Иммунопатогенетические и прогностические критерии формирования острой и хронической крапивницы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мальцев Станислав Викторович

• Мальцев Станислав Викторович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Мальцев Станислав Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛАССИФИКАЦИИ, КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Современные представления о патогенезе крапивницы у детей. Роль иммунологических факторов в формировании крапивницы

1.3. Современная классификация крапивницы

1.4. Особенности клинической картины крапивницы у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика обследованных групп

2.3. Исследование показателей гемограммы и биохимического спектра крови

2.4. Методы исследования врожденного и адаптивного иммунитета

2.5. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕГКОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

3.1. Особенности анамнеза и клинической картины легкого течения острой крапивницы у детей

3.2. Особенности гемограммы и биохимического спектра крови при легком течении острой крапивницы у детей

3.3. Параметры врожденного иммунного ответа при легком течении острой крапивницы у детей

3.4. Параметры адаптивного иммунного ответа при легком течении острой крапивницы у детей

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

4.1. Особенности анамнеза и клинической картины среднетяжелого течения острой крапивницы у детей

4.2. Особенности гемограммы и биохимического спектра крови при среднетяжелом течении острой крапивницы у детей

4.3. Параметры врожденного иммунного ответа при среднетяжелом течении острой крапивницы у детей

4.4. Параметры адаптивного иммунного ответа при среднетяжелом течении острой крапивницы у детей

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

5.1. Особенности анамнеза и клинической картины тяжелого течения острой крапивницы у детей

5.2. Особенности гемограммы и биохимического спектра крови при тяжелом течении острой крапивницы у детей

5.3. Параметры врожденного иммунного ответа при тяжелом течении острой крапивницы у детей

5.4. Параметры адаптивного иммунного ответа при тяжелом течении острой крапивницы у детей

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

6.1. Особенности анамнеза и клинической картины хронической крапивницы у детей

6.2 Особенности гемограммы и биохимического спектра крови при хронической крапивнице у детей

6.3 Параметры врожденного иммунного ответа при хронической крапивнице у детей

6.4 Параметры адаптивного иммунного ответа при хронической крапивнице у детей

ГЛАВА 7. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО -ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

ГЛАВА 8. МОДЕЛИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЫ У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

292

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На протяжении многих лет крапивница является одной из актуальных и наименее изученных проблем в аллергологии детского возраста. При этом крапивница находится в сфере интересов врачей различных специальностей: педиатров, аллергологов-иммунологов, дерматологов, инфекционистов. По данным литературы, крапивницей страдает от 15 до 25% общей человеческой популяции [3, 6]. Распространенность острой крапивницы в детской популяции составляет 6,7% [23].

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны. Низкий уровень выявления причин заболевания является следствием не всегда понятных клинико -иммунологических характеристик различных его форм и отсутствием четкого диагностического алгоритма.

В последнее десятилетие произошла глобальная вспышка аллергических заболеваний, создавших значительное медицинское и социально-экономическое бремя во многих странах мира [1]. Значительная часть аллергических заболеваний характеризуется иммунным ответом 2 типа с участием клеток ^ 2 типа, врожденных лимфоидных клеток 2 типа, эозинофилов, тучных клеток и макрофагов [30]. При этом биомаркеры и предикторы развития той или иной формы заболевания, тяжести его течения являются ценными параметрами для прецизионной медицины, поскольку они предоставляют информацию об эндотипах заболевания и возможности прогнозирования его течения, идентификации терапевтических целей и мониторинге эффективности лечения. Наличие современных иммунологических технологий вместе с интегрированным анализом данных может помочь в идентификации клинически полезных биомаркеров и предикторов. Они должны быть точно определены количественно с использованием надежных и воспроизводимых методов исследования по месту оказания медицинской помощи пациенту. В последние годы многие исследования были направлены на поиск новых биомаркеров и

предикторов различных заболеваний, в том числе аллергических и аутоиммунных. Однако, практически не изучены иммунологические механизмы при различных формах крапивницы у детей, установление которых способствовало бы оптимизации диагностики и таргетной терапии заболевания. Соответственно, на основе определения этих характеристик и подходы к терапии могут иметь дифференцированный, индивидуальный характер. Концепция персонифицированной медицины подразумевает выбор адекватной терапии на основании понимания механизмов заболевания и индивидуальных особенностей пациента с целью повышения её эффективности и безопасности, минимизации затрат государства и пациента на лечение. Эффективность лечения в значительной степени определяется возможностью проведения патогенетически обоснованной, таргетной терапии, которая становится по-настоящему действенной только при выяснении механизмов клинической формы крапивницы.

Цель исследования

Выявить иммунопатогенетические и прогностические критерии формирования тяжелого течения острой крапивницы и хронической крапивницы у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины и параметры врожденного и адаптивного иммунного ответа у детей с легким течением острой крапивницы.

2. Изучить особенности клинической картины и параметры врожденного и адаптивного иммунного ответа у детей со среднетяжелым течением острой крапивницы.

3. Изучить особенности клинической картины и параметры врожденного и адаптивного иммунного ответа у детей с тяжелым течением острой крапивницы.

4. Изучить особенности клинической картины и параметры врожденного и адаптивного иммунного ответа у детей с хронической крапивницей.

5. Выявить иммунологические маркеры хронизации крапивницы у детей.

6. Разработать иммунопатогенетически обоснованные модели прогнозирования хронизации крапивницы у детей.

Научная новизна исследования

Впервые сопоставительный анализ параметров функционирования врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы у детей с острой крапивницей выявил более выраженный дисбаланс в распознающей способности моноцитов, нарастание синтеза антимикробного пептида лактоферрина, провоспалительных медиаторов 1Ь-6, 1Ь-17, ростового фактора ТОЕ-Р, ослабление супрессивного влияния CD4+CD25+Foxp3+Т-лимфоцитов, снижение синтеза сывороточного ^А, усиление продукции ^Е при тяжелом течении заболевания, что можно использовать в качестве критериев и предикторов тяжелого течения острой крапивницы.

Впервые сопоставительный анализ параметров функционирования врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы у детей с тяжелым течением острой крапивницы и с хронической крапивницей выявил при хроническом течении заболевания более выраженную экспрессию TLR4 моноцитами периферической крови, более выраженную гиперпродукцию антимикробного пептида лактоферрина, реализацию цитокинового ответа по провоспалительному пути за счет значимой гиперпродукции ГЬ-6, более значимую активацию синтеза ростовых факторов TGF-P1 и VEGF-A, более существенное ослабление супрессивного влияния CD4+CD25+Foxp3+Т-лимфоцитов, более выраженное ослабление синтеза секреторного и сывороточного ^А, что может послужить критериями и предикторами хронизации крапивницы у детей.

Впервые установлено, что в группе детей с хронической крапивницей без отягощенного атопического анамнеза отмечены более выраженные изменения

экспрессии моноцитами ТЬЯ, нарушение фагоцитоза, достоверно более низкие уровни секреторного и сывороточного ]^А, что может свидетельствовать о наличии у таких детей очагов хронических инфекций (хронические тонзиллиты, фарингиты, аденоидиты, пиелонефриты и другие) и частых инфекционных заболеваний в анамнезе (часто болеющие дети). При этом в группе детей с ХК и атопическими заболеваниями в анамнезе отмечается более высокий уровень цитокина ГЬ-17, что свидетельствует об активации ТЫ7 варианта иммунного ответа, а также значительно увеличены уровни общего и ЦИК, что в клинической практике определяется как признак аллергического воспаления.

Впервые на основании выявленных клинико-иммунологических маркеров хронической крапивницы у детей разработаны и внедрены в клиническую практику способы прогнозирования хронизации крапивницы у детей: формула расчета вероятности развития хронической крапивницы, компьютерная программа оценки персонифицированного риска развития хронической крапивницы у детей, визуальная шкала в качестве интегрального показателя оценки варианта крапивницы у детей.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате проделанной научной работы установлено, что при крапивнице в патологический процесс вовлечены все этапы иммунного реагирования, выявлена дезадаптация врожденного и адаптивного иммунного ответа с развитием различных вариантов тяжести острой крапивницы или хронизации заболевания в детском возрасте.

Выявлена значимость факторов врожденного иммунного ответа, обеспечивающих реализацию процессов первичного распознавания антигенов: изменения экспрессии паттернраспознающих рецепторов, связанные с увеличением количества TLR2+ и, в особенности, TLR4+ моноцитов, вносят свой вклад в прогрессию воспаления за счет инициации сигнальных путей, активирующих синтез медиаторов.

Показано снижение микробицидной активности нейтрофилов за счет уменьшения продукции активных форм кислорода при угнетении адаптационных ресурсов этих клеток к восприятию дополнительного стимула, при параллельном увеличении продукции лактоферрина, обеспечивающего, в том числе, кислороднезависимые антимикробные эффекты нейтрофильных фагоцитов.

