Беременность и роды у женщин, больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Волочаева, Мария Вячеславовна

• Волочаева, Мария Вячеславовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Волочаева, Мария Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

4

ГЛАВА 1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ БЕРЕМЕННОСТИ (обзор литературы).

1.1 Рак молочной железы: эпидемиология, патоморфология, клинические проявления, диагностика, лечение, прогноз

1.2 Рак молочной железы, связанный с беременностью

1.2.1 Факторы риска

1.2.2. Диагностика РМЖСБ

1.2.3. Современные представления о лечении рака молочной железы на фоне беременности

1.2.4. Возможные осложнения химиотерапии для плода и способы их

коррекции

ГЛАВА 2. ДИЗАЙН И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ, ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП

2.1 Материалы и методы исследования

2.2.Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН

ГЛАВА 4: РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с диагностированным РМЖСБ

4.2 Влияние ПХТ на показатели периферической крови и системы гемостаза обследованных женщин с диагностированным РМЖСБ

4.3 Онкологическая характеристика групп исследования

4.4 Противоопухолевое лечение женщин с диагностированным РМЖ во время беременности

4.5 Морфологическое исследование плаценты у женщин с выявленным РМЖСБ

4.6 Состояние здоровья детей, родившихся у матерей с диагностированным РМЖСБ

4.7 Отдаленные результаты лечения беременных больных

РМЖ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Беременность и роды у женщин, больных раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. По

отечественной статистике, за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте. Заболеваемость у пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от числа всех больных РМЖ. В общей сложности около 12 % рака молочной железы встречается у женщин в возрасте 20-34 лет [4, 6].

Намечающаяся тенденция к росту заболеваемости у молодых женщин в активный репродуктивный период приводит к увеличению случаев диагностики рака на фоне существующей беременности или в ближайшее время после ее завершения.

Увеличение частоты подобных случаев привело к выделению особой группы: больных «раком молочной железы, ассоциированным (связанным) с беременностью (РМЖСБ)» (РАВС -Pregnancy associated breast cancer- межд. термин), у которых злокачественная опухоль диагностируется на фоне существующей беременности, на фоне лактации и в течение 1-го года после завершения беременности.

На сегодняшний день РМЖ занимает 2 место по частоте среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности [50] . На 3000 беременностей приходится 1 случай рака молочной железы.

Заболевают преимущественно женщины в возрасте от 32 до 38 лет. В возрасте до 35 лет на фоне беременности РМЖ заболевают 14 % женщин, в возрасте до 40 лет 11%, а в возрасте от 40 до 45 лет от 7,3 до 10 %. Средний возраст беременных пациенток составляет, в среднем, 33 ± 9,2 года [15]. Продолжают оставаться нерешенными вопросы диагностики, лечения, тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у таких пациенток. Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор является дискуссионной. 11е существует четких рекомендаций в плане ведения беременности, родов и послеродового периода. Среди акушеров-гинекологов до сих пор существует мнение об опасности пролонгирования и лечения во время беременности РМЖСБ. Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, частота осложнений при лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли у больной и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин. Лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных [14]. Набор диагностических мероприятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности ограничен. Обсуждаются вопросы, связанные с лечебными мероприятиями и возможность использования стандартных подходов лечения заболевания, таких как оперативное лечение и полихимиотерапия. Оптимальное лечение рака молочной железы кроме хирургического вмешательства включает и лучевую терапию, и системную лекарственную терапию. В то время как использование лучевой терапии у беременных женщин является спорным вопросом, химиотерапия может быть успешно использована для лечения РМЖ по данным зарубежных авторов [100]. Для некоторых цитостатиков установлено тератогенное действие при использовании в первом триместре беременности. Вместе с тем, Weibe и Sipila еще в 1994 году показали безопасность использования большинства противоопухолевых препаратов при назначении во втором и третьем

триместрах беременности [145]. Несмотря на имеющийся ретроспективный материал по лечению рака молочной железы у беременных и эффективность данной терапии в отношении РМЖ, сегодня практически нет стандартизованных проспективных исследований, которые позволили бы оценить влияние данного типа лечения на плаценту и плод. Все вышеизложенное определяет актуальность представленного исследования.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, а также противоопухолевого лечения у женщин с диагностированным раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Оценить влияние противоопухолевого лечения РМЖСБ на течение беременности, родов и послеродового периода.

2. Выявить влияние противоопухолевого лечения на кроветворные органы и систему гемостаза у матерей и новорожденных.

3. Изучить влияние полихимиотерапии на состояние плаценты (морфофункциональное состояние плаценты, показатели оксидативного стресса, ангиогенеза в плаценте).

4. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных у матерей с диагностированным РМЖСБ, получавших и неполучавших противоопухолевую терапию во время беременности.

5. Определить влияние беременности и родов на выживаемость у женщин больных РМЖСБ.

