Некоторые патогенетические факторы развития фиброза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки у пациентов с эндокринной офтальмопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Таскина Елизавета Сергеевна

• Таскина Елизавета Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Таскина Елизавета Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

1.1. Патогенез повреждения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки

1.2. Морфофункциональная характеристика орбитальных фибробластов

1.3. Роль некоторых сывороточных маркеров в развитии и прогрессии эндокринной офтальмопатии

1.4. Современные методы диагностики и лечения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследования и общая характеристика материала

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Уровень антител к рецептору тиреотропного гормона, интерлейкинов-17, -23 при различных фазах активности эндокринной офтальмопатии

3.2. Концентрация сульфатированных гликозаминогликанов, матриксных металлопротеиназ-1, -13 и их тканевого ингибитора 1 типа у больных с эндокринной

офтальмопатией

3.3. Содержание ВВ-изоформы тромбоцитарного фактора роста у пациентов с разной активностью эндокринной офтальмопатии

3.4. Концентрация растворимой формы молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 при эндокринной офтальмопатии

3.5. Корреляционные взаимоотношения между изучаемыми лабораторными показателями

3.6. Диагностическая модель активной фазы эндокринной офтальмопатии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AHT AT3 rKC MK3P

MPT

KT

OKT

T4 CB06.

TTr

3on

a -SMA (a-smooth muscle actin) CAS (Clinical Activity Score) IGF-1 (insulin-like growth factor-1) IGF-1R (insulin-like growth factor-1 receptor)

IFN-y (interferon- y) IL (interleukin)

IL-17R (interleukin-17 receptor) GAG (glycosaminoglycans) HU (Hounsfield units) MHC (major histocompatibility complex)

MMP (matrix metalloproteinases) PDGF (platelet-derived growth factor)

аутоиммунный тиреоидит диффузный токсический зоб глюкокортикостероиды минимальная клинически значимая разница

магнито-резонансная томографии компьютерная томография оптическая когерентная томография свободный тироксин тиреотропный гормон эндокринная офтальмопатия а - гладкомышечный актин шкала клинической активности инсулиноподобный фактор роста - 1 рецептор к инсулиноподобному фактору роста - 1 интерферон-у интерлейкин

рецептор к интерлейкину

гликозаминогликаны

единицы Хаунсфилда

главный комплекс

гистосовместимости

матриксные металлопротеиназы

тромбоцитарный фактор роста

PDGF-R (platelet-derived growth рецептор для тромбоцитарного

factor - receptor)

PPAR-y (peroxisome proliferator-

activated receptor-y)

PGE2 (prostaglandin)

sICAM-1 (soluble intercellular

adhesion molecule-1)

sVCAM-1 (soluble vascular cell

adhesion molecule-1)

TIMP (tissue inhibitor of

metalloproteinases)

TGF-P (transforming growth factor-P)

Th17 (T-helper 17 cells)

Thy-1 (Thymocyte antigen-1)

Thy1+ Thy1-

TNF-a (tumor necrosis factor-a) TSAbs (thyroid stimulating antibodies)

TSHR (thyroid-stimulating hormone receptor)

VLA-4 (very late antigen-4)

фактора роста

рецептор, активирующий

пролиферацию пероксисом простагландин Е2

растворимая форма молекулы межклеточной адгезии-1 растворимая форма молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 тканевой ингибитор металлопротеиназ

трансформирующий фактор роста-Р T-хелперы 17 типа антиген тимоцитов-1

субполуляция орбитальных

фибробластов или миофибробластов (СD90+)

субполуляция орбитальных

фибробластов или преадипоцитов ^90-)

фактор некроза опухолей-а

антитела к рецептору тиреотропного

гормона

рецептор к тиреотропному гормону интегрин а4р1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые патогенетические факторы развития фиброза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки у пациентов с эндокринной офтальмопатией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - заболевание орбиты, которое характеризуется хроническим прогрессирующим аутоиммунным воспалением ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц [6, 31, 54, 59, 77, 79]. Особенностью является выраженная взаимосвязь иммуномедиаторного поражения структур орбиты с тканями щитовидной железы (диффузный токсический зоб (болезнь Грэйвса), аутоиммунный тиреоидит) часто на фоне нарушенного тиреоидного статуса [6, 54]. В 1518,5% случаев данная патология возникает на фоне эутиреоза [7]. Клинически значимые симптомы возникают у 20-50% больных, а возможность утраты зрения возникает у 3-6%, вследствие оптической нейропатии и/или поражении роговицы [6, 14, 54].

Заболевание проходит в своем развитии последовательные стадии от отека и инфильтрации мягких тканей орбиты до развития фиброза и характеризуется хроническим рецидивирующим течением с широким спектром клинических симптомов [14, 31]. При формировании обширных зон фиброза происходит деформация и нарушение сократительной функции экстраокулярных мышц [11]. Клинически это проявляется в виде развития ограничения объема движения глазных яблок, страбизма, стойкого экзофтальма и диплопии [6, 77, 79].

Патогенез и триггерные факторы развития фиброза мягких ретробульбарных тканей при ЭОП в настоящее время остаются актуальными для изучения [120, 137, 150]. Кроме того, остается открытым вопрос об этиологии активации фибробластов орбиты [77, 132]. Активность ЭОП индивидуальна и зависит от большого числа факторов. У одних пациентов заболевание имеет бурное течение с быстрым фиброзированием мягких

ретробульбарных тканей, у других же возможно саморазрешение на фоне коррекции тиреоидного статуса [6, 31, 54, 59, 77, 79].

Фиброгенез тканей представляет собой многофакторный процесс, включающий сложные взаимодействия между различными типами клеток [134, 175, 210]. При ЭОП ключевую роль в патогенезе отводят орбитальным фибробластам, которые экспрессируют на своей поверхности патологические рецепторы к тиреотропному гормону (TSHR - thyroid stimulating hormone receptor) [1, 98]. Становясь активированными, они избыточно синтезируют коллаген, гликозаминогликаны, фибронектин и другие компоненты межклеточного матрикса, распад которых обеспечивается специальными ферментами группы катепсинов - матриксными металлопротеиназами (ММР

- matrix metalloproteinases) [76, 86, 132, 146]. Их протеолитическая активность регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP

- tissue inhibitor of metalloproteinases) [67, 72, 81, 134, 144].

Мощным митогеном для клеток мезенхимального происхождения, включая фибробласты, является тромбоцитарный фактор роста (PDGF -platelet-derived growth factor), синтезируемый моноцитами, макрофагами и тучными клетками. Под влиянием данного ростового фактора увеличивается синтез компонентов матрикса перицелюлярного пространства соединительной ткани [66, 153].

В патогенезе аутоиммунных заболеваний важное значение имеют интерлейкины-17 и -23 (IL-17, IL-23). IL-17 не только ускоряет пролиферацию мезенхимальных клеток, но также увеличивает их миграцию, подвижность и дифференцировку [115, 123]. Отмечен профибротический эффект IL-17 при ЭОП [120]. Предполагается, что IL-23 участвует в поддержании функциональной активности Т-хелперов-17 [189]. Патогенетическое значение данных иммунологических показателей при ЭОП изучено не в полной мере.

Иммуномедиаторное повреждение тканей в орбите приводит к активации эндотелия сосудов [24, 35, 100]. Активированные эндотелиальные

клетки, а также орбитальные фибробласты экспрессируют молекулы адгезии, детерминирующие смену активной фазы воспаления в хроническую [24, 83, 145]. Адгезивные белки из класса Е-селектинов рассматриваются как лабораторные маркеры воспалительного процесса при различных заболеваниях [22, 24, 28, 35, 88, 101]. При этом влияние растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1 - soluble intercellular adhesion molecule-1) на течение и прогноз ЭОП достаточно хорошо изучено, в том время как исследования по значению растворимой формы молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 (sVCAM-1 - soluble vascular cell adhesion molecule-1) немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [100, 114, 191].

Таким образом, изучение триггерных точек фиброгенеза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки может раскрыть новые патогенетические механизмы ЭОП и дать дополнительные диагностические критерии для прогнозирования клинического течения заболевания и подбора индивидуальной терапевтической тактики.

Цель исследования: раскрыть некоторые закономерности фиброгенеза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при эндокринной офтальмопатии.

Задачи исследования:

1. Оценить уровень интерлейкинов-17, -23 (IL-17, IL-23) и антител к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) у пациентов с эндокринной офтальмопатией (ЭОП) разных фаз активности.

2. Изучить содержание сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG), матриксных металлопротеиназ-1, -13 (MMP-1, MMP-13) и их тканевого ингибитора 1 типа (TIMP-1) при различных фазах активности ЭОП.

3. Оценить концентрацию ВВ-изоформы тромбоцитарного фактора роста (PDGF-BB) и растворимой формы молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 (sVCAM-1) в исследуемой группе пациентов.

4. Проанализировать влияние пульс-терапии глюкокортикостероидами на динамику уровня изучаемых лабораторных показателей при ЭОП.

5. Разработать диагностическую модель активной фазы ЭОП. Научная новизна

Показано, что у пациентов с активной фазой ЭОП увеличена концентрация 1Ь-17 и TSAbs в сыворотке крови. После проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами содержание данных показателей значительно снижается, а в неактивную фазу заболевания достигает референсных границ контрольной группы. Уровень 1Ь-23 повышен только в неактивную фазу заболевания в стадии фиброза мягких ретробульбарных тканей.

