Применение ингибитора VEGF (ранибизумаб) для профилактики регресса фистулизирующего эффекта трабекулэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Сафонова Дарья Максимовна

• Сафонова Дарья Максимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сафонова Дарья Максимовна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о процессе рубцевания

1.1.1. Фазы заживления раны

1.1.2. Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания

1.2. Фактор роста эндотелия сосудов

1.2.1. Общая информация

1.2.2. Применение анти-VEGF при неоваскулярной глаукоме

1.2.3. Анти-VEGF после фистулизирующих антиглаукомных операций... .28 ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1 Стандартные методы исследования

2.2.2. Оценка внутриглазного давления

2.2.3. Проведение операции и инъекции ранибизумаба

2.2.4. Оценка характеристик фильтрационных подушек

2.2.5. Послеоперационные исследования и дополнительные гипотензивные меры

2.2.6. Оценка эффективности вмешательства

2.2.7. Статистический анализ

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Уровень внутриглазного давления

3.2. Частота хирургического успеха

3.3. Расчет выживаемости

3.4. Частота гипотензивной терапии и нидлинга

3.5. Характеристики фильтрационных подушек

3.6. Динамика функциональных показателей

3.7. Характеристики осложнений послеоперационного периода

ГЛАВА 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение ингибитора VEGF (ранибизумаб) для профилактики регресса фистулизирующего эффекта трабекулэктомии»

Актуальность темы и степень её разработанности

Гипотензивный эффект хирургических вмешательств при глаукоме в значительной мере определяется характером и степенью рубцевания созданных путей оттока внутриглазной жидкости в раннем послеоперационном периоде (Лебедев О.И. 1993; Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Макарова А.С., 2010, Altintas A.G., 2012). На характер рубцевания существенное влияние оказывает степень и продолжительность воспалительного ответа на операционную травму (Зиангирова Г.Г., Шмырева В.Ф., 1987; Еричев В.П., 1998). После хирургической операции в очаге повреждения развивается классический репаративный процесс, с фазами острого воспаления, пролиферации и ремоделирования (Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., 2007). В результате комплекса этих процессов возникает гипоксия, являющаяся мощным стимулом к выработке различных изоформ эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) (Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., 2007).

Различные изоформы VEGF оказывают влияние на процессы репарации в зоне фильтрационной подушки, стимулируя ангиогенез, способствуя образованию фибробластов, а также стимулируя проницаемость мелких кровеносных сосудов, что, в свою очередь, ведет к просачиванию белков плазмы через их стенку и формированию экстравазального фибринового геля (KahookM.Y. et al., 2006).

На сегодняшний день наиболее распространенными методами профилактики избыточного рубцевания является субконъюнктивальное применение цитостатических препаратов и протеолитических ферментов (Sengupta S., et al, 2012; Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., 2007). До появления препаратов, способных тормозить процессы неоваскуляризации, работы по ингибированию неоангиогенеза в области фильтрационной подушки не проводились.

В последние годы было проведено несколько исследований эффективности и целесообразности применения ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов в офтальмологии, в том числе у пациентов с открытоугольной глаукомой (Lichter P.R. et al., 2001; Kahook M.Y. et al., 2006; Gheith M.E. et al., 2007). Большинство исследователей сходятся во мнении, что применение ингибиторов VEGF способно положительно влиять на хирургические результаты в раннем послеоперационном периоде (Memarzadeh F. et al., 2009; Choi J.Y. et al., 2010; How A. et al., 2010). Однако данные об эффективности их применения значительно разнятся и составляют от 21 до 92% положительных результатов (Dilraj S.G. et al., 2009; Chua B.E. et al, 2012).

Доказательная база многих проведенных экспериментальных исследований недостаточно обширна (12-18 глаз), чтобы сформировать полноценное представление об их гипотензивном эффекте и влиянии на характеристики фильтрационной зоны (DilrajS.G. et al., 2009; NilforushanN. et al., 2011).

На сегодняшний день также не определены показания к применению ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов после синустрабекулэктомии, нет единого мнения о методе введения, дозировке препаратов, количестве и оптимальных сроках проведения инъекций.

