Диагностическая значимость уровней сывороточного периостина и витамина D при бронхиальной астме у детей школьного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Масальский, Сергей Сергеевич

• Масальский, Сергей Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Масальский, Сергей Сергеевич

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, СТРУКТУРА И

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МАРКЕРАХ ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

1.1. Современные представления о патогенезе аллергической бронхи- 14 альной астмы у детей

1.2.Роль маркеров воспаления для диагностики и терапии бронхиаль- 21 ной астмы

1.3. Биологическая роль периостина и его концентрации в сыворотке

1.4. Модифицируемые факторы течения БА и их влияние на прогноз 34 терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Иммуноферментный анализ. Биохимические методы исследова- 46 ния

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3. Статистические методы исследования 54 ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬ- 53 НОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных бронхиальной ас- 57 тмой

3.2. Характеристика массо-ростовых показателей детей с бронхиаль- 66 ной астмой

3.3. Инструментальные и лабораторные данные у пациентов с 68 бронхиальной астмой

ГЛАВА 4. РОЛЬ СТАНДАРТНЫХ И АЛЬТЕРНАТИВНЫХ 78 МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

4.1. Традиционные предикторы атопического воспаления и их роль в 78 течение бронхиальной астмы

4.2. Альтернативные маркеры диагностики бронхиальной астмы у де- 87 тей

4.2.1. Значение сывороточной концентрации периостина у детей с 87 бронхиальной астмой

4.2.2. Значение сывороточной концентрации витамина D у детей с 100 бронхиальной астмой

4.3. Модель прогнозирования тяжелого течения бронхиальной астмы 105 у детей

4.3.1. Корреляционный анализ уровня сывороточного периостина и 106 основных показателей атопического воспаления

4.3.2. Регрессионный анализ влияния показателей атопического вос- 110 паления на количество обострений в год

4.3.3. ЯОС-анализ применимости аллергических маркеров для диагно- 117 стики БА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость уровней сывороточного периостина и витамина D при бронхиальной астме у детей школьного возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Бронхиальная астма (БА) самое частое хроническое заболевание в детском возрасте. В последние десятилетия в мире отмечается увеличение числа не только пациентов, страдающих БА, но и детей с тяжелым течением заболевания, при этом для большинства заболевших характерно наличие коморбидной патологии (аллергический ринит, атопический дерматит и др.). Бронхиальная астма адекватно контролируется только у 30% пациентов [98].

Причинами неэффективного лечения являются: поздняя диагностика заболевания, высокая стоимость препаратов, неадекватная лечебная тактика, не соответствующая современным рекомендациям, недостаточное использование ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) в схемах базисной терапии астмы [60, 61].

Традиционными компонентами базисной терапии бронхиальной астмы являются: ИГКС, бронхолитики, кромоны, антилейкотриеновые препараты. После полувекового опыта применения ИГКС подобраны эффективные терапевтические дозы и достигнута низкая летальность от астмы, однако симптомы БА сохраняются у большей части пациентов. Среди взрослых БА не контролируется у 54%, а у детей у 30% пациентов, что приводит к существенным экономическим потерям и снижению качества жизни [4, 54]. В исследовании, продолжавшемся более 10 лет, установлено, что на фоне базисной терапии ГКС ежегодное снижение показателей ОФВ1 составляло 65 мл/год, что свидетельствует о неполном подавлении воспаления у пациентов [32].

Современная стратегия лечения направлена на ключевые цитокины хронического воспаления. До недавнего времени в списке моноклональных биологических препаратов был только омализумаб (антитела к IgE), показанный при аллергической БА. В 2017 году в мировой практике появился препарат реслизумаб (антиИЛ-5), рекомендованный при БА с эозинофилией крови >0,3*109/л.

Гетерогенность БА требует разделения заболевания на фенотипы, иначе можно столкнуться с отсутствием точки приложения для моноклонально-го препарата. С этой целью применяются сывороточные и выдыхаемые маркеры воспаления, мониторинг которых дает возможность адекватно подбирать и отслеживать эффективность противовоспалительной терапии [52].

Сывороточный белок периостин (СП) играет двойную роль в патогенезе аллергического воспаления. Он синтезируется в присутствии ИЛ-13 и одновременно является сигнальным и структурным белком: воздействует на специфические рецепторы, способствующие активации фибробласта, а также способен откладываться в базальной мембране при субэпителиальном фиброзе бронха [60, 69, 102]. Существует метаанализ, указывающий на возможность использования периостина как маркера эффективности лебрикизумаба (антиИЛ-13) для терапии БА [115].

Происхождение периостина как структурного белка, продуцируемого фибробластами, объясняет его повышенный уровень при некоторых сходных состояниях: переломах, легочном фиброзе, дерматосаркоме, метастазах в кости [126, 148]. В работах отечественных авторов указывается повышенный уровень периостина при атопическом дерматите, бронхиальной астме, однако эти работы носят обзорный характер и не содержат экспериментальных данных [28, 39]. Работ, посвященных исследованию периостина в детском возрасте, крайне мало и полученные выводы носят противоречивый характер.

Интерес к витамину D обусловлен его эффектами, реализуемыми через УОЯ - рецепторы, располагающиеся на поверхности иммунных клеток. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, вырабатываемых макрофагами, компенсаторно снижает синтез ^Е и риск бактериальных осложнений [15, 33]. Имеются данные о корреляции низкого содержания витамина D у больных с астмой, что предполагает возможные пути коррекции его уровня у детей [62, 86].

Второй возможный механизм действия витамина D на улучшение контроля БА заключается в снижении количества приступов, индуцируемых ин-

фекциями. Анализ распространенности дефицита витамина D и заболеваемости свидетельствует о более частой встречаемости низкого содержания кальциферола у часто болеющих детей. Существуют данные о снижении заболеваемости ОРВИ, хроническими тонзиллитами и аденоидитами после терапии витамином D за счет повышения уровня кателицидинов и активности клеток врожденного иммунитета. Уменьшение бремени вирусных инфекций напрямую снижает количество обострений за год, особенно в детском возрасте [37].

Степень разработанности темы исследования

Постоянный поиск маркеров хронического воспаления обусловлен необходимостью прогнозировать эффективность терапии и определять достаточность проводимого лечения. Изучение теории аллергического воспаления в последние годы тесно связано с генетическими факторами регуляции экспрессии цитокинов и воспалительных белков.

В анализе крови при бронхиальной астме нередко выявляется умеренная эозинофилия [60, 61]. В межприступном периоде она, как правило, не определяется. Исследование мокроты у детей при бронхиальной астме представляет большие затруднения. Несмотря на то, что эозинофилы почти всегда обнаруживаются в мокроте больных бронхиальной астмой детей, это исследование может служить лишь вспомогательным методом, и отрицательный результат не исключает этого диагноза.

В последние годы установлено, что периостин у взрослых является маркером иммунных реакций, связанных с ИЛ-4, ИЛ-13, а также предиктором эффективности антител, блокирующих цитокины данного типа воспаления, одновременно в некоторых работах прослеживается связь со степенью ремоделирования бронхиальной стенки и с легочным фиброзом [121, 128, 133, 161].

Роль сывороточного периостина у детей остается дискутабельной, ре-ференсные уровни не определены. Значимых исследований этого показателя

у больных детского возраста не проводилось. Локальное повышение перио-стина в бронхиальных смывах у больных с БА доказано, однако инвазив-ность подобной процедуры ограничивает ее широкое применение, особенно у детей. У больных аллергическими болезнями уровень СП, по некоторым данным, выше, чем у здоровых, однако, связь с тяжестью заболевания у взрослых обычно не прослеживалась, вероятно, из - за более разнородной популяции и различных фенотипов заболевания [119, 138, 144].