Впервые выявлен дисбаланс между содержанием ММР-13 и Т1МР-1 при разных фазах активности ЭОП. Активная фаза заболевания характеризуется повышенным уровнем ММР-13 и Т1МР-1 в сыворотке крови. После лечения глюкокортикостероидами уменьшается концентрация ММР-13, в то время как содержание Т1МР-1 не изменяется. В неактивную фазу болезни уровень ММР-13 повышен, а Т1МР-1 соответствует референсным значениям группы контроля. Продемонстрировано, что содержание sGAG в сыворотке крови повышено у пациентов с ЭОП, независимо от фазы активности заболевания.

Обнаружена повышенная концентрация PDGF-BB в сыворотке крови в активную фазу ЭОП. Пульс-терапия глюкортикостероидами не полностью ингибирует повышенный уровень данного ростового фактора. При угасании иммуномедиаторного воспаления в орбите PDGF-BB соответствует значениям контрольной группы. Установлено, что содержание sVCAM-1 повышено у пациентов с ЭОП, независимо от фазы активности аутоиммунного воспаления в орбите.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты исследования расширяют имеющиеся сведенья о фиброгенезе экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП.

Раскрыта роль TSAbs, ГЬ-17 и IL-23 в различные фазы активности иммуномедиаторного воспаления в орбите. Выявлен дисбаланс в системе «ММР-13 - Т1МР-1» в разные фазы активности ЭОП с преобладанием деструкции компонентов межклеточного матрикса. Дополнены патогенетические механизмы влияния пульс-терапии

глюкокортикостероидами при данном заболевании.

Разработаны новые лабораторные критерии, характеризующие наличие и/или активность ЭОП. Активная фаза заболевания сопровождается повышением уровня ГЬ-17 выше 3,5 пг/мл, TSAbs выше или равным 1,5 МЕд/л, ММР-13 выше 60 нг/мл, Т1МР-1 выше 105 нг/мл и PDGF-BB выше или равным 1200 пг/мл в сыворотке крови. По уровню sGAG в сыворотке крови можно косвенно судить о степени деструкции компонентов межклеточного матрикса. Предложены дополнительные лабораторные критерии оценки эффективности иммуносупрессивного действия пульс-терапии глюкокортикостероидами, основанные на совместном определении содержания 1Ь-17 и TSAbs в сыворотке крови до и во время лечения.

На основе полученных данных с использованием дискриминантного анализа Фишера рассчитана диагностическая модель активной фазы ЭОП, содержащая показатели TSAbs, ГЬ-17, ММР-13 и PDGF-BB в сыворотке крови (патент на изобретение № 2687082 от 24.09.2018).

Полученные данные позволяют улучшить раннюю диагностику активной фазы ЭОП, оптимизировать подходы к наблюдению и выбору индивидуальной терапевтической тактики.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр патологической физиологии, офтальмологии, госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», а также внедрены в лечебно-диагностическую практику эндокринологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница №1» г. Читы.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования основана на научных трудах отечественных и зарубежных авторов в области изучения патогенетических механизмов поражения экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при эндокринной офтальмопатии. Для решения поставленных задач были проведены клинические, лабораторные, инструментальные методы обследования пациентов на базе отделения эндокринологии ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница» г. Читы и ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Полученные в ходе исследования результаты подвергались статистической обработке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В различные фазы активности ЭОП изменяется концентрация некоторых иммунологических показателей в сыворотке крови: активная фаза болезни характеризуется повышенным уровнем TSAbs и 1Ь-17. При угасании иммуномедиаторного воспаления в орбите значение данных показателей соответствует референсным границам контрольной группы, а содержание 1Ь-23 увеличено.

2. Развитию фиброза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП способствует наличие дисбаланса в системе «ММР-13 и Т1МР-1» с преобладанием деструкции компонентов межклеточного матрикса.

3. Пульс-терапия глюкокортикостероидами снижает продукцию TSAbs и 1Ь-17, оказывая иммуносупрессивное действие при ЭОП. Метилпреднизолон обладает слабым ингибирующим влиянием на чрезмерную продукцию Т1МР-1, бОЛО, РООБ-ББ и бУСЛМ-1 в активную фазу заболевания.

4. На основании определения концентрации ТБЛЬб, 1Ь-17, ММР-13 и РООБ-ВВ в сыворотке крови построена модель с высокой точностью диагностирующая активную фазу ЭОП.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов работы обусловлена системной проработкой проблемы, достаточным объемом исследуемой выборки, использованием современных лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов, а также применением адекватных поставленным задачам методов статистического анализа

Апробация результатов исследования

Результаты исследования доложены на заседании Проблемной комиссии по медико-биологическим наукам ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия»; Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские технологии и оборудование» (Чита, 2017); Всероссийском научном форуме студентов и молодых ученых с международным участием «Студенческая наука - 2018» (СПб., 2018); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», посвященной 65-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2018); Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские технологии и оборудование» (Чита, 2018); Международном молодёжном форуме «Неделя науки - 2018», посвященному 80-летнему юбилею Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2018); XVIII Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Медицина завтрашнего дня» (Чита, 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 - в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, выпускаемых в Российской Федерации, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук». По материалам исследования получен патент на изобретение РФ № 2687082 от 24.09.2018 «Способ ранней диагностики активной фазы эндокринной офтальмопатии».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 20 таблицами. Список литературы содержит 212 источников, из которых 59 отечественных и 153 зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в разработке дизайна и организации проведения исследования. Лично участвовала на всех этапах процесса получения, обработки и интерпретации исходных данных, полученных в ходе исследования. При личном участии автора осуществлялась апробация результатов исследования и подготовка основных публикаций по выполненной работе.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез повреждения экстраокулярных мышц и ретробульбарной

клетчатки

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является хроническим аутоиммунным заболеванием орбиты, которое характеризуется отеком и лейкоцитарной инфильтрацией глазодвигательных мышц и/или ретробульбарной клетчатки с дальнейшим формированием фиброза [7, 31, 54, 59, 77, 79]. Впервые поражение мягких тканей орбиты у больных с диффузным токсическим зобом (болезнь Базедова, болезнь Грейвса) и экзофтальмом описал R. Graves в 1853 году.

Несмотря на более чем полуторавековую историю, этиология и патогенез заболевания остается не в полной мере изученным [6, 51, 76, 79, 132, 173, 204, 205]. Именно поэтому в литературе можно встретить множество синонимов данной патологии: тиреотоксический экзофтальм, тиреоидное заболевание глаз, тиреотропный экзофтальм, офтальмопатия Грейвса, отечный экзофтальм, эндокринный экзофтальм, инфильтративная офтальмопатия, эутиреоидная болезнь Грейвса, нейродистрофический экзофтальм, дистиреоидная офтальмопатия, тиреоид-ассоциированная офтальмопатия, экзофтальмическая офтальмопатия, эутиреоидная офтальмопатия, злокачественный экзофтальм [77, 155, 162, 173, 205]. В отечественной литературе остановились на термине «эндокринная офтальмопатия», при котором аутоиммунный воспалительный процесс в

мягких ретробульбарных тканях может развиться при различном тиреоидном статусе [7, 23, 31, 54, 59].

Согласно данным разных авторов в 80-90% случаев заболевание сочетается с тиреоидной дисфункцией, а в 15-18,5% развивается на фоне эутиреоза (эутиреоидная болезнь Грейвса) [7, 54, 59, 159]. Заболеваемость достигает 14 человек на 100 000 населения или 0,8-1,2% в популяции [7, 54, 59, 141, 159]. Во многих исследованиях доказано, что женщины заболевают ЭОП чаще мужчин [7, 40, 54, 76, 141, 205]. Однако у мужчин и пациентов старше 50 лет болезнь часто протекает в более тяжелой форме [162, 205]. Обнаружено два возрастных пика заболеваемости, имеющие гендерные различия: для мужчин 45-49 лет и 65-69 лет, а для женщин 40-44 года и 60-64 года [31, 54].

В настоящее время ЭОП рассматривается как мультифакториальное заболевание без выявленного триггера в развитии иммуномедиаторного воспаления мягких тканей орбиты. Существуют доказанные факторы риска, способствующие возникновению и прогрессии патологического процесса, к которым относятся курение, стресс, дефицит витамина Д, интоксикация, облучение, неблагоприятные факторы внешней среды, инфекции [54, 59, 76, 79, 132, 162, 179, 182, 211]. Под влиянием данных факторов риска у генетически предрасположенных лиц на мембране орбитальных фибробластов экспрессируются аутоантигены в виде измененных внеклеточных участков рецептора к тиреотропному гормону (TSHR - thyroid stimulating hormone receptor) [3, 113, 205].

В исследовании in vitro было выявлено, что одновременное влияние курения и тканевой гипоксии увеличивало выработку интерлейкина-1 (IL-1 -interleukin-1) и гиалуроной кислоты фибробластами орбиты, что способствовало развитию отека мягких тканей орбиты и усилению адипогенеза [179].

Некоторые авторы предлагают вирусную этиологию возникновения ЭОП [58, 60, 94, 97, 151, 199]. Выявлена активация аутоиммунного

воспалительного процесса в орбите после вспышки гриппа H1N1 в 2010 году [58]. В зарубежной литературе описаны взаимосвязи между возникновением ЭОП и инфицированием ретровирусом, энтеровирусом, вирусом гепатита С и В, парвовирусом В19, хантаан вирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом герпеса [60, 94, 97, 151, 199].