6. На основании полученных данных разработать алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с диагностированным РМЖСБ.

Научная новизна

Впервые произведена оценка влияния противоопухолевого (оперативного и химиотерапевтического) лечения РМЖСБ на течение беременности, родов и послеродового периода, на кроветворные органы и систему гемостаза у матери и новорожденного.

Проведен сравнительный анализ состояния здоровья новорожденных и детей у матерей с диагностированным РМЖ в зависимости от наличия противоопухолевого лечения, вида, количества циклов ПХТ. На основании длительного диспансерного наблюдения детей данной группы, сделан вывод о минимальном риске кардио- и нейротоксичности данных схем полихимиотерапии.

Выявлено отсутствие выраженных повреждений в плаценте на микроскопическом уровне на фоне изменения маркеров ангиогенеза и оксидативного стресса в виде снижения уровней экспрессии УЕОР, БООЗ.

Было показано отсутствие влияния беременности на общую и безрецидивную выживаемость, а также прогноз заболевания при сравнении женщин двух групп: с РМЖ, диагностированным во время беременности и вне беременности.

Практическое значение

В результате проведенного исследования создан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при обнаружении РМЖ во время беременности в зависимости от срока выявления и стадии заболевания. Определены показания для прерывания беременности или возможности ее пролонгирования.

Разработан алгоритм ведения беременности у женщин с выявленным РМЖСБ, включающий мониторирование основных функциональных систем организма матери и состояние плода.

Разработан протокол профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у женщин больных РМЖСБ.

Определены оптимальные сроки родоразрешения пациенток с данной нозологией, а также сроки начала противоопухолевого лечения в послеродовом периоде

Разработаны рекомендации по диспансерному наблюдению за состоянием здоровья детей, рожденных женщинами с выявленным РМЖСБ и получавшими во время беременности противоопухолевую терапию.

Положения, выносимые на защиту

1. Основные осложнения беременности у женщин с диагностированным РМЖСБ при проведении противоопухолевого лечения связаны со специфическим действием химиотерапевтического лечения на гемопоэз (миелосупрессия: снижение уровня эритроцитов, гемоглобина), на кожу и ее придатки (алопеция). Влияния противоопухолевого лечения на развитие акушерских осложнений не выявлено.

2. Основная патология новорожденных у матерей больных РМЖСБ как с противоопухолевым лечением, так и без него во время беременности, связана с досрочным родоразрешением, недоношенностью и как следствием морфо-функциональной незрелостью, а не с проведением противоопухолевого лечения.

3. При воздействии химиотерапии на плаценту выявлено отсутствие выраженных повреждений на микроскопическом уровне на фоне снижения экспрессии УЕйР и БОЭЗ, что может свидетельствовать о включении компенсаторных механизмов в тканях плаценты.

4. При своевременной диагностике и адекватном начале противоопухолевого лечения РМЖ у женщин во время беременности прогноз выживаемости для беременных не отличается от прогноза у женщин с РМЖ вне беременности, сопоставленных по основным факторам заболевания (стадия, возраст, гистологический вариант опухоли, иммуногистохимическим характеристикам).

Личный вклад автора

Самостоятельно проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, лично разработана анкета для сбора анамнеза и информированное согласие пациентки, выполнен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования 82 женщин, с диагностированным раком молочной железы. Лично проведены все наблюдения в течение беременности, родов, послеродового периода данных пациенток, осуществлялись забор и подготовка биологического материала (плацента), участие в постановке проб для определения уровней экспрессии УЕОР и БОЭЗ. Анализ, статистическая обработка полученных данных проведены самостоятельно в соответствии с правилами и обеспечивают

достоверность результатов и сформулированных выводов. Написание и публикация результатов выполнено лично.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация диссертационного материала

Работа проведена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых МД-3827.2011.7 по теме «Репродуктивное здоровье женщин с онкологическими заболеваниями». Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на первой российской конференции «Рак и репродукция» (Москва, 2011), на IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012), на Российско-Американском форуме «Сотрудничество двух стран на службе здоровья матери и ребенка» (Москва, 2012), на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), на Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований - в клиническую практику» (Санкт-Петербург, 2013), на XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013), на 23rd European Congress of obstetrics and gynaecology (Glasgow, Scotland (UK), 2014).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (14.10.2014 г.) и апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздрава России (07.11.2014)

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования и разработанный на их основании алгоритм внедрен в практическую работу акушерских отделений ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России и может быть рекомендован для работы врачей женских консультаций и перинатальных центров на территории России.

