Биорезорбируемый матрикс на основе коллагена для субконъюнктивального и интрасклерального введения (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Фисенко Наталья Владимировна

• Фисенко Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Фисенко Наталья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Соединительная ткань. Современные представления о репаративной регенерации

1.2. Особенности репаративного процесса при антиглаукомной фистулизирующей операции

1.3. Биорезорбируемые матриксы на основе коллагена

1.4. Применение матриксов на основе коллагена в дренажной хирургии глаукомы

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы экспериментальной части исследования

2.1.1 Исследование биосовместимости и цитотоксичности матриксов на основе коллагена in vitro

2.1.2 Исследование биосовместимости и биодеградации матриксов на основе коллагена in vivo

2.2 Материалы и методы клинической части исследования

2.3 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование биосовместимости и цитотоксичности матриксов на основе коллагена in vitro

3.2 Морфологическое исследование переднего отрезка глаза кролика

3.3 Изучение регенеративного потенциала биорезорбируемого коллагенового

матрикса (гемостатической губки) на модели полнослойного дефекта конъюнктивы глаза кролика

3.4 Изучение биосовместимости и биодеградации матрикса на основе коллагена (гемостатической губки и дренажа Юеп) при одномоментном субконъюнктивальном и интрасклеральном введении

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Биорезорбируемый антиглаукомный дренаж оригинальной конструкции

4.2 Метод транслимбального микродренирования передней камеры с имплантацией биорезорбируемого антиглаукомного дренажа

4.4 Частота гипотензивного успеха операции

4.5 Частота и характер осложнений

4.6 Динамика функциональных показателей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГО - антиглаукомная операция;

ВГД - внутриглазное давление;

ВГДц -внутриглазное давление целевое;

ВГЖ - внутриглазная жидкость;

ИГХ - иммуногистохимическое исследование;

ИОЛ - интраокулярная линза;

КЛСО - конфокальная лазерная сканирующая офтальмоскопия;

НРП - нейроретинальный поясок;

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома;

СНВС - слой нервных волокон сетчатки;

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия;

ЦХО - цилиохориоидальная отслойка;

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс;

EGF - epidermal growth factor (эпидермальный фактор роста); FGF - fibroblast growth factor (фактор роста фибробластов); IL - Interleukin (интерлейкин); INF-y - Interferon у (интерферон у); MMC - mitomycin C (митомицин С);

MMP - matrix metalloproteinases (матриксные металлопротеиназы); PDGF - platelet-derived growth factor (тромбоцитарный фактор роста); PF4 - platelet factor 4 (тромбоцитарный фактор 4);

TGF-a - transforming growth factor а (трансформирующий факто роста a); TGF-P - transforming growth factor-P (трансформирующий фактор роста P); TIMP - tissue inhibitor of metalloproteinase (тканевой ингибитор металлопротеиназ);

TNF-a - tumor necrosis factor а (фактор некроза опухоли a);

VEGF - vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов);

a-SMA - a-smooth muscle actin (а-гладкомышечный актин).

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биорезорбируемый матрикс на основе коллагена для субконъюнктивального и интрасклерального введения (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Биорезорбируемые матриксы успешно применяют в различных областях клинической практики. Они обладают пористой структурой, обеспечивающей направленный рост клеток и сосудов реципиента, высокой биосовместимостью и способностью к постепенной резорбции в тканях [43, 95, 130, 131]. В настоящее время основным биологическим матриксом, используемым в тканевой инженерии, является коллаген. Данный материал обладает термической и химической стабильностью, слабыми антигенными свойствами, полностью резорбируется в срок от нескольких недель до года после имплантации в тканях реципиента [16, 38, 42, 56]. В офтальмологии коллагеновые матриксы используют для стимуляции репаративной регенерации тканей при тяжелых травмах глазного яблока и орбиты, в качестве носителей лекарственных препаратов, для создания «искусственной роговицы», а также в хирургическом лечении глаукомы.

Глаукома - заболевание, сопровождающееся периодическим или постоянным повышением внутриглазного давления (ВГД), выходящим за пределы толерантного, атрофией зрительного нерва, характерными изменениями поля зрения [1, 13, 24, 48]. Хирургическое лечение глаукомы является наиболее эффективным способом снижения ВГД до целевого уровня, при котором отсутствует прогрессирование атрофии зрительного нерва, сопровождающееся снижением зрительных функций [19, 25, 40]. В большинстве случаев уменьшение гипотензивного эффекта в отдаленные сроки после операции связано с избыточным рубцеванием сформированного пространства между конъюнктивой, теноновой капсулой, эписклерой и склерой. Перспективным направлением профилактики избыточного рубцевания является использование биорезорбируемых матриксов, в том числе гемостатической коллагеновой губки и офтальмологического дренажа iGen. В экспериментальных и клинических исследованиях были показаны эффективность и безопасность применения iGen в качестве субконъюнктивального имплантата в хирургическом лечении глаукомы

[5, 57, 59, 75]. При этом данные о комбинированном интрасклеральном и субконъюнктивальном введении дренажа iGen отсутствуют. Кроме того, сведения об эффективности одномоментной имплантации гемостатической коллагеновой губки в качестве биорезорбируемого матрикса при антиглаукомных операциях весьма ограничены [7, 8, 91], а о сравнении с iGen - отсутствуют.

На основании вышеизложенного цель настоящего исследования заключалась в экспериментально-клиническом изучении возможности и эффективности применения биорезорбируемого матрикса на основе коллагена в качестве субконъюнктивального и интрасклерального имплантата.

Для реализации поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Оценить биосовместимость матриксов на основе коллагена (гемостатической коллагеновой губки и офтальмологического дренажа iGen) in vitro.

2. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности (с определением наличия VEGF, a-SMA, TGF-P) репарации тканей для определения регенеративного потенциала матрикса на основе коллагена (гемостатической коллагеновой губки) на модели полнослойного дефекта конъюнктивы глаза кролика.

3. Исследовать биосовместимость и динамику биодеградации матриксов на основе коллагена, а также морфологические особенности процесса репарации тканей при одномоментной субконъюнктивальной и интрасклеральной имплантации указанных материалов в эксперименте на кроликах.

4. Разработать на основе гемостатической коллагеновой губки биорезорбируемый антиглаукомный дренаж для транслимбального микродренирования передней камеры глаза.