Таким образом, изучение маркера воспаления стенки бронха - СП в сочетании с общепринятыми показателями: эозинофилами, ^Е, объемными скоростями выдоха и кальциферолом, способным через VDR - рецепторы участвовать в активации фибробластов и клеточном воспалении и в ремоде-лировании бронха, открывает новые перспективы понимания патогенетических механизмов БА и способствует появлению новых терапевтических подходов в лечении бронхиальной астмы [62].

Цель исследования - научно обосновать диагностическую и прогностическую значимость уровней сывороточного периостина и витамина Э как предикторов обострения бронхиальной астмы у детей.

Задачи исследования

1. Дать характеристику показателей лабораторно-инструментальных методов исследования при бронхиальной астме в стадии обострения у детей школьного возраста Ставропольского края.

2. Установить диагностическую значимость уровней сывороточного периостина и витамина D при бронхиальной астме у детей школьного возраста.

3. Определить возможность влияния массо - ростовых показателей, возраста и стажа заболевания на концентрацию сывороточного периостина у детей с бронхиальной астмой.

4. Установить характер взаимосвязей традиционных лабораторных показателей, функции внешнего дыхания, уровня периостина сыворотки крови и витамина D и определить связь их с развитием обострений бронхиальной астмы у детей школьного возраста.

5. Сравнить диагностическую ценность традиционных (эозинофиллия крови, общий и специфический 1§Б) и новых (периостин, гидроксикальцефе-рол) лабораторных предикторов обострений бронхиальной астмы.

6. Оптимизировать подходы к ранней диагностике бронхиальной астмы у детей школьного возраста, на основе комплекса выявленных клинических, инструментальных и лабораторных предикторов.

Научная новизна

Впервые представлены комплексные данные о неравномерном распределении уровня периостина в популяции больных, показано гетерогенное распределение признака у больных аллергической астмой. Доказано статистически значимое повышение уровня периостина при БА у пациентов школьного возраста по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Впервые у пациентов с бронхиальной астмой в стадии обострения показана зависимость уровня сывороточного периостина и витамина D от степени тяжести БА, что позволяет предложить эти показатели как маркер тяжести течения БА.

Проведено сопоставление диагностического значения традиционных предикторов атопического воспаления (^Е, спирометрии, эозинофилии) и альтернативных маркеров диагностики бронхиальной астмы (сывороточной концентрации периостина и витамина D) у детей школьного возраста.

Впервые в России в группе детей-подростков, страдающих БА, проведено сравнение чувствительности и специфичности уровня периостина и сывороточного витамина D по сравнению с традиционными лабораторными маркерами. Изучены корреляционные связи между уровнями витамина D, периостина и клиническими показателями у детей школьного возраста с БА.

Доказана обратная зависимость между уровнями периостина и витамина D у пациентов с бронхиальной астмой. Установлена статистически значимая связь уровня периостина индекса массы тела у пациентов с БА.

На основе комплекса клинических параметров, маркеров диагностики бронхиальной астмы (концентрации периостина и витамина D) разработана высокоинформативная модель прогнозирования тяжелого течения БА и количества обострений в год.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение сывороточных маркеров при БА дает возможность более глубокого понимания патогенеза аллергического воспаления у детей при бронхиальной астме и расширяет возможности применения персонифицированной терапии.

Изучение взаимодействия фибробластов и клеток иммунного воспаления открывает перспективы воздействия на специфические рецепторы и дальнейшее моделирование иммунного ответа.

Наличие на иммунных клетках VDR-рецептора к витамину D и доказанная связь между недостаточностью витамина D и более тяжелым течением астмы позволяют более глубоко понять роль холекальциферола и, в перспективе, разработать рекомендации по рациональному использованию витамина D для пациентов с БА.

Диагностическая роль периостина заключена в дополнительном подтверждении аллергической астмы у пациентов с легочными симптомами, и позволяет использовать указанные маркеры в качестве предикторов неблагоприятного исхода бронхиальной астмы у детей школьного возраста.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование представляет собой прикладное одномоментное поперечное научное исследование, в основе которого лежит использование математической модели предсказания течения БА на основании

клинико-лабораторного обследования. Методологической базой исследования послужили руководства по терапии БА, а также исследования, касающиеся поиска маркеров аллергического воспаления и их влияния на течение заболевания.

Клиническая база: амбулаторный детский аллергологический кабинет и педиатрическое (соматическое) отделение с аллергологическими койками ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» г. Ставрополя.

Объект исследования: 150 пациентов с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой в стадии обострения и группа контроля (29 чел.) - дети без установленного диагноза легочного или аллергического заболевания.

Гипотеза исследования: изучение возможности использования сывороточного периостина в диагностике, прогнозе тяжести течения и количестве обострений БА у детей. Изучение взаимного влияния периостина и холекаль-циферола в свете представлений о двойной роли этих молекул - участии в ремоделировании бронхиальной стенки и возможности выступать сигнальными молекулами для специфических рецепторов на иммунных клетках.

Предмет исследования: клинико-лабораторные показатели, характеризующие состояние больных с БА, рекомендуемые общепринятыми клиническими рекомендациями и новые сывороточные маркеры - периостин и холе-кальциферол.

Программа исследования включала подписание информированного согласия, сбор анамнеза с последующим клиническим осмотром, анализ полученных данных из медицинской документации и после непосредственного обследования с целью выявления связей между событиями.

Методы обследования пациентов: выкопировка данных из истории болезни, антропометрия, клинический осмотр, иммуноферментный анализ для определения общего и специфического ^Е, микроскопическое исследование мазка крови на эозинофилы, компьютерная спирография с пробой на обратимость бронхиальной обструкции. Для определения уровня сывороточного

периостина применялся полуручной «сэндвич» - метод, вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Использовалась тест - система ELISA-Kit-for-Periostin-(POSTN)-E97339Hu (Cloud - Clone corp. США, Хьюстон). Набор предназначен для определения уровня периостина человека в сыворотке в научных исследованиях с минимальной чувствительностью 0,031 нг/мл. Уровень витамина D определялся методом ИФА с помощью диагностической тест-системы EUROIMMUN 25-OH Vitamin D ELISA E150519BY (EUROIMMUN AG, Германия). Тест-система предназначена для определения двух изоформ суммарного D3 и D2. Тест-система использовалась полуручным способом, оценка результатов проводилась с помощью калибровочной кривой.

Положения, выносимые на защиту

Концентрация периостина у детей и подростков достоверно выше при аллергической бронхиальной астме в период обострения по сравнению со здоровыми.

Прогностическая ценность определения витамина D и периостина сыворотки выше, чем традиционных маркеров, определяемых в рутинной практике при аллергической бронхиальной астме у детей и подростков.

Существование положительной корреляционной/регрессионной взаимосвязи между степенью тяжести БА и концентрацией сывороточного пе-риостина и отрицательной корреляционной/регрессионной взаимосвязи с сывороточной концентрацией гидроксикальциферола.

Степень достоверности

Степень достоверности результатов обеспечивается достаточным количеством исследуемых пациентов (в выборке 150 пациентов с БА, 29 здоровых детей), использованием приборов и реактивов, имеющих все необходимые разрешения для использования. Расчеты велись в специализированном программном пакете IBM SPSS v.23. Во всех случаях использовались адекват-

ные поставленной задаче и типу распределения статистические методы. Способ анализа (параметрические и непараметрические сравнения, регрессия, корреляция, ROC - анализ) зависел от распределения и поставленной задачи. Тип распределения подтверждался с помощью критериев и графически. Различия считались значимыми при p <0,05.