Пациенты с дисфункцией щитовидной железы как с некомпенсированным тиреотоксикозом, так и с гипотиреозом чаще имеют более тяжелую форму болезни [31, 95, 132, 168]. Тиреостатическое лечение и тиреоидэктомия практически не влияют на течение заболевания, в то время как лечение с использованием радиоактивного йода способствует возникновению и прогрессированию ЭОП в 33-39% случаях [79, 132, 162, 198, 201].

В настоящее время существует две теории патогенеза поражения глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки [51]. По мнению одних авторов, инфильтрация мягких орбитальных тканей активированными лейкоцитами связана с перекрестным реагированием антител с рецепторами к тиреотропному гормону на поверхности фибробластов орбиты и тимоцитов на фоне тиреоидной дисфункции [76, 77, 78, 141, 168]. Согласно другой теории, ЭОП рассматривается как самостоятельное заболевание (эутиреоидная болезнь Грейвса), возникающее под влиянием пусковых факторов, при котором у генетически предрасположенных лиц происходит экспрессия антигенов на мембране орбитальных фибробластов с активацией аутоиммунного воспалительного процесса [3, 6, 31].

Проведенные исследования доказывают ключевое значение фибробластов ретробульбарной ткани, у которых обнаружены матричные РНК, кодирующие внеклеточную часть рецептора к тиреотропному гормону (TSHR - thyroid stimulating hormone receptor (thyrotropin receptor)) [1, 48, 98, 103, 155, 173, 188]. TSHR относится к семейству мембранных рецепторов, сопряженных с G-белками. Он содержит две субъединицы: внеклеточную А-субъединицу, связанную через шарнирную область с трансмембральной В-

субъединицей. Зрелый рецептор, благодаря наличию на внеклеточной А-субъединице участков, богатых лейцином (LLRs - leucine rich repeating), имеет высокую аффинность к тиреотропному гормону. Кроме того, эти области обладают высоким сродством и к патологическим антителам к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) [77, 102, 147].

В патогенезе ЭОП важную роль имеют аутоактивные Т-лимфоциты, которые начинают перекрестно реагировать с антигенами, общими как для тканей щитовидной железы, так и для орбиты [51, 77]. В-лимфоциты, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и макрофаги способствуют формированию клеточной инфильтрации экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки [76]. Кроме того, присутствующий при ЭОП антигенспецифический дефект Т-супрессоров ускоряет пролиферацию аутоактивных клонов Т-хелперов, действие которых направлено против аутоантигенов щитовидной железы и мягких тканей орбиты. Увеличение Т-хелперов 2 типа стимулирует продукцию аутоантител В-лимфоцитами, в том числе и аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (TRAbs - thyrotropin receptor antibodies) [76, 121].

TRAbs относятся к иммуноглобулинам класса G1 и представлены гетерогенной группой, которая в зависимости от функциональной принадлежности подразделяется на антитела, блокирующие рецептор к тиреотропному гормону (TBAbs - thyroid blocking antibodies), антитела, стимулирующие рецептор к тиреотропному гормону (TSAbs - thyroid stimulating antibodies) и нейтральные антитела [135].

Тиреотропный гормон и TSAbs имеют схожие механизмы влияния на рецептор к тиреотропному гормону (TSHR), включающие активацию аденилатциклазы с повышение продукции тироцитами циклической аденозинмонофосфаты (цАМФ). В тканях щитовидной железы данные антитела стимулируют пролиферацию фолликулярного эпителия и высвобождение гормонов щитовидной железы (Т4 и Т3) [135]. TBAbs дезактивируют TSHR и могут иметь значение в патогенезе атрофии тканей

щитовидной железы и развитии гипотиреоза у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом [135].

Подкласс TSAbs наиболее значим в патогенезе ЭОП. Данные антитела связываясь с патологическими TSHR на мембране орбитальных фибробластов, активируют внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR и аденилатциклазу с дальнейшим увеличением продукции цАМФ и продукцию цитокинов. PI3K/AKT/mTOR, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (AKT) и протеинкиназа mTOR, относится к одним из универсальных сигнальных путей и отвечает за рост, пролиферацию и усиление метаболизма клеток. При ЭОП TSAbs стимулируют выработку медиаторов, регулирующих локальный воспалительный ответ, адипогенез и пролиферацию в мягких тканях орбиты, а также синтез орбитальными фибробластами компонентов внеклеточного матрикса [76, 77, 135, 155]. Титр данных антител напрямую коррелирует с активностью иммуномедиаторного воспаления в орбите и снижается после лечения тиреостатиками [1, 135, 162, 177].

Активная фаза ЭОП в раннюю стадию характеризуется инфильтрацией экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами, а также мононуклеарными клетками [76, 204]. На их поверхности мембраны орбитальных фибробластов обнаружена повышенная экспрессия ко-стимулирующих молекул CD40 и МНС II (major histocompatibility complex -главный комплекс гистосовместимости) (рис. 1). Межклеточное взаимодействие CD40-CD154 между орбитальными фибробластами и Т-лимфоцитами способствует экспрессии молекул адгезии и продукции гиалуроновой кислоты, ростовых факторов, цитокинов и простагландинов (IGF-1, PDGF, TGF-p, IL-1p, IL-6, IL-8, простагландина Е2 (PGE2 -рrostaglandin Е2) и других), а также стимулирует патологическую пролиферацию орбитальных фибробластов [48, 75]. CD154 (CD40L - CD40-

Н§апё) является ко-стимулирующим протеином, экспрессируемым многими клетками (тромбоцитами, лейкоцитами, эндотелиальными, эпителиальными, гладкомышечными клетками и другими) и отвечающим за регуляцию их активности [83].

Рис. 1. Межклеточное взаимодействие СБ40 - СБ40Ь (CD154) между орбитальными фибробластами и Т-лимфоцитами.

В позднюю неактивную фазу ЭОП преобладают ^г^лимфоциты и ассоциированные с ними цитокины (1Ь-4, 1Ь-10). Более того, в эту стадию происходит увеличение числа тучных клеток в мягких ретробульбарных тканях [76, 155]. Данные клетки активируют орбитальные фибробласты благодаря секреции провоспалительных медиаторов или прямому клеточному взаимодействию [48]. Неактивная фаза заболевания также характеризуется тканевым ремоделированием с развитием фиброза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки [76].

1.2. Морфофункциональная характеристика орбитальных

фибробластов

Фибробласты являются основными клетками соединительной ткани, продуцирующие компоненты межклеточного матрикса и участвующие в

различных метаболических процессах. Ключевую роль в патогенезе формирования инфильтративного процесса и развития фиброза при ЭОП отводят орбитальным фибробластам. Они активируются через взаимодействие CD40-CD154 с Т-лимфоцитами, под влиянием различных провоспалительных цитокинов, патологических антител к рецептору тиреотропного гормона (TSAbs) и к рецептору инсулиноподобного фактору роста-1 (IGF-1R - insulin-like growth factor-1 receptor) [7, 48, 76, 98, 173, 204]. При этом, становясь активированными, фибробласты орбиты увеличивают свою пролиферативную активность и способность к дифференцировке в миофибробласты или адипоциты, а также усиливают продукцию провоспалительных медиаторов, компонентов межклеточного матрикса и патологических TSHR [76, 98, 204].

Орбитальные фибробласты обладают уникальными

морфофункциональными свойствами. Они, в отличие от фибробластов иных локализаций, имеют не мезодермальное, а нейро-экдодермальное происхождение [48, 98]. При репарации поврежденных тканей пул фибробластов способен восполняться трансдифференцировкой фиброцитов. Данный процесс называется эпителиально-мезенхимальным переходом (epithelial-mesenchymal transition) [175].

Фиброциты являются мезенхимальными клетками, которые циркулируют в системном кровотоке и имеют на своей поверхности мембранные маркеры CD34, CD45. Они быстро инфильтрируют очаг повреждения и способствуют развитию воспаления, тканевого ремоделирования и фиброза поврежденных тканей [48]. Обнаружено, что данные клетки экспрессируют а и ß цепи рецепторов для PDGF, запуская фиброгенез тканей [167]. Кроме того, фиброциты синтезируют на поверхности своей мембраны TSHR, IGF-1R, тиреоидпероксидазу и тиреоглобулин [103]. При ЭОП отмечается существенное повышение данной экспрессии [103].

Известно, что у пациентов с ЭОП обнаружено увеличение числа циркулирующих фиброцитов в периферической крови [122, 209]. Фиброциты инфильтрируют мягкие ткани орбиты, дифференцируясь в CD34+ орбитальные фибробласты c дальнейшим превращением в адипоциты или миофибробласты, в то время как у здоровых лиц они дифференцируются в CD34- [122]. Молекулярные механизмы, происходящие при миграции фиброцитов в мягкие ретробульбарные ткани изучены не в полной мере [98].

Орбитальные фибробласты представлены смешанной популяцией клеток, включающей фиброциты, а также подтипы ^у1+/^у1-(CD90+/CD90-), которые предложены в качестве основы для фиброгенеза и адипогененеза в орбите при ЭОП (рис. 2) [48, 124]. Разнообразие наблюдаемых фенотипов, дает предположение, что орбитальные фибробласты могут обладать свойствами стволовых клеток [142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таскина Елизавета Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса / Н. Ю. Свириденко, В. Г. Лихванцева, И. М. Беловалова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 2. - С. 23-26.

2. Анцилевич Л. М. Практическое применение иммуноферментного анализа в диагностике заболеваний / Л. М. Анцилевич, Л. А. Ягудина // Практическая медицина. - 2014. - Т 3, № 79. - С.28-34.

3. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с риском манифестации эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса / Н. А. Петунина, Н. С. Мартиросян, Л. В. Трухина [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 10. - С. 35-39.

4. Бекетова Т. В. Интерлейкин 23 у больных системными васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: собственные результаты и обзор литературы / Т. В. Бекетова, Е. Н. Александрова, Н. О. Никонорова // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 5. - С. 493-501.

5. Бровкина А. Ф. О целесообразности выделения клинической формы липогенного варианта отечного экзофтальма / А. Ф. Бровкина, О. Ю. Яценко // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 2. - С. 30-34.

6. Бровкина А. Ф. Проблемные вопросы эндокринной офтальмопатии / А. Ф. Бровкина // Вестник офтальмологии. - 2008. - № 1. - С. 5-7.

7. Бровкина А. Ф. Эндокринная офтальмопатия / А. Ф. Бровкина. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 184 с.

8. Высокий уровень гликозаминогликанов сыворотки крови как независимый предиктор развития спаечной болезни брюшины / И. Ф. Суфияров, А. Г.

Хасанов, М. А. Нуртдинов [и др.] // Креативная хирургия и онкология. -2017. - №1. - С. 48-53.

9. Говорин А. В. Изменения показателей матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при различных формах ишемической болезни сердца / А. В. Говорин, Е. В. Рацина, Н. А. Соколова // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 27-32.

10.Дитковская Л. В. Диагностическое клиническое и прогностическое значение антител к рецептору тиреотропного гормона при диффузном токсическом зобе / Л. В. Дитковская, Ю. Л. Скородок // Российский педиатрический журнал. - 2007. - № 1. - С. 8-11.

11.Жукова О. Д. Изменение экстраокулярных мышц у больных эндокринной офтальмопатией / О. Д. Жукова, С. Ю. Нечеснюк // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 2. - С. 77-79.

12.Игнатенко О. В. Глюкокортикоидные гормоны в практике терапевта / О. В. Игнатенко, В. П. Водоевич // Журнал ГрГМУ. - 2006. - № 1. - С.7-13.

13.Иммунологическое значение интерлейкина-17 при псориатическом артрите [Электронный ресурс] / Л. Н. Шилова, Н. Н. Паньшина, А. С. Чернов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - Электрон. версия печат. публ. - Режим доступа: Шр://8с1епсе education.ru/en/article/view?id=23040. (Дата обращения: 15.05.2019).

14.Исмаилова Д. С. Поражение роговицы при эндокринной офтальмопатии / Д. С. Исмаилова, Н. Н. Подгорная // Вестник офтальмологии. - 2015. - № 5. - С. 98-103.

15.Кетлинский С. А. ТЫ7 — новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 3—15.

16.Киселева Т. Н. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатией / Т. Н. Киселева, О. Г. Пантелеева, А. М. Шамшинова // Вестник офтальмологии. - 2007. - Т. 1. - С. 33-36.

17.Кологривова И. В. Молекулярные аспекты функционирования Т-хелперов 17-го типа / И. В. Кологривова, Е. Н. Кологривова, Т. Е. Суслова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 4. - С. 93-98.

18.Лузьянина Г. А. Приоритеты офтальмолога в диагностике и лечении эндокринной офтальмопатии / Г. А. Лузьянина, В. В. Лузьянина // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 63-66.

19.Мартиросян Н. С. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в прогнозировании результатов лечения эндокринной офтальмопатии : тез. докл. 4-й конф. европейской ассоциации молодых эндокринологов / Н. С. Мартиросян, Л. В. Трухина, Н. А. Петунина // Проблемы эндокринологии.

- 2016. - № 5. - С. 55.

20.Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18, № 2 - С. 86-89.

21.Меллер Т. Б. Норма при КТ и МРТ исследованиях : пер. с англ. / Б. Торстен, Мёллер, Р. Эмиль ; под ред. Г. Е. Труфанова, Н. В. Марченко. -3-е изд. - М. : МЕДпрес-информ, 2016. - 256 с.

22.Молекулы адгезии: роль в прогнозировании течения цирроза печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Г. И. Гилязова [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2014. - Т. 3, № 17. - 28-31.

23.Морфофункциональные характеристики сетчатки и зрительного нерва при эндокринной офтальмопатии / О. Г. Пантелеева, А. В. Куроедов, А. М. Шамшинова [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2006. - № 4. - С. 25-28.

24.Москалец О. В. Молекулы клеточной адгезии 1САМ-1 и УСЛМ-1 при инфекционной патологии // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2018.

- № 2. - С. 21-25.

25.Насонов Е. Л. Интерлейкин 17 - новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е. Л.

Насонов, Л. Н. Денисов, М. Л. Станислав // Прогресс в ревматологии в 21 веке. - 2013. - № 3. - С. 545-552.

26.Новые возможности в диагностике эндокринной офтальмопатии (обзор литературы) / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева, В. В. Харинцев, Д. М. Серкин // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2017. - Т. 13, № 3. - С. 20-28.

27.Носительство тиреоидных антител как фактор риска развития и прогрессирования эндокринной офтальмопатии / В. Г. Лихванцева, М. С. Афанасьев, Е. А. Руденко [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2017. - Т. 25, № 2. - С. 270-278.

28.Панкратенко Т.Е. Клинико-диагностическое значение определения растворимых молекул адгезии sICAM и sVCAM у детей с типичным гемолитико-уремическим синдромом / Т. Е. Панкратенко, О. В. Москалец, Т. Ю. Абасеева // Вопросы практической педиатрии. - 2017. - Т. 12, № 4. -С. 7-14.

29.Пат. 2421194 Российская Федерация, МПК А 61 В 8/13. Способ диагностики эндокринной офтальмопатии / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Н. Ю. Свириденко [и др.] ; заявитель и патентообладатель ФГУ Эндокринологический науч. центр Росмедтехнологий - № 2009130669/14 ; заявл. 12.08.2009 ; опубл. 20.06.2011, Бюл. № 17. - [6 с.].

30.Пат. 2687082 Российская Федерация, МПК G 01 N 33/49, G 01 N 33/53. Способ ранней диагностики активной фазы эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева, В. В. Харинцев ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО Читинская гос. мед. академия. - № 2018133747 ; заявл. 24.09.2018 ; опубл. 07.05.2019, Бюл. № 13. - [11 с.].

31.Петунина Н. А. Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд / Н. А. Петунина, Л. В. Трухина, Н. С. Мартиросян // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 6. - С. 24-32.

32.Расин М. С. Липиды, воспаление и патология человека: роль рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (обзор литературы) / М. С.

Расин // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - № 5(53). - С. 86-91.

33.Рентгенологическая характеристика эндокринной офтальмопатии в условиях Забайкалья / Д. М. Серкин, О. В. Серебрякова, В. И. Просяник [и др.] // Кубанский науч. мед. вестник. - 2011. - № 1. - С. 145-148.

34.Роль компьютерной томографии в определении стадии эндокринной офтальмопатии / А. Н. Михайлов, Н. А. Гурко, Н. М. Самохвалова [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2014. - С. 65-68.

35.Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гилязова, И. С. Мухорамова, Ю. А. Руденко [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2012. -№ 2. - С. 21-27.

36.Роль некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в течении эндокринной офтальмопатии / В. В. Харинцев, О. В. Серебрякова, Д. М. Серкин [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2016. - Т. 2. - С. 33-40.

37.Рончевич Р. П. Эндокринная офтальмопатия: споры о методах декомпрессии орбиты / Р. П. Рончевич, З. Савкович, Р. Нигматуллин // Российский офтальмологический журнал. - 2016. - Т. 4. - С. 37-45.

38.Саакян С. В. Кератопротектор систейн® в комплексной медикаментозной терапии эндокринной офтальмопатии / С. В. Саакян, О. Г. Пантелеева // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - № 6. - С. 28-31.

39.Саакян С. В. Офтальмологическое средство систейн® в лечении эндокринной офтальмопатии / С. В. Саакян, О. Г. Пантелеева // Эффективная фармакотерапия. - 2008. - № 5. - С. 10-15.

40.Серкин Д. М. Клиническая характеристика эндокринной офтальмопатии в Забайкалье / Д. М. Серкин, О. В. Серебрякова, В. И. Просяник // Вестник Новосибирского государственного университета. - 2011. - Т. 9, № 1. - С. 168-171.

41.Сибирцев А. С. Цитокины: классификация и воспаление / А. С. Сибирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

42.Тактика ведения пациентов с эндокринной офтальмопатией и болезнью Грейвса: результаты опроса врачей-эндокринологов и офтальмологов России / Н. А. Петунина, Н. С. Мартиросян, Л. В. Трухина [и др.] // Медицинский совет. - 2015. - № 7. - С. 44-47.

43.Таскина Е. С. Альтернативные подходы к лечению эндокринной офтальмопатии [Электронный ресурс] / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева, В.

B. Харинцев // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - № 4. - С. 188-198. - Режим доступа : http://zabmedvestnik.ru (дата обращения: 20 мая 2019).

44.Таскина Е. С. Возможности применения гликозаминогликанов в диагностике эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Медицинские технологии и оборудование : сб. ст. Всерос. науч.-практ. конф. (Чита, 16 октября 2018). - Чита : ЗабГУ, 2018. - С. 94-97.

45.Таскина Е. С. Диагностическое значение антител к рецептору тиреотропного гормона при эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина,

C. В. Харинцева // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвященной 65-летию образования Читинской государственной медицинской академии (Чита, 26 октября 2018). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2018. - С. 215-216.