5. Осуществить предварительную оценку эффективности биорезорбируемого антиглаукомного дренажа при транслимбальном микродренировании передней камеры у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ биосовместимости и цитотоксичности матриксов на основе коллагена - гемостатической коллагеновой губки и офтальмологического дренажа iGen in vitro.

Оценена биосовместимость и биодеградация гемостатической коллагеновой губки в сравнении с офтальмологическим дренажом iGen при субконъюнктивальной и интрасклеральной имплантации в эксперименте in vivo.

На основании данных гистологического и иммуногистохимического (ИГХ), с определением антител к VEGF, a-SMA, TGF-P, исследований впервые изучен регенеративный потенциал гемостатической коллагеновой губки на модели полнослойного дефекта конъюнктивы глаза кролика.

Исследован процесс репарации конъюнктивы и склеры при имплантации биорезорбируемых матриксов на основе коллагена (гемостатической коллагеновой губки и офтальмологического дренажа iGen) в эксперименте in vivo.

Разработан биорезорбируемый антиглаукомный дренаж на основе гемостатической коллагеновой губки и проведена предварительная клиническая оценка эффективности его применения при транслимбальном микродренировании передней камеры глаза у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное экспериментально-морфологическое исследование

свидетельствует о высокой биосовместимости матриксов на основе коллагена (гемостатической коллагеновой губки и дренажа iGen) in vitro, а также при субконъюнктивальной и интрасклеральной имплантации.

Показан высокий регенеративный потенциал гемостатической коллагеновой губки, позволяющий использовать ее для восстановления фильтрующих дефектов конъюнктивы.

На основе гемостатической коллагеновой губки разработан биорезорбируемый антиглаукомный дренаж для транслимбального микродренирования передней

камеры глаза. Предварительная клиническая оценка применения дренажа при транслимбальном микродренировании свидетельствует о его высокой эффективности и низком риске развития послеоперационных осложнений.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, морфологических, иммуногистохимического, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Биорезорбируемые матриксы на основе коллагена - гемостатическая коллагеновая губка и офтальмологический дренаж iGen - характеризуются высокой биосовместимостью, низкой цитотоксичностью, постепенной биодеградацией и являются основой для адгезии, пролиферации и миграции клеток.

2. Гемостатическая коллагеновая губка обладает высоким регенеративным потенциалом и может быть использована для закрытия дефектов конъюнктивы

3. Разработанный на основе гемостатической коллагеновой губки биорезорбируемый антиглаукомный дренаж эффективен при транслимбальном микродренировании передней камеры глаза у пациентов с ПОУГ.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенной работы определяется количеством экспериментальных и клинических наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки материала. Значимость различий количественных показателей оценивалась с помощью непараметрических методов статистики. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, строго аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.

Основные положения диссертации были представлены в ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) на заседаниях кафедры глазных болезней и кафедры патологической анатомии имени академика А.И.Струкова, а также на заседании проблемной комиссии ФГБНУ «НИИ глазных болезней» от 17.09.2018 г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в самостоятельном проведении экспериментального этапа исследования, участии в операциях и послеоперационном ведении пациентов в течение 12 месяцев. Автором проведена статистическая обработка полученных данных и анализ результатов, осуществлена подготовка публикаций и докладов по теме диссертации.

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ глазных болезней».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, 3 из них - в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК и систему SCOPUS. Получен патент на полезную модель RU 179971 от 29.05.2018 «Биорезорбируемый антиглаукомный дренаж».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 39 отечественных и 94 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 48 рисунками.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Соединительная ткань. Современные представления о репаративной

регенерации

Соединительная ткань входит в состав всех органов. К ее основным функциям относят биомеханическую (опорную), метаболическую, защитную, структурообразовательную и репаративную. Соединительная ткань поддерживает гомеостаз, участвуя в процессах заживления ран, воспаления и фиброза [33]. Выделяют два основных типа соединительной ткани: рыхлую неоформленную (строма паренхиматозных органов, фасции мышц, подкожная жировая клетчатка) и плотную оформленную (сухожилия, связки, плотные фасции и апоневрозы, костная и хрящевая ткань, клапаны сердца, кровеносные сосуды, дерма). К специальным видам соединительной ткани относят кровь, конъюнктиву, склеру, стекловидное тело, синовиальные и серозные оболочки, подслизистый слой полых органов, дентин, пульпу и эмаль зуба. В условиях патологии формируются другие виды соединительной ткани: грануляционная и рубцовая ткань, фиброзная ткань при склерозе и циррозе паренхиматозных органов, а также отложения гиалина и амилоида, формирование костной мозоли [31, 33, 35].

Соединительная ткань представлена клеточным, межклеточным и сосудистым компонентами. Особенностью данной ткани является преобладание экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) над клеточными элементами. К основным типам клеточных элементов относят фибробласты (и их разновидности, характерные для отдельных видов соединительной ткани - кератобласты, остеобласты, хондробласты и т.п.), макрофаги и тучные клетки (лаброциты). Лимфоциты, гранулоциты и плазмоциты, обнаруживающиеся в соединительной ткани, проникают в нее гематогенным путем при патологических процессах. ЭЦМ представлен коллагеновыми и эластиновыми волокнами, пространство между

которыми заполнено основным веществом, содержащим углеводно-белковые комплексы (протеогликаны и гликопротеины) [33, 35].

Репаративная регенерация соединительной ткани направлена на обновление структурных элементов и восстановление их количества для сохранения необходимого уровня функциональной активности. Реституция - исход репаративной регенерации, при котором происходит полное восстановление исходной структуры органа. Субституция - это результат репарации, заключающийся в восполнении дефекта неспецифической соединительной тканью и формированием рубца. Как правило, репаративная регенерация ткани зависит от пролиферативного потенциала клеток и объема повреждения. Лабильные клетки обладают высокой пролиферативной активностью и характерны для ткани с интенсивным апоптозом клеток в физиологических условиях (лимфоидная и эпителиальная ткань, костный мозг). Стабильные клетки являются клетками среднего пролиферативного потенциала и регенерируют только при повреждении ткани (гепатоциты). Перманентные клетки (нейроны, кардиомиоциты) практически не способны к делению.

Таким образом, в тканях, образованных лабильными клетками возможна репаративная регенерация путем реституции. Повреждение ткани, представленной стабильными клетками, сопровождается субституцией, однако при определенных условиях возможно формирование участков полного восстановления структуры и целостности ткани (реституция). Повреждение кардиомиоцитов и нейронов приводит к образованию фиброзного или глиального рубца при субституции [31, 81]. Фазы заживления хирургической раны.