Практическое использование результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» г. Ставрополя», ГБУЗ СК «Городская детская поликлиника №3» г. Ставрополя. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики детских болезней, факультетской и госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе - 8 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных работ.

Результаты работы доложены и обсуждены на Краевой научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии, неонатологии, детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста» (Ставрополь, 2015); Всероссийском молодежном форуме с международным участием «Неделя науки - 2015» (Ставрополь, 2015); IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины Ставропольского края» (Ставрополь, 2015); XIX конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2016 ); VI научно-практической конференции аллергологов-иммунологов и отриноларингологов Северо-Кавказского федерального округа «Современные проблемы клинической иммунологии и аллергологии в ра-

боте по смежным специальностям» (Ставрополь, 2017); на IX Всемирном конгрессе по аллергии, астме и ХОБЛ (Санкт - Петербург, 2016); X съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2016); XV Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2016); V конференции АДАИР по детской аллергологии и иммунологии для практикующих врачей (Москва, 2016); XVIII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2017); XIV международном конгрессе РААКИ «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2017), XVI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2017); Всероссийском молодежном форуме с международным участием «Неделя науки - 2017» (Ставрополь, 2017) - работа заняла первое место в секции «Педиатрия и детские инфекции». В рамках постерной сессии молодых ученых работа доложена на XIX съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2018) и на конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2018, Мюнхен).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции сотрудников кафедр пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии, детских инфекционных болезней Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2018).

ГЛАВА 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, СТРУКТУРА И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МАРКЕРАХ ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

1.1. Современные представления о патогенезе аллергической бронхиальной астмы у детей

В последние годы, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), отмечается повсеместный рост числа аллергических заболеваний. Темпы роста говорят о том, что аллергические болезни могут стать глобальной проблемой здравоохранения. Результаты изучения заболеваемости и распространённости аллергических болезней в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают до 30-40 % населения [100, 101].

По данным Global Asthma Network, в 2014 году БА диагностирована у 334 млн человек по всему миру [101, 102]. Глобальное исследование ISAAC, проходившее параллельно около 20 лет в нескольких десятках стран, показывает, что средняя распространённость БА в мире - около 5%, со значительными вариациями в зависимости от региона [41]. Обращает на себя внимание что существующее мнение об уменьшении симптомов БА у детей с возрастом не подтверждается. Так, в группе 6 -7 лет суммарная распространённость БА без учета региона и пола составила 11,5%, при исследовании второй контрольной точки в 13 - 14 лет этот показатель составил 14,1% [157].

По официальной статистике, в России этому заболеванию подвержено около 7 миллионов населения. В нашей стране БА является самым частым хроническим заболеванием легких у детей, достигая показателей около 5%. [52].

Астма является одним из инвалидизирующих заболеваний и наносит существенный урон для здравоохранения. В 2015 году смертность от астмы в

мире составила 0,4 млн. в год, за 25 лет произошло существенное снижение смертности - на 26,7% при общем повышении заболеваемости [102].

В социальном плане астма влечет за собой существенное снижение трудоспособности занятого населения и качества жизни больного. По данным официальной статистики РФ, медицинские затраты, связанные с оказанием медицинской помощи больным с БА, составляют около 8,5 млрд. рублей в год. Расходы на препараты, позволяющие контролировать заболевание и повышать качество жизни, составляют 21,5% затрат, большая часть экономических потерь (66%) приходится на стационарное лечение [5].

При поддержке Российского респираторного общества проведено исследование, уточняющее денежные потери из-за пропуска работы и снижение среднего размера новопроизведённой добавленной стоимости на одного занятого в экономике больного. В результате денежные потери для больных без базовой терапии - в 16 раз больше, чем у больных, получающих адекватную терапию. Суммарно в РФ для всех больных общие экономические потери в результате неадекватной терапии выражаются в сумме 13,7 млрд. руб./год [22].

С 2015 года пересмотрено определение бронхиальной астмы. По ОША (2017), астма - гетерогенное заболевание дыхательных путей, характеризующееся свистящим дыханием, одышкой, стеснением в груди и кашлем, а также ограничением легочной функции, вариабельными по интенсивности и времени [60,61]. Основной патогенетический механизм БА — это хроническое воспаление дыхательных путей и клеток эндотелия бронхов с последующим их ремоделированием соединительной тканью. В основном астму связывают с эозинофильным воспалением и повышенной продукцией 1§Б. Принято считать, что у детей этот путь является основным, начиная с раннего возраста [143].

Современное понимание причин возникновения аллергологической патологии сводится к триаде: генетическая склонность, дисфункция барьерных

структур и каскадные иммунологические реакции, формирующие пул эффек-торных клеток.

Патогенез аллергического воспаления или реакции гиперчувствительности немедленного типа очень упрощенно можно рассмотреть как последовательность этапов адаптивного иммунного ответа, возникающего на безвредные бытовые и растительные антигены и сопровождающегося выработкой IgE. Предполагается генетическая предрасположенность к атопии, связанная с дисфункцией эпителиальных барьеров, проявляющихся в недостатке белка филагрина, секреторного IgA и некоторых других протеаз на поверхности эпителия. Неполноценность защиты эпителия способствует проникновению крупных антигенных молекул в лимфоидные фолликулы. Дисбаланс и дефекты в функции Treg-лимфоцитов приводят к повышению презентации антигена лимфоцитам, которая заканчивается гиперпродукцией IgE. У детей с пищевой аллергией найдены механизмы, участвующие в нарушении функционирования фермента MARK (митоген - активируемой протеинкиназы), которая метилирует ДНК в Т - хелперах, придавая им аномальные свойства [113].

Первичное попадание и распознавание аллергена у большинства пациентов происходят субклинически. Протеиновые молекулы аллергенов попадают на покровные ткани организма, где подвергаются распознаванию и фагоцитозу антигенпрезентирующими клетками. Фагоциты поглощают аллерген и предоставляют Т - зависимый эпитоп антигена совместно с молекулами гистосовместимости II типа (MHC II) клеткам, имеющим TCR -рецептор (CD3+, Т - хелперы). B - зависимый эпитоп аллергена одновременно распознается BCR - рецептором лимфоцита CD19+CD40+, по сути, являющимся предшественником молекулы иммуноглобулина IgE [25]. Активированные этим сигналом T - хелперы начинают продуцировать цитокины IL - 4, IL - 5, IL- 6, IL - 10, IL-13.

Реализуя свои биологические эффекты, цитокины стимулируют В -клетки к пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки,

которые являются основными продуцентами ^Е. Синтезированный ^Е соединяется с мембраной тучной клетки, базофила имеющей специализированный высокоаффинный рецептор к ^Е - БсеШ, или с низкоаффинным рецептором CD23+ - БсеКЛ, который расположен на мембранах В - лимфоцитов, эозинофилов, Т - лимфоцитов. При повторном попадании аллергена происходит его связывание с ^Е, адсорбированным на мембране, изменяется конфигурация ионного канала при участии Са2+. Происходит дегрануляция тучной клетки, и развивается аллергическая реакция [113].

В патогенезе аллергической астмы принято выделять фазу индукции, раннюю и позднюю фазы аллергических реакций. Каждая фаза отличается медиаторами воспаления. В фазу индукции основные клетки - ТИ2-лимфоциты и синтезируемые ими цитокины и медиаторы. В ранней фазе основная клетка - тучная, происходит выделение пресинтезированных медиаторов, главным из которых является гистамин, и постсинтезированных медиаторов - лейкотриенов и простагландинов. Далее в шоковом органе начинаются сосудистые реакции, миграция клеток воспаления -эозинофилов, Т-лимфоцитов.