Вышеизложенное указывает на несомненную актуальность дальнейшего изучения целесообразности и эффективности применения антиангиогенных препаратов в хирургии глаукомы.

Цель

Исследовать возможности профилактики регресса гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии и его пролонгации путем субконъюнктивальных инъекций ранибизумаба в ранние сроки после операции у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Задачи

1. Оценка динамики гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии в основной группе пациентов с некомпенсированной первичной открытоугольной глаукомой П-Ш стадии с субконъюнктивальным введением ранибизумаба.

2. Оценка динамики офтальмотонуса в сопоставимой с основной группой (по возрасту, стадии глаукомы, уровню внутриглазного давления и препаратам местной гипотензивной терапии) контрольной группе без применения ранибизумаба в послеоперационном периоде.

3. Сравнительная оценка эффективности применения ранибизумаба в различные сроки после синустрабекулэктомии - на вторые и седьмые сутки.

4. Изучение влияния субконъюнктивального введения ранибизумаба на характеристики фильтрационной зоны: васкуляризация конъюнктивы, наличие штопорообразно извитых сосудов, инкапсуляция подушки, наличие конъюнктивальных микрокист (критерии оценки фильтрационных подушек по Вюрцбургской классификации), а также степень гиперемии фильтрационной подушки.

5. Исследование возможного влияния применения ранибизумаба после синустрабекулэктомии на состояние эндотелия роговицы и заживление лимбального разреза конъюнктивы.

Научная новизна

1. Впервые на достаточном клиническом материале проведена оценка эффективности применения ингибитора эндотелиального фактора роста

сосудов - ранибизумаба - в стабилизации гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии и профилактике его регресса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, проведено сравнение динамики офтальмотонуса в сопоставимой с основной группой (по полу, возрасту, стадии глаукомы, уровню внутриглазного давления и препаратам местной гипотензивной терапии) контрольной группе без применения ранибизумаба в послеоперационном периоде.

2. Впервые проведено исследование влияния субконъюнктивального введения ранибизумаба на характеристики фильтрационной зоны, а также на заживление лимбального разреза конъюнктивы, состояние эндотелия роговицы.

3. Впервые определены оптимальные сроки применения ранибизумаба после синустрабекулэктомии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Внедрение практики субконъюнктивального введения ранибизумаба после проведения синустрабекулэктомии позволяет:

- снизить степень избыточного рубцевания в зоне операции;

- снизить выраженность сосудистой реакции в области фильтрационной подушки;

- пролонгировать гипотензивный эффект синустрабекулэктомии;

- снизить процент повторных операций, тем самым улучшив качество жизни пациентов.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне проспективного контролируемого рандомизированного сравнительного исследования с

использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение ранибизумаба в область фильтрационной подушки после синустрабекулэктомии в объеме 0,05 мл (0,5 мг) на 2 и 7 сутки после вмешательства является эффективным методом профилактики регресса гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии в срок наблюдения до 1 года.

2. Введение ранибизумаба на 2 сутки продемонстрировало ряд преимуществ в сравнении с инъекцией на 7 сутки, как по характеристикам фильтрационной зоны, так и по степени стабильности гипотензивного эффекта операции.

3. При оценке динамики офтальмотонуса в группах введения препарата установлена более частая компенсация ВГД при расчете по индивидуальной шкале и по критерию целевого ВГД, как в случаях компенсации офтальмотонуса без гипотензивного режима, так и на глазах с дополнительным режимом. Более высокая частота компенсации наблюдалась в группе раннего введения на 2 день.

4. Субконъюнктивальное введение ранибизумаба на 2 и 7 сутки достоверно снижает проявления сосудистой реакции в зоне фильтрационной подушки: гиперемию конъюнктивы, степень ее васкуляризации, выраженность штопорообразных сосудов и степень последующей инкапсуляции в сравнении с контрольной группой.