Продемонстрирована ведущая роль дисрегуляции иммунных процессов в прогрессии и хронизации крапивницы у детей, что подтверждается одновременным ростом продукции провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, угнетением апоптоза и снижением супрессивных эффектов Т-лимфоцитов, активацией количества и функциональных потенций В -клеток, дисиммуноглобулинемией с сопряжением процессов угнетения синтеза ^А и усиления продукции ^Е.

Получены новые знания о маркерах, существенно повышающих риск хронизации крапивницы у детей, а именно: выраженный дисбаланс в распознающей способности моноцитов, низкий уровень спонтанного фагоцитоза, выраженная гиперпродукция лактоферрина, реализация цитокинового ответа по провоспалительному пути за счет гиперпродукции ГЬ-6, существенное ослабление супрессивного влияния CD4+CD25+Foxp3+Т-лимфоцитов, значительное ослабление синтеза секреторного и сывороточного ^А.

Выявленные ведущие иммунологические маркеры тяжелой острой крапивницы и хронической крапивницы в группах детей с исходной атопией и без атопических заболеваний в анамнезе позволяют сформировать диагностические и терапевтические подходы к курации пациентов с данными формами заболевания.

Впервые проведена валидизация опросника для расчета индекса активности крапивницы в течение 7 дней (UAS7) у детей с острой крапивницей в качестве простого, неинвазивного и надежного метода градации пациентов детского возраста с острой крапивницей на группы по тяжести заболевания, что может быть рекомендовано для практического здравоохранения.

Впервые у детей с крапивницей валидизирован дерматологический индекс качества жизни, анализ которого показал возможность его использования в

практическом здравоохранении для оценки тяжести заболевания, как в остром периоде, так и при хронизации процесса.

Разработанные на основании полученных данных формула, программа и шкала прогнозирования хронизации крапивницы у детей позволяют персонифицировать подход не только к диагностике, но и к тактике лечения данного заболевания в детском возрасте. Уже в ближайшем будущем это позволит разработать новые или использовать уже имеющиеся биологические молекулы для таргетной терапии крапивницы, а также проводить профилактику хронизации крапивницы не только у детей, но и у взрослых.

Полученные результаты диссертационной работы активно используются в работе медицинских организаций г. Ростова-на-Дону (педиатрическое отделение клиники РостГМУ и НИИАП, консультативно-поликлиническое отделение РостГМУ, детская поликлиника Железнодорожного района г. Ростова-на-Дону). Результаты исследований включены в лекции и практические занятия на кафедре клинической иммунологии и аллергологии, кафедре детских болезней №2 РостГМУ для студентов 6 курса педиатрического факультета, представлены в материалах семинаров, вебинаров для ординаторов и практических врачей (аллергологов-иммунологов, педиатров, врачей общей практики).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Индекс активности крапивницы в течение 7 дней является простым и удобным способом градации пациентов детского возраста с острой крапивницей на группы по тяжести течения заболевания.

2. Тяжелое течение острой крапивницы у детей характерно для девочек младшего и старшего школьного возраста с неустановленным причинным аллергеном, с отягощенной по атопическим заболеваниям наследственностью, имеющим подтвержденные атопические заболевания в анамнезе, характеризуется развитием общей клинической симптоматики.

3. Развитие хронической крапивницы у детей характерно для мальчиков младшего школьного возраста с неустановленным причинным аллергеном, с

подтвержденными атопическими заболеваниями в анамнезе, клинически характеризуется наличием излюбленных часов появления уртикариев, значимым нарушением качества жизни.

4. Для среднетяжелого течения острой крапивницы у детей в сопоставлении с легким течением острой крапивницы характерны нарастание уровней лактоферрина, 1Ь-17, УБОБ-А и снижение подавляющего влияния СВ4+СБ25+Еохр3+СБ45+.

5. Для тяжелого течения острой крапивницы у детей в сопоставлении с легким течением острой крапивницы характерны повышение уровня экспрессии моноцитами TLR2 и ТЬЯ4, нарастание уровней лактоферрина, 1Ь-6, 1Ь-17, УБОБ-А, ТОБ-в1, снижение подавляющего влияния СВ4+СБ25+Еохр3+СБ45+.

6. Для хронической крапивницы у детей в сопоставлении с тяжелым течением острой крапивницы характерны более выраженный дисбаланс в распознающей способности моноцитов, наименьший уровень спонтанного фагоцитоза, более выраженная гиперпродукция лактоферрина, реализация цитокинового ответа по провоспалительному пути за счет гиперпродукции 1Ь-6, 1Ь-17, ТОБ-в1, VEGF-A, существенное ослабление супрессивного влияния CD4+CD25+Foxp3+-лимфоцитов, значимое ослабление синтеза секреторного и сывороточного ^А, выраженное накопление ЦИК.

7. Разработаны способы прогнозирования хронической крапивницы у детей: формула расчета вероятности развития хронической крапивницы, компьютерная программа оценки персонифицированного риска развития хронической крапивницы у детей, визуальная шкала в качестве интегрального показателя оценки варианта крапивницы у детей.

Степень достоверности результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов и обоснованность выводов диссертационного исследования подтверждается достаточным объемом количества участников в каждой группе, применением современных и

общепринятых методологических подходов исследования для достижения поставленной цели, использованием современных возможностей лабораторно-иммунологической диагностики, соответствующих методов статистического анализа, сопоставимостью полученных результатов исследования с данными других авторов.

Апробация результатов исследования и публикации

На основании результатов диссертационной работы опубликовано 24 научных работы, из них 14 статей в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 2 статьи в журналах, индексируемых в Scopus. Получено 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2022612116 «Программа прогнозирования тяжести течения и хронизации крапивницы у детей» от 08.02.2022г.

Основные результаты исследования представлены на Конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Конгресс EAACI, Барселона, 2015), Конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Конгресс EAACI, Вена, 2016), на Конференции EAACI/ESCD Skin Allergy Meeting 2017 (Цюрих, 2017), на Южно-Российском форуме АДАИР «Актуальные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии» (Ростов-на-Дону, 2018), на заседании регионального отделения Ростовской области Союза педиатров России (СПР, Ростов -на-Дону, 2018), на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (АДАИР-Дон, Ростов-на-Дону, 2020), на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения иммуноопосредованных заболеваний в свете пандемии COVID-19» (РААКИ-Дон, Ростов-на-Дону, 2021), на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии, иммунологии и респираторной медицины» (АДАИР, Ростов-на-Дону, 2022), на Научной конференции «Прошлое, настоящее и будущее клинической иммунологии и аллергологии» (РААКИ -Дон,

Ростов-на-Дону, 2022), Первом межрегиональном конгрессе по аллергологии и иммунологии с международным участием (Москва, 2023), региональной междисциплинарной Научно-практической конференции «Современная педиатрия: от науки к практике» (Волгоград, 2024).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в определении научного направления и непосредственного участия на всех этапах его реализации. Автором самостоятельно проведены разделы работы: разработка дизайна исследования, определение объема и методов исследования, анализ отечественной и зарубежной литературы, разработка индивидуальной регистрационной формы (карты), сбор первичного материала, его анализ, статистическая обработка и обобщение. Автором лично проведены подписание информированного согласия родителями пациента, оформление собранного материала в статистические таблицы, определение индекса активности крапивницы за 7 дней (UAS7), разработка и оценка дерматологического индекса качества жизни пациента в педиатрии, написан текст диссертационной работы, подготовлены иллюстрации. Автором внесен определяющий вклад в оформление научных статей и патента на изобретение.

Связь с планом научного направления

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России (протокол №12 от 21.12.2021г.), соответствует направлению научных исследований НИИ клинической иммунологии РостГМУ, кафедры клинической иммунологии и аллергологии, комплексной теме НИР кафедры детских болезней №2 РостГМУ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической иммунологии и аллергологии, кафедры детских болезней №2

ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России. Алгоритмы, программа и шкала прогнозирования степени тяжести острой крапивницы и хронизации крапивницы у детей применяются в работе медицинских организаций г. Ростова-на-Дону (педиатрическое отделение клиники РостГМУ, кабинет аллерголога-иммунолога консультативно-поликлинического отделения РостГМУ, кабинеты аллергологов-иммунологов детских поликлиник г. Ростова-на-Дону).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 295 страницах, содержит 91 таблицу и 166 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, восьми глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 28 источников отечественных и 100 источников иностранных авторов, приложения.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛАССИФИКАЦИИ, КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ КРАПИВНИЦЫ У

ДЕТЕЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетические и прогностические критерии формирования острой и хронической крапивницы у детей»

1.1. Актуальность проблемы.

На протяжении многих лет крапивница является одной из актуальных и наименее изученных проблем в патологии детского возраста. Крапивница находится в сфере интересов врачей различных специальностей: педиатров, аллергологов-иммунологов, дерматологов, инфекционистов.