При бронхиальной астме в исходе - изменение цитоархитектуры бронхиального дерева: фиброз базальной мембраны, гиперплазия гладкомышечных и бокаловидных клеток, формирование новых сосудов [29]. Преобладание на различных этапах разных цитокинов у разных индивидуумов, вероятно, детерминированное генетически, приводит к необходимости разделения этих пациентов для адресной терапии.

В России с 70 - х годов XX века существовало мнение, что БА неоднородна [13, 50], общепринятым оно стало в 2014 г., когда в консенсусе GINA было дано определение астмы как гетерогенного заболевания. Эта концепция нашла свое практическое подтверждение при выделении отдельных групп больных и использования персонализированного подхода к терапии соответственно фенотипу заболевания [47, 60, 61, 100, 120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Масальский, Сергей Сергеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акулова, Е. Ю. Гендерные аспекты влияния вазоинтестинального пептида и интерлейкина-5 на показатели экстракраниальной гемодинамики у детей с бронхиальной астмой / Е. Ю. Акулова // Здоровье ребенка. - 2016. - № 7 (75).

- С. 101 - 105.

2. Аллергологический анамнез, характер сенсибилизации и уровень биомаркеров аллергического воспаления у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой / Н. В. Малюжинская, О. В. Полякова, Н. А. Федько, А. С. Джанибекова [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. -Т.11. - №1. - С. 77-79.

3. Анохин, М. И. Компьютерная спирометрия у детей/ М. И. Анохин. - М.: Бином, 2012. - 104 с.

4. Анохина, Т. Н. Трудная для контроля бронхиальная астма: всегда ли это тяжелая форма заболевания? / Т. Н. Анохина, А. С. Белевский // Астма и аллергия. - 2016. - № 2. - С. 31-36.

5. Архипов, В. В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА / В. В. Архипов, Е. В. Григорьева, Е. В. Гавришина //Пульмонология. - 2014. - Т. 6. - С. 87-93.

6. Аэроаллергены: учебно-методическое пособие / О.П. Уханова, Е.В. Богомолова. - Новосибирск: Издательство ЦРНС, 2015. - 44 с.

7. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме / под ред. Р.И. Сепиа-швили, Т.А. Славянской. - М: Медицина-Здоровье, 2011. - 12 с.

8. Березин, А. Е. Остеопонтин как новый биологический маркер сердечнососудистого ремоделирования / А. Е. Березин, Т. А. Панасенко, Е. Ю. Корец-кая // Украинский кардиологический журнал. - 2010. - № 4. - С. 98-102.

9. Бронхиальная астма у детей / Малюжинская Н.В. [и др.[// Издательство: Волгоградский государственный медицинский университет (Волгоград) 2015

— 112 .

10. Бронхиальная астма у детей: клинические рекомендации (пересмотр 2017 г.) [Электронный ресурс]. - Союз педиатров России, 2017. - Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_bronhast.pdf.

11. Бронхофонография у детей 2-7 лет при бронхообструктивном синдроме / Ю. А. Лерхендорф, О. Ф. Лукина, Т. Н. Петренец [и др.] // Практическая медицина. - 2017. - № 2 (103). - С. 134-137.

12. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения, апрель, 2017//Центр СМИ. Астма. [Электронный ресурс] / - URL: http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs317/ru.

13. В поисках истины: что такое бронхиальная астма / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов, Н. Л. Шапорова [и др.] // Пульмонология. - 2015. - Т. 25, № 1. -С. 5-18.

14. Взрослые стволовые клетки и другие резиденты рака. Часть II / Е. Д. Свердлов, В.В. Плешкан, И. В Алексеенко [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2015. - Т. 33, № 4. - С. 3-8.

15. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 2. Не-кальциемические эффекты витамина D / С. В. Долбня, В. А. Курьянинова, Л. М. Абрамская [и др.] //Вестник молодого ученого. - 2015. - Т. 11. - № 4. - С. 24-34.

16. Геппе, Н. А. Значение респираторных звуков в педиатрии (обзор) / Н. А. Геппе, С. И. Шаталина, В. С. Малышев // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 169-172.

17. Гржибовский, А. М. Описательная статистика с использованием пакетов статистических программ Statistica и SPSS / А. М. Гржибовский, С. В. Иванов, М. А. Горбатова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 1. - С. 7-23.

18. Гулевский, А. К. Использование биопрепаратов в терапии ишемическо-го повреждения сердца / А. К. Гулевский, Е. С. Абакумова, И. И. Щенявский // Biotechnologia acta. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 43-57.

19. Гурова, М. М. Ожирение у детей: эпидемиологические аспекты / М. М. Гурова // Практика педиатра. - 2014. - № 2. - С. 7-13.

20. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней ци-токинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 2(3). - С.20-35.

21. Зарытовская Н.В., Мониторинг состояния индивидуального здоровья детей и подростков Г. Ставрополя: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.08 / Зарытовская Наталья Владимировна. - Ставрополь, 2013. - 45 с.

22. Исследование «Социально - экономические потери от Бронхиальной астмы и Хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации» [Электронный ресурс]: Межрегиональный общественный благотворительный фонд «Качество жизни», 2015. Режим доступа: http://www.qualityoflife.ru/ru/programms/issledovanie-%C2%ABsotsialno-ekonomicheskie-poteri-ot-bronhialnoj-astmy-i-hronicheskoj-obstrukt

23. Исследование тканевых факторов роста у детей с бронхиальной астмой / А. А. Лебеденко, С.В. Мальцев, О.Е. Семерник, Е.Б. Тюрина [и др.] // Валео-логия. - 2017. - № 3. - С. 10.

24. Кляусов, А. С. Диагностическое значение эозинофильного катионного белка при аллергическом воспалении у взрослых с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой / А. С. Кляусов, С. А. Осипов // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19, № 5. - С. 88 — 89.

25. Курбачева, О. М. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам / О. М. Курбачева, К. С. Павлова, И. Е. Козулина // РМЖ. - 2013. - Т. 21, № 29. -С. 1452-1459.

26. Кытикова, О. Ю., Современные аспекты распространенности хронических бронхолегочных заболеваний / О. Ю. Кытикова, Т. А. Гвозденко, М. В. Антонюк // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2017. - № 64. - С. 94-100.

27. Лебеденко А. А., Особенности клинического течения бронхиальной астмы у детей различного возраста / А. А. Лебеденко, О. Е. Семерник // Между-

народный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2017. -№. 7(2). - С. 198-200.

28. Ненашева, Н. М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. / Н.М. Ненашева // Consilium Medicum. - 2016. - T. 18, № 11. - С. 30-38.

29. О состоянии здоровья населения Ставропольского края (по результатам ведения социально-гигиенического мониторинга) [Электронный ресурс]: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Ставропольскому краю, 2017. Режим доступа: http ://26.ro spotrebnadzor.ru/od/1657.

30. Особенности аллергологического анамнеза и сенсибилизации у детей дошкольного возраста с основными фенотипами свистящих хрипов / В. И. Петров, Н. В. Малюжинская, Д. Н. Вальмер [и др.] //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №. 2 (46). - С. 65-67.

31. Особенности нарушений функции внешнего дыхания у детей с обострением бронхиальной астмы / А. А. Лебеденко, О.Е. Семерник, А.В. Демьяненко [и др.] // Современные научные исследования и инновации. - 2017. - №. 3. - С. 661-663.

32. Оценка влияния различных факторов на прогрессирование хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: результаты долгосрочного когортного исследования. / К. И. Теблоев, К. А. Фомина, Е. В. Жи-ляев [и др.] // Терапия — 2016. - № 5. - С. 62-69.