Структура и объем диссертации

Диссертация построена по традиционному плану, включает в себя введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, клиническая характеристика групп, результаты собственных исследований), обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, списка литературы и приложения. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит таблицы, схемы и рисунки. Библиография включает 150 литературных источников, в том числе 30 - на русском и 120 -на иностранных языках. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 8 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле

специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты

проведенного исследования соответствуют области исследования

специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Глава 1. Рак молочной железы на фоне беременности

(обзор литературы)

1.1 Рак молочной железы: эпидемиология, патоморфология, клинические проявления, диагностика, лечение, прогноз

Проблема рака молочной железы (РМЖ) является такой же древней, как и вся история медицины. По мнению Семиглазова В.Ф. (2005), отношение женщин к молочной железе как к атрибуту женственности проносится ею через все годы [25]. Это чувство определяет ее согласие обратиться к врачу, готовность к проведению рекомендуемого им хирургического лечения, вплоть до полного удаления «груди», или, наоборот, отказ от любого вида лечения. РМЖ у женщин - заболевание повсеместное, которое встречалось с незапамятных времен, заставляя многие поколения хирургов бороться с ним. Признаки РМЖ обнаружены в мумиях из египетских пирамид, в этрусских могильниках и в древних захоронениях Перу, Китая, во время археологических раскопок древних курганов на территории России (Красноярский край, европейская часть). Наиболее древним документом, повествующим об опухолях молочной железы (РМЖ), считается египетский папирус, приобретенный Эдвином Смифом в Карнаке в 1862 г. В этом свертке, датируемым 1600 г. до н.э. сообщается о 48 случаях рака молочной железы [52]. Древнегреческий историк Геродот (500 лет до н. э.) за 100 лет до Гиппократа рассказал о принцессе Атосса, страдавшей РМЖ. Гиппократ (400 лет до н.э.) также в своих трудах описывает опухоли молочной железы утверждая, что лучше не производить лечения при «глубоко

ЬЧ! I

располагающихся» опухолях, так как оно может ускорить гибель пациента, а отказ от лечения может продлить жизнь. Учитывая, что средняя продолжительность жизни в те времена составляла около 18 лет, случаи возникновения РМЖ упоминаются не так часто. Гален (131 - 200 гг.), возможно, первый предложил хирургическое лечение РМЖ с сохранением большой грудной мышцы. Он же и ввел термин «рак», описав форму опухоли, похожую на краба. По его мнению, причиной развития рака была «черная жёлчь». Данная теория была ведущей в развитии онкологии груди в медицине целое столетие [41, 45]. На протяжении веков интерес к проблеме рака груди неуклонно рос. Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (2009), в мире ежегодно выявляется около 1 млн. новых случаев РМЖ, а число погибающих от этого заболевания составляет приблизительно половину от общего количества заболевших. По данным литературы, РМЖ наиболее распространен в странах Европы (180 000 случаев в год) и США (более 130 000 случаев в год). Число случаев РМЖ увеличивается в мире ежегодно на 1-2%.

По данным отечественной статистики, за последние 10 лет заболеваемость РМЖ выросла на 32,5%, при этом с каждым годом растет число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте [15]. Заболеваемость у пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от числа всех больных РМЖ. В общей сложности около 12 % рака молочной железы встречается у женщин в возрасте 20-34 лет [6]. К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные и экзогенные причины [7]. Менструальная, детородная, половая и лактационная функции относятся к основным эндогенным факторам риска. Еще в начале XVIII в. Рамазини заметил, что РМЖ встречается чаще среди монахинь. В 1844 г . Ригони-Стерн определил количественно относительный риск развития РМЖ у монахинь, оказавшийся

в 5 раз выше, чем у остальных женщин. Этот фактор риска они неправильно приписали безбрачию. Только позднее, в 1961 г. с помощью эпидемиологических исследований было установлено, что поздно начинающие половую жизнь и нерожавшие женщины имеют повышенную заболеваемость РМЖ, тогда, как рожавшие и имевшие беременность до 20 лет защищены от этого заболевания. К эндогенным факторам риска, по мнению Иванова В.Г. (2004), следует также относить менархе до 13 лет и наступление менопаузы после 55 лет. В данной группе риск заболеть РМЖ в 2-2,5 раза выше [7]. Повышен риск РМЖ в категории женщин, имеющих в анамнезе аборты до первых родов, а также при нарушении функции яичников, гиперпластических процессах.

Среди эндогенных факторов не последнюю роль играют наследственные факторы. О случаях РМЖ у кровных родственников (мать, дочь, сестра, бабушка, тетя) сообщается еще в древне-римской литературе в 100 г . н. э. В 1990 г. был картирован первый ген, ответственный за возникновение наследственных форм РМЖ - ВЯСА I (17% 12-21). Последующие исследования продемонстрировали, что экспрессия ВЯСА I является более специфическим маркером рака яичников, сочетающегося с РМЖ (увеличение риска до 44% вне зависимости от возраста). После открытия гена ВЛСА I возникло предположение о существовании второго гена-супрессора, более специфичного для РМЖ - ген ВЯСА II (1 Зй 12-13). Его экспрессия увеличивает риск развития высокодифференцированных форм рака с низким митотическим индексом до 85% [9]. Следует отметить, что РМЖ входит в состав ряда генетических синдромов - первично-множественных опухолей (синдром Ли- Фраумели, атаксия - телеангиоэктазия и РМЖ, опухоль Мора и РМЖ, РМЖ и саркома т.д.).