Крапивница имеет высокое социально-экономическое бремя во всем мире. Однако глобальная эпидемиология крапивницы и ее географические и временные тенденции изучены недостаточно. В исследовании Peck G. с соавторами (2021) глобальная распространенность крапивницы в 2017 году составила 86 млн. человек, женщины и дети в возрасте от 1 до 4 лет поражались чаще, чем мужчины и взрослые. Регрессионный анализ показал, что более низкий валовой внутренний продукт на душу населения был связан с более высокой распространенностью и заболеваемостью крапивницей. Глобальная распространенность крапивницы, заболеваемость и количество лет жизни с инвалидностью оставались стабильными с 1990 по 2017 год [69].

В настоящее время крапивница - это гетерогенная нозологическая группа, характеризующаяся образованием волдырей (поверхностных элементов, приподнятых над уровнем кожи и исчезающих примерно через 24 часа) и/или ангионевротического отека (отека глубоких слоев кожи и слизистых оболочек) [3, 112].

Согласно существующим на данный момент российским и международным гайдлайнам, острая крапивница - это «спонтанное возникновение волдырей и/или ангиоотеков на протяжении временного периода менее 6 недель», хроническая крапивница характеризуется спонтанным возникновением волдырей и/или ангиоотеков на протяжении временного периода более 6 недель [24].

По данным литературы, крапивницей страдает от 15 до 25% общей человеческой популяции [4; 6]. Крапивница возникает в любом возрасте, встречается у пациентов всех возрастных групп, но пик заболеваемости у детей и подростков находится в возрасте от 14 до 18 лет. Однако в последние годы участились случаи крапивницы у детей дошкольного и школьного возрастов. Распространенность острой крапивницы в детской популяции составляет 6,7% [23, 24].

Хроническая крапивница становится все более актуальной проблемой педиатрии в связи с ростом заболеваемости, с часто встречающейся резистентностью к проводимым методам лечения, с отрицательным влиянием на качество жизни детей и подростков в виде ухудшения сна и снижения школьной успеваемости [91, 121].

Распространенность хронической крапивницы составляет в общей популяции, по данным российских исследователей, составляет 0,1% [15]. По другим данным, хроническую крапивницу регистрируют почти в 30% всех случаев крапивницы, в общей популяции она составляет 0,05-0,5%, а среди детей и подростков 2,1-6,7% [103]. В зарубежной литературе имеются и другие сведения о распространенности хронической крапивницы: в общей популяции она колеблется от 0,1 до 1,5% [103, 111], среди детей и подростков распространенность ХК может увеличиваться до 3% [58, 64, 66, 70, 109, 115].

В последнее время крапивница является достаточно распространенным заболеванием у детей и подростков. Совокупная заболеваемость всеми видами крапивницы оценивается в 3,5-8% у детей и достигает 16-24% у подростков. Наиболее частым типом крапивницы у детей является острая крапивница, которая может быть вирусной или аллергической, связанной с пищей или реже с лекарствами. Хроническая крапивница не часто встречается у детей, ее распространенность близка к 1,8%, при этом факторы риска чаще всего точно не известны [44, 123].

Крапивница и, в меньшей степени, ангионевротический отек являются необычными явлениями в педиатрии. Существует множество причин острой и

хронической крапивницы, ангионевротического отека. Большинство причин доброкачественные, хотя они могут вызывать беспокойство у пациентов и их родителей. Аллерголог должен оценить острую крапивницу и/или ангионевротический отек, если есть опасения относительно внешней причины, такой как продукты питания или лекарства. Хроническая крапивница и ангионевротический отек могут серьезно повлиять на качество жизни, и при плохом контроле их следует активно лечить антигистаминными препаратами и иммуномодуляторами. При этом хронические симптомы крапивницы вряд ли связаны с внешней причиной [100].

Отмечено, что острая крапивница чаще выявляется у детей с атопическими заболеваниями. Так, в исследовании ETAC распространенность крапивницы, оцененная за 18 месяцев, среди детей с атопическим дерматитом составила 16,2%. Более чем у 50% больных с острой крапивницей выявляются и другие аллергические заболевания [108].

По данным Lachover-Roth I. и соавт. (2021), атопические заболевания более распространены у детей с хронической спонтанной крапивницей, чем в педиатрической популяции в целом, что повышает вероятность возникновения у детей особой подгруппы хронической крапивницы, связанной с Th2 [46].

Williams P.V. (2020) в своей работе подчеркивает, что ХК оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и затраты на здравоохранение. Неблагоприятное воздействие на качество жизни более распространено у детей старшего возраста и подростков и может быть сравнимо с другими детскими заболеваниями, такими как диабет и эпилепсия. Затраты на здравоохранение могут быть на 50% выше, чем национальные оценки для здоровых пациентов, и включают в себя большее количество госпитализаций, более длительную продолжительность госпитализаций и большее количество посещений отделений неотложной помощи, амбулаторных приемов [128].

Истинной крапивницей как нозологической формой по сути являются только ее спонтанный или индуцированный типы, при всех остальных вариантах

развития клинической картины крапивницы она является синдромом, причиной которого является основное заболевание. [26].

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) определяется появлением волдырей и вариабельным присутствием ангионевротического отека, который сохраняется не менее 6 недель. Она представляет собой наиболее распространенный подтип хронической крапивницы и приобретает все большее значение в гражданском обществе из-за связи с ухудшением качества жизни. Более того, ХСК оказывает растущее влияние на национальные системы здравоохранения, представляя собой большое бремя из-за различной скорости ответа на утвержденные методы лечения. В этом сценарии идентификация клинических и особенно молекулярных биомаркеров имеет ключевое значение. Многие исследовательские группы пытаются обнаружить биологические маркеры, которые могли бы помочь клиницистам поставить правильный диагноз. В настоящее время изучаются несколько биомаркеров с целью прогнозирования ответа на определенную терапию [56, 102].

Хроническая спонтанная крапивница, атопический дерматит, и аллергический контактный дерматит представляют собой три важных аллергических дерматоза со многими неудовлетворенными терапевтическими потребностями. Разработка биологических агентов открыла двери как для новых вариантов лечения, так и для лучшего понимания лежащей в основе патофизиологии, как общей, так и уникальной для этих состояний [40].

Мировому здравоохранению очень необходимы новые и лучшие методы лечения ХК. Некоторые препараты уже проходят клинические испытания (например, лигелизумаб), но необходимо разработать дополнительные препараты с использованием множества недавно выявленных и охарактеризованных многообещающих мишеней [96].

1.2. Современные особенности патогенеза острой и хронической крапивницы у детей. Роль иммунологических факторов в формировании крапивницы.

В последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в изучении этиологии и патогенеза крапивницы, разработаны современные классификации и появились новые подходы к лечению. Однако многое еще остается необъясненным [83].

В библиотеках доступно множество руководств по ХК. Но ни одно из них не предназначено для педиатрической популяции, кроме того между руководствами существуют некоторые различия. Во многих документах отдельно не рассматривается ОК, этиопатогенез которой, как полагают, может отличаться от ХК, в то время как в подавляющем большинстве гайдлайнов обсуждается только ХК [92].

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны. Низкий уровень выявления причин заболевания является следствием не всегда понятных клинико -патогенетических характеристик различных форм крапивницы и отсутствием четкого диагностического алгоритма. Соответственно, и подходы к терапии должны носить дифференцированный, индивидуальный характер. Концепция персонализированной медицины подразумевает выбор адекватной терапии на основании понимания механизмов заболевания и индивидуальных особенностей пациента с целью повышения её эффективности и безопасности, минимизации экономических затрат на лечение. Эффективность лечения в значительной степени определяется возможностью проведения патогенетически обоснованной терапии, которая становится по-настоящему действенной только при выяснении причин клинической формы крапивницы.

Несомненно, главный патофизиологический механизм образования волдыря при крапивнице - дегрануляция тучной клетки с высвобождением медиаторов аллергического воспаления (гистамина, простагландинов, кининов), приводящих

к повышению проницаемости сосудов, вазодилатации и увеличению скорости кровотока. Основные медиаторы крапивницы представлены в таблице 1 [12]. Таблица 1 - Основные медиаторы крапивницы

Клинические проявления Патофизиологический механизм Медиаторы

Отек Повышение проницаемости сосудов Гистамин, ПГД2, ФАТ, брадикинин ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4

Гиперемия Вазодилатация Гистамин, простагландины, ФАТ, брадикинин ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4

Зуд Раздражение чувствительных нервных окончаний Гистамин

Зарубежные исследователи продолжают считать, что гистамин является ключевым воспалительным фактором в патогенезе крапивницы [127].

Причины крапивницы у детей чрезвычайно разнообразны, в зависимости от возраста пациента и формы заболевания в генезе превалируют различные этиологические факторы. Заподозрить причину острой крапивницы удается в 2050 % случаев, однако доказать причинно-следственную связь при данном течении болезни бывает очень сложно. В зависимости от возраста превалируют те или иные факторы. У детей первых месяцев жизни в генезе крапивницы преобладает пищевая аллергия, а также те или иные проявления атопии. У детей старше 3 лет наиболее частыми причинами острой и рецидивирующей крапивницы является патология ЖКТ, в частности, дисбиоз кишечника, глистные инвазии и в большей степени инвазия Lamblia intestinalis. У детей подросткового возраста наиболее вероятной причиной крапивницы является патология ЖКТ, ассоциированная с Helicobacter pylori, хронические заболевания ЛОР-органов, в частности, хронический синусит и тонзиллит; в данной возрастной группе наиболее часто встречаются и аутоиммунные формы крапивницы [27].