46.Таскина Е. С. Значение интерлейкинов 17, 23 и антител к рецептору тиреотропного гормона в патогенезе эндокринной офтальмопатии. / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2018. - Т. 14, № 2. - С. 72-80.

47.Таскина Е. С. Матриксные металлопротеиназы-1, 13 и их тканевой ингибитор 1 -го типа при эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Проблемы эндокринологии. - 2019. - Т. 65, № 1. - С.10-18.

48.Таскина Е. С. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной

офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2018. - Т. 14, № 4. - С. 183-191.

49.Таскина Е. С. Совместное применение антител к рецептору тиреотропного гормона и интерлейкина-17 в диагностике активной фазы эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Медицинские технологии и оборудование : сб. ст. Всерос. науч.-практ. конф. (Чита, 16 октября 2018). - Чита : ЗабГУ, 2018. - С. 97-101.

50.Таскина Е. С. Современные методы диагностики эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Медицинские технологии и оборудование : сб. ст., Всерос. науч.-практ. конф. (Чита, 17 ноября 2017). - Чита : ЗабГУ, 2017. - С. 35-38.

51.Таскина Е. С. Современные представления о патогенезе повреждения глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки при эндокринной офтальмопатии [Электронный ресурс] / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева, В. В. Харинцев // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - № 2. - С. 175-184. - Режим доступа : http://zabmedvestnik.ru (дата обращения: 20 мая 2019).

52.Таскина Е. С. Сравнительная рентгенологическая характеристика разных стадий активности эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина // Студенческая наука — 2018: рецензируемые научно-практические материалы Всерос. науч. форума студентов и молодых ученых с междунар. участием (СПб., 12-13 апреля 2018). - СПб.: СПбГПМУ, 2018. - С. 421422.

53.Таскина Е. С. Сульфатированные гликозаминогликаны в различные фазы активности эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвященной 65-летию образования Читинской государственной медицинской академии (Чита, 26 октября 2018). - Чита: РИЦ ЧГМА, 2018 - С. 215.

54.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Н.Ю. Свириденко [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 1. - С. 61-74.

55.Фенотипические и рентгенологические особенности различных вариантов эндокринной офтальмопатии в Забайкальском крае / Е.С. Таскина, И. И. Литвинцева. О. Ф. Никульшеева, В. А. Фишер // Медицина завтрашнего дня : материалы XVIII межрегиональной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых (Чита, 23-26 апреля 2019). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2019. - С. 23-24.

56.Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы : учеб. пособие [Электронный ресурс] / Р. М. Хаитов - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 280 с. - Электрон. версия печат. публ. - Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970426449.html (дата обращения: 17.05.2019).

57.Шадрина А. С. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А. С. Шадрина, Я. З. Плиева, Д. Н. Кушлинский // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 4. - С.266-279.

58.Эндокринная офтальмопатия у больных, перенесших грипп A H1N1 / C. В. Харинцева, О. В. Серебрякова, В. В. Харинцев // Итоги эпидемии гриппа A H1N1 : материалы Всер. науч. - практ. конф. с международным участием. - 2010. - С. 98-99.

59.Эндокринная офтальмопатия: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Л. В. Никонова, С. В. Тишковский, В. И. Гадомская [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 16, № 1. - С. 69-76.

60.A case of Graves' disease combined with hantaan virus infection / H. Y. Jin [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2009. - Vol. 24(1). - P. 158-161.

61.A prospective investigation of Graves' disease and selenium: thyroid hormones, auto-antibodies and self-rated symptoms / J. Calissendorff, E. Mikulski, E. H. Larsen [et al.] // Eur. Thyroid J. - 2015. - Vol. 4(2). - P. 93-98.

62.A proteomic analysis reveals that Snail regulates the expression of the nuclear orphan receptor Nuclear Receptor Subfamily 2 Group F Member 6 (Nr2f6) and interleukin 17 (IL-17) to inhibit adipocyte differentiation / A. Pelaez-Garcia, R. Barderas, R. Batlle // Mol Cell Proteomics. - 2015. - Vol. 14(2). - P. 303-315.

63.A retrospective study on the efficacy of total absorbed orbital doses of 12, 16 and 20 Gy combined with systemic steroid treatment in patients with Graves' orbitopathy / K. T. Johnson, A. Wittig, C. Loesch [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 248. - P. 103-109.

64.Acute liver damage following intravenous glucocorticoid treatment for Graves' ophthalmopathy / M. Moleti, G. Giuffrida, G. Sturniolo // Endocrine. - 2016. -Vol. 54(1). - P. 259-268.

65.Ahmed M. IL-17 inhibits adipogenesis in part via C/EBPa, PPARy and Kruppellike factors / M. Ahmed, S. L. Gaffen // Cytokine. - 2013. - Vol. 61(3). - P. 898-905.

66.Andrae J. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine / J. Andrae, R. Gallini // Betsholtz Dev. - 2008. - Vol. 22. - P. 1276-1312.

67.Antifibrotic Effect of Pirfenidone on Orbital Fibroblasts of Patients with Thyroid-Associated Ophthalmopathy by Decreasing TIMP-1 and Collagen Levels / H. Kim, Y.-H. Choi, S. J. Park [et al.] // Investigative Opthalmology & Visual Science. - 2010. - Vol. 51(6). - P. 3061-3066.

68.Anti-IL-17A therapy protects against bone erosion in experimental models of rheumatoid arthritis [Electronic resource] / C. Chao, S. Chen, I. Adamopoulos [et al.] // Autoimmunity. - 2011. - Vol. 44(3). - P. 243-252.

69.Antithyroid Drug Therapy for Graves' Disease and Implications for Recurrence / J. Liu, J. Fu, Y. Xu [et all] // Int J. Endocrinol. - 2017. - Vol. 2017. - P. 3813540.

70.Antonelli A. Monokine induced by interferon gamma (IFNgamma) (CXCL9) and IFNgamma inducible T-cell alpha-chemoattractant (CXCL11) involvement in Graves' disease and ophthalmopathy: modulation by peroxisome proliferator-activated receptorgamma agonists / A. Antonelli, S. M. Ferrari, P. Fallahi // J. Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 1803-1809.

71.Apte S. S. Metalloproteinases: A parade of functions in matrix biology and an outlook for the future / S. S. Apte, W. C. Parks // Matrix Biology. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 1-6.

72.Arpino V. The role of TIMPs in regulation of extracellular matrix proteolysis / V. Arpino, M. Brock, S. E. Gill // Matrix Biology. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 247-254.

73. Autoantibodies to the IGF1 receptor in Graves' orbitopathy / W. B. Minich, N. Dehina, T. Welsink [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 752-760.

74.Autoimmune Th17 cells induced synovial stromal and innate lymphoid cell secretion of the cytokine GM-CSF to initiate and augment autoimmune arthritis / K. Hirota, M. Hashimoto, Y. Ito [et al.] // Immunity. - 2018. - Vol. 48. - P. 113.

75.Autologous T-Lymphocytes Stimulate Proliferation of Orbital Fibroblasts Derived from Patients with Graves' Ophthalmopathy / S. E. Feldon, D. J. J. Park, C. W. O'Loughlin [et al.] // Investigative Opthalmology & Visual Science. - 2005. - Vol. 46(11). - P. 3913-3921.

76.Bahn R. S. Current insights into the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy / R. S. Bahn // Horm. Metab. Res. - 2015. - Vol. 47(10). - P. 773-778.

77.Modeling Graves' Orbitopathy in Experimental Graves' Disease / J. P. Banga, S. Moshkelgosha, U. Berchner -Pfannschmidt [et al.] // Horm. Metab. Res. -2015. - № 47. - P. 797-803.

78.Barbesino G. Clinical review: Clinical utility of TSH receptor antibodies / G. Barbesino, Y. Tomer // J. Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 22472255.

79.Bartalena L. The 2016 European Thyroid Association. European Group on Graves' Orbitopathyguidelines for the management of Graves' orbitopathy / / L. Bartalena, K. Boboridis // Eur. Thyroid. J. - 2016. - Vol. 5. - P. 9-26.

80.Bidirectional TSH and IGF-lreceptor cross talk mediates stimulation of hyaluronan secretion by Graves' disease immunoglobulins / C. C. Krieger, S. Neumann, R. F. Place [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100. -P. 1071-1077.

81.Brew K. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): An ancient family with structural and functional diversity / K. Brew, H. Nagase // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1803(1). - P. 55-71.

82.Byun J. S. Quantitative analysis of orbital soft tissues on computed tomography to assess the activity of thyroid-associated orbitopathy / J. S. Byun, N. J. Moon, J. K. Lee // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2017. - Vol. 255(2). - P. 413420.

83.CD40 ligand induces expression of vascular cell adhesionmolecule 1 and E-selectin in orbital fibroblasts from patients with / Wang Hao, Li-Shuang Zhu, Jin-Wei Cheng [et al.] // Graves' orbitopathy Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2015. - Vol. 253(4). - P. 573-582.

84.CD8+CD28-lymphocytes in peripheral blood and serum concentrations of soluble interleukin 6 receptor are increased in patients with Graves' orbitopathy and correlate with disease activity / M. Slowik, D. Urbaniak-Kujda, A. Bohdanowicz-Pawlak [et al.] // Endocr Res. - 2012. - Vol. 37. - P. 89-95.