33. Пигарова, Е. А. Влияние витамина D на иммунную систему / Е. А. Пига-рова, А. В. Плещеев, Л. К. Дзеранова // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 1. -С.62-66.

34. Полиморфизм гена VDR у детей с аллергическими заболеваниями / T. Б. Сенцова, И. В. Ворожко, O. O. Черняк [и др.] // Российский аллергологиче-ский журнал. - 2016. - № 2. - С. 32-35.

35. Применение релиз-активных препаратов в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей / Н. В. Малюжинская, И. В. Петрова О. В. Полякова [и др].//Лекарственный вестник. - 2017. - Т. 11. - №. 4. - С. 3-8.

36. Результаты многоцентрового исследования «Родничок» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России / И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, Т. Э. Боровик [и др.] // Педиатрия. Журнал им. ГН Сперанского. - 2015. - Т.94, № 1. - С. - 62-67.

37. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании проти-воинфекционной защиты / И. Н. Захарова, Л. Я. Климов, А. Н. Касьянова [и др.] // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. - 2017. - Т. 96, № 4. - С. 171-179.

38. Савельев, Б. П. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков: руководство для врачей / Б. П. Савельев, И. С. Ширяева. - М.: Медицина, 2001. - 232 с.

39. Смирнова, Г. И. Атопический дерматит у детей: достижения и перспективы / Г. И. Смирнова // Российский педиатрический журнал. - 2017. - T. 20, № 2. - С. 99-107.

40. Солдатов, А. А. Механизмы аллергической реакции немедленного типа, препараты и методы специфической иммунотерапии / А. А. Солдатов, Ж. И. Авдеева, Н. В. Медуницын // Иммунология. - 2016. - Т. 37, № 1. - С. 51 -60.

41. Спирография в клинической практике/ Д. В. Черкашин, Н. В. Шарова, А. Н. Кучмин / под ред. А. С. Свистова. - Спб.: Политехника, 2014. 139 с.

42. Сравнительная эффективность различных вариантов терапии step down у детей 3-6 лет с бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидами / В. И. Петров, Н. В. Малюжинская, Е. Ю. Блинкова [и др.] //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №. 1 (45). - С. 17-20.

43. Сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой молодого возраста / Г. Л. Игнатова, О.В. Ро-

дионова, И. А Захарова [и др.] // Практическая медицина. - 2013. - № 5 (74). - С. 113 - 115.

44. Таблицы инсоляции для расчета ФЭС. [Электронный ресурс]. - SOL-BAT - Режим доступа: http://www.solbat.su/meteorology/insolation/

45. Такушинова, Ф.М., Клинико-инструментальная характеристика бронхиальной астмы у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Такушинова Фатима Магомедовна. -Ставрополь, 2013. - 23 с.

46. Унгуряну, Т. Н., Краткие рекомендации по описанию, статистическому анализу и представлению данных в научных публикациях / Т. Н. Унгуряну, А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2011. - № 5. - С. 55-61.

47. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, С. Н. Авдеев, З. Р. Айсанов [и др.] //Пульмонология. - 2014. - Т. 3. - С. 15-54.

48. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы [Электроный ресурс]. - Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2015. - Режим доступа: http: //nrcii. ru/docs/KR_po_atopi4eskoi_BA_ 12.2015. pdf.

49. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии / А. Г. Чучалин, З. Р. Айса-нов, С. Ю. Чикина [и др.] // Пульмонология. - 2014. - Т. 6. - С. 11-24.

50. Федосеев, Г. Б. Комплексная диагностика различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы / Г. Б. Федосеев, О. В. Коровина, Н. Г. Тенигина // Терапевтический архив. - 1977. - Т. 6. - С. 51-55.

51. Физиологическая потребность и эффективные дозы витамина D для коррекции его дефицита. Современное состояние проблемы / В. М Коденцо-ва, О. И. Мендель, С. А. Хотимченко [и др.] // Вопросы питания. - 2017. - T. 86, № 2. - С. 47 - 62.

52. Хаитов, Р. М. Аллергология и иммунология. Национальное руководство / Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина. - М.: Гэотар-Медиа, 2014. - 656 с.

53. Цитоморфологический анализ ремоделирования бронхиальной стенки при различных типах бронхиальной астмы / Е. А. Геренг, И. В. Суходоло, Р. И. Плешко [и др.] // Клиническая медицина. - 2012. - T. 90, № 2. - C. 24-28.

54. Черняк Б. А. Клиническая практика ведения больных бронхиальной астмой в России: результаты мониторинга //Практическая пульмонология. -2009. - №. 3. - С.

55. Чучелина, О. А. Адипокины жировой ткани и их роль в прогрессирова-нии патологии почек / О. А. Чучелина // Мiжнародний медичний журнал. -2015. - Т. 21, № 2. - С. 24-28.

56. Эльканова, А. Х., Влияние грибковой сенсибилизации на тяжесть течения бронхиальной астмы у детей / А. Х. Эльканова, А. С. Калмыкова // Medical news of the North Caucasus. - 2010. - № 6/6. - С. 81-82.

57. Эльканова, А. Х., Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с грибковой сенсибилизацией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Эльканова Аида Хамитовна. - Ставрополь, 2013. - 23 с.

58. Яковлева, Л. В. Оценка патологии физического развития детей с позиции врача педиатра / Л. В. Яковлева, Л. Д. Изотова, О. А. Малиевский // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2015. - № 4. - С. 97-105.

59. Ячейкина, Н. А. Распространенность экзогенно-конституционального ожирения у детей с бронхиальной астмой в динамике заболевания / Н.А. Ячейкина // Смоленский медицинский альманах. - 2017. - № 1. - С. 389-394.

60. 2015 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. - The Global Initiative of Asthma. - URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01 /GINA_Report_2015_Aug 11-1.pdf

61. 2018 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. - The Global Initiative of Asthma. - URL: https://ginasthma.org/download/832/

62. 25-Hydroxyvitamin D, biomarkers of eosinophilic inflammation, and airway remodeling in children with newly diagnosed untreated asthma / G. Sypniewska,

M. Krintus, G. Fulgheri [et al.] // Allergy and asthma proceedings. - 2017. - Vol. 38, № 3. - P. 29-36.

63. A nonredundant role for mouse Serpinb3a in the induction of mucus production in asthma / U. Sivaprasad, D. J. Askew, M. B. Ericksen [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 127, № 1. - P. 254-261.

64. A randomized trial of benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor a mon oc-lonal antibody, after acute asthma / R. M. Nowak, J.M. Parker, R. A. Silverman [et al] // The American journal of emergency medicine. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 14-20.

65. Acquired expression of periostin by human breast cancers promotes tumor angiogenesis through up-regulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 expression / R. Shao, S. Bao, X. Bai [et al.] //Molecular and cellular biology. -2004. - Vol. 24, № 9. - C. 3992-4003.

66. Airway epithelial cells from asthmatic children differentially express prore-modeling factors. / J. M. Lopez-Guisa, C. Powers, D. File, [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 129. - № 4. - P. 990-997.

67. An association between periostin levels with the severity and chronicity of atopic dermatitis in children / M. Sung, K. S. Lee, E. G. Ha [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. - 2017. - Vol. 28. - P.543-550.

68. Anti-IL5 therapies for asthma / H. A. Farne, A. Wilson, C. Powell [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2017. - DOI: 10.1002/14651858.CD010834.pub3.