В исследовании Та1апсо V. с соавторами (2021) наиболее частыми этиологическими факторами ОК были инфекции (43,9%), при этом 32,4% случаев ОК расценивали как идиопатическую. При динамическом наблюдении через 6 месяцев у 9,5% детей отмечалась персистенция крапивницы, преимущественно с контактной (44,4%) или идиопатической (30,4%) формами [65].

В работе ТесИаБайап Ь. С соавторами (2021) показано, что большинство пациентов с ОК были в группе дошкольного возраста (40,97%), за ними следовали дети школьного возраста (28,16%), подростки (22,14%) и младенцы (8,74%). В настоящем исследовании было выявлено шесть основных этиологических категорий ОК. Наиболее частой причиной ОК была инфекция (51,26%), за ней следовала идиопатическая крапивница (34,37%), ингаляционные вещества (6,99%), лекарства (4,08%), пищевые продукты (2,52%) и укусы насекомых (0,78%) [65].

Исследования Китагап MS. (2020) выявили, что ХК возникала спонтанно у 57,1% детей; провоцирующие факторы были зарегистрированы у 42,9% детей, наиболее частыми из которых были физические факторы, пищевая аллергия, прием лекарств и инфекции [51].

Существует большое количество факторов, способных стать причинными в развитии крапивницы [20]. Среди наиболее часто встречающихся причин крапивницы у детей принято выделять следующие причинные факторы:

• пищевые продукты (орехи, яйцо, рыба, томаты, моллюски, клубника и др.), пищевые добавки (сульфиты, салицилаты, красители);

• лекарственные средства: препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, салицилаты, опиаты, нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты, амфетамины, атропин, инсулин, иммуномодуляторы, рентгеноконтрастные средства;

• препараты на основе крови;

• укусы и ужаления пчел, ос, пауков, блох и др.;

• физические факторы (тепло, холод, солнце, физические нагрузки);

• психогенные факторы.

При этом в случае системных заболеваний крапивница расценивается как симптом основного заболевания:

• системные заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, ювенильный артрит, дерматомиозит, остра ревматическая лихорадка и

др.;

• воспалительные болезни кишечника: болезнь Крона, язвенный колит;

• смешанные формы: болезнь Бехчета;

• аутоиммунные тиреоидиты;

• периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухоли (Tumor necrosis factor receptor 1 associated periodic syndrome, TRAPS);

• криопиринассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin associated periodic syndrome, CAPS).

Причинные факторы крапивницы подробно представлены в таблице 2, приведенной ниже [23, 24].

Таблица 2 - Причинные факторы крапивницы

Вид крапивницы Причинный фактор

Аллергическая Пищевые продукты, лекарственные средства, аэроаллергены, яд насекомых, контактные аллергены и др.

Токсическая Насекомые, растения, обитатели моря (например, медузы)

Псевдоаллергическая Нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, опиоиды, рентгенконтрастные вещества, пищевые добавки

Физическая Механический стимул (дермографизм, давление, вибрация), термический стимул (холод, тепло), холинергический стимул (физическая нагрузка, стресс), другие (вода, солнечный свет и др.)

Продолжение таблицы 2

Идиопатическая Без выявленной причины

Аутоиммунная Аутоантитела к рецептору IgE (на тучных клетках)

Дегрануляция тучных клеток может произойти вследствие разных механизмов активации. Это может быть вследствие связывания IgE с высокоаффинными рецепторами (FcsRI) на поверхности тучных клеток. У 45% пациентов с ХК выявляются IgG-аутоантитела против IgE (5-10%) и FcsRI (3540%) При этом IgG-аутоантитела могут связывать FcsRI на поверхности тучных клеток и базофилов, тем самым приводя к их активации. Так же известно, что в организме могут формироваться аутореактивные IgE антитела (например, IgE анти-ТПО, IgE анти-dsDNA и ssDNA, IgE анти-1Ь-24), которые также вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов [36, 42, 74].

Тучные клетки расположены в верхних слоях дермы, что является идеальным местом для образования волдырей и стимуляции чувствительных нервов. Повышенное количество тучных клеток обнаруживается как в пораженной, так и в неповрежденной коже при ХСК и индуцируемой крапивнице. Дегрануляция тучных клеток в области волдырей неоднократно демонстрировалась с помощью световой и электронной микроскопии. Гистамин, простагландины и триптаза обнаруживаются в волдырях, дренирующих венозную кровь. Последние два специфичны для тучных клеток, а не для базофилов. Реактивность тучных клеток повышается при активной крапивнице под действием местных воспалительных цитокинов и нейропептидов. Цитокины и нейропептиды тучных клеток вызывают воспаление Th 2 типа, которое особенно заметно в местах волдырей [116].

В патогенезе крапивницы выделяют иммунные (I-V типы реакций по P. Gell, R. Coombs, 1969), неиммунные, аутоиммунные и смешанные механизмы [45]. Так, I тип иммунных реакций - IgE-опосредованный, он характерен для острой аллергической крапивницы. Иммунные реакции II типа предположительно играют роль в патогенезе холинергической и дермографической крапивниц. III тип реакции - цитотоксический, лежит в основе некоторых видов физической

крапивницы, IV тип возможен при крапивнице, обусловленной другими заболеваниями (вирусные и бактериальные инфекции). Ряд исследователей полагают, что некоторые формы ХК протекают по IV типу реакций с повышенным синтезом ГЬ-3 и ГЬ-5, которые в свою очередь активируют дегрануляцию ТК и участвуют в привлечении эозинофилов.

Воздействие на организм ребенка физических раздражителей и псевдоаллергенов может формировать неиммунные или смешанные варианты крапивницы. Патогенез крапивницы, возникающей в результате воздействия физических факторов главным образом обусловлен изменением состояния нейроиммунной регуляции, проявляющейся активацией нейропептидов или неспособностью к их своевременной инактивации, повышением синтеза ацетилхолина, снижением активности холинэстеразы. Это приводит к развитию сосудистых реакций, характерных для крапивницы. Также установлено, что при холодовой крапивнице главная роль в развитии клинической картины отводится факторам активации комплемента и криоглобулинам, которые образуются из нормальных белков человеческого организма при низкой температуре окружающей среды [50].

Результатами исследований отечественных и зарубежных ученых определено, что развитие ангиоотека/волдыря происходит в результате активации эндотелиальных молекул адгезии, нейропептидов, факторов роста с развитием в пораженной коже смешанного воспалительного периваскулярного инфильтрата, состоящего из различных клеток: нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, но этот процесс происходит без некроза сосудистой стенки. Также установлено, что в непораженной коже пациентов с хронической идиопатической (спонтанной) крапивницей также выявляется активация молекул адгезии, инфильтрация эозинофилами, дисбаланс цитокинов и увеличение количества ТК. Волдырь гистологически характеризуется отеком верхних и средних слоев дермы, расширением посткапиллярных венул и лимфатических сосудов. При ангиоотеке, который является симптомом крапивницы, описанные

выше патоморфологические изменения затрагивают глубокие слои кожи и подкожную клетчатку [47].

В результате проведенных исследований становится понятно, что сложная природа крапивницы заключается не только в высвобождении гистамина из тучных клеток кожи. Следует подчеркнуть, что некоторые из установленных механизмов крапивницы могут встречаться и при других воспалительных заболеваниях и, следовательно, не могут являться специфическими и диагностически определяющими. При этом необходимо четко понимать, что у одного и того же пациента может быть сочетание нескольких видов крапивницы [2, 3, 11, 61, 78, 79, 109].

Крапивница является полиэтиологическим заболеванием. При этом вопрос зависимости развития различных вариантов течения крапивницы от функциональной активности иммунной системы ребенка остается дискутабельным уже в течение 10 лет [87].

Так, в первых исследованиях отечественных ученых, посвященных данной проблеме, показано, что изменения иммунного статуса у детей с крапивницей, независимо от варианта течения заболевания, как в острой фазе заболевания, так и в ремиссии хронического процесса, характеризуется дисрегуляторными изменениями клеточного звена (снижением уровня Тб и повышением ТИ), снижением количества В-лимфоцитов, дисбалансом основных иммуноглобулинов, недостаточной фагоцитарной активностью нейтрофильного звена иммунитета, что может формировать атопические процессы другой локализации [9].

В последнее время все шире изучается иммунопатогенез хронической спонтанной крапивницы, что является очень важным для поиска точек приложения таргетной терапии. На современном этапе открыто несколько путей механизма активации тучных клеток, которые играют ключевую роль в развитии ХСК. Данные механизмы (Переверзева Н.О. с соавт., 2020) схематически представлены на рисунке 1 [13].

Рисунок 1 - Звенья иммунопатогенеза хронической спонтанной крапивницы.