6. Безопасность предложенного метода подтверждается отсутствием статистически значимой потери клеток эндотелия и целостности конъюнктивального разреза после синустрабекулэктомии во всех группах.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок. Исследование

проведено в стандартизированных условиях. В рамках исследования было использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

Материалы диссертации были представлены на «XIV Всероссийской школе офтальмолога» (ВШО-2015, Московская область, Россия), международных конференциях: 111, 112 и 113 Конгрессах Немецкого Офтальмологического общества (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft 2012, 2013, 2014, Германия), VIII Международном конгрессе по хирургии глаукомы в сотрудничестве с офтальмологическим обществом Омана (VIII International Congress of glaucoma surgery, Оман).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в определении целей и задач исследования, непосредственном участии в подготовке и проведении большинства исследований, ассистенции на операциях, послеоперационном мониторинге пациентов, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы, обработке и интерпретации полученных результатов.

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования внедрены в лечебную практику ФГБНУ «НИИ глазных болезней».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 7 из них - в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 1 - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения результатов, заключения, выводов и указателя литературы. Работа проиллюстрирована 24 рисунками и 16 таблицами. Библиографический указатель содержит 120 источников, из них 5 отечественных и 115 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о процессе рубцевания.

Согласно IV изданию европейского глаукомного руководства, послеоперационное рубцевание путей оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) является одним из ключевых факторов, определяющих успех фильтрующей хирургии в отдаленном периоде [1]. Факторами риска рубцевания конъюнктивы являются молодой возраст, воспалительные заболевания глаза, продолжительная местная медикаментозная терапия с использованием нескольких препаратов, афакия, интраокулярная хирургия менее 3 месяцев назад, операции с разрезами конъюнктивы, неэффективная фильтрационная хирургия глаукомы, неоваскулярная глаукома [1]. Для достижения желаемого уровня внутриглазного давления (ВГД) и продления послеоперационного гипотензивного эффекта нередко возникает необходимость регулирования процесса заживления раны.

Рубцевание тканей - физиологический ответ организма, направленный на восстановление тканевой структуры и функций посредством ряда взаимосвязанных клеточных процессов. Хирургическая травма конъюнктивы, эписклеры, склеры и радужки способствует проникновению белков плазмы крови в зону фильтрации ВГЖ, запуску каскада реакций свертывания и активации комплемента [2]. Эффекторными клетками образования субконъюнктивального рубца являются фибробласты [3]. Тромбоциты встраиваются в сеть фибриновых волокон, образуя тромб, формирование которого обеспечивает гемостаз и предоставляет временную основу для миграции воспалительных клеток и фибробластов [3, 4]. Процесс заживления раны можно разделить на три тесно взаимосвязанных этапа: воспаление, пролиферация и ремодуляция рубца [5]. Ниже будут описаны концепции указанных процессов.

1.1.1. Фазы заживления раны

Воспалительная фаза

Воспаление считается локальным защитным ответом на повреждение, позволяющим сохранить структурную целостность и клеточные функции тканей. В начале воспалительной фазы в рану поступают нейтрофилы и моноциты. Доказано, что нейтрофилы появляются в зоне повреждения через считанные минуты после травмы и достигают максимальной концентрации в субконъюнктиве на второй день [3, 6]. Протеолитические ферменты (коллагеназа и эластаза) высвобождаются активированными нейтрофилами, в свою очередь, способствуя их проникновению в базальную мембрану эндотелия. Нейтрофилы фагоцитируют инфицирующие рану бактерии и очищают зону повреждения за счет переработки внеклеточного матрикса.

Макрофаги в зоне повреждения появляются из локальных запасов и дифференцируются из циркулирующих в крови моноцитов. Накопление моноцитов стимулируется наличием моноцитарных хемоаттрактантов, таких как фрагменты коллагена и трансформирующий фактор роста ß (TGF-ß) [7]. Переносимые кровью моноциты поступают в рану и связываются с внеклеточным матриксом. Макрофаги способствуют санации раневой полости, участвуют в фагоцитозе и вырабатывают ряд растворимых факторов, необходимых для формирования новой ткани и перехода от стадии воспалительного ответа к регенерации. Тканевые макрофаги являются источником таких провоспалительных факторов роста, как фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF), фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF) и упомянутый выше TGF-ß. В отличие от нейтрофилов, наличие макрофагов необходимо для нормального заживления раны, поскольку они помогают регулировать этот процесс как посредством изменения цитокинового профиля окружающей среды, так и за счет взаимодействия с лимфоцитами и фибробластами. Они обеспечивают нормальный запуск и дальнейшее поддержание активности фибробластов [8,