К экзогенным факторам риска следует отнести режим питания, прием гормональных препаратов, курение, ионизирующее излучение и т.д. [9]. Как правило, все физиологические и патологические процессы молочной железы происходят в эпителии и соединительной ткани терминальной

протоково-дольковой единицы. В соответствии с общепринятой классификацией ВОЗ (1981) выделяют 2 основные морфологические формы рака: протоковый и дольковый. При сочетании различных гистологических типов диагноз ставится но преобладающему компоненту. При равном их соотношении указывают на смешанный вариант. Помимо типичных, принято выделять группу редких морфологических форм, а также преинвазивные карциномы [6].

Для понимания тактики ведения больных с РМЖ, в т.ч. во время беременности необходимо знать стадию заболевания (распространенность опухоли, состояние регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов. В качестве клинической классификации РМЖ, в России используется классификация злокачественных опухолей (TNM) под редакцией проф. H.H. Блинова [19].

Прогресс в выявлении ранних форм рака молочной железы в значительной мере связан с внедрением в практику лечебных учреждений специальных (инструментальных) методов исследования молочных желез рентгенографии, биопсии и цитологического исследования. Выявление заболевания начинается с традиционных методов клинической диагностики рака молочной железы:

Опрос пациентов, осмотр, пальпация молочных желез, подмышечной, подключичной, надключичной областей и шейных лимфатических узлов. Далее проводятся мероприятия с включением инструментальных методов диагностики:

Биопсия (пункционная, эксцизионная и трепан-биопсия).

УЗИ, рентгенологические исследования молочных желез (маммография, дуктография).

Компьютерная томография (KT), ядерно-магнитный резонанс (ЯМР). Данные методы исследования являются неотъемлемой частью современного алгоритма диагностики и верификации различных образований в молочной железе при наличии у пациентки герминогенных мутаций.

В настоящее время в практике онколога для общей оценки найденных изменений на рентгенограммах используют классификацию Американского колледжа радиологов - BIRADS (Breast Imaging-Reporting and Data System). На сегодняшний день наиболее достоверным методом диагностики остается морфологическое исследование. «Золотым стандартом» является эксцизионная биопсия (CORE - биопсия), выполняемая под местной анестезией. CORE - биопсия, с последующим морфологическим исследованием «столбика» ткани позволяет получить достаточное количество материала для верификации диагноза [14].

Все лечебные мероприятия, используемые при раке молочной железы, разделяются на:

местные (хирургическое лечение и лучевая терапия)

системные воздействия (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия)

Хирургический метод является на сегодня ведущим в излечении больных раком молочной железы. Большинству больных с 1-И стадией при размере опухоли до 2,5 см может быть проведено органосохраняющее лечение, результаты которого не отличаются от таковых при мастэктомии [142]. К органосохраняющим операциям относятся лампэктомия, широкое иссечение опухоли, сегментарная (секторальная) резекция, квадрантэктомия. Независимо от терминологии их цель - радикальное удаление опухоли в пределах здоровых тканей с удовлетворительным косметическим результатом. Обязательный этап - подмышечная лимфаденэктомия либо биопсия «сторожевого» лимфатического узла [94].

Более распространенные стадии требуют более радикальных видов хирургического вмешательства. У больных раком молочной железы ИВ и IIIA стадий метод выбора - радикальная мастэктомия по Маддену с или без реконструкции или органосохраняющая операция при удалении более 2/3 железы (субтотальная или подкожная мастэктомия), которые должны сопровождаться одномоментной реконструкцией железы. При IIIB стадии

выполняют радикальную мастэктомию или расширенную радикальную модифицированную мастэктомию.

При удалении больших объёмов (субтотальная резекция и подкожная мастэктомия) эстетический эффект можно достичь только при одномоментной реконструкции железы. В этой связи все чаще в практике современных онкологов применяется мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы собственными тканями без или в комбинации с эндопротезированием.

У большинства больных после операции, а при распространённых опухолях и до неё необходимо проведение химиотерапии. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов либо высоком риске (размер первичной опухоли более 2,5 см, молодой возраст, рецептор-отрицательные или низкодифференцированные опухоли) обязательно проведение химиотерапии [120, 121]. Химиотерапию применяют как до операции (неоадъювантная), так и после (адъювантная химиотерапия). Неоадъювантную химиотерапию проводят до оперативного вмешательства с целью уменьшения массы опухоли, снижения стадии заболевания (перевод опухоли из неоперабельной в операбельную), облегчения выполнения хирургических вмешательств (уменьшения их объема, проведение органосохраняющих операций) или облучения [5].