По данным отечественных исследователей, основные биомаркеры, которые участвуют в иммунопатогенезе ХСК представлены в приведенной ниже таблице 3

[13].

Таблица 3 - Основные биомаркеры, участвующие в иммунопатогенезе ХСК,

и их функции

1Ь-1 Привлекает Е-клетки в очаг воспаления, экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных клетках, прокоагулянтная активность, активация каскада арахидоновой кислоты

1Ь-4 Способствует иммунному ответу посредством влияния на дифференцировку В-клеток, переключение класса ^Е, является фактором роста и дифференцировки ТЬ2, повышает экспрессию Fc -рецептора

1Ь-5 Синтез ^Е (совместно с ГЬ-4,13) усиливает гуморальные факторы

1Ь-13 Экспрессия цитокинов 2 типа и хемокинов, активация дополнительных провоспалительных сигнальных путей

1Ь-17 Синтез и усиление эффектов цитокинов, рекрутирование ТЫ7-клеток и нейтрофилов в зону воспаления

1Ь-33 Участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Е-хелперов 2 типа

С5а Активация тучных клеток и базофилов, высвобождение гистамина

ТБЬР Контроль ответа Т^2, запуск выработки цитокинов ГЬ-5, 1Ь-9 и ГЬ-13 и оказывают влияние на тучные клетки

Продолжение таблицы 3

TSLP Контроль ответа ТИ-2, запуск выработки цитокинов ГЬ-5, 1Ь-9 и ГЬ-13 и оказывают влияние на тучные клетки

PGD2 Индуцирует хемотаксис эозинофилов и базофилов

Субстанция Участвуют в механизме высвобождения гистамина из тучных

P, медиаторы клеток кожи, увеличение проницаемости сосудов, запуск синтеза

эозинофилов лейкотриенов

Нейрохинин Участвуют в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи, увеличение проницаемости сосудов, запуск синтеза лейкотриенов

Гистамин Активация сенсорных нервов, расширение сосудов, экстривация плазмы, инфильтрация кожи иммунокомпетентными клетками

ФНО-а Хемотаксис, воспаление, сосудистые реакции

SCF

CD20 Активация продукции антител В-клетками

а4-интегрин Эндотелиальная активация

а4в7- Эндотелиальная активация

integrin

в7 nutegrin Эндотелиальная активация

Siglec-8 Является ингибиторным рецептором на поверхности тучных клеток, эозинофилов и базофилов

CD300a Является ингибиторным рецептором на поверхности тучных клеток, эозинофилов и базофилов

В современных зарубежных исследованиях показано, что IL-33, IL-25 и TSLP (tymic stromal lymphopoietin - тимический стромальный лимфопоэтин) у пациентов у пациентов с ХСК запускают выработку цитокинов IL-5, 9, 13, которые оказывают стимулирующее действие на тучную клетку. Также IL-5 совместно с IL-4 и IL-13 влияют на синтез IgE [37].

В исследовании Lee J.K. с соавт. (2019) было установлено, что при биопсии кожи с ХСК регистрируется увеличение количества клеток, экспрессирующих IL-4, активированные Th 2 типа и базофилы выделяют регуляторные цитокины IL-1, 4, 13, которые влияют на дифференцировку В-клеток и переключают их на синтез IgE. Также и IL-4 является фактором роста и дифференцировки Th 2 типа [85].

Хорошо известно, что IL-1 является ключевым цитокином врожденного иммунитета и играет важную роль в патогенезе системных заболеваний соединительной ткани и аутовоспалительных заболеваний. В опубликованных в последнее время исследованиях зарубежных авторов особое внимание принадлежит изучению уровня и механизма действия данного цитокина при крапивнице. IL-1 высвобождается при любой травме кожи из кератиноцитов и начинает привлекать Т-клетки. Оказалось, что IL-1 ß способен индуцировать крапивницу и играть роль в некоторых аллергических заболеваниях [ 53, 86].

Согласно современным исследованиям состава инфильтрата при ХСК он характеризуется периваскулярным некротизирующим клеточным инфильтратом вокруг мелких венул кожи. Инфильтрат состоит в основном из CD4+-лимфоцитов, преобладают Th 2 типа, а также из клеток Th 1 типа с повышенным содержанием цитокинов в плазме, полученных из клеток Th17. В составе инфильтрата входят также нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и моноциты [114].

Несколько современных исследований охарактеризовали два эндотипа ХСК: аутоиммунный (или аутоаллергический) - ХСК I типа, обусловленный IgE к аутоаллергенам, и аутоиммунный или ХСК IIb типа, который обусловлен аутоантителами, нацеленными на тучные клетки [124].

Кроме того, в последние годы ученые активно изучают внутриклеточные пути активации клеток, которые принимают участие в патогенезе ХК. Так, тирозинкиназа Брутона - фермент, передающий сигнал с высоким сродством к IgE-рецептору (FcsRI) и B-клеточному рецептору, тем самым он необходим для FcsRI-опосредованной активации ТК и для созревания и функционирования B-клеток [82]. Несколько лет назад обнаружена селезеночная тирозинкиназа -цитоплазматическая тирозинкиназа, сигнальная молекула в пути FcsRI, которая является центральным регулятором в стимулировании высвобождения гистамина и синтеза цитокинов, лейкотриенов и простагландинов [ 72].

Работа Kocatürk E. (2017) показывает, что в образовании ауто-IgG при ХСК участвуют молекулы комплемента. Так, молекула C5a действует через CD88-

рецептор и является сильным дегранулятором тучной клетки. Следует отметить, что CD88 обнаруживается только в тучной клетке кожи [81].

В исследовании Moos L. С соавт. (2021) было обнаружено, что различные цитокины участвуют в патогенезе ХСК. Так, уровень IL-10 был статистически значимо выше у пациентов с ХСК по сравнению с контрольной группой. Существенных различий в уровне IL-18 между этими группами выявлено не было. Сравнение пациентов с ХСК и ангионевротическим отеком с пациентами без ангионевротического отека не выявило существенных различий в уровне IL -10 и IL-18 [118].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мальцев Станислав Викторович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Основные свойства и функции NK-клеток человека / Е.В. Абакушина, Е.Г. Кузьмина, Е.И. Коваленок // Иммунология. - 2012. -№ 4. - С. 220-224.

2. Аллергия у детей: от теории — к практике. Сер. Современная педиатрия: от теории — к практике / под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. - Москва: Союз педиатров России, 2010-2011. - 668 с.

3. Аллергология и иммунология (Клинические рекомендации для педиатров) / под ред. А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. 3-е изд., испр. и доп. - Москва: Союз педиатров России, 2011. - 256 с.

4. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 656 с.

5. Баткаева, Н.В. Сравнительная оценка дерматологического индекса качества жизни у больных хроническими воспалительными дерматозами / Н.В. Баткаева, Э.А. Баткаев, М.М. Гитинова // Русский медицинский журнал. -2018. - №8. - С. 68-71.

6. Белая книга WAO по аллергии 2011-2012: резюме / под. ред. Р.И. Сепиашвили, Т.А. Славянской. - Москва: Медицина-Здоровье, 2011. - С 9.

7. Биохимические и иммунологические маркеры в диагностике патологических состояний / О.В. Бойко, А.Х. Ахминеева, Н.И. Гудинская [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9. - С. 327-329.

8. Возраст // Малая медицинская энциклопедия. В 6-ти тт. / под ред. В.И. Покровского. - Москва: Советская энциклопедия, 1991. - Т. 1. - С. 358359.

9. Коваленко, Е.В. Характеристики иммунологических реакций при крапивнице у детей / Е.В. Коваленко, В.Г. Савватеева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2004. - Т. 1, № 2. - С. 152-155.

10. Колхир, П.В. Доказательная аллергология-иммунология / П.В. Колхир. -Москва: Практическая медицина, 2010. - 528 с.

11. Колхир, П.В. Крапивница и ангиоотек / П.В. Колхир. - Москва: Практическая медицина, 2012. - 364 с.

12. Лусс, Л.В. Современные представления о патогенезе и принципах терапии крапивницы и ангионевротических отеков Квинке / Л.В. Лусс // Лечащий врач. - 2001. - № 4. - С. 23-27.

13. Переверзина, Н.О. Настоящее и будущее в терапии хронической спонтанной крапивницы / Н.О. Переверзина, Л.С. Круглова, И.Э. Мусаев // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19, № 5. - P. 604-612.

14. Приказ Минздрава РФ от 30.12.2003 N 621 "О комплексной оценке состояния здоровья детей" (вместе с "Инструкцией по комплексной оценке состояния здоровья детей") / МЗ РФ. - М., 2003.

15. Ревякина, В.А. Крапивница в практике педиатра / В.А. Ревякина // Лечащий врач. - 2007. - №4. - С. 17-22.

16. Роль лактоферрина в биологических средах человека / И.А. Кузнецов, В.И. Потиевская, И.В. Качанов, О.О. Куралева // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26522 (дата обращения: 18.01.2022).