69. Bronchial asthma in obesity - a distinct phenotype of asthma? / D. Ziora, P. Sitek, E. Machura [et al.] // Advances in Respiratory Medicine. - 2012. - Vol. 80, № 5. - P. 454-462.

70. Burden of asthma with elevated blood eosinophil levels / J. Casciano, J. A. Krishnan, M.B. Small [et al.] // BMC pulmonary medicine. - 2016. - Vol. 16, №. 1. - P. 100. DOI 10.1186/s12890-016-0263.

71. Chang, J. E. Aspirin-sensitive asthma and upper airway diseases/ J. E. Chang, W. Chin, R. Simon // American journal of rhinology & allergy. - 2012. -Vol. 26, № 1. - P. 27-30.

72. Clear cell renal cell carcinoma induces fibroblast-mediated production of stromal periostin / N. Bakhtyar, N. Wong, A. Kapoor [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 49, № 16. - P. 3537-3546.

73. Clinical implication of the serum periostin level for differentiating pheno-types of NSAID hypersensitivity / M. A. Kim, M. K. Yoon, Y. S. Lee [et al.] // Allergology International. - 2016. - Vol. 65, № 4. - P. 492-494.

74. Clinical utility of asthma biomarkers: from bench to bedside / S. J. Vijver-berg, B. Hilvering, J. A. Raaijmakers [et al.] // Biologics. - 2013. - Vol. 7. - P. 199-210.

75. Comparison of the four mouse fasciclin-containing genes expression patterns during valvuloseptal morphogenesis / A. Lindsley, W. Li, J. Wang [et al.] // Gene expression patterns. - 2005. - Vol. 5, № 5. - P. 593-600.

76. Correlation of total serum immunoglobulin E level, sputum, and peripheral eosinophil count in assessing the clinical severity in bronchial asthma / R. M. Kumar, R. Pajanivel , G. Koteeswaran [et al.] // Lung India: official organ of Indian Chest Society. - 2017. - Vol. 34, № 3. - P. 256-261.

77. Corren, J. Role of interleukin-13 in asthma / J. Corren // Current allergy and asthma reports. - 2013. - Vol. 13, № 5. - P. 415-420.

78. Development of a tool to recognize small airways dysfunction in asthma (SADT) / L. Schiphof-Godart, E. van der Wiel, N. H. Ten Hacken [et al.] // Health and quality of life outcomes. - 2014. - Vol. 12, № 1 (155). - P. 1-8.

79. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. B. Bacharier, A. Boner, K.H. Carlsen, [et al.] // Allergy. - 2008. - T. 63. - №. 1. - C. 5-34.

80. Diao, C. Identification and analysis of key genes in osteosarcoma using bio-informatics / C. Diao, Y. Xi, T. Xiao // Oncology letters. - 2018. - Vol. 15, № 3. -P. 2789-2794.

81. Dimitrova, D. Serum periostin levels as a biomarker for impaired lung function in adult patients with moderate to severe asthma / D. Dimitrova // Clinical and Translational Allergy. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. 10.

82. Distinct epithelial gene expression phenotypes in childhood respiratory allergy / L. Giovannini-Chami, B. Marcet, C. Moreilhon [et al] // European Respiratory Journal. - 2012. - Vol. 39, № 5. - P. 1197-1205.

83. Dunican, E. M. The Role of type 2 inflammation in the pathogenesis of asthma exacerbations / E. M. Dunican, J. V. Fahy // Annals of the American Thoracic Society. - 2015. - Vol. 12 (2). - P. 144- 149.

84. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: a systematic review of meta-analyses and randomised trials / P. Autier, P. Mullie, A. Macacu [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2017. - Vol. 5, № 12. - P. 9861004.

85. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials / N. A. Hanania, P. Korrenblat, K. R. Charman [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. - 2016. - Vol. 4, № 10. - C. 781-796.

86. Efficacy of high-dose vitamin D in pediatric asthma: a systematic review and meta-analysis / S. Pojsupap, K. Iliriani, T. Z. A. L. Sampaio [et al.] //Journal of Asthma. - 2015. - T. 52. - №. 4. - C. 382-390.

87. Epi Info™ is a public domain suite of interoperable software tools [Electronic resource]. - Centers of diseases of control and preventions USA, 2017. - URL: https: //www.cdc .gov/epiinfo/support/downloads .html.

88. Epithelial eotaxin-2 and eotaxin-3 expression: relation to asthma severity, luminal eosinophilia and age at onset / J. M. Coleman, C. Naik, F. Holguin [et al.] // Thorax. - 2012. - Vol. 67 (12). - P.1061-1066.

89. Establishing Reference Ranges of Hematological Parameters from Malian Healthy Adults / B. Kone M. Maiga, B. Baya [et al.] // Journal of blood & lymph. - 2017. - Vol. 7, №. 1. - P.1-11.

90. Evolution of IgE responses to multiple allergen components throughout childhood / R. Howard, D. Belgrave, P. Papastamoulis [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2018. - DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.064.

91. Exercise and asthma: an overview / S. R. Del Giacco, D. Firrinu, L. Brjer-mer [et al.] // European clinical respiratory journal. - 2015. - DOI: 10.3402/ecrj.v2.27984.

92. Exhaled breath condensate nitrates, but not nitrites or FeNO, relate to asthma control / A. Malinovschi, S. Pizzimenti, S. Sciascia [et al.] // Respiratory medicine. - 2011. - Vol. 105, № 7. - P. 1007-1013.

93. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma / H. L. Petsky, K. M. Kew, A. B. Chang [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2016. - Vol. 11. - CD011439. - DOI: 10.1002/14651858.cd011439.

94. Expression and function of periostin isoforms in bone / J. Litvin, A. H. Se-lim, M. O Montgomery [et al.] // Journal of cellular biochemistry. - 2004. - Vol. 92, № 5. - P. 1044-1061.

95. Expression of the periostin mRNA level in neuroblastoma / H. Sasaki, Y Sato, S. Kondo [et al.] // Journal of pediatric surgery. - 2002. - Vol. 37, № 9. - P. 1293-1297.

96. Filaggrin and periostin expression is altered in eosinophilic esophagitis and normalized with treatment / E. Politi, A. Angelakopoulou, D. Grapsa [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2017. - Vol. 65, № 1. - P. 47-52.

97. Fulkerson, P. C. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond / P. C. Fulkerson, M. E. Rothenberg // Nature reviews Drug discovery. - 2013. -Vol. 12, № 2. - P. 117-129.

98. G432(P) Factors affecting medication adherence in childhood asthma and their association with asthma control / U. Jabeen, F. Zeeshan, I. Bano [et al] // Archives of Disease in Childhood. - 2017. - T.102. - P.170.

99. Gene expression of periostin in the early stage of fracture healing detected by cDNA microarray analysis / T. Nakazawa, A. Nakajima, N. Seki [et al.] // Journal of orthopaedic research. - 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 520-525.

100. Global atlas of asthma / European Academy of Allergy and Clinical Immunology/ eds. C. A. Akdis, I. Agache. - Zurich, 2014. - 406 p.

101. Global burden of diseases due to asthma [Electronic resource]. - The Global Asthma Report 2014. URL: http://www.globalasthmareport.org/burden/burden.php

102. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / J. B. Soriano, A. Abajobir, K. Abate [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine. - Vol. 5, № 9. - P. 691-706.

103. Growth reference 5-19 years. BMI-for-age (5-19 years) [Electronic resource]. - World Health Organization (WHO), 2018. - URL: http: // who .int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/index.html.