По современным представлениям раннее начало системного лечения снижает частоту развития резистентности к цитостатикам, которые спонтанно возникают при росте опухоли. Определение степени лекарственного патоморфоза позволяет своевременно решить вопрос о необходимости перехода к более агрессивным схемам лечения.

Целью адъювантной терапии является эрадикация или длительное подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли [5]. С помощью адъювантной терапии удаётся увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период. Начинается адъювантная химиотерапия с 14-28-е суток после оперативного лечения и

предполагает проведение от 4 до 8 курсов (NCCN Clinical Practice Guidelines in oncology; Breast cancer, version 2.2013).

На сегодняшний день преимущество отдают схемам с использованием антрациклинов, дополненных таксаными в послеоперационном периоде [75]. Наиболее часто используют комбинации противоопухолевых препаратов: режим AC (Doxorubicin Hydrochloride - Adriamycin, Cyclophosphamide), режим CAF (Cyclophosphamide, Doxorubicin Hydrochloride - Adriamycin, Fluorouracil) и FAC (Fluorouracil, Doxorubicin Hydrochloride - Adriamycin, Cyclophosphamide), режим FEC (Fluorouracil, Epirubicin Hydrochloride, Cyclophosphamide), а также используется схема CAP (Cyclophosphamide, Doxorubicin Hydrochloride - Adriamycin, Cisplatin).

Дистанционная лучевая терапия рака молочной железы направлена, главным образом, на подавление в той или иной степени опухолевого роста (первичной опухоли или зон возможного метастазирования) с помощью гамма-излучения или при использовании электронного пучка. Лучевая терапия, убивая опухолевые клетки или снижая их жизнеспособность, создает более благоприятные условия для оперативного вмешательства, значительно повышая его надежность и радикализм. Лучевую терапию в предоперационном периоде проводят с целью повышения абластичности операции или перевода неоперабельной опухоли в операбельную (при недостаточных возможностях неоадыовантной химиотерапии). Послеоперационную лучевую терапию назначают для снижения числа местных рецидивов при органосохраняющих операциях [59, 143] и после мастэктомии при поражении более 4 лимфатических узлов [84, 91, 122, 127]. Выявление наличия в ткани опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона, синтез препаратов - антагонистов эстрогенов, ингибиторов ароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) привели к дальнейшему прогрессу в использовании средств гормонотерапии рака молочной железы. При раке молочной железы используются:

антиэстрогены (селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) -тамоксифен, торемифен, селективные супрессоры эстрогенных рецепторов (SERD) - фульвестрант)

ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, летрозол, анастрозол, эксеместан ) прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестролацетат) андрогены (тестостерона пропионат, метилтестостерон, пролотестон)

Открытие гена HER-2/neu (human epidermal growth factor receptor 2), встречающегося у 25% больных раком молочной железы и свидетельствующего о высокой агрессивности опухоли, позволило в конечном итоге получить рекомбинантные человеческие антитела и использовать таргетный препарат - трастузумаб (герцептин).

1.2 Рак молочной железы, связанный с беременностью

1.2.1 Факторы риска

Намечающаяся тенденция к росту заболеваемости у молодых женщин в активный репродуктивный период приводит к увеличению случаев диагностики рака на фоне существующей беременности или в ближайшее время после ее завершения. Увеличение частоты подобных случаев привело к выделению особой группы: больных раком молочной железы, связанным с беременностью (РМЖСБ) (межд. термин «Pregnancy associated breast cancer»), у которых злокачественная опухоль диагностируется на фоне существующей беременности, на фоне лактации и в течение 1-го года после завершения беременности. Проблема рака молочной железы и беременности существует не одно столетие. Еще в 1880 году Гросс высказывался о том, что

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Волочаева, Мария Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Основные осложнения во время беременности у женщин больных РМЖ были связаны со специфическим воздействием химиотерапевтических препаратов на гемопоэз (миелосупрессия: снижение уровня эритроцитов, гемоглобина), на кожу и ее придатки (алопеция), влияния на частоту акушерских осложнений не выявлено.

2. Во время беременности на фоне активного опухолевого процесса и противоопухолевой терапии риск тромбообразования значительно повышается. Проведение своевременной и адекватной антикоагулянтной терапии позволяет избежать ВТЭО и нарушений в системе мать-плацента-плод (тромбозы плаценты, плацентарная недостаточность).

3. На основании проведенного иммуногистохимического исследования плаценты было установлено снижение уровня экспрессии VEGF и SOD3 в эндотелии терминальных ворсин в плаценте у беременных, страдающих раком молочной железы и получающих химиотерапию, что является компенсаторной реакцией плаценты на воздействие полихимиотерапии.

4. Основная заболеваемость новорожденных связана с досрочным родоразрешением и как следствие - морфо-функционалыюй незрелостью и недоношенностью, а не с проведением противоопухолевого лечения.