Заживление хирургической раны является непрерывным, динамическим процессом, в котором участвуют местные и мигрирующие популяции клеток, медиаторы воспаления и факторы роста (таблица 1). Выделяют четыре взаимосвязанных этапа заживления: коагуляция и гемостаз, острое воспаление, пролиферация и ремоделирование новообразованной соединительной ткани [18, 31, 33, 35, 53].

Фаза коагуляции и гемостаза.

Сразу после повреждения наступает кратковременная вазоконстрикция и резкое уменьшение скорости кровотока. Это обусловлено возбуждением симпатических волокон и усиленным высвобождением норадреналина, а также выбросом серотонина. В результате вазоконстрикции возникает локальная ишемия, сопровождающаяся резким снижением доставки кислорода и других субстратов и, как следствие, ослаблением тканевого дыхания, активацией анаэробного гликолиза и развитием ацидоза. Помимо этого, резкое сужение сосудов в ответ на повреждение приводит к ограничению притока и оттока крови, а значит - изолирует очаг воспаления и препятствует распространению повреждающего агента [21, 31, 33, 35]. На фоне возникшего локального ацидоза происходит пассивное расслабление гладкомышечных волокон и возобновление кровотечения [119].

Повреждение эндотелиальных клеток микрососудов запускает процесс формирования кровяного сгустка, направленный на остановку кровотечения. Другими факторами тромбообразования считают изменение клеточного состава крови, ее реологических свойств, активацию свертывающей и угнетение противосвертывающей систем, накопление медиаторов, а также замедление скорости и нарушение ламинарности кровотока. В патогенезе формирования тромба выделяют два взаимосвязанных механизма: сосудисто-тромбоцитарный (клеточный) и коагуляционный (плазменный). Индукторами активации тромбоцитов являются высокие концентрации АДФ в эндотелиоцитах, а также определяющиеся в плазме крови медиаторы симпатической нервной системы, серотонин, «обнаженный» коллаген субэндотелиальной мембраны, тромбин, фактор Виллебрандта, тромбоцитактивирующий фактор. В течение 1-5 сек. происходит активация и адгезия тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке. Коагуляционная фаза гемостаза заключается в образовании активного тромбопластина, протеолитические свойства которого способствуют переходу протромбина в тромбин, в свою очередь, обеспечивающий трансформацию фибриногена в фибрин. В результате полимеризации фибрина, ретракции и

уплотнения тромбоцитарно-фибринной массы формируется кровяной сгусток (тромб). Он состоит из коллагеновых волокон, тромбоцитов, тромбина и фибронектина и представляет собой матрикс для миграции нейтрофилов, моноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток [63, 82]. Кроме того, а-гранулы тромбоцитов содержат тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor - PDGF), трансформирующий фактор роста ß (transforming growth factor ß - TGF-ß), эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor - EGF), фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor - FGF), ß-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4 (platelet factor 4 - PF4), компоненты системы комплемента, гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины (PGI2 -простациклин, тромбоксан А2). Все эти соединения при высвобождении регулируют процессы воспаления и регенерации ткани, изменяя диаметр просвета сосудов и проницаемость их стенок и способствуя активации и миграции в очаг повреждения нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов [84, 105, 127]. Фаза воспаления

На этапе раннего воспаления, сразу после достижения гемостаза, под влиянием гистамина, кининов (брадикинина и каллидина), фибринопептидов, С-2 и С-3 компонентов системы комплемента, простациклина и лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 возникает вазодилатация, повышается проницаемость сосудистой стенки и усиливается экссудация [3].

Нейтрофилы, первые клетки-мигранты, оказываются в очаге через несколько минут после повреждения, привлекаемые хемоаттрактантами, секретируемыми тромбоцитами (TGF-ß, PF4, С3а и С5а компонентами системы комплемента) и бактериальными N-формилметионилпептидами [39, 105, 127]. Процесс миграции разделяют на краевое стояние нейтрофилов (маргинацию), их прохождение через сосудистую стенку (диапедез) и движение в ткани. Данные механизмы реализуются при помощи хемокинов и других медиаторов, обладающих хемотаксической активностью в отношении нейтрофилов и эндотелиальных клеток. Нейтрофилы осуществляют первичный фагоцитоз

поврежденных клеток и бактериальных агентов, разрушая их при помощи протеолитических ферментов (эластазы и металлопротеиназы) и свободных радикалов кислорода. Они занимают доминирующее положение в очаге воспаления в течение 6-24 ч, постепенно подвергаясь апоптозу. Остатки клеток и апоптотические тела элиминируются моноцитами [31, 71].

Накопление моноцитов в очаге воспаления стимулируют такие хемоаттрактанты, как TGF-P, PDGF, компоненты системы комплемента, PF4, LTB4, а также продукты распада коллагена и эластина [100]. Их максимальный уровень достигается в течение 24-48 ч. Под влиянием интерлейкина 2 (interleukin-2, IL-2), фактора некроза опухоли a (tumor necrosis factor а, TNF-а), PDGF, интерферона у (interferon у, IFN-y) моноциты постепенно трансформируются в макрофаги.

Как и нейтрофилы, макрофаги осуществляют фагоцитоз при помощи протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы). Помимо этого, они обладают выраженными бактерицидными свойствами, реализуемыми при участии кислородзависимых и нитроксидобразующих систем. Так, в процессе «респираторного взрыва», при участии ферментов NADP-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, из молекулярного кислорода O2 образуется реактивный супероксид-анион O2-, затем транформирующийся в пероксид водорода (H2O2). Нитроксидобразующая система представлена индуцированной NO-синтазой (iNOs), катализирующей образование оксида азота (NO) и побочных продуктов его окисления (анионов и радикалов нитрита NO2-, NO2*, нитратанионов NO3-) [34, 39, 128].

Макрофаги участвуют в регуляции пролиферации (стимулируя деление фибробластов) и ангиогенеза в очаге повреждения. Гуморальный механизм регуляции заключается в выработке мононуклеарными фагоцитами факторов роста (TGF-p, PDGF, EGF, FGF) и цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6, IFN-y) [8, 21]. По данным Sheridan C.M. et al., весь период заживления конъюнктивы после трабекулэктомии, выполненной на глазах крыс, сопровождается наличием макрофагов в очаге повреждения [115].