17. Светозарский, Н.Л. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы) / Н.Л. Светозарский, А.А. Артифексова, С.Н. Светозарский // Journal of Siberian Medical Sciences. -2015. - № 5. - C. 24-36.

18. Симбирцев, А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии / А.С. Симбирцев // Русский медицинский журнал. - 2021. - № 1. - С. 32-37.

19. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите / Т.В. Виноградова, А.А. Чусляева, Е.Е. Варламов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - № 1. - С. 76-81.

20. Современные подходы к ведению детей с крапивницей / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Хаитов [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2019. - Т. 16, № 2. - С. 67-84.

21. Султанова, Н.Г. Особенности цитокинового статуса у детей с острой крапивницей / Н.Г. Султанова, А.Дж. Шихаммадова // Педиатрия. Восточная Европа. - 2022. - Т. 10, № 4. - С. 538-545.

22. Факторы роста: каталог БиоХимМак. BCM_CAT_07_qqq.indb. - Москва: БиоХимМак, 2022. - URL: https://www.biochemmack.ru/upload/uf/d34/d34c859be8554012638d04aad2b6734 4.pdf (дата обращения: 16.02.2022).

23. Федеральные клинические рекомендации «Крапивница» / РРО; Научный совет МЗ РФ. - Москва: РААКИ, 2019. - 60 с.

24. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с крапивницей / Союз педиатров России. - М.: СПР, 2016. - 51 с.

25. Характеристика фагоцитоза и апоптоз нейтрофилов при аллергическом воспалении / Е.Г. Моисеева, А.В. Пасечник, М.С. Михеева, Г.А. Дроздова // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 38-39.

26. Чебуркин, А.А. Крапивница: синдром или нозологическая единица? Крапивница: современные данные о патогенезе, классификации и терапии / А.А. Чебуркин // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2018. -№ 3(54). - С. 4-13.

27. Шапошникова, К.В. Возрастные особенности этиологии острой и рецидивирующей крапивницы у детей / К.В. Шапошникова, О.А. Башкина // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - № 2. - С. 31-35.

28. Эффекторы врожденного иммунитета при хронической спонтанной крапивнице / Е.В. Сорокина, Н.Г. Сивакова, Н.К. Ахматова, С.А. Сходова // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 337-342.

29. Advanced Biomarkers: Therapeutic and Diagnostic Targets in Urticaria / Y. Zhang, H. Zhang, S. Du [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 182, N 10. - P. 917-931.

30. Advances and highlights in biomarkers of allergic diseases / I. Ogulur, Y. Pat, O. Ardicli [et al.] // Allergy. - 2021. - Vol. 76, N 12. - P. 3659-3686.

31. Akca, H.M. Correlation of urticaria activity score in chronic spontaneous urticaria with serum C-reactive protein level and neutrophil/lymphocyte ratio / H.M. Akca, K. Tuncer Kara // Dermatol. Ther. - 2020. - Vol. 33, N 6. - P. e14532.

32. An individualized diagnostic approach based on guidelines for chronic urticaria (CU) / A.M. Gimenez-Arnau, C. Grattan, T. Zuberbier, E. Toubi // JEADV. -2015. - Vol. 29. - P. 3-11.

33. Analysis of circulating vascular endothelial growth factor and its soluble receptors in patients with different forms of chronic urticarial / J. Jagodzinska, R. Polaniak, E. Birkner, A. Kasperska-Zajac // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 578383.

34. Analysis of serum total IgE, specific IgE and eosinophils in children with acute and chronic urticaria / K.L. Chang, Y.H. Yang, H.H. Yu [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2011. - Vol. 7. - P. 598-608.

35. Assessment of selected interleukins (IL-6, IL-17A, IL-18, IL-23) and chemokines (RANTES, IP-10) in children with acute and chronic urticaria / A. Gora, M. Przybyl, E. Swi<?tochowska, E. Machura // Ital. J. Pediatr. - 2022. - Vol. 48, N 1. -P. 201.

36. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: what we know and what we do not know / P. Kolkhir, M.K. Church, K. Weller [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2017. - Vol. 139, N 6. - P. 1772-1781.

37. Benefit from reslizumab treatment in a patient with chronic spontaneous urticaria and cold urticaria / M. Maurer, S. Altrichter, M. Metz [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2018. - Vol. 32. - P. 112-113.

38. Berghi, N.O. Immunological Mechanisms Implicated in the Pathogenesis of Chronic Urticaria and Hashimoto Thyroiditis / N.O. Berghi // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2017. - Vol. 16, N 4. - P. 358-366.

39. Bergmann, K.C. Benefit of benralizumab treatment in a patient with chronic symptomatic dermographism / K.C. Bergmann, S. Altrichter, M. Maurer // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2019. - Vol. 33, N 11. - P. 413-415.

40. Bilimoria, S.N. Biologics for Allergic Dermatologic Diseases / S.N. Bilimoria, P.A. Lio // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2020. - Vol. 20, N 8. - P. 35.

41. Biomarkers associated with chronic spontaneous urticaria severity in 108 children / L. Zhang, M. Le, S. Gabrielli [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2022. - Vol. 33, N 2. - P. e13727.

42. Bracken, S.J. Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria / S.J. Bracken, S. Abraham, A.S. MacLeod // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 627.

43. Chronic inducible urticaria subtypes in children: Clinical features and prognosis / F. Bal, M. Kahveci, O. Soyer [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 32, N 1. - P. 146-152.

44. Chronic spontaneous urticaria in children - a systematic review on interventions and comorbidities / H. Cornillier, B. Giraudeau, S. Munck [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2018. - Vol. 29, N 3. - P. 303-310.

45. Chronic urticaria and drug hypersensitivity in children / C. Mastrorilli, R. Bernardini, L. Liotti et al. // Acta Biomed. - 2019. - Vol. 90, N 3-S. - P. 61-65.

46. Chronic urticaria in children - New insights from a large cohort / I. Lachover-Roth, A. Rabie, A. Cohen-Engler [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 32, N 5. - P. 999-1005.

47. Chronic urticaria phenotypes: clinical differences regarding triggers, activity, prognosis and therapeutic response / L. Curto-Barredo, R.M. Pujol, G. Roura-Vives, A.M. Gimenez-Arnau // Eur. J. Dermatol. - 2019. - Vol. 29, N 6. - P. 627635.

48. Circulating soluble receptor for advanced glycation end products is decreased and inversely associated with acute phase response in chronic spontaneous urticaria. Innate immunity / A. Kasperska-Zajac, A. Damasiewicz-Bodzek, K. Tyrpien-Golder [et al.] // Inflamm. Res. - 2016. - Vol. 65, N 5. - P. 343-346.

49. Clinical and laboratory assessment for the inflammation role in chronic spontaneous urticaria: A clinical study / A. Ataseven, K. Durmaz, S.A. Temiz, R. Dursun // Dermatol. Ther. - 2020. - Vol. 33, N 6. - P. e14125.

50. Clinical Characteristics, Management, and Natural History of Chronic Inducible Urticaria in a Pediatric Cohort / L.M. Miles, S Gabrielli, M. Le [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 182, N 8. - P. 757-764.

51. Clinico-epidemiological features of chronic urticaria in children: A retrospective analysis of 296 children from a tertiary care institute in Northern India / M.S. Kumaran, R. Mahajan, N. Goyal, D. Parsad // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2020. - Vol. 86, N 1. - P. 50-54.

52. Comparison and interpretability of the available urticaria activity scores / T. Hawro, T. Ohanyan, N. Schoepke [et al.] // Allergy. - 2017. - Vol. 73. - P. 251255.

53. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome / K. Krause, E. Feist, M. Fiene [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, N 3. - P. 848-850.

54. Complete remission of severe idiopathic cold urticaria on interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) / E.J. Bodar, A. Simon, M. de Visser, J.W. van der Meer // Neth. J. Med. - 2009. - Vol. 67. - P. 302-305.

55. CRP relevance in clinical assessment of chronic spontaneous urticaria Tunisian patients / A. Maouia, M. Youssef, N. Leban [et al.] // Cutan Ocul Toxicol. - 2017.

- Vol. 36, N 4. - P. 387-392.

56. Cutting Edge: Biomarkers for Chronic Spontaneous Urticaria / M. Folci, E. Heffler, G.W. Canonica [et al.] // J. Immunol. Res. - 2018. - Vol. 2018. - P. 5615109.

57. Determination of dermatology life quality index, and serum C-reactive protein and plasma interleukin-6 levels in patients with chronic urticaria / D. Ucmak, M. Akkurt, G. Toprak [et al.] // Postepy Dermatol. Alergol. - 2013. - Vol. 30, N 3.

- P. 146-151.

58. Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a worldwide perspective / M. Sanchez-Borges, R. Asero, I.J. Ansotegui [et al.] // World Allergy Organ. J. -2012. - Vol. 5, N 11. - P. 125-147.

59. Different expression patterns of plasma Th1-, Th2-, Th17- and Th22-related cytokines correlate with serum autoreactivity and allergen sensitivity in chronic spontaneous urticaria / Q. Chen, H. Zhong, W.C. Chen [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2018. - Vol. 32, N 3. - P. 441-448.

