.] // The European respiratory journal. - 2002.

- Vol. 19. - P. 284-287.

169 Warren, C.M. Epidemiology and Burden of Food Allergy / C.M. Warren, J. Jiang, R.S. Gupta // Current allergy and asthma reports. - 2020. - Vol. 20, № 2.

- P. 6.

170 Waserman, S. Local and systemic immunological parameters associated with remission of asthma symptoms in children / S. Waserman, P. Nair, D. Snider [et al.] // Allergy, asthma, and clinical immunology: official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Im munology. - 2012. - Vol. 8, № 1. - P. 16.

171 Wang, Z. Association between the interleukin-4, interleukin-13 polymorphisms and asthma: a meta-analysis / Z Wang, D. Lian, J. Shen [et al.] // Mol Biol. -2013. - Vol. 40. - P. 1365-1376.

172 Wenzel, S.E. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes / S.E. Wenzel // Lancet. - 2006. - Vol. 368, № 9537. - P. 804-813.

173 Weiland, S.K. Phase II of the international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC II): rationale and methods / S.K. Weiland, B. Bjorksten, B. Brunekreef [et al.] // The European respiratory journal. -2004. - Vol. 24. - P. 406-412.

174 Westerhof, G.A. Clinical predictors of remission and persistence of adult-onset asthma / G.A. Westerhof, H. Coumou, S.B. de Nijs [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2018. - Vol. 141, № 1. - P. 104-109.

175 Wood, L.G. Diet, Obesity, and Asthma / L.G. Wood // Annals of the American Thoracic Society. - 2017. - Vol. 14, suppl. № 5. - P. S332-S338.

176 Wu, T.J. Asthma incidence, remission, relapse and persistence: a population-based study in southern Taiwan / T.J. Wu, C.F. Wu, Y. Lee [et al.] // Respiratory research. - 2014. - Vol. 15. - P. 135.

177 Xie, Z.-J. Advances in the clinical and mechanism research of pollen induced seasonal allergic asthma / Z.-J. Xie, K. Guan, J. Yin // American journal of clinical and experimental immunology. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 1-8.

178 Zhang, H. Acquisition, Remission, and Persistence of Eczema, Asthma, and Rhinitis in Children / H. Zhang, A. Kaushal, N. Soto-Ramírez [et al.] // Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 48, № 5. - P. 568-576.

179 Zheng, T. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma / T. Zheng, J. Yu, M. Hee Oh [et al.] // Allergy, asthma & immunology research. - 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 67-73.

180 Zheng, X.Y. Interleukin-10 promoter 1082/2819/2592 polymorphisms are associated with asthma susceptibility in Asians and atopic asthma: a meta-analysis / X.Y. Zheng, W.J. Guan, C. Mao [et al.] // Lung. - 2014. - Vol. 192, № 1. - P. 65-73.