Через 72 ч после повреждения под действием IL-1 и компонентов системы комплемента в очаг мигрируют Т-лимфоциты. Долгое время считали, что эти клетки не участвуют в процессе заживления раны. Однако результаты экспериментов по изучению процесса заживления полнослойного раневого дефекта на крысах показали, что у животных, которым ранее была выполнена тимэктомия, более выражено рубцевание, по сравнению с контрольной группой [44]. Воспалительный Т-клеточный иммунный ответ для защиты от внутриклеточных патогенов, фагоцитированных клетками ранее, однако не разрушенных из-за отсутствия адекватных механизмов, осуществляется Th1-клетками и макрофагами. В начале происходит презентация дендритными клетками антигена CD4+ Т-клеткам, приводящая к их активации, пролиферации и дифференцировке в T^-тип. При взаимодействии ^глимфоцитов с макрофагами формируется иммунный комплекс и генерируются активирующие обе клетки сигналы. В частности, усиливается выработка IFN-y и TNF-a, что приводит к дополнительному образованию iNOs в макрофагах и, как следствие, синтезу NO и его производных в фагосомах. В результате, активируется цитолиз. Кроме того, TNF-a, секретируемый Thr лимфоцитами, стимулирует пролиферацию фибробластов и ангиогенез, способствуя заживлению раны [39]. Пролиферативная фаза.

Пролиферативная фаза начинается на 4 сутки после хирургической травмы и продолжается в течение 10-14 суток. Она характеризуется полной эпителизацией тканевого дефекта и ростом грануляционной ткани [18, 35, 69].

В первые часы после повреждения начинается активная пролиферация эпителиальных клеток от краев раны к ее центру, направленная на формирование полноценного слоя, отграничивающего очаг повреждения от дополнительного инфицирования и потери тканевой жидкости. Этот процесс инициируют трансформирующий фактор роста a (transforming growth factor a, TGF-a) и EGF, вырабатываемые тромбоцитами и макрофагами, а также TNF-a и IL-1, секретируемыми фибробластами [84]. Полная эпителизация поверхности дефекта отмечается на 10 сутки после вмешательства.

Рост грануляционной ткани включает в себя ангиогенез и формирование ЭЦМ (фиброплазию). Ангиогенез является одним из ключевых факторов репарации ткани. В условиях гипоксии макрофаги, тромбоциты и фибробласты секретируют ангиогенные факторы - фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), а также FGF, PDGF, TGF-ß. В начале происходит протеолитическое (при помощи матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, MMP) и коллагеназ) разрушение базальной мембраны неповрежденных сосудов, расположенных по краям раны. Затем образуются капиллярные отростки, происходит миграция эндотелиальных клеток в направлении ангиогенного стимула, их пролиферация, созревание и формирование стенки новообразованного сосуда [81]. Миграция фибробластов в очаг повреждения начинается на 3 сутки после хирургического вмешательства под влиянием PDGF и EGF, продуцируемыми тромбоцитами и макрофагами. Одновременно ММР расщепляют поврежденный ЭЦМ для облегчения движения клеток. PDGF стимулирует пролиферацию фибробластов и образование ими компонентов ЭЦМ: коллагена III типа, гликозаминогликанов и фибронектина. Повышение концентрации TGF-ß на 7-14 сутки после хирургической травмы вызывает секрецию тканевого ингибитора ММР (tissue inhibitor of metalloproteinase - TIMP), предотвращающего расщепление новообразованного ЭЦМ. Кроме того, TGF-ß обеспечивает пролиферацию фибробластов и их трансформацию в миофибробласты [70]. Для этих клеток характерны выраженная экспрессия генов фибронектина, периостина и различных изоформ коллагена, а также повышенное содержание таких адгезивных белков, как протеогликаны и интегрины. Миофибробласты являются основным источником определенных компонентов ЭЦМ (коллаген I, III, IV, V типов, фибронектин и тенасцин). Трехмерный цитосклелет миофибробластов представлен микрофиламентами (стресс-волокнами), состоящими из цитозольных форм ß- и у- актина, а также а-актина (а-smooth muscle actin - а-SMA), содержащегося в гладкомышечных клетках. Микрофиламенты определяют форму клетки, обеспечивают ее сократительную функцию и участвуют в изменении состояния ЭЦМ. Так,

актиновые стресс-волокна прикрепляются обоими концами к молекулам фокальной адгезии ЭЦМ. В результате сокращения миофибробласта происходит натяжение молекул компонентов ЭЦМ, приводящее к контракции раны [30, 73, 74].

Фаза ремоделирования

Ремоделирование новообразованной соединительной ткани (грануляционной ткани) является заключительным этапом заживления хирургической раны и продолжается до 12 месяцев после вмешательства. Известно, что в первые недели ремоделирование ЭЦМ происходит одновременно с фиброплазией и баланс между этими процессами обеспечивается ММР и их антагонистами - ТГМР. Так, под влиянием ММР происходит расщепление волокон коллаген III типа, гликозаминогликанов и фибронектина [102]. Первоначально накопление коллагена I типа (синтезируемого миофибробластами) выглядит хаотично, однако постепенно формируется прочный коллагеновый матрикс. Под влиянием ТОБ-Р повышается концентрация Т[МР, что способствует накоплению организованного ЭЦМ. Изменение его механических свойств (упругости и прочности) усиливает сократительную активность миофибробластов, приводящую к полному сближению краев раны. Ремоделирование грануляционной ткани сопровождается постепенным апоптозом фибробластов и макрофагов, прекращением ангиогенеза и запустением новообразованных сосудов [68]. В течение первых 3 недель процесс ремоделирования происходит наиболее активно, обеспечивая закрытие тканевого дефекта. Постепенно метаболическая активность снижается, молекулы коллагена формируют супрамолекулярные комплексы, обеспечивающие достаточную прочность новообразованной ткани [26, 122].

Таблица 1. Факторы роста и цитокины, участвующие в регенерации и заживлении

ран

Цитокин/фактор роста Символ Источник Функция

Интерлейкин- 1/Interleukin-1 IL-1 Макрофаги, Т-лимфоциты • Стимулирует, ангиогенез • Стимулирует пролиферацию фибробластов in vitro • Ингибирует синтез коллагена(при определенных условиях)

Интерлейкин-2/1п!ег1еикт-2 IL-2 Макрофаги, Т-лимфоциты • Активирует макрофаги, Т-лимфоциты

Интерлейкин-4/Inter1eukin-4 IL-4 Т-лимфоциты • Хемоаттрактант для фибробластов • Стимулирует синтез коллагена и фибронектина

Интерлейкин-8/Interleukin-B IL-8 Макрофаги, лимфоцш^, лаброциты • Усиливает адгезию, хемотаксис и дегрануляцию нейтрофилов • Инициирует эпителизацию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фисенко Наталья Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.Н., Алябьева Ж.Ю., Амиров А.Н. и др. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Егорова Е.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 824 с.