60. Elevated serum total IgE-apotential marker for severe chronic urticaria / A. Kessel, W. Helou, E. Bamberger [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 153. - P. 288-293.

61. Elevations in vascular markers and eosinophils in chronic spontaneous urticarial weals with low-level persistence in uninvolved skin / A.B. Kay, S. Ying, E. Ardelean [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2014. - Vol. 171, N 3. - P. 505-511.

62. Emerging Biomarkers and Therapeutic Pipelines for Chronic Spontaneous Urticaria / G. Deza, P.A. Ricketti, A.M. Gimenez-Arnau, T.B. Casale // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2018. - Vol. 6, N 4. - P. 1108-1117.

63. Ensina, L.F. Advances in the pathogenesis representing definite outcomes in chronic urticaria / L.F. Ensina, A.P. Cusato-Ensina, R. Cardona // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2019. - Vol. 19, N 3. - P. 193-197.

64. Epidemiology of urticaria in German children / P. Staubach, C. Mann, A. Peveling-Oberhag [et al.] // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2021. - Vol. 19, N 7. -P. 1013-1019.

65. Etiological and predictive factors of pediatric urticaria in an emergency context / L. Techasatian, P. Phungoen, J. Chaiyarit, R. Uppala // BMC Pediatr. - 2021. -Vol. 21, N 1. - P. 92.

66. Evaluating Comorbidities, Natural History, and Predictors of Early Resolution in a Cohort of Children With Chronic Urticaria / E. Netchiporouk, D. Sasseville, L. Moreau [et al.] // JAMA Dermatol. 2017. - Vol. 153, N 12. - P. 1236-1242.

67. Ferrara, N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth / N. Ferrara // Eur. Cytokine Netw. - 2009. - Vol. 20, N 4. - P. 158-163.

68. FoxP3, GATA-3 and T-bet expression in elderly asthma / S. Vale-Pereira, A. Todo-Bom, L. Geraldes [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2011. - Vol. 41. - P. 490-496.

69. Global Epidemiology of Urticaria: Increasing Burden among Children, Females and Low-income Regions / G. Peck, M.J. Hashim, C. Shaughnessy [et al.] // Acta Derm. Venereol. - 2021. - Vol. 101, N 4. - P. adv00433.

70. Greenberger, P.A. Chronic urticaria: new management options / P.A. Greenberger // World Allergy Organ J. - 2014. - Vol. 7, N 1. - P. 31.

71. Grzanka, A. The relationship between circulating concentrations of interleukin 17 and C reactive protein in chronic spontaneous urticaria / A. Grzanka, A. Damasiewicz-Bodzek, A. Kasperska-Zajac // Allergy Asthma Clin. Immunol. -2017. - Vol. 13. - P. 25.

72. GSK2646264, a spleen tyrosine kinase inhibitor, attenuates the release of histamine in ex vivo human skin / C. Ramirez Molina, S. Falkencrone, P.S. Skov [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 176, N 8. - P. 1135-1142.

73. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? / A. Mlynek, A. Zalewska-Janowska, P. Martus [et al.] // Allergy. - 2008. - Vol. 63. - P. 777780.

74. IFN-y/IL-6 and related cytokines in chronic spontaneous urticaria: evaluation of their pathogenetic role and changes during omalizumab therapy / T. Grieco, A. Porzia, G. Paolino [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2020. - Vol. 59, N 5. - P. 590594.

75. Immunoglobulin E-Mediated autoimmunity / M. Maurer, S. Altrichter, O. Schmetzer [et al.] // Fronti Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 689.

76. Impaired IFN-a secretion by plasmacytoid dendritic cells induced by TLR9 activation in chronic idiopathic urticaria / E. Futata, M. Azor, J.C. Dos Santos [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 164. - P. 1271-1279.

77. Interleukin-6 potentiates FcsRI-induced PGD2 biosynthesis and induces VEGF from human in situ-matured skin mast cells / C. McHale, Z. Mohammed,

J. Deppen, G. Gomez // Biochim. Biophys Acta Gen Subj. - 2018. - Vol. 1862, N 5. - P. 1069-1078.

78. Kaplan, A.P. Clinical practice. Chronic urticaria and angioedema / A.P. Kaplan // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, N 3. - P. 175-179.

79. Kaplan, A.P. Urticaria and angioedema / A.P. Kaplan // Middleton's allergy: Principles and practice. 7th ed / N.F. Adkinson, B.S. Bochner, W.W. Busse et al (eds). - St. Louis: Mosby, 2009. - P. 1061-1081.

80. Kasperska-Zajac, A. Acute-phase response in chronic urticarial / A. Kasperska-Zajac // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011. - Vol. 10. - P. 370-376.

81. Kocatürk, E. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticarial / E. Kocatürk // Clin. Transl. Allergy. - 2017. - Vol. 7, N 1. - P. 1.

82. Kocatürk, E. New biologics in the treatment of urticaria / E. Kocatürk, T. Zuberbier // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 18, N 5. - P. 425-431.

83. Kudryavtseva, A.V. Urticaria in children and adolescents: An updated review of the pathogenesis and management / A.V. Kudryavtseva, K.A. Neskorodova, P. Staubach // Pediatr. Allergy Immunol. - 2019. - Vol. 30, N 1. - P. 17-24.

84. Lee, H.J. Angiogenesis in Chronic Inflammatory Skin Disorders / H.J. Lee, Y.J. Hong, M. Kim // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 21. - P. 12035.

85. Lee, J.K. Dupilumab as a novel therapy for difficult to treat chronic spontaneous urticaria / J.K. Lee, R.S. Simpson // J. Allergy Clin. Immunol. - Pract. - 2019. -Vol. 7. - P. 1659-1661.

86. Lenormand, C. Efficiency of interleukin-1 blockade in refractory delayed-pressure urticaria / C. Lenormand, D. Lipsker // Ann. Intern. Med. - 2012. - Vol. 157. - P. 599-600.

87. Lin, Y.R. Predictive factors of the duration of a first-attack acute urticaria in children / Y.R. Lin, T.H. Liu, T.K. Wul // Am J. Emerg. Med. - 2011. - Vol. 29. -P. 883-889.

88. Lower IgA Levels in Chronic Spontaneous Urticaria Are Associated With Lower IgE Levels and Autoimmunity / M. Sauer, J. Scheffel, S. Frischbutter [et al.] // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 657211.

89. Magerl, M. Benefit of mepolizumab treatment in a patient with chronic spontaneous urticaria / M. Magerl, D. Terhorst, M. Metz [et al.] // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2018. - Vol. 16. - P. 477-478.

90. Makol, A. Successful use of interleukin 6 antagonist tocilizumab in a patient with refractory cutaneous lupus and urticarial vasculitis / A. Makol, L.E. Gibson, C.J. Michet // J. Clin. Rheumatol. - 2012. - Vol. 18. - P. 92-95.

91. Management of childhood urticaria: current knowledge and practical recommendations / H. Pite, B. Wedi, L.M. Borrego [et al.] // Acta Derm. Venereol. - 2013. - Vol. 93, N 5. - P. 500-508.

92. Management of chronic urticaria in children: a clinical guideline/ C. Caffarelli, F. Paravati, M. El Hachem [et al.] // Ital. J. Pediatr. - 2019. - Vol. 45, N 1. - P. 101.

93. Maurer, M. The Classification, Pathogenesis, Diagnostic Workup, and Management of Urticaria: An Update / M. Maurer, T. Zuberbier, M. Metz // Handb. Exp. Pharmacol. - 2022. - Vol. 268. - P. 117-133.

94. Mostmans, Y. Role of Endothelial Cells in the Pathogenesis of Chronic Urticaria: Clinical Trials (1.02.2018-19.07.2022) / Y. Mostmans, O. Michel; NLM. -Identifier: NCT03443362. - URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03443362 (дата обращения: 15.02.2022).

95. Nakonechna, A. Acute Urticaria in Children: Key Issues in Clinical Practice. / A. Nakonechna, N. Banadyha // Pediatrics Eastern Europe. - 2021. - Vol. 9, N 3. -P. 432-442.

96. New treatments for chronic urticaria / P. Kolkhir, S. Altrichter, M. Munoz [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2020. - Vol. 124, N 1. - P. 2-12. Erratum in: Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2022. - Vol. 128, N 2. - P. 234.

97. OSMR gene effect on the pathogenesis of chronic autoimmune Urticaria via the JAK/STAT3 pathway / X.Y. Luo, Q. Liu, H. Yang [et al.] // Mol. Med. - 2018. -Vol. 24, N 1. - P. 28.

98. Pathogenetic role of cooperative interactions of transcription factors FoxP3, GATA-3, PAX-5 in bronchial asthma / V.N. Mineev, L.N. Sorokina, A.V. Eremeeva [et al.] // Medical Immunology. - 2013. - Vol. 4. - C. 303-312.