104. Growth reference 5-19 years. Height_for_age (5-19 years) [Electronic resource]. - World Health Organization (WHO), 2018. - URL: http: //who. int/growthref/who2007_height_for_age/en/

105. Immunohistochemical localization of periostin in tooth and its surrounding tissues in mouse mandibles during development / H. Suzuki, N. Amizuka, I. Kii [et al] // The anatomical record. - 2004. - Vol. 281, № 2. - P. 1264-1275.

106. In utero exposure to 25-hydroxyvitamin D and risk of childhood asthma, wheeze and respiratory tract infections: A meta-analysis of birth cohort studies / H. Feng, P. Xun, K. Pike [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2017. - Vol. 139, № 5. - P. 1508-1517.

107. Key paediatric messages from the 2016 European Respiratory Society International Congress / J. Grigg, I. M. Balfour-Lynn, M. Everard, [et al.] // ERJ Open Research. - 2017. - Vol. 3, №. 1. - P. 00127-2016. - DOI: 10.1183/23120541.00127-2016.

108. Kratzer, B. Years in Review: Recent Progress in Cellular Allergology / B. Kratzer, W. F. Pickl // International archives of allergy and immunology. - 2016. -Vol. 169, № 1. - P. 1-12.

109. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies/ N. A. Hanania, M. Noonan, J. Corren [et al.] // Thorax. - 2015. - DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-206719.

110. Lebrikizumab treatment in adults with asthma / J. Corren, F. R. Lemans, N. A Hanania [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365, № 12. - P. 1088-1098.

111. Markers that can reflect asthmatic activity before and after reduction of inhaled corticosteroids: A pilot study / G. Kato, K. Takahashi, K. Izuhara [et al.] // Biomarker insights. - 2013. - Vol. 8. - P. 97-105.

112. Mechanism of Periostin Production in Human Bronchial Smooth Muscle Cells / K. Makita, Y. Mikami, H. Matsuzaki [et al.] // International archives of allergy and immunology. - 2018. - Vol.175, № 1-2. - P. 26-35.

113. Mechanisms of allergic disease - environmental and genetic determinants for the development of allergy / D. E. Campbell, R.J. Boyel, C. A. Thoronton [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. - 2015. - Vol. 45, № 5. - P. 844-858.

114. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): introducing novel concepts in allergy phenotypes / J. M. Anto, J. Bousquet, M. Akdis [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 139, № 2. - P. 388-399.

115. Meta-analysis of randomized controlled trials for the efficacy and safety of anti-interleukin-13 therapy with lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma / Y. Liu, S. Zhang, R. Chen [et al.] // Allergy & Asthma Proceedings. - 2018. - T. 39. - №. 5. - P. 332-337 - DOI: 10.2500/aap.2018.39.4149.

116. Mun, S. H. Macrophage Migration Inhibitory Factor Down Regulates the RANKL-RANK Signaling Pathway by Activating Lyn Tyrosine Kinase in Mouse Models / S. H. Mun, Oh. Dongmyung, S. K. Lee // Arthritis & Rheumatology. -2014. - Vol. 66, № 9. - P. 2482-2493.

117. Naik, S. R. Inflammation, allergy and asthma, complex immune origin diseases: mechanisms and therapeutic agents / S. R. Naik, M. S. Wala // Recent patents on inflammation & allergy drug discovery. - 2013. - Vol. 7, № 1. - P. 62-95.

118. Nhu, Q. M. Tissue remodeling in chronic eosinophilic esophageal inflammation: parallels in asthma and therapeutic perspectives / Q. M Nhu, S. S. Aceves // Frontiers in medicine. - 2017. - Vol. 4, № 128. - DOI: doi.org/10.3389/fmed.2017.00128.

119. No increase in the serum periostin level is detected in elementary school-age children with allergic diseases / Y. Inoue, K. Izuhara, S. Ohta [et al.] // Allergology International. - 2015. - Vol. 64, № 3. - P. 289-290.

120. Novel Biological Therapies in Severe Asthma: Targeting the Right Trait / G. Varricchi, G. Marone, G. Spadaro [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2018. -DOI: 10.2174/0929867325666180110094542.

121. O'Dwyer D. N. The role of periostin in lung fibrosis and airway remodeling / D. N. O'Dwyer, B. B. Moore // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2017. -Vol. 74, № 23. - P. 4305-4314.

122. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset / F. Holguin, E.R. Bleecker, W.W. Busse [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 127, № 6. - P. 1486-1493.

123. Omalizumab for asthma in adults and children / R. Normansell, S. Walker, S. J. Milan [et al.] // The Cochrane Library. - 2014. -DOI:10.1002/14651858.CD003559.pub4.

124. Periostin as a biomarker for the diagnosis of pediatric asthma / T. Inoue, K. Akashi, K. M. Watanabe [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. - 2016. -Vol. 27, № 5. - P. 521-526.

125. Periostin as a modulator of chronic cardiac remodeling after myocardial infarction / M. F. Minicucci, P. dos Santos, B. P. M. Rafacho [et al.] // Clinics. -2013. - Vol. 68, № 10. - P. 1344-1349.

126. Periostin expression in neoplastic and non-neoplastic diseases of bone and joint / J. M. Brown, A. Mantoku, A. Sabokbar [et al.] //Clinical Sarcoma Research. - 2018. - T. 8. - №. 1. - P. 18. - DOI: 10.1186/s13569-018-0105-y.

127. Periostin facilitates eosinophil tissue infiltration in allergic lung and esophageal responses / C. Blanchard, M. K. Mingler, M. Mcbride [et al.] // Mucosal Immunol. - 2008. - Vol.1 (4). - P.289-296.

128. Periostin in allergic inflammation / K. Izuhara, K. Arima, S. Ohta [et al.] // Allergology International. - 2014. - Vol. 63, № 2. - P. 143-151.

129. Periostin induces fibroblast proliferation and myofibroblast persistence in hypertrophic scarring / J. Crawford, K. Nygard, B. S. Gan [et al.] // Experimental dermatology. - 2015. - Vol. 24, № 2. - P. 120-126.

130. Periostin induces proliferation of differentiated cardiomyocytes and promotes cardiac repair / B. Kühn, F. Del Monte, R. J. Hajjar [et al.] // Nature medicine. - 2007. - Vol. 13, № 8. - P. 962-969.

131. Periostin potently promotes metastatic growth of colon cancer by augmenting cell survival via the Akt/PKB pathway / S. Bao, G. Ouyang, X. Bai [et al.] // Cancer cell. - 2004. - Vol. 5, № 4. - P. 329-339.

132. Periostin, a novel marker of intramembranous ossification is expressed in fibrous dysplasia and in c-Fos-overexpressing bone lesions / T. G. Kashima, T. Nishiyama, K. Shimazu [et al.] // Human pathology. - 2009. - Vol. 40, № 2. - P. 226-237.

133. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bron-chial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals / G. Takayama, K. Arima, T. Kanaji [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 118, № 1. - P. 98104.

134. Periostin: The bone and beyond /L. Idolazzi, E. Ridolo, A. Fassio, et al. //European journal of internal medicine. - 2017. - T. 38. - P. 12-16.

135. Phenotype of asthma related with high serum periostin levels / M. Matsusa-ka, H. Kabata, K. Fukunaga [et al.] // Allergology International. - 2015. - Vol. 64, № 2. - P. 175-180.

136. Progression to Uncontrolled Severe Asthma: A Novel Risk Equation / J. Casciano, J. Krishnan, M. S. Buatti [et al.] // Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. - 2017. - Vol. 23, № 1. - P. 44-50.

137. Raissy, H. H. Benefits and Risks of Long-Term Asthma Management in Children: Where Are We Heading? / H. H. Raissy, H. W. Kelly // Drug safety. -2017. - Vol. 40, № 3. - P. 201-210.