2. Алексеев И.Б., Страхов В.В., Мельникова Н.В. и др. Изменения фиброзной оболочки глаза у пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой // Национальный журнал глаукома. - 2016. -Т. 15. - №1. - С. 13-24.

3. Анисимов С.И., Анисимова С.Ю., Ларионов Е.В. и др. Экспериментальные и клинические исследования коллагенового дренажа для антиглаукоматозных операций // РМЖ. Клиническая офтальмология. -2006. - Т. 7. - №2. - С. 73-76.

4. Анисимова С.Ю., Анисимов С.И., Рогачева И.В. и др. Новый нерассасываемый коллагеновый дренаж для повышения эффективности непроникающей глубокой склерлимбэктомии // Глаукома. - 2003. - №1. - С. 19-23.

5. Асратян Г.К. Разработка дифференцированного подхода к дренажной хирургии первичной открытоугольной глаукомы: дисс. канд. мед. наук: 14.01.07 / М., 2015. - 112 с.

6. Багров С.Н., Ронкина С.Н., Балашова Н.Х. и др. Экспериментально-клиническое обоснование коллагенопластики // Офтальмохирургия. - 1991. - №4. - С. 48-55.

7. Бакунина Н.А. Комбинированное хирургическое лечение некоторых форм рефрактерной глаукомы: дисс. канд. мед. наук: 14.01.07 / М., 2006. - 153 с.

8. Баранов И.Я., Борцов В.Н., Константинова Л.М. О способе повышения эффективности антиглаукомных операций // Вестник офтальмологии. -1991. - Т. 107. - №3. - С. 9-13.

9. Батманов Ю.Е., Зиангирова Г.Г., Колесникова Л.Н. и др. Экспериментальное изучение применения цитостатиков и кортикостероидов на коллагеновом имплантате в хирургии глаукомы // Вестник офтальмологии. - 1996. - Т. 112. - №6. - С.14-16.

10. Бунин А.Я., Бабижаев М.А., Супрун А.В. Об участии процессов перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаза при открытоугольной глаукоме // Вестник офтальмологии. - 1985. - Т. 101. -№2. - С. 13-16.

11. Джалиашвили О.А., Жданова Л.В. Новый хирургический метод лечения терминальной неоваскулярной глаукомы с болевым синдромом // Офтальмохирургия. - 1993. - №3. - С. 18-22.

12. Евстигнеева Ю.В. Коллагенодренирование в хирургии рефрактерной глаукомы // Вестник офтальмологии. - 2011. - Т. 127. - №1. - С. 36-38.

13. Еричев В.П., Егоров Е.А. О патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т. 130. - №6. - С. 98-105.

14. Зубарева Л.Н., Овчинникова А.В., Зелянина Е.В. Коллагенопластика фильтрационной зоны как метод устранения длительной гипотонии после антиглаукомной операции // Новое в офтальмологии. - 1992. - №2. - С. 3536.

15. Истранов Л.П., Абоянц Р.К., Белозерская Г.Г. Местные гемостатические средства на основе коллагена // Фармация. - 2007. - №7. - С. 29-32.

16. Истранов Л.П., Истранова Е.В. Коллаген: состав, свойства, направление использования в технологии лекарств // Фармация. - 1984. - № 5. - С. 76-79.

17. Истранова Е.В., Абоянц Р.К., Истранов Л.П. Антимикробная активность коллагеновых губок // Фармация. - 2011. - № 1. - С. 34-37.

18. Карлсон Б.М. Регенерация: пер. с англ. / М.: Наука, 1986. - 296 с.

19. Краснов М.М. Микрохирургия глауком / 2-е издание. - М.: Медицина, 1980.

- 248 с.

20. Лебедев О.И. Концепция избыточного рубцевания тканей глаза после антиглаукоматозных операций // Вестник офтальмологии. - 1993. - Т. 109. -№ 1. - С. 36-39.

21. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник (в 2 т.) / 3-е издание, испр. и доп.

- М.: ГЕОТАР Медиа, 2006. - Т. 1.- 752 с.

22. Лихванцева В.Г., Фролов М.А., Кузьмин К.А. и др. Иммуногистохимическая экспрессия основного белка миелина в тканях глаза при терминальной глаукоме // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2016. - Т. 16. - №3. - С. 44-49.

23. Лоскутов И.А. Моделирование фильтрационных подушек // Глаукома. -2010. - №2. - С. 30-37.

24. Нестеров А.П. Глаукома / 2-е издание, перераб. - М.: Медицинское информационное агентство, 2014. - 360 с.

25. Нестеров А.П., Алексеев В.Н., Алексеев И.Б. и др. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей / под ред. Егорова Е.А., Астахова Ю.С., Еричева В.П. / 3-е издание, испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 456 с.

26. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия / 2-е издание, перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 288 с..

27. Петров С.Ю. Система пролонгации гипотензивного эффекта антиглаукомных операций: дисс. д-ра мед. наук: 14.01.07 / М., 2017. - 317 с.

28. Петров С.Ю., Ловпаче Дж.Н., Лоскутов И.А. и др. Влияние местной гипотензивной терапии на состояние тканей переднего отрезка глаза и исход фистулизирующей хирургии глауком // Офтальмологические ведомости. - 2017. - Т. 10. - №4. - С. 41-47.

29. Самохина Н.И., Кочергин С.А., Алексеев И.Б. Диагностическое значение протеомного анализа жидкости передней камеры глаза при катаракте, первичной открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативном синдроме // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2017. - №1. - С. 13-17.

30. Сандбо Н., Смольянинова Л.В., Орлов С.Н. и др. Регуляция дифференцировки и функционирования миофибробластов сигнальной системой цитоскелета // Успехи биологической химии. - 2016. - Т. 56. - С. 259-282.

31. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека: учебник / 2-е издание, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1997. - 608 с.

32. Свирин А.В., Милованова З.П., Истранов Л.П. и др. Экспериментальная оценка имплантации препаратов на основе коллагена в теноново пространство глаза // Сб. науч. тр. «Физиология и патология внутриглазного давления». - 1987. - С. 114-121.

33. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / М.: Медицина, 1981. - 312 с.

34. Сомова Л.М., Плехова Н.Г., Гончарук Ю.Н. и др. Сравнительная характеристика кислородзависимой и нитроксидобразующей ферментных систем макрофагов при стафилококковой и листериозной инфекциях // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56. - №3. - С. 372-379.

35. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: учебник / 4-е изд., стереотип. -М.: Медицина, 1995. - 688 с.

36. Фролов М.А., Лихванцева В.Г., Ковеленова И.В. и др. Роль антител к основному белку миелина в нарушении гидродинамики при первичной открытоугольной глаукоме // Вестник офтальмологии. - 2017. - Т. 133. -№3. - С. 37-43.

37. Ходжаев Н.С., Ганковская Л.В., Нерсесов Ю.Э. и др. Клинико-патогенетическое обоснование использования коллагеновых имплантатов в хирургии первичной открытоугольной глаукомы // Бюллетень СО РАМН. -2009. - Т. 29. - №4. - С. 56-61.

38. Шехтер А.Б., Гуллер А.Е., Истранов Л.П. и соавт. Морфология коллагеновых матриксов для тканевой инженерии (биосовместимость, биодеградация, тканевая реакция) // Архив патологии. - 2015. - №6. - С. 2938.

39. Ярилин А.А. Иммунология: учебник / М.: ГЭОТАР Медиа, 2010. - 752 с.

40. Abrams-Tobe L., Abuswider S.A., Acosta J. et al. Glaucoma / eds. Shaarawy T.M., Sherwood M.B., Hitchings R.A. / 2nd edition - Philadelphia: Saunders, 2015 - 1416 p.

41. Anand N., Arora S., Clowes M. Mitomycin C augmented glaucoma surgery: evolution of filtering bleb avascularity, transconjunctival oozing, and leaks // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90. - №2. - P. 175-180.

42. Arvanitidis A., Bager C.L., Bay-Jensen A.C. et al. Biochemistry of collagens, laminins and elastin. Structure, function and biomarkers / ed. Karsdal M.A. -Cambridge: Academic Press, 2016 - 272 p.

43. Atala A. Regeneration of urologic tissues and organs // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 181-210.

44. Barbul A., Sisto D., Rettura G. et al. Thymic inhibition of wound healing: abrogation by adult thymectomy // J. Surg. Res. - 1982. - Vol. 32. - №4. - P. 338342.

45. Baudouin C. Mechanisms of failure in glaucoma filtering surgery: a consequence of antiglaucomatous drugs? // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. - 1996. - Vol. 16. -№1. - P. 29-41.

46. Baudouin C., Pisella P.J., Fillacier K. et al. Ocular surface inflammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs: human and animal studies // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106. - №3. - P. 556-563.

47. Becquet F., Goldschild M., Moldovan M.S. et al. Histopathological effects of topical ophthalmic preservatives on rat corneoconjunctival surface // Curr. Eye Res. - 1998. - Vol. 17. - №4. - P. 419-425.

48. Blanco A.A., Bagnasco L., Bagnis A. et al. Terminology and guidelines for glaucoma (European Glaucoma Society) / 4th edition - Savona: PubliComm, 2014. - 195 p.

49. Boccaccini A.R., Blaker J.J. Bioactive composite materials for tissue engineering scaffolds // Expert. Rev. Med. Devices. - 2005. - Vol. 2. - №3. - P. 303-317.

50. Broadway D.C., Bates A.K., Lightman S.L., et al. The importance of cellular changes in the conjunctiva of patients with uveitic glaucoma undergoing trabeculectomy // Eye (Lond). - 1993. - Vol. 7. - Pt 4 - P. 495-501.

51. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. I. The conjunctival cell profile // Arch. Ophthalmol. -1994. - Vol. 112. - №11. - P. 1437-1445.

52. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery // Arch. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 112. - №11. - P. 1446-1454

53. Broughton G., Janis J.E., Attinger C.E. The basic science of wound healing // Plast. Reconstr. Surg. — 2006. — Vol. 117. - № 7 (Suppl.). — P. 12S-34S.

54. Cairns J.E. Trabeculectomy. Preliminary report of a new method // Am. J. Ophthalmol. - 1968. - Vol. 66. - №4. - P. 673-679.

55. Chan B.P., Hui T.Y., Chan O.C. et al. Photochemical cross-linking for collagenbased scaffolds: a study on optical properties, mechanical properties, stability, and hematocompatibility // Tissue Eng. - 2007. - Vol. 13. - №1. - P. 73-85.

56. Chan B.P., Leong K.W. Scaffolding in tissue engineering: general approaches and tissue-specific considerations // Eur. Spine J. - 2008. - Vol. 17. - Suppl. 4. -P. 467-479.

57. Chen H.S., Ritch R., Krupin T. et al. Control of filtering bleb structure through tissue bioengineering: an animal model // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. Vol. 47. - №12. - P. 5310-5314.

58. Cheng J.W., Cheng S.W., Cai J.P. et al. Systematic overview of the efficacy of nonpenetrating glaucoma surgery in the treatment of open angle glaucoma // Med. Sci. Monit. - 2011. - Vol. 17. - №7. - P. RA155-163.

59. Cillino S., Casuccio A., Di Pace F. et al. Biodegradable collagen matrix implant versus mitomycin-C in trabeculectomy: five-year follow-up // BMC Ophthalmol.

- 2016. - Vol. 16. - P. 24-34.

60. Cillino S., Di Pace F., Cillino G. et al. Biodegradable collagen matrix implant vs mitomycin-C as an adjuvant in trabeculectomy: a 24-month, randomized clinical trial // Eye (Lond). - 2011. - Vol. 25. - №12. - P. 1598-1606.

61. Coca-Prados M. The blood-aqueous barrier in health and disease // J. Glaucoma.

- 2014. - Vol. 23. - №8 (Suppl. 1) - P. S36-S38.

62. Compton C.C., Butler C.E., Yannas I.V. et al. Organized skin structure is regenerated in vivo from collagen-GAG matrices seeded with autologous keratinocytes // J. Invest. Dermatol. - 1998. - Vol. 110. - №6. - P. 908-916.

63. Costa V.P., Spaeth G.L., Eiferman R.A., et al. Wound healing modulation in glaucoma filtration surgery // Ophthalmic Surg. - 1993. - Vol. 24. - № 3. - P. 152-170.