9]. В ранах, обедненных макрофагами, наблюдается задержка в формировании и снижение общего количества грануляционной ткани [10]. По данным иммуногистохимического исследования заживления конъюнктивы после трабекулэктомии у крыс, Sheridan C. выявил обширные включения макрофагальных клеток, существовавшие на протяжении всего процесса лечения, что позволило предположить роль макрофагов в заживлении конъюнктивы [11]. Согласно Barbul A. и Chang L. для нормального процесса заживления раны также необходимы Т-лимфоциты [8, 12]. Предполагается, что они играют двойственную роль, стимулируя фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки на ранних стадиях процесса, но, однако, подавляя репарацию на поздних стадиях [13].

Пролиферативная фаза

В исходе пролиферативной фазы происходит реэпителизация и формирование грануляционной ткани.

Реэпителизация. Реэпителизация раны начинается в течение первых часов после травмы, при этом через ее края начинают мигрировать эпителиальные клетки. На первом этапе эпителий конъюнктивы дифференцируется в более подвижный фенотип: утрачивается связь эпидермиса с базальной мембраной [14, 15], наблюдается образование и сборка внутриклеточных гладкомышечных а-актиновых филаментов [16]. Через 1-2 дня в области краев раны запускается пролиферация эпителиальных клеток.

Образование грануляций. Формирование грануляционной ткани инициирует высвобождение факторов роста, которые синтезируют тромбоциты, поврежденные клетки и макрофаги. Новый матрикс состоит из рыхлой соединительной ткани, фибробластов, новообразованных кровеносных сосудов и макрофагов. Эти макрофаги секретируют цитокины, которые индуцируют фиброплазию и ангиогенез, в то время как фибробласты способствуют ремоделированию внеклеточного матрикса, облегчая тем самым миграцию клеток и их пролиферацию. В результате

ангиогенеза образуются новые кровеносные сосуды, которые обеспечивают клеточный метаболизм кислородом и питательными веществами.

Ангиогенез начинается в течение нескольких дней с момента появления раны в ответ на низкое давление кислорода и образование молочной кислоты, характерное для травмы и хирургических манипуляций. В результате пролиферации эндотелиоцитов сосудов образуются зачатки капилляров, которые в дальнейшем разрастаются, формируя капиллярное ложе. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и основной фактор роста фибробластов представляют собой проангиогенные факторы, которые продуцируются макрофагами и тромбоцитами. Nissen N. продемонстрировал, что блокирующие антитела к этим факторам роста практически полностью подавляют процессы ангиогенеза в ране [17], что будет описано в следующем разделе статьи.

Фиброплазия - замещение внеклеточного матрикса фибробластами, мигрирующими в рану. Фиброплазию запускают факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста ß и тромбоцитарный фактор роста, которые стимулируют образование внеклеточного матрикса, пролиферацию фибробластов и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты способствуют закрытию раны благодаря смыканию ее краев и формированию внеклеточного матрикса. Фибробласты синтезируют компоненты внеклеточного матрикса и осуществляют его ремоделирование, а матрикс регулирует подвижность фибробластов.

Миграция фибробластов в фибриновый сгусток и сквозь него невозможна без деградации внеклеточного матрикса. Когда фибробласты мигрируют через интерфейс фибронектина, между ним и подлежащим субстратом формируется тракция, благодаря которой рана стягивается. Этот процесс облегчается благодаря высвобождению матриксных металлопротеиназ (ММР) [18]. Белки этого семейства катализируют деградацию внеклеточного матрикса, создавая тем самым «коридор» для миграции фибробластов. Работу ММР подавляют их тканевые ингибиторы (TIMP). Соотношение

ММР и TIMP определяет баланс между разрушением тканей и синтезом внеклеточного матрикса.