99. Pediatric urticaria in the Emergency Department: epidemiological characteristics and predictive factors for its persistence in children / V. Talarico, G.L. Marseglia, M. Lanari [et al.] // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. - 2021. - Vol. 53, N 2. - P. 80-85.

100. Pier, J. Urticaria, Angioedema, and Anaphylaxis / J. Pier, T.A. Bingemann // Pediatr. Rev. - 2020. - Vol. 41, N 6. - P. 283-292.

101. Plasma levels and skin-eosinophil-expression of vascular endothelial growth factor in patients with chronic urticaria / A. Tedeschi, R. Asero, A. Marzano [et al.] // Allergy. - 2016. - Vol. 64, N 11. - P. 1616-1622.

102. Predictive factors for progression to chronicity or recurrence after the first attack of acute urticaria in preschool-age children / P.G. Cetinkaya, O. Soyer, S. Esenboga [et al.] // Allergol. Immunopathol (Madr). - 2019. - Vol. 47, N 5. - P. 484-490.

103. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: Systematic review with meta-analysis / J. Fricke, G. Avila, T. Keller [et al.] // Allergy. - 2020. - Vol. 75, N 2. - P. 423-432.

104. Pruritus as a Distinctive Feature of Type 2 Inflammation / S. Garcovich, M. Maurelli, P. Gisondi [et al.] // Vaccines (Basel). - 2021. - Vol. 9, N 3. - P. 303.

105. Role of IL-9 and IL-10 in the pathogenesis of chronic spontaneous urticaria through the JAK/STAT signalling pathway / H. Feng, J. Feng, Z. Zhang [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2020. - Vol. 38, N 4. - P. 480-489.

106. Role of the subgroups of T, B, natural killer lymphocyte and serum levels of interleukin-15, interleukin-21 and immunoglobulin E in the pathogenesis of urticaria / Z. Huilan, L. Runxiang, L. Bihua, G. Qing // J. Dermatol. - 2010. - Vol. 37, N 5. - P. 441-447.

107. Saini, S.S. Chronic Spontaneous Urticaria: The Devil's Itch / S.S. Saini, A.P. Kaplan // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2018. - Vol. 6, N 4. - P. 10971106.

108. Simons, F.E.R. Prevention of acute urticaria in young children with atopic dermatitis / F.E.R. Simons // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 703-706.

109. The EAACI/GA(2)LEN/ EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2017 Revision and Update / T. Zuberbier, W. Aberer, R. Asero [et al.] // Allergy. - 2018. - Vol. 73, N 7. - P. 1393-1414.

110. The Expression of IL-17, in Chronic Spontaneous Urticaria Is Linked to Semaphorin5A / M. Lobna, E. Nasren, S. Adi [et al.] // Biomolecules. - 2021. -Vol. 11, N 3. - P. 373.

111. The global burden of chronic urticaria for the patient and society / M. Gon5alo, A. Gimenéz-Arnau, M. Al-Ahmad [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2021. - Vol. 184, N 2. - P. 226-236.

112. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria / T. Zuberbier, A.H. Abdul Latiff, M. Abuzakouk [et al.] // Allergy. - 2022. - Vol. 77, N 3. - P. 734-766.

113. The levels of CD4+CD25+ regulatory T cells in paediatric patients with allergic rhinitis and bronchial asthma / J.H. Lee, H.H. Yu, L.C. Wang [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 148. - P. 53-63.

114. The Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria: The Role of Infiltrating Cells / A.M. Giménez-Arnau, L. DeMontojoye, R. Asero [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2021. - Vol. 9, N 6. - P. 2195-2208.

115. The persistence of chronic spontaneous urticaria in childhood is associated with the urticaria activity score / E.A. Yilmaz, B. Karaatmaca, P.G. Cetinkaya [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2017. - Vol. 38, N 2. - P. 136-142.

116. The role and relevance of mast cells in urticaria / M.K. Church, P. Kolkhir, M. Metz, M. Maurer // Immunol. Rev. - 2018. - Vol. 282, N 1. - P. 232-247.

117. The role of IL-17, IL-23 and IL-31, IL-33 in allergic skin diseases / F.A. Topal, T. Zuberbier, M.P. Makris, M. Hofmann // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2020. - Vol. 20, N 4. - P. 367-373.

118. The Role of Interleukin 10 and 18 in Chronic Spontaneous Urticaria Pathogenesis in the Context of Angioedema Coexistence / L. Moos, K. Kapeluszna, R. Okuniewicz, Z. Brzoza // J. Interferon Cytokine Res. - 2021. - Vol. 41, N 5. -P. 172-176.

119. To Evaluate the Role and Relevance of Cytokines IL-17, IL-18, IL-23 and TNF-a and Their Correlation with Disease Severity in Chronic Urticaria / P. Sharma, P.K. Sharma, A. Chitkara, S. Rani // Indian Dermatol. Online J. -2020. - Vol. 11, N 4. - P. 594-597.

120. Toubi, E. The Emerging Role of IL-17 in the Immune-Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria / E. Toubi, Z. Vadasz // Immunotargets Ther. - 2020. - Vol. 9. - P. 217-223.

121. Ulrich, W. Anti-IgE for chronic urticaria — are children little adults after all? / W. Ulrich // Pediatr. Allergy Immunol. - 2015. - Vol. 26, N 6. - P. 488-489.

122. Up-regulation of chemokine C-C ligand 2 (CCL2) and C-X-C chemokine 8 (CXCL8) expression by monocytes in chronic idiopathic urticaria / J.C. Dos Santos, C.A. de Brito, E.A. Futata // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - Vol. 167. - P. 129-1367.

123. Urticaria in childhood / C. Caffarelli, M. Duse, A. Martelli [et al.] // Acta Biomed. - 2020. - Vol. 91, N 11-S. - P. e2020013.

124. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020 / M. Maurer, K. Eyerich, S. Eyerich [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2020. -Vol. 181, N 5. - P. 321-333.

125. Vascular endothelial growth factor levels in patients with chronic urticaria / L. Chandrashekar, M. Rajappa, I. Sundar [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2013. -Vol. 422. - P. 44-46.

126. Wang, E.A. Chronic Urticaria in Children: an Update on Diagnosis and Treatment / E.A. Wang, S.K. Chan // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2020. - Vol. 20, N 8. - P. 31.

127. Westby, E.P. Chronic Urticaria: Following Practice Guidelines / E.P. Westby, C. Lynde, G. Sussman // Skin Therapy Lett. - 2018. - Vol. 23, N 3. - P. 1-4.

128. Williams, P.V. Pharmacologic Management of Chronic Urticaria in Pediatric Patients: The Gap Between Guidelines and Practice / P.V. Williams // Paediatr. Drugs. - 2020. - Vol. 22, N 1. - P. 21-28.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение №1

Опросник для расчета дерматологического индекса качества жизни пациента

Цель этого опросника - оценить, какое влияние оказывало на Вашу жизнь кожное заболевание на протяжении недели.

Пожалуйста, отметьте галочкой одну ячейку для каждого вопроса.

1. На протяжении последней недели насколько сильно беспокоили Вас зуд, чувствительность, болезненность или жжение кожи?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

2. На протяжении последней недели насколько сильно Вы чувствовали смущение или неловкость из-за состояния Вашей кожи?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

3. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи мешало Вашим походам за покупками, уходу за домом или садом?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

4. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи влияло на выбор одежды, которую Вы надевали?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

5. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи влияло на Вашу школьную жизнь или досуг?

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

6. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи затрудняло Ваши занятия спортом?

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

7. На протяжении последней недели полностью ли состояние Вашей кожи не позволяло Вам работать или учиться?

> Да

> Нет

> Ко мне не относится

8. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи создавало проблемы с Вашими близкими друзьями или родственниками?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

9. На протяжении последней недели насколько сильно состояние Вашей кожи было причиной Ваших каких бы то ни было проблем со сверстниками ?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

10. На протяжении последней недели насколько сильно лечение Вашего кожного заболевания создавало Вам сложности, например, создавало беспорядок в доме или отнимало время?

> Очень сильно

> Сильно

> Незначительно ^ Совсем нет

> Ко мне не относится

Шкала оценки ДИКЖ:

Оценка влияния на качество жизни Баллы

Очень сильно 3

Достаточно сильно 2

Незначительным образом 1

Совсем нет 0

Трактовка ответа на вопрос №7

Да 3

Нет 0

После проведения шкалирования (перевода необработанных данных в баллы) индекс рассчитывается путем суммирования баллов по каждому вопросу. Результат может варьировать от 0 до 30 баллов. Максимальное значение индекса — 30. Чем ближе показатель к максимальной отметке, тем более негативно заболевание сказывается на качестве жизни пациента. Полученные результаты расценивались согласно шкале интерпретации:

^ от 0 до 1 балла -заболевание не влияет на жизнь пациента; ^ от 2 до 5 баллов - незначительно влияет;

^ от 6 до 10 баллов - умеренно влияет; ^ от 11 до 20 баллов - очень сильно влияет;

^ от 21 до 30 баллов - чрезвычайно сильно влияет.