64. Crowston J.G., Akbar A.N., Constable P.H. et al. Antimetabolite-induced apoptosis in Tenon's capsule fibroblasts // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. -Vol. 39. - №2. - P. 449-454.

65. Cunha-Vaz J., Bernardes R., Lobo C. Blood-retinal barrier // Eur. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 21. - №6 (Suppl. 6). - P. 3-9.

66. Dada T., Kusumesh R., Bali S.J. et al. Trabeculectomy with combined use of subconjunctival collagen implant and low-dose mitomycin C // J. Glaucoma. -2013. - Vol. 22. - №8. - P. 659-662.

67. Dally L.G., Ederer F., Gaasterland D.E. et al. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 11. Risk factors for failure of trabeculectomy and argon laser trabeculoplasty // Am. J. Ophtalmol. - 2002. - Vol. 134. - № 4. - P. 481-498.

68. Darby I.A., Laverdet B., Bonte F. et al. Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing // Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. - 2014. - Vol. 7. - P. 301-311.

69. Diegelmann R.F., Evans M.C. Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing // Front. Biosci. - 2004. - Vol. 9. - №1. - P. 283-289.

70. Gabbiani G., Ryan G.B., Majne G. Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction // Experentia. -1971. - Vol. 27. - №5. - P. 549-550.

71. Henry G., Garner W.L. Inflammatory mediators in wound healing // Surg. Clin. North Am. - 2003. - Vol. 83. - №3. - P. 483-507.

72. Heuer D.K., Barton K., Grehn F. Consensus on definitions of success, in: World glaucoma association guidelines on design and reporting of glaucoma surgical

trials / eds. Shaarawy T.M., Sherwood M.B., Grehn F. / Amsterdam: Kugler publications, 2009. - P. 15-24.

73. Hinz B., Celleta G., Tomasek J.J. et al. Alpha-smooth muscle actin expression upregulates fibroblast contractile activity // Mol. Biol. Cell. - 2001. - Vol. 12. -№9. - P. 2730-2741.

74. Hinz B., Gabbiani G. Mechanisms of force generation and transmission by myofibroblasts // Curr. Opin. Biotechnol. - 2003. - Vol. 14. - №5. - P. 538-546.

75. Hsu W.C., Ritch R., Krupin T. et al. Tissue bioengineering for surgical bleb defects: an animal study // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 246. - №5. - P. 709-717.

76. Hsu W.C., Spilker M.H., Yannas I.V. et al. Inhibition of conjunctival scarring and contraction by a porous collagen-glycosaminoglycan implant // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41. - №9. - P. 2404-2411.

77. Jaenen N., Baudouin C., Pouliquen P. et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications // Eur. J. Ophthalmol. -2007. - Vol. 17. - № 3. - P. 341-349.

78. Kaufman H.E., Steinemann T.L., Lehman E. et al. Collagen-based drug delivery and artificial tears // J. Ocul. Pharmacol. - 1994. - Vol. 10. - №1. - P. 17-27.

79. Khaw P.T., Doyle J.W., Sherwood M.B. et al. Prolonged localized tissue effects from 5-minute exposures to fluorouracil and mitomycin C // Arch. Ophthalmol. -1993. - Vol. 111. - №2. - P. 263-267.

80. Kinner B., Capito R.M., Spector M. Regeneration of articular cartilage // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 91-123.

81. Kumar V., Abbas A. K., Fausto N. et al. Robbins Basic Pathology / 8 th edition -Philadelphia: Saunders, 2007. - 960 p.

82. Kurkinen M., Vaheri A., Roberts P.J. et al. Sequential appearance of fibronectin and collagen in experimental granulation tissue // Lab. Invest. - 1980. - Vol. 43. -№1. - P. 47-51.

83. Langer R., Vacanti J.P. Tissue engineering // Science. - 1993. - Vol. 260. -№5110. - P. 920-926.

84. Lawrence W.T., Diegelmann R.F. Growth factors in wound healing // Clin. Dermatol. - 1994. - Vol. 12. - №1. - P. 157-169.

85. Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients // J. Glaucoma. - 2008. - Vol. 17. - № 5. - P. 350-355.

86. Marey H.M., Mandour S.S., Ellakwa A.F. Subscleral trabeculectomy with mitomycin-C versus ologen for treatment of glaucoma // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 29. - №3. - P. 330-334.

87. Mendrinos E., Mansouri K., Mermoud A. et al. Long-term results of deep sclerectomy with collagen implant in exfoliative glaucoma // J. Glaucoma. -2009. - Vol. 18. - №5. - P. 361-367.

88. Mermoud A. Sinusotomy and deep sclerectomy // Eye (Lond.). - 2000. - Vol. 14. - Pt 3B. - P. 531-535.

89. Mistry A.S., Mikos A.G. Tissue engineering strategies for bone regeneration // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 1-22.

90. Miyashita H., Shimmura S., Kobayashi H. et al. Collagen-immobilized poly(vinyl alcohol) as an artificial cornea scaffold that supports a stratified corneal epithelium // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2006. - Vol. 76. - №1.

- P. 56-63.

91. Mulberger R.D., Carmichael P.L. Experimental implants of collagen sponge material in rabbit eyes // Am. J. Ophthalmol. - 1962. - Vol. 54. - №1. - P. 19-20.

92. Murphy G.F., Orgill D.P., Yannas I.V. Partial dermal regeneration is induced by biodegradable collagen-glycosaminoglycan grafts // Lab. Invest. - 1990. - Vol. 62. - №3. - P. 305-313.

93. Niederkorn, J.Y. Mechanisms of immune privilege in the eye and hair follicle // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2003. - Vol. 8. - №2. - P. 168-172.

94. Nilforushan N., Yadgari M., Falavarjani K.G. Evaluation of subconjunctival Oculusgen implantation as an adjunct to trabeculectomy // Iranian J. Ophthalmol.

- 2010. - Vol. 22. - №2. - P. 55-62.

95. O'Brien F.J. Biomaterials and scaffolds for tissue engineering // Materials Today.

- 2011. - Vol. 14. - №3. - P. 88-95.

96. Papaconstantinou D., Georgalas I., Karmiris E. et al. Trabeculectomy with OloGen versus trabeculectomy for the treatment of glaucoma: a pilot study // Acta Ophthalmol. - 2010. - Vol. 88. - №1. - P. 80-85.

97. Park J.E., Barbul A. Understanding the role of immune regulation in wound healing // Am. J. Surg. - 2004. - Vol. 187. - №5 (Suppl.1). - P. S11-S16.