5. При своевременном начале адекватного противоопухолевого лечения во время беременности общая и безрецидивная выживаемость женщин с РМЖСБ не отличалась от данных показателей у небеременных больных женщин с РМЖ.

6. Применение УЗИ и CORE-биопсии во время беременности являются безопасными, чувствительными и специфичными методами диагностики РМЖ, в ряде случаев для стадирования возможно использование МРТ. Проведение ПХТ (по схемам AC, FAC, FEC) и оперативного лечения

(радикальной мастэктомии, радикальной резекции молочной железы) во время беременности возможно после формирования плаценты (при сроке более 14 недель). Родоразрешение необходимо проводить не ранее чем через 3-4 недели после окончания последнего курса ПХТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с ростом частоты РМЖ во время беременности на первом осмотре акушером-гинекологом всем женщинам необходимо проводить осмотр и пальпацию молочных желез с целью ранней диагностики РМЖ. «Золотым» стандартом диагностики РМЖ является УЗИ исследование и CORE-биопсия. Для стадирования заболевания возможно проведение МРТ.

2. При выявлении РМЖ в 1 триместре беременности при распространенных формах заболевания (III, IV стадии) целесообразно прерывание беременности. При выявлении начальных нераспространенных стадий (I, II стадии), при отказе пациентки от прерывания беременности, беременность может быть пролонгирована, противоопухолевое лечение необходимо начать во 2 триместре (после 14 недели).

3. Оперативное лечение во время беременности рекомендовано в объеме радикальной мастэктомии на фоне адекватного обезболивания в послеоперационном периоде с целью профилактики преждевременных родов.

4. Химиотерапия в режиме AC, FAC, FEC может проводится как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме (как 2 этап лечения после проведения оперативного лечения) в зависимости от размера опухоли и стадии заболевания.

5. До и после проведения каждого этапа противоопухолевого лечения (оперативного и химиотерапевтического) необходимо мониторирование и оценка показателей периферической крови, биохимического профиля, коагулограммы, оценка внутриутробного состояния плода (допплерометрия, УЗИ, КТГ).

6. Анемия легкой и средней степени тяжести, возникающая на фоне противоопухолевого лечения, не требует медикаментозной коррекции и разрешается самостоятельно через 7-12 дней после курса ГГХТ. При развитии тяжелой анемии (<70 г/л) требуется трансфузия эритроцитарной массы.

7. В связи высоким риском развития тромботических осложнений у женщин с диагностированным РМЖСБ показано проведение антикоагулятной терапии всем женщинам во время беременности и в течение 6 недель после родоразрешения.

8. Родоразрешение необходимо планировать не ранее чем через 3 недели после проведения последнего курса химиотерапии в связи с миелосупрессивным воздействием химиотерапевтических препаратов, как на кровь матери, так и плода. Сроки родоразрешения определяются совместно с онкологом. Оптимальным считается время после 34 недели беременности. При возможности более длительного пролонгирования родоразрешение проводится в доношенный срок. Оптимальным методом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути. В связи с необходимостью продолжения противоопухолевого лечения в послеродовом периоде необходимо подавление лактации.

9. Время начала лечение после родоразрешения решается онкологом и начинается в максимально ранние сроки, после оценки состояния пациентки и при возможности выполнения противоопухолевого лечения. Наиболее безопасный срок продолжения или начала противоопухолевого лечения в послеродовом периоде - через 3 недели, в связи со снижением риска геморрагических и инфекционных осложнений.

10. Требуется мониторирование состояния здоровья и развития детей, рожденных у матерей с Р1МЖСБ, получавших противоопухолевое лечение. В течение первого года жизни производятся плановые осмотры ребенка. После первого года жизни необходимы осмотры у кардиолога и невролога. При достижении возраста полового созревания плановый осмотр детским гинекологом (андрологом). Девочкам, рожденным у матерей, страдающих РМЖСБ и имеющие семейную историю по РМЖ, рекомендовано проходить генетический скрининг на носительство мутаций генов ВИСА!, ВЯСА2.

Л 1

' л*

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волочаева, Мария Вячеславовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация онкологов России «Клинические протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований» // М., 2012.- С.342-370.

2. Баринов, В.В. Опухоли женской репродуктивной системы/ В.В. Баринов, А.Г. Блюменберг, В.Н. Богатырев; под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина, В.В. Кузнецова. - М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. -С.376.

3. Волобуев, А.П. Результаты обследования женщин с сочетанными доброкачественными гиперпластическими процессами молочных желез и половых органов / А.П. Волобуев, В.А. Синицын, В.А. Малышева // Акушерство и гинекология.-2003.- №5- С.27-31.

4. Гарин, A.M. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей / A.M. Гарин, И.С. Базин // М.: Медицина. - 2006. - С. 266.

5. Гарин, A.M. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: Адъювантная и неоадъювантая химиотерапия / под ред. Н.И. Переводчиковой. - М. : Практическая медицина, 2005. - 32-35 с.