Согласно Hynes R., фибробласты связываются с различными компонентными матрикса (фибрином, фибронектином и витронектином) благодаря взаимодействию с клеточно-связывающими доменами матриксных белков через интегрины [19]. Клеточно-связывающие домены в совокупности регулируют силу межклеточного взаимодействия и, соответственно, подвижность клеток [20].

Выработку коллагена стимулируют трансформирующий фактор роста в и интерлейкин-4, синтезируемый тучными клетками. На животных моделях фильтрующей хирургии глаукомы Desjardins D. и Miller M. было показано, что коллаген является основным компонентов раневого матрикса [4, 21].

Фаза ремоделирования

Хотя стадия образования матрикса и ремоделирования расценивается как завершающий этап заживления раны, по времени она совпадает с формированием грануляционной ткани, но в отличие от формирования грануляций, эта стадия продолжается в течение многих месяцев после появления раны. Она характеризуется ремоделированием матрикса, дифференцировкой клеток, их созреванием и апоптозом. В процессе ремоделирования раны фибробласты начинают дифференцироваться в миофибробласты. Исследованиями Desmouliere A. было показано, что после заживления раны и восстановления нормальной тканевой структуры, численность фибробластов и миофибробластов уменьшается вследствие индукции механизмов апоптоза [22, 23].

Ремоделирование - процесс, при котором происходит очищение раны благодаря одновременному синтезу и разрушению компонентов матрикса. Матрикс становится более прочным на разрыв и устойчивым к деформации. Ключевыми медиаторами деградации внеклеточного матрикса являются активаторы плазминогена и матриксные металлопротеиназы.

Апоптоз. Ключевым событием превращения грануляционной ткани, содержащей многочисленные клетки, в рубец с небольшим количеством клеток, является гибель фибробластов по механизму апоптоза. Показано, что апоптоз фибробластов происходит в ранах кожи, почек и легких [23-25]. Считается, что механизмы индукции апоптоза фибробластов изучены не до конца. В качестве одного из них предполагается снижение механической упругости соединительной ткани. В ходе экспериментов в культуре клеток Grinnell F. продемонстрировал, что именно снижение механической упругости служит триггером апоптоза фибробластов. При механической нагрузке на коллагеновый матрикс апоптоз фибробластов замедляется, а когда нагрузка исчезает, почти сразу же начинается апоптоз [26]. Crowston J. показал, что митомицин С в культуре клеток инициирует апоптоз фибробластов теноновой капсулы, а, следовательно, индукция апоптоза фибробластов может служить механизмом, посредством которого этот цитотоксический агент препятствует образованию рубцовой ткани после трабекулэктомии [27, 28].

На завершающем этапе заживления раны (по данным Crowston J.) ключевое значение имеет четкая регуляция механизма гибели фибробластов: апоптоз фибробластов должен начаться не слишком рано (т.е. до тех пор, пока дефект затянулся), но и не слишком поздно, чтобы не возникло функциональных нарушений, обусловленных избыточным рубцеванием и стягиванием раны [28]. Нарушение апоптоза удлиняет срок жизни фибробластов и способствует избыточному рубцеванию [22]. Анализ биоптатов келоидных рубцов кожи человека, проведенный Martin C., свидетельствует о том, что персистирующая активность фибробластов и воспалительный процесс имеют место в сроки до 10 лет после хирургического вмешательства. Это принципиально отличает их от нормальных рубцов, в которых активность фибробластов становится минимальной уже через год после операции [29]. И напротив, согласно Darby I., избыточный или преждевременный апоптоз фибробластов может стать

причиной неполного заживления раны. Нарушение процесса заживления глубоких ран на всю толщу кожи, которое наблюдается у мышей с диабетом без ожирения, ассоциировано с более активным апоптозом фибробластов, если сравнивать с заживлением аналогичных ран у мышей контрольной группы [30].