98. Perez C.I., Mellado F., Jones A. et al. Trabeculectomy combined with collagen matrix implant (Ologen) // J. Glaucoma. - 2017. - Vol. 26. - №1. - P. 54-58.

99. Pisella P.J., Pouliquen P., Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication // Br. J. Ophthalmol. -2002. - Vol. 86. - № 4. - P. 418-423.

100. Postlethwaite A.E., Kang A.H. Collagen- and collagen peptide-induced chemotaxis of human blood monocytes // J. Exp. Med. - 1976. - Vol. 143. - №6. - P. 1299-1307.

101. Rabkin-Aikawa E., Mayer J.E., Schoen F.J. Heart valve regeneration // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 141-179.

102. Ramasastry S.S. Acute wounds // Clin. Plast. Surg. — 2005. — Vol. 32. -№2. — P. 195-208.

103. Richardson M. Acute wounds: an overview of the physiological healing process // Nurs. Times. — 2004. — Vol. 100. - № 4. — P. 50-53.

104. Richter G.M., Coleman A.L. Minimally invasive glaucoma surgery: current status and future prospects // Clin. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 10. - P. 189-206.

105. Robson M.C., Steed D.L., Franz M.G. Wound healing: biologic features and approaches to maximize healing trajectories // Curr. Probl. Surg. - 2001. -Vol. 38. - № 2. - P. 72-140.

106. Rosentreter A., Gaki S., Cursiefen C. et al. Trabeculectomy using mitomycin C versus an atelocollagen implant: clinical results of a randomized trial and histopathologic findings // Ophthalmologica. - 2014. - Vol. 231. - №3. -P. 133-140.

107. Ruszczak Z., Friess W. Collagen as a carrier for on-site delivery of antibacterial drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2003. - Vol. 55. - №12. - P. 16791698.

108. Saika S. TGF-p pathobiology in the eye // Lab. Invest. - 2006. - Vol. 86. -№2. - P. 106-115.

109. Sano A., Maeda M., Nagahara S. et al. Atelocollagen for protein and gene delivery // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2003. - Vol. 55. - №12. - P. 1651-1677.

110. Schwartz K, Budenz D. Current management of glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 15. - №2. - P. 119-126.

111. Schwartz K.S., Lee R.K., Gedde S.J. Glaucoma drainage implants: a critical comparison of types // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 17. - №2. -P. 181-189.

112. Senthil S., Rao H.L., Babu J.G. et al. Comparison of outcomes of trabeculectomy with mitomycin C vs. ologen implant in primary glaucoma // Indian J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 61. - № 7. - P. 338-342.

113. Shaarawy T., Nguyen C., Schnyder C. et al. Comparative study between deep sclerectomy with and without collagen implant: long term follow up // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88. - №1. - P. 95-98.

114. Shah A., Brugnano J., Sun S. et al. The development of a tissue-engineered cornea: biomaterials and culture methods // Pediatr. Res. - 2008. - Vol. 63. - №5. - P. 535-544.

115. Sheridan C.M., Unger W.G., Ayliffe W. et al. Macrophages during fibrosis following scleral fistulising surgery in a rat model // Curr. Eye Res. - 1996. -Vol. 15. - № 5. - P. 559-568.

116. Sherwood M.B., Grierson I., Millar L. et al. Long-term morphologic effects of antiglaucoma drugs on the conjunctiva and Tenon's capsule in glaucomatous patients // Ophthalmology. - 1989. - Vol. 96. - №3. - P. 327-335.

117. Shu D.Y., Lovicu F.J. Myofibroblast transdifferentiation: the dark force in ocular wound healing and fibrosis // Prog. Retin. Eye Res. - 2017. - Vol. 60. - P. 44-65.

118. Sidney L.E., McIntosh O.D., Hopkinson A. Phenotypic change and induction of cytokeratin expression during in vitro culture of corneal stromal cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - Vol. 56. - №12. - P. 7225-7235.

119. Strecker-McGraw M.K., Jones T.R., Baer D.G. Soft tissue wounds and principles of healing // Emerg. Med. Clin. North Am. — 2007. — Vol. 25. - № 1.

— P. 1-22.

120. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and metaanalysis // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - №11. - P. 2081-2090.

121. Thinda S., Wright H.V., Mawn L.A. Integra bilayer matrix wound dressing closure of large periorbital traumatic wound // Arch. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130. - №2. - P. 217-219.

122. Velnar T., Bailey T., Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms // J. Int. Med. Res. - 2009. - Vol. 37. -№5 - P. 1528-1542.

123. Verma P., Fawcett J. Spinal cord regeneration // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 43-66.

124. Watson P.G., Barnett F. Effectiveness of trabeculectomy in glaucoma // Am. J. Ophthalmol. - 1975. - Vol. 79. - №5. - P. 831-845.

125. Whikehart D.R. Biochemistry of the eye / 2nd edition - Philadelphia: Butterworth-Heinemann, 2003. - 512 p.

126. Wimmer I., Welge-Luessen U., Picht G. et al. Influence of argon laser trabeculoplasty on transforming growth factor-beta 2 concentration and bleb scarring following trabeculectomy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2003. - Vol. 241. - № 8. - P. 631-636.

127. Witte M.B., Barbul A. General principles of wound healing // Surg. Clin. North Am. - 1997. - Vol. 77. - № 3. — P. 509-528.

128. Witte M.B., Barbul A. Role of nitric oxide in wound repair // Am. J. Surg.

- 2002. - Vol. 183. - №4. - P. 406-412.

129. Wolter J.R., Meyer R.F. Sessile macrophages forming clear endothelium-like membrane on inside of successful keratoprosthesis // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1984. - Vol. 82. - P. 187-202.

130. Yannas I.V., Lee E., Orgill D.P. et al. Synthesis and characterization of a model extracellular matrix that induces partial regeneration of adult mammalian skin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86. - №3. - P. 933-937.

131. Yannas I.V., Tzeranis D.S., Harley B.A. Biologically active collagen-based scaffolds: advances in processing and characterization // Phil. Trans. R. Soc. A. -2010. - Vol. 368. - P. 2123-2139.

132. Zelefsky J.R., Hsu W.C., Ritch R. Biodegradable collagen matrix implant for trabeculectomy // Expert Rev. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 3. - №6. - P. 613617.

133. Zhang M., Yannas I.V. Peripheral nerve regeneration // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - Vol. 94. - P. 67-89.