6. Давыдов, М.И. Рак молочной железы. Атлас / под ред. М.И. Давыдов, В.П. Летягин. - М.: АБВ-пресс, 2006. - 136 с.

7. Иванов, В.Г. Практическая онкология: избранные лекции: Глава 1. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов; под ред. С.А.Тюляндина, В.М.Моисеенко. - М.: Центр ТОММ, 2004.- с. 784

8. Летягин, В.П. Мастопатия / В.П. Летягин // Русский медицинский журнал.-2000.-Т.8(11).- С.24-29.

9. Летягин, В.П. Факторы риска развития рака молочной железы [Электронный ресурс] / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, Е.А. Ким // Маммология. - 2006. - №4 - Режим доступа: http://netoncology.ru/press/articles/561 /628/

10. Луд, Л.Н. Рак молочной железы и беременность / Л.Н. Луд, Н.Г Луд // У О «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»: Вестник ВГМУ. - 2008. - Том 7(2).

11. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). М. - 2010. - С.406-407, С.412.

12. Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) [Электронный ресурс]- Режим доступа: www.nccn.org/professionals/physician gls/pdf/breast.pdf.

13.Орел, Н.Ф. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: Лекарственная терапия операбельного рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. -М. : Практическая медицина, 2005. - 255-256 с.

14. Пароконная, A.A. Рак и репродукция: Рак молочной железы и беременность / под ред. A.A. Пароконной,- М.: Галеон, 2012.- 40-45 С.

15. Пароконная, A.A. Рак молочной железы и беременность (особенности клиники, диагностики и лечения, прогноз): дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Пароконная Анастасия Анатольевна. - М., 2009. - 292 с.

16. Пароконная, A.A. Рак молочной железы и беременность. Современное состояние проблемы / A.A. Пароконная // Практическая онкология. — 2009.-т.10(№4). - С. 179-183.

17. Пароконная, A.A. Рак молочной железы и программа экстракорпорального оплодотворения / A.A. Пароконная // Опухоли репродуктивной системы.-2008. - №4.- С.52-56.

18. Паукер, В.А. Онкологическая заболеваемость и беременность / В.А. Паукер, Р.Г. Шмаков // Акушерство и гинекология. - 2013. - №11.- С. 13-18.

19.Перевод «TNM - Классификация злокачественных опухолей / под ред. проф. H.H. Блинова - 6-е изд. - М.:ЭСКУЛАП. - 2003.

20. Поддубная, И.В. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии / под ред. Н.И. Переводчиковой. - М. : Практическая медицина, 2005. — С.582-589).

21. Подзолкова, Н.М. Гормональная контрацепция: вопросы безопасности и переносимости / U.M. Подзолкова // Русский медицинский журнал: Мать и дитя.-2009.-Том 17.- №1.- С.5-10.

22.Прилепская, В.Н. Женщина вчера, сегодня, завтра / В.Н.Прилепская // Гинекология. - 2010. - экстра -выпуск. - с. 6-7.

23. Рак молочной железы у молодой женщины после повторного экстракорпорального оплодотворения / А.Е. Солопова [и др.] // REJR. — 2012. - Том 2(№3). - С. 89-94.

24.Репродуктивное здоровье населения России за 2011 год. Резюме отчета // Федеральная служба государственной статистики (Росстат), Министерство здравоохранения Российской Федерации. - М., 2012. - С. 10-14.

25. Семиглазов, В.Ф. Опухоли молочной железы. Угроза может быть отведена [Электронный ресурс] / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Опухоль.ги — 2005. - Режим доступа: http://www.opuhol.ru/catalogue.php7cat part=l 5

26. Семиглазов, В.Ф. Скрининг рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Материалы УШРоссийского онкологического конгресса. - 2004. - С. 101-105.

27. Сметник, В.П. Половые гормоны и молочная железа. Руководство для врачей / В.П. Сметник, В.Н. Кулаков // М.: Медицинское информационное агентство. - 2001. - С.265-287.

28.Тер Ованесов, М.Д. Тромботические осложнения в онкологии: опыт, реализованный на практике/ М.Д. Тер Ованесов, A.B. Маджуга // Практическая онкология.- 2001.- №1(5). - С.25-35.

29. Федеральный справочник «Здравоохранение России": Актуальные проблемы онкологической службы / Том 8. - С. 487-491.

30. Чесноков, Н.П. Факторы риска рака молочной железы / Н.П. Чесноков, В.Ю. Барсуков, В.Н. Плохов // Успехи современного естествознания. - 2008. - №1. -С. 18-24.

31. Abdel-Hady, el S. Cancer during pregnancy: perinatal outcome after in utero exposure to chemotherapy / el S Abdel-Hady, RA Hemida, A. Gamal // Arch Gynecol Obstet. -2012. - 286(2). - P.283-286.

t«M

32.Achtari, С. Cardiotoxic transplacental effect of idarubicin administered during the second trimester of pregnancy / C. Achtari, P. Hohlfeld // Am J Obstet Gynecol. -2000,- 183(2).-P 511-512.