85.Cherng S. Alpha-smooth muscle actin (a-SMA) [Electronic resource] / S. Cherng, J. Young, H. Ma // The Journal of American Science. - 2008. - Vol. 4(4). - P. 6-9.

86.Cieplak P. Matrix metalloproteinases - From the cleavage data to the prediction tools and beyond / P. Cieplak, A. Y. Strongin // Biochim Biophys Acta. - 2017. - Vol. 1864. - P. 1952-1963.

87.Circulating levels of miR-146a and IL-17 are significantly correlated with the clinical activity of Graves' ophthalmopathy / H. Wei, M. Guan, Y. Qin [et al.] // Endocr J. - 2014. - Vol. 61(11). - P. 1087-1092.

88.Circulating vascular cell adhesion molecule-1 is associated with cerebral blood flow dysregulation, mobility impairment, and falls in older adults / A. E. Tchalla, G. A. Wellenius, T. G. Travison [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 66. - P. 340-346.

89.Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: a novel approach / M. P. Mourits, L. Koornneef, W. M. Wiersinga [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1989. - Vol. 73(8). - P. 639-644.

90.Colour Doppler imaging of superior ophthalmic vein in thyroid-associated eye disease / D. Somer, S. B. Ozkan, H. Özdemir [et al.] // Jpn J. Ophthalmol. -2002. - Vol. 46(3). - P. 341-345.

91.Combined blockade of granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin 17 pathways potently suppresses chronic destructive arthritis in a tumour necrosis factor a-independent mouse model / C. Plater-Zyberk, L. Joosten, M. Helsen [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 721-728.

92.Correlation between extraocular muscle size and motility restriction in thyroid eye disease / L. R. Dagi, C. I. Zoumalan, H. Konrad [et al.] // Ophthal Plast Reconstr Surg. - 2011. - Vol. 27. - P. 102-110.

93.Correlation between Extraocular Muscle Size Measured by Computed Tomography and the Vertical Angle of Deviation in Thyroid Eye Disease / J. Y. Lee, K. Bae, K. A. Park [et al.] // PLoSONE. - 2016. - Vol. 11(1). - P. 1-9.

94.Course of Graves' disease in interferon-treated patients with chronic hepatitis C virus infection and in uninfected patients / R. Minelli [et al.] // J. Investig. Med.

- 2013. - Vol. 61, № 8. - P. 1173-1177.

95.De Leo S. Braverman, Hyperthyroidism / S. De Leo, S. Y. Lee, L. E. // Lancet.

- 2016. - Vol. 388(10047). - P. 906-918.

96.Deem T. L. Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) activation of endothelial cell matrix metalloproteinases: role of reactive oxygen species / T. L. Deem, J. M. Cook-Mills // Blood. - 2004. - Vol. 104(8). - P. 2385-2393.

97.Detection of enterovirus in the thyroid tissue of patients with Graves' disease / S. S. Hammerstad [et al.] // J. Med. Virol. - 2013. - Vol. 85(3). - P. 512-518.

98.Dik W. A. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of Graves' ophthalmopathy / W. A. Dik , S. Virakul, L. van Steensel // Exp Eye Res. - 2016. - Vol. 142. - P.83-91.

99.Efficacy of b-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate-severe Graves' orbitopathy: a randomized controlled study / M. Salvi, G. Vannucchi, N. Curro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 100. - P. 422-431.

100.Endothelial dysfunction in Graves' disease / A. Poplawska-Kita, M. Szelachowska, A. Modzelewska [et al.] // Adv. Med. Sci. - 2013. - Vol. 58(1). -P. 31-37.

101.Evaluation of biochemical and clinical markers of endothelial dysfunction and their correlation with urinary albumin excretion in patients with type 1 diabetes mellitus / S. B. Polat, N. Ugurlu, N. Aslan [et al.] // Arch Endocrinol Metab. -

2016. - Vol. 60. - P. 117-124.

102.Evidence that TSH receptor A-subunit multimers, not monomers, drive antibody affinity maturation in Graves' disease / B. Rapoport, H. A. Aliesky, C. R. Chen [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100. - P. 871-875.

103.Expression of thyrotropin receptor, thyroglobulin, sodium-iodide symporter, and thyroperoxidase by fibrocytes depends on AIRE / R. Fernando, Y. Lu, S. J. Atkins // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 1236-1244.

104.Fanale D. The Interplay between Metabolism, PPAR Signaling Pathway, and Cancer / D. Fanale, V. Amodeo, S. Caruso // PPAR Research. - 2017. - Vol.

2017. - P. 1830626.

105.Future prospects for the treatment of Graves' hyperthyroidism and eye disease / S. Neumann, R. F. Place, C. C. Krieger [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2015. -Vol. 47(10). - P. 789-796.

106.Genetic Associations of Interleukin-related Genes with Graves' Ophthalmopathy: a Systematic Review and Meta-analysis / K. H. Wong , S. S. Rong, K. K. Chong [et al.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 18(5). - P. 16672.

107.Gillespie E. F. Interleukin-6 production in CD40-engaged fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy: involvement of AKT and NF-kappaB / E. F. Gillespie, N. Raychaudhuri, K. I. Papageorgiou // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2012. - Vol. 53. - P. 7746-7753.

108.Glucocorticoid regimens for prevention of Graves' ophthalmopathy progression following radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis / S. Shiber, S. Stiebel-Kalish, I. Shimon [et al.] // Thyroid. - 2014. -Vol. 24(10). - P. 1515-1523.

109.Gonfalves A. C. Imaging studies for diagnosing Graves' orbitopathy and dysthyroid optic neuropathy / A. C. Gonfalves, E. M. Gebrim, M. L. Monteiro // Clinics (Sao Paulo). - 2012. - Vol. 67(11). - P. 1327-1334.

110.Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications—a review / B. Grygiel-Gorniak // Nutrition Journal. - 2014. - Vol.13. - P. 1-10.

111.Han R. T helper type 1 and type 2 cytokines exert divergent influence on the induction of prostaglandin E2 and hyaluronan synthesis by interleukin-1beta in orbital fibroblasts:implications for the pathogenesis ofthyroid-associated ophthalmopathy / R. Han, T. J. Smith // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 13-19.

112.Han R. Induction by IL-1P of Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in Human Orbital Fibroblasts: Modulation of Gene Promoter Activity by IL-4 and IFN-y / R. Han, T. J Smith // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174(5). - P. 3072-3079.

113.Hasham A. Genetic and epigenetic mechanisms in thyroid autoimmunity / A. Hasham, Y. Tomer // Immunol Res. - 2012. - Vol. 54. - P. 204-213.

114.High circulating levels of sICAM-1 and sVCAM-1 in the patients with Hashimoto's thyroiditis / A. Ozderya, K. Aydin, S. Temizkan [et al.] // Endocr Res. - 2016. - Vol. 1. - P. 1-7.

115.Huang H. IL-17 stimulates the proliferation and differentiation of human mesenchymal stem cells: implicatopns for bone remodeling / H. Huang, H. J. Kim, E. J. Chang // Cell Death and Differentiation. - 2009. - Vol. 16. - P. 1332-1343.

116.Human rheumatoid arthritis tissue production of IL-17A drives matrix and cartilage degradation: synergy with tumour necrosis factor-a, oncostatin M and response to biological therapies / E. Moran, R. Mullan, J. McCormick [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2009. - Vol. 11(4). - P. 113.

117.IL-17 Promotes Scar Formation by Inducing Macrophage Infiltration / J. Zhang, Q. Qiao, Q. Liu M // Am J. Pathol. - 2018. - Vol. 188(7). - P. 16931702.

118.IL-17 signaling in host defense and inflammatory diseases / Y. Qian, Z. Kang,

C. Liu [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2010. - Vol. 7(5). - P. 328-333. 119.IL-17 signaling in host defense and inflammatory diseases / Y. Qian, Z. Kang,

C. Liu [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2010. - Vol. 7(5). - P. 328-333. 120.IL-17A Exacerbates Fibrosis by Promoting the Proinflammatory and Profibrotic Function of Orbital Fibroblasts in TAO / S. Fang, Y. Huang, S. Wang [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 101(8). - P. 2955-2965. 121.Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms / V. M. Naik, M. N. Naik, R. A. Goldberg [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 55(3). - P.215-226.

122.Increased generation of fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy / R. S. Douglas, N. F. Afifiyan, C. J. Hwang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. - 2010. -Metab. 95. - P. 430-438. 123.Increased serum interleukin-17 in Graves' ophthalmopathy / S. E. Kim, J. S. Yoon, K. H. Kim [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2012. - Vol. 250(10). - P. 1521-1526.

124.Independent adipogenic and contractile properties of fibroblasts in Graves' orbitopathy: an in vitro model for the evaluation of treatments / H. Li, C. Fitchett, K. Kozdon [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(4). - P. 95586.

125.Interleukin-17A promotes functional activation ofsystemic sclerosis patient-derived dermal vascular smooth muscle cells by extracellular regulated protein kinases signalling pathway / M. Liu, J. Yang, X. Xing [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2014. - Vol. 16(6). - P. 250-256.

126.Interleukin-17A upregulates receptor activator of NF-kB on osteoclast precursors / I. Adamopoulos, C. Chao, R. Geissler [et al.] // Arthritis Res Ther. -2010. - Vol. 12(1). - P.1-11.

127.Interleukin-23-Induced Transcription Factor Blimp-1 Promotes Pathogenicity of T Helper 17 Cells / R. Jain, Y. Chen, Y. Kanno [et al.] // Immunity. - 2016. -Vol. 44(1). - P. 131-142.