138. Reference ranges for serum periostin in a population without asthma or chronic obstructive pulmonary disease / R. Caswell-Smith, A. Hosking, I. Braith-waite [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. - 2016. - Vol. 46, № 10. - P. 1303-1314.

139. Relationships among aeroallergen sensitization, peripheral blood eosinophils, and periostin in pediatric asthma development / H. M. Anderson, R. F. Le-manske, J. R Arronet [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2017. - Vol. 139, № 3. - P. 790-796.

140. Remodeling of basement membrane in patients with asthma / A. Grigora§, C. C. Grigora§, S.E Giu§cä [et al.] // Rom J Morphol Embryol. - 2016. - Vol. 57, № 1. - P. 115-119.

141. Robinson, D. S. Mepolizumab treatment for asthma / D. S. Robinson // Expert opinion on biological therapy. - 2013. - Vol. 13, № 2. - P. 295-302.

142. Role of Periostin in Uncontrolled Asthma in Children (DADO study) / A. M. Habernau, V. Del Pozo Abejón, F.F. Rodríguez Vidigal [et al.] // Journal of inve s-tigational allergology & clinical immunology. - 2017. - Vol. 27, № 5. - P. 291298.

143. Sánchez-García, S. Biomarkers in inflammometry pediatric asthma: utility in daily clinical practice /S. Sánchez-García, A. M. Habernau, S. Quirce // European clinical respiratory journal. - 2017. - Vol. 4, №. 1. - A. 1356160. - DOI: 10.1080/20018525.2017.1356160.

144. Serum Periostin Level in Children with Bronchial Asthma: A Comparative Study. / M. Elhady, M. Abdelmalik, I.A. Farag [et al.] // Journal of medical science

and clinical research. - 2017. - Vol. 5(1). - P. 15536 - 15542. - DOI: 10.18535/jmscr/v5i1.55.

145. Serum periostin level is not associated with allergic rhinitis or allergic sensitization in Korean children / D. Y. Kim, J. H. Kim, K. H. Lee [et al.] // International journal of pediatric otorhinolaryngology. - 2017. - Vol. 93. - P. 24-29.

146. Serum periostin levels as a biomarker for impaired lung function in adult patients with moderate to severe asthma / M. E. Ketelaar, K. De Kant, F. Dijk [et al.] // Clinical and Translational Allergy. - 2017. - Vol. 7. - № 2. - P. 14.

147. Serum periostin levels correlate with bronchial hyperresponsiveness to man-nitol and methacholine in children with asthma / H. Baek, Oh. Jae-Won, H. B. Lee [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 131. - №. 2.

- P. AB194. - DOI: 10.1016/j.jaci.2012.12.1361.

148. Serum periostin levels following small bone fractures, long bone fractures and joint replacements: an observational study / R. Varughese, |R. Semprini, C. Munro [et al.] //Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2018. - T. 14. - №. 1.

- P. 30. doi: 10.1186/s13223-018-0254-9

149. Serum periostin values in healthy non-asthma non-copd spanish adults / I. Bobolea, P. Barranco, V. Del Pozzo [et al.] // Clinical and Translational Allergy. -2017. - Vol. 7, № 2. - P. 11.

150. Soltermann, A. Epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer / A. Soltermann // Der Pathologe. - 2012. -Vol. 33. - P. 311-317.

151. Somashekar, A. R., Ramakrishnan K. G. Evaluation of asthma control in children using Childhood—asthma control test (C-ACT) and Asthma therapy assessment questionnaire (ATAQ) / A. R. Somashekar // Indian pediatrics. - 2017. -Vol. 54, № 9. - P. 746-748.

152. Tailored interventions based on sputum eosinophils versus clinical symptoms for asthma in children and adults / H. L Petsky, A. Li, A. B. Chang [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2007. - Issue 2, Art. No. - CD005603.

- DOI: 10.1002/14651858.CD005603.

153. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge / H. Scheerens, J. Arron, Y. Zheng [et al] // Clinical & Experimental Allergy. - 2014. - Vol. 44, № 1. - P. 38-46.

154. The effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D. C. Cowan, J. O. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax. - 2009. - DOI: 10.1136/thx.2009.126722.

155. The expressions of periostin and the related factors during healing process of full-thickness cutaneous wound in rat / J. J. Hou, F. F. Nie, X. Zhao [et al.] // Chinese critical care medicine. - 2012. - Vol. 24, № 6. - P. 334-337.

156. The Immunological Roles of Periostin - Tumor-Associated Macrophage Axis in Development of Dermatofibrosarcoma Protuberans / T. Fujimura, A. Kaki-zaki, Y. Sato [et al.] // Anticancer research. - 2017. - Vol. 37, № 6. - P. 28672873.

157. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase three: a global synthesis / J. Mallol, J. Crane, C. von Mutius [et al.] // Aller-gologia et immunopathologia. - 2013. - Vol. 41, № 2. - P. 73-85.

158. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review/ R. Cassim, M. A. Russel, C.J. Lodge [et al.] // Allergy. - 2015. - Vol. 70, № 4. -P. 339-354.

159. The usefulness of measuring tear periostin for the diagnosis and management of ocular allergic diseases / H. Fujishima, N. Okado, K. Matsumoto [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 138, № 2. - P. 459467.

160. Type 2 Cysteinyl Leukotriene Receptors Drive IL-33-Dependent Type 2 Immunopathology and Aspirin Sensitivity / T. Liu. N. Barrett, Y. Kanaoka [et al.] // The Journal of Immunology. - 2018. - Vol. 200, № 3. - P. 915-927.

161. Using Periostin as a Biomarker in the Treatment of Asthma / K. Izuhara, S. Ohta, J. Ono [et al.] // Allergy, asthma & immunology research. - 2016. - Vol. 8, № 6. - P. 491-498.

162. Vitamin D levels and susceptibility to asthma, elevated immunoglobulin E levels and atopic dermatitis: A Mendelian randomization study / D. Manousaki, P. Paternoster, M. Standl [et al.] // PLoS medicine. - 2017. - Vol. 14, № 5. - P. e1002294. - DOI: 10.1371/journal.pmed.1002294.

163. Vitamin D reduces eosinophilic airway inflammation in nonatopic asthma / J. C de Groot, N. D. H. van Roon, H. Storm [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 135, № 3. - P. 670-675.

164. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data / A. R. Martineau, D. A. Jolliffe, R. L. Hooper [et al.] // British Medical Jornal. - 2017. - Vol. 356. -DOI: doi.org/10.1136/bmj.i6583.

165. Walford, H. H. Diagnosis and management of eosinophilic asthma: a US perspective / H. H. Walford, T. A. Doherty // Journal of asthma and allergy. -2014. - Vol. 7. - P. 53-65.

166. Weight-adjusted intravenous reslizumab in severe asthma with inadequate response to fixed-dose subcutaneous mepolizumab / M. Mukherjee, F. Aleman Paramo, M. Kjarsgaard [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2018. - Vol. 197, № 1. - P. 38-46.

167. Wenzel, S. E. Emergence of Biomolecular Pathways to Define Novel Asthma Phenotypes. Type-2 Immunity and Beyond / S. E. Wenzel //American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2016. - Vol. 55, № 1. - P. 1-4.

168. Xie, M., Wenzel S. E. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype / M. Xie // Chinese medical journal. - 2013. - Vol. 126, № 1. - P. 166174.

169. Yilmaz I., Terl M. Asthma management: A new phenotype, based approach using presence of eosinophilia and allergy / I. Yilmaz // Allergy. - 2017. - Vol. 72, № 10. - P. 1587-1589.