1.1.2. Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания

За последние 15 лет сделан существенный шаг вперед в понимании процессов заживления раны на молекулярном уровне. Благодаря этому появилась возможность контролировать эти процессы посредством терапевтических стратегий, «мишенью» для которых служат белки или клетки.

Чтобы понять, каким образом происходит регуляция процесса заживления раны в норме на молекулярном и клеточном уровне, вначале нужно выяснить, как меняется экспрессия генов в этом случае. Паттерны изменений экспрессии генов, которые имеют место в ходе заживления ран при глаукоме, исследуют с помощью технологии генных микрочипов [31, 32]. Микрочипы позволяют быстро оценивать изменения в экспрессии тысяч генов одновременно [33]. Благодаря этому появляется возможность идентифицировать гены, экспрессия которых после хирургии глаукомы существенно усиливается или подавляется. Изучение влияния белков, транслируемых с соответствующих мРНК, на процессы ранозаживления позволяет определить потенциальные терапевтические «мишени». Наконец, модуляция последующих звеньев каскада реакции ранозаживления уменьшает выраженность рубцевания и минимизирует побочные эффекты.

Esson D. осуществил биопсию конъюнктивы и теноновой капсулы фильтрационной подушки на крысах спустя 2, 5 и 12 дней после фильтрующей операции, выделил из них РНК и гибридизировал ее на микрочипах [32]. Было установлено, что после операции уровень экспрессии ряда генов конъюнктивы и теноновой капсулы претерпевает существенные

изменения. Наиболее выраженные изменения происходили между нулевым днем (норма, отсутствие раны) и 2 и 5 днями после вмешательства. В частности, экспрессия генов факторов роста (TGF-ß и фактора роста соединительной ткани, CTGF), белков внеклеточного матрикса (коллагена I, II III, V и XVIII типов, фибронектина, витронектина и протеогликанов), протеаз, опосредующих миграцию клеток и ремоделирование внеклеточного матрикса (матриксные металлопротеиназы, ММР 2, 9 и 11), и тканевых ингибиторов ММР (TIMP 1, 2 и 3) увеличивалась в 5 и более раз. На 12 день послеоперационного периода, когда фильтрационная подушка практически зарубцевалась, уровень экспрессии указанных генов был снижен.

Факторы роста

Считается, что ключевую роль в рубцевании различных тканей играют три фактора роста:

- трансформирующий фактор роста ß (transforming growth factor-ß, TGF-ß);

- фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF);

- сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF).

Матриксные металлопротеиназы

MMP представляют собой семейство белков, которые способны расщеплять компоненты внеклеточного матрикса. К этому семейству относятся коллагеназы, желатиназы, стромелизины и MMP мембранного типа. Предположительно, MMP играют ключевую роль в контрактуре фильтрационной подушки за счет своего влияния на фибробласты теноновой капсулы. Так, Daniels J. оценил уровень синтеза MMP при сжатии плавающих мембран из коллагена типа I, заселенных фибробластами [34]. Было установлено, что в этом случае фибробласты теноновой капсулы

экспрессируют мРНК и белки ММР-1, ММР-2 и ММР-3. Добавление ингибиторов MMP (иломастат, BB-94 и BMS-275291) препятствовало сжатию этих мембран, что позволило сделать вывод о том, что опосредованное фибробластами сокращение мембран из геля коллагена невозможно без активно функционирующих MMP. Следовательно, селективное ингибирование MMP после фильтрующей хирургии глаукомы оказывает превентивное действие на стягивание фильтрационной подушки в послеоперационном периоде, позволяя уменьшить вероятность неудачного исхода.

Учитывая позднюю выявляемость глаукомы в мире и низкую комплаентность больных при соблюдении гипотензивного режима, ряд исследователей относят глаукому к хирургической патологии. Однако формирование новых путей оттока методом хирургической травмы сопровождается процессами активной репарации поврежденной зоны со снижением отдаленного гипотензивного эффекта вмешательств. Знание современных аспектов патоморфологических процессов, происходящих в области фильтрационной зоны, призвано стимулировать разработку новых методов пролонгации действия фильтрующей хирургии.