128.Intraocular pressure and superior ophthalmic vein blood flow velocity in Graves' orbitopathy: relation with the clinical features / O. Konuk, Z. Onaran, S. Ozhan Oktar [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. - Vol. 247. -P. 1555-1559.

129.Investigations on Binding Pattern of Kinase Inhibitors with PPAR / M. Mazumder, P. Ponnan, U. Das [et al.] // PPAR Research. - 2017. - P. 1-11.

130.Kastelein R. A. Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation / R. A. Kastelein, C. A. Hunter, D. J. Cua // Annu Rev Immunol. - 2007. - Vol. 25. - P.221-242.

131.Kellner H. Targeting interleukin-17 in patients with active rheumatoid arthritis: rationale and clinical potential / H. Kellner // Ther Adv Musculoskeletal Dis. - 2013. - Vol. 5(3). - P. 141-152.

132.Khong J. J. Risk factors for Graves' orbitopathy; the Australian Thyroidassociated Orbitopathy Research (ATOR) Study / J. J. Khong, S. Finch, C. De Silva // J Clin Endocrinol Metabol. - 2016. - Vol. 101. - P. 2711-2720.

133.Kimura A. IL 6: regulator of Treg/Th17 balance / A. Kimura, T. Kishimoto // Eur J. Immunol. - 2010. - Vol. 40(7). - P. 1830-1835.

134.Klingberg F. The myofibroblast matrix: implications for tissue repair and fibrosis / F. Klingberg, B. Hinz, E. S. White // J. Pathol. - 2013. - Vol. 229(2). -P.298-309.

135.Kotwal A. Thyrotropin Receptor Antibodies. An Overview / A. Kotwal, M. Stan // Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery. - 2018. - Vol. 34. - P. 20-27.

136.Krieger C. C. A modified ELISA accurately measures secretion of high molecular weight hyaluronan (HA) by Graves' disease orbital cells / C. C. Krieger, M. C. Gershengorn // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155. - P. 627634.

137.Markers of inflammation and fibrosis in the orbital fat/connective tissue of patients with Graves' orbitopathy: clinical implications / P. Pawlowski, J. Reszec, A. Eckstein [et al.] // J. Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 412. - P. 412158.

138.Matrix metalloproteinase 13 is a new contributor to skeletal muscle regeneration and critical for myoblast migration / H. Lei, D. Leong, L.R. Smith [et al.] // Am J. Physiol Cell Physiol. - 2013. - Vol. 305(5). - P. 529-C538.

139.Matrix Metalloproteinase-1 Promotes Muscle Cell Migration and Differentiation / W. Wang, H. Pan, K. Murray [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2009. - Vol. 174(2). - P. 541-549.

140.Meer J. W. C. V. D. Smoking and disease severity are independent determinants of serum adhesion molecule levels in Graves' ophthalmopathy / J. W. C. V. D. Meer, M. F. Prummel, W. M. Wiersinga // Clinical & Experimental Immunology. - 2002. - Vol. 127(2). - P. 316-320.

141.Menconi F. Diagnosis and classification of Graves' disease / F. Menconi, C. Marcocci, M. Marino // Autoimmunity Reviews. - 2014. - Vol. 13(4-5). - P. 398-402.

142.Mesenchymal stem cell-like properties of orbital fibroblasts in Graves' orbitopathy / K. Kozdon, C. Fitchett, G. E. Rose [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015. - Vol.56. - P. 5743-5750.

143.Meta-analysis of methylprednisolone pulse therapy for Graves' ophthalmopathy / G. Gao, J. Dai, Y. Qian [et al.] // Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 42. - P. 769-777.

144.Metalloproteinases and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases in Inflammation and Fibrosis of Skeletal Muscles / S. Alameddine Hala, Morgan Jennifer E Matrix // J. Neuromuscul Dis. - 2016. - Vol. 3(4). - P. 455-473.

145.Muller W. A. Mechanisms of leukocyte transendothelial migration / W. A. Muller // Annu. Rev. Pathol. - 2011. - Vol. 14. - P. 323-344.

146.Nissinen L. Matrix metalloproteinases in inflammation / L. Nissinen, V. M. Kahari // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1840(8). - P. 2571-2580.

147.Novel Insights on Thyroid-Stimulating Hormone Receptor Signal Transduction / G. Kleinau, S. Neumann, A. Graters [et al.] // Endocrine Reviews. - 2013. - Vol. 34(5). - P. 691-724.

148.Oakley R. H. Cellular processing of the glucocorticoid receptor gene and protein: new mechanisms for generating tissue-specific actions of glucocorticoids / R. H. Oakley, J. A. Cidlowski // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 3177-3184. 149.Oivotal roles of T-helper 17-telated cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases / N. Qu, M. Xu, I. Mizoguchi [et al.] // Clin Devel Immunol. - 2013. - Vol. 2013. - 13 p. 150.Onishi R. M. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease / R. M. Onishi, S. L. Gaffen // Immunology. - 2010. - Vol. 129(3). - P. 311-321. 151.Orbital inflammatory and infectious disorders: thyroid eye disease. Orbit, eyelids, and lacrimal system: basic and clinical science course / J. B. Holds, W. D. Chang, V. D. Durairaj [et al.] // Singapore: American Academy of Ophthalmology. - 2013. - P. 47-55. 152.Orbital magnetic resonance imaging combined with clinical activity score can improve the sensitivity of detection of disease activity and prediction of response to immunosuppressive therapy for Graves' ophthalmopathy / S.

Tachibana, T. Murakami, H. Noguchi [et al.] // Endocrine J. - 2010. - Vol. 57(10). - P. 853-861. 153.Orbit-infiltrating mast cells, monocytes, and macrophages produce PDGF isoforms that orchestrate orbital fibroblast activation in Graves' ophthalmopathy / L. van Steensel, D. Paridaens, M. van Meurs [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. 400-408. 154.Outcomes in relapsed Graves' disease patients following radioiodine or prolonged low dose of methimazole treatment / D. Villagelin, J. H. Romaldini, R. B. Santos [et al.] // Thyroid. - 2015. - Vol. 25(12). - P. 1282-1290.

155.Pathogenesis of thyroid eye disease: review and update on molecular mechanisms / J. J. Khong, A. A. McNab, P. R. Ebeling [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 100(1). - P. 142-150.

156.PDGF-BB Enhances the Proliferation of Cells in Human Orbital Fibroblasts by Suppressing PDCD4 Expression Via Up-Regulation of microRNA-21 / J. Y. Lee, M. Yun, J. S. Paik [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2016. - Vol. 57(3). -P. 908-913.

157.Pérez-Moreiras J. V. Treatment of active corticosteroid-resistant Graves' orbitopathy / J. V. Pérez-Moreiras, A. Alvarez-López, E. C. Gómez // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. - 2014. - Vol. 30. - P. 162-167.

158.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit transforming growth factor-beta-induced, hyaluronan-dependent, T cell adhesion to orbital fibroblasts / N. Guo, C. F. Woeller, S. E. Feldon [et al.] // J. Biol Chem. - 2011. - Vol. 286(21). - P. 18856-18867.

159.Phelps P. O. Thyroid eye disease for the primary care physician / P. O. Phelps, K. Williams // Dis Mon. - 2014. - Vol. 60. - P. 292-298.

160.Platelet-Derived Growth Factor: A Key Factor in the Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy and Potential Target for Treatment / S. Virakul S. Leendert van, A. S. H. Virgil Dalm [et al.] // Eur Thyroid J. - 2014. - Vol. 3. - P. 217226.

161.Platelet-Derived Growth Factor-BB Enhances Adipogenesis in Orbital Fibroblasts / S. Virakul, V. A. Dalm, D. Paridaens [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - Vol. 56(9). - P. 5457-5464.

162.Prognostic indicators for the development of strabismus among patients with graves' ophthalmopathy / T. Y. Lin, N. Li, M. Yeh [et al.] // Journal of Clinical & Translational Endocrinology. - 2017. - Vol. 9. - P. 38-40.

163.Prostaglandin E2 regulates Th17 cell differentiation and function through cyclic AMP and EP2/EP4 receptor signaling / K. Boniface, K. S. Bak-Jensen, Y. Li // J. Exp Med. - 2009. - Vol. 206(3). - P. 535-548.

164.Rabinowitz M. P. Update on advanced imaging options for thyroid-associated orbitopathy / M. P. Rabinowitz, J. R. Carrasco // Saudi J. Ophthalmol. - 2012. -Vol. 26(4). - P. 385-392.

165.Radiotherapy for the treatment of thyroid eye disease-a prospective comparison: Is orbital radiotherapy a suitable alternative to steroids? / P. Grassi, D. Strianese, R. Piscopo [et al.] // Ir. J. Med. Sci. - 2017. - Vol. 186(3). - P. 647-652.

166.Regulation of Orbital Fibrosis and Adipogenesis by Pathogenic Th17 Cells in Graves Orbitopathy / S. Fang, Y. Huang, S. Zhong [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2017. - Vol. 102(11). - P. 4273-4283.

167.Role of Platelet-Derived Growth Factor/Platelet-Derived Growth Factor Receptor Axis in the Trafficking of Circulating Fibrocytes in Pulmonary Fibrosis / Y. Aono, M. Kishi, Y. Yokota [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2014. - Vol. 51(6). - P. 793-801.

168.§ahli E. Thyroid-associated Ophthalmopathy / E. §ahli, K. Gunduz // Turk J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 47. - P. 94-105.

169.Salvi M. Medical Treatment of Graves' Orbitopathy / M. Salvi, I. Campi // Horm Metab. Res. - 2015. - 47(10). - P. 779-788.

170. Selenium rescues orbital fibroblasts from cell death induced by hydrogen peroxide: another molecular basis for the effects of selenium in graves'

orbitopathy / G. Rotondo Dottore, R. Chiarini, M. De Gregorio [et al.] // Endocrine. - 2017. - Vol. 58(2). - P. 386-389. 171. Serum gelatinases (MMP-2 and MMP-9) and VCAM-1 as a guideline in a therapeutic approach in Graves' ophthalmopathy / J. Mysliwiec, M. Adamczyk, P. Pawlowski [et al.] // Endokrynol Pol. - 2007. - Vol. 58(2). - P.105-109. 172.Serum immunoglobulin G4 levels and Graves' disease phenotype / C. S. Martin, A. E. Sirbu, M. A. Betivoiu [et al.] // Endocrine. - 2017. - Vol. 55(2). -P. 478-484.

173.Shan S.J.C. The pathophysiology of thyroid eye disease / S. J. C. Shan, R. S. Douglas // J. Neuroophthalmol. - 2014. - Vol. 34. - P. 177-185.

174. Shin J. H. Interleukin-17A inhibits adipocyte differentiation in human mesenchymal stem cells and regulates pro-inflammatory responses in adipocytes / J. H. Shin, D. W. Shin, M. Noh // Biochem Pharmacol. - 2009. - Vol. 77(12). - P. 1835-1844.

175. Shu D. Y. Myofibroblast transdifferentiation: The dark force in ocular wound healing and fibrosis / D. Y. Shu, F. J. Lovicu // Prog Retin Eye Res. - 2017. -Vol. 60. - P. 44-65.

176.Small proliferative adipocytes: Identification of proliferative cells expressing adipocyte markers / K. Kajita, I. Mori, Y. Kitada [et al.] // Endocrine Journal. -2013. - Vol. 60(8). - P. 931-939. 177.Smith T. J. TSHR as a therapeutic target in Graves' disease. Expert. Opin. Ther. Targets / T. J. Smith. - 2017. - Vol. 21(4). - P. 427-432.

178. Smith T. J. Insulin-like growth factor-I regulation of immune function: a potential therapeutic target in autoimmune diseases? / T. J. Smith // Pharmacol Rev. - 2010. - Vol. 62. - P. 199-236.

179. Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: A novel explanation of the biological link / T. J. Cawood, P. Moriarty, C. O'Farrelly [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 59-64.

180. Soluble vascular cell adhesion molecular-1 is a potential biological indicator of hemophilic arthropathy / Y. H. Tseng, S. S. Chiou, Y. S. Zeng [e al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95(46). - P. 1-6.

181.Stan M. N. The evaluation and treatment of Graves' ophthalmopathy / M. N.

Stan, R. S. Bahn // Med. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 96. - P. 311-328. 182. Stress triggers the onset and the recurrences of hyperthyroidism in patients with Graves' disease / R. Vita, D. Lapa, F. Trimarchi [et al.] // Endocrine. -2015. - Vol. 48(1). - Р. 254-263. 183.Surgical Orbital Decompression for Thyroid Eye Disease / T. L. Braun , M. A. Bhadkamkar, K. T. Jubbal [et al.] // Semin. Plast. - 2017. - Vol. 31(1). - P. 4045.

184. Synovial fibroblasts directly induce Th17 pathogenicity via the cyclooxygenase/prostaglandin E2 pathway, independent of IL-23 / S. M. Paulissen, J. P. van Hamburg, N. Davelaar [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191(3). - P. 1364-1372.

185.Tanda M. L. Efficacy and safety of orbital radiotherapy for Graves' orbitopathy / M. L. Tanda, L. Bartalena // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -Vol. 97. - P. 3857-3865.

186.Taskina E. S. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and hypoxia-inducible factor - 1a in thyroid-associated ophthalmopathy / E. S. Taskina, I. I. Litvintseva, V. A. Fisher // Медицина завтрашнего дня : материалы XVIII межрегиональной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых (Чита, 23-26 апреля 2019). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2019. - С. 392-393.

187.Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in fibrocytes / H. Chen, T. Mester, N. Raychaudhuri [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 1635-1640.

188.Terry J. Graves' Disease / J. Terry, M. D. Smith // N Engl J. Med. - 2016. -Vol. 375. - P. 1552-1565.

189.Th1, Th2, and Th17 Cytokine Involvement in Thyroid Associated / J. Shen, Z. Li, W. Li [et all] // Ophthalmopathy. Dis Markers. - 2015. - 6 p.

190.Th17 cells in human disease / L. A. Tesmer, K. Lundy, S. Sarkar [et al.] // Immunol Rev. - 2008. - Vol. 223. - P. 87—113.

191.The blood concentration of intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) in patients with active thyroid-associated orbitopathy before and after methylprednisolone treatment / M. Nowak, T. Wielkoszynski, B. Kos-Kudla [et al.] // Endokrynol. Pol. - 2007. -Vol. 58(6). - P. 487-491.

192.The Effect of Systemic Steroids and Orbital Radiation for Active Graves Orbitopathy on Postdecompression Extraocular Muscle Volume / J. W. Kim, K. H. Lee, Y. J. Woo [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 171. - P. 11-17.

193.The efficacy of immunosuppressive treatment of Graves' orbitopathy is not affected by previous anti-thyroid drugs or by radioiodine therapy of Graves' disease / A. Jagiello-Korzeniowska, A. Sokolowski, A. Krzentowska-Korek // Endokrynol. Pol. - 2016. - Vol. 67(6). - P. 554-561.

194.The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing / S. L. Gaffen, R. Jain, A. V. Garg [et al.] // Nat Rev Immunol. - 2014. - Sep, Vol. 14(9). - P. 585-600.

195.The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases / S. Tyagi, S. Sharma, P. Gupta [et al.] // Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. - 2011. - Vol. 2(4). - P. 236.

196.The tyrosine kinase inhibitor dasatinib effectively blocks PDGF-induced orbital fibroblast activation / S. Virakul, V. A. Dalm, D. Paridaens [et al.] // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 252. - P. 1101-1109.

197.Thyroid Stimulating Antibodies Are Highly Prevalent in Hashimoto's Thyroiditis and Associated Orbitopathy / G. J. Kahaly, T. Diana, J. Glang [et al.]

// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2016. - Vol. 101(5).

- P. 1998-2004.

198.Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131 / F. Traisk, L. Tallstedt, M. Abraham-Nordling [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. -P. 3700-3707.

199.Thyrotropin Receptor Antibody (TRAb) - IgM Levels Are Markedly Higher Than TRAb-IgG Levels in Graves' Disease Patients and Controls, and TRAb -IgM Production Is Related to Epstein-Barr Virus Reactivation / K. Kumata, K. Nagata, M. Matsushita [et al.] // Viral Immunol. - 2016. - Vol. 29(8). - P. 459463.

200.Topical cyclosporine in thyroid orbitopathy-related dry eye: clinical findings, conjunctival epithelial apoptosis, and MMP-9 expression / C. Gurdal, I. Gen?, O. Sara? [at al.] // Curr. Eye Res. - 2010. - Vol. 35. - P.771-777.

201.Total thyroidectomy for Graves' disease treatment / A. Catania, E. Guaitoli, G. Carbotta // Clin. Ter. - 2013. - Vol. 164(3). - P. 193-196.

202.Ventura M. Selenium and Thyroid Disease: From Pathophysiology to Treatment. Int. / M. Ventura, M. Melo, F. Carrilho // J. Endocrinol. - 2017. -Vol. 2017. - 9 p.

203.Wang L. Effect of selenium supplementation on recurrent hyperthyroidism caused by Graves' disease: a prospective pilot study / L. Wang, B. Wang, S. R. Chen // Horm. and Metab. Research. - 2016. - Vol. 48(9). - P. 559-564.

204. Wang Y. Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy / Y. Wang, T. J. Smith // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2014. -Vol. 55. - P. 1735-1748.

205.Weiler D. L. Thyroid eye disease: a review / D. L. Weiler // Clin Exp Optom.

- 2017. - Vol. 100(1). - P. 20-25.

206. Werner S. C. Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease / S. C. Werner // Am J. Ophthalmol. - 1977. - Vol. 83(5). - P. 725-727.

207.Wiersinga W. M. Autoimmunity in Graves' ophthalmopathy: the result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1 receptors? / W. M. Wiersinga // Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - № 96. - P. 2386-2394.

208. Wiersinga W. M. Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves' ophthalmopathy / W. M. Wiersinga // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2017. -Feb., Vol. 5(2). - P. 134-142.

209. Wu T. TSH and CD40L Stimulate Interleukin-12 Expression in Fibrocytes: Implications for pathogenesis of Thyroid Associated Ophthalmopathy / T. Wu, T. Mester, S. Gupta [et al.] // Thyroid. - 2016. - №3. - P. 134-136.

210.Wynn T. A. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease / T. A. Wynn, T. R. Ramalingam // Nat Med. - 2012. - Vol. 18(7). - P. 10281040.

211.Zarkovic M. The role of oxidative stress on the pathogenesis of Graves' disease / M. Zarkovic // J. Thyroid Res. - 2012. - Vol. 2012. - 5 p.

212.Zhu S. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential / S. Zhu, Y. Qian // Clin Sci. - 2012. - Vol. 122(11). - P. 487-511.