33.AGO-Komhcchh по молочной железе (AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynekologische Onkologie) [Электронный ресурс]-Режим доступа: www.agoonline.de/ download/unprotected/g mamma l 11 0 12 breast cancer specific situations.pdf.

34.A1-Adnani, M. Maternal pancreatic carcinoma metastatic to the placenta: a case report and literature review / M. Al-Adnani, L. Kiho, I. Scheimberg // Pediatr Dev Pathol. - 2007. - 10. - P.61 -65.

35. Alexander, A. Metastatic melanoma in pregnancy: risk of transplacental metastases in the infant / A. Alexander, WE. Samlovvski, D. Grossman // J Clin Oncol. - 2003. - 21(11). - P.2179-2186.

36.Amant, F. Breast cancer in pregnancy / F. Amant, S. Loibl, P. Neven // Lancet. -2012.-379.-P.570-579.

37. Amant, F. Breast cancer in pregnancy: Recommendations of an international consensus meeting / Amant F. // Eur J Cancer. - 2010. - 46(18). - P.3158-68.

38.Amant, F. Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older: an observational study / F. Amant, K. Van Calsteren, MJ. Halaska. // Lancet Oncol. - 2012. - 13. - P.256-264.

39. Amant, F. Prognosis of women with primary breast cancer diagnosed during pregnancy: results from an international collaborative study / F. Amant, G. von Minckwitz, SN. Han // J Clin Oncol. - 2013. - 31(20). - P.2532-2539.

40. Arias, F. Maternal placental vasculopathy and infection: Two distinct subgroups among patients with preterm labor and preterm ruptured membranes / F. Arias, L. Rodriquez, SC. Rayne // Am J Obstet Gynecol. - 1993. - 168. -P.585-591.

41. Ariel, I. Breast cancer. Diagnosis and Treatment / Ariel I., Cleary J. - New York: McGraw-Hill Book Co., 1987. - P. 577.

42. Azim, H. Prognostic Impact of Pregnancy After Breast Cancer According to Estrogen Receptor Status: A Multicenter Retrospective Study / H. Azim, N. Kroman, M. Paesmans // J Clin Oncol. - 2012 (31). - P.73-79.

43. Barnes, DM. Pregnancy-associated breast cancer: a literature review / DM. Barnes , LA. Newman //Surg Clin North Am. - 2007. - 87(2). - P.417-430.

44.Baumgartner, AK. Reversible fetal cerebral ventriculomegaly and cardiomyopathy under chemotherapy for maternal AML / AK. Baumgartner, R. Oberhoffer, VR. Jacobs. // Onkologie.. - 2009. - 32(1-2). - P.40-43.

45. Bland, K.I. The Breast / Bland K.I., Copeland E.M. - Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1991.-P. 1128

46. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology // J. Balman [et al] - 2011. - Suppl. 6. - P.31-34.

47. Breast cancer associated with pregnancy / JT. Parente [et al] // Obstet Gynecol. — 1988. - 71. - P.861-864.

48.Breast cancer characteristics are modified by first trimester human placenta: in vitro co-culture study. / S. Tartakover-Matalon [et al] // Hum Reprod. - 2010. -25. - P.2441-2454.

49. Breast cancer during pregnancy: maternal and fetal outcomes / E. Cardonick [et al] // Cancer J. -2010(16). - P.76-82.

50. Breast cancer during pregnancy—a prospective and retrospective European registry (GBG-20/BIG02-03), (Meeting Abstracts) / S. Loibl [et al] // J Clin Oncol.-2008.-Suppl.: 22143.

51.Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features / LP. Middleton [et al] // Cancer. - 2003. - 98. -P.1055-1060.

52. Breasted, J. The Edwin Smith Surgical Papyrus / Breasted J. - Chicago: University of Chicago Press, 1930. - Vol. 1. - P. 363-463.

53.Brind, J. Breast cancer in relation to abortion: results from the EPIC study / J. Brind // International Journal of Cancer.- 2008. - 122(4). - P.960-961.

54. Carcinoma of the breast associated with pregnancy / R. King [et al] // Surg. Gynecol. Obstet. - 1985. - Vol. 160. - P. 228-232.

55. Cardonick, E. Use of chemotherapy during human pregnancy / E. Cardonick, A. Iacobucci // Lancet Oncol. - 2004. - 5(5). - P.283-91.

56.Case control study of women treated with chemotherapy for breast cancer during pregnancy as compared with non-pregnant patient with breast cancer / Jennifer K. Litton [et al] // The Oncologist. - 2013. - (18) - P.369-376.

57.Challenges in managing breast cancer during pregnancy / F. Zagouri [et al] // J Thorac Dis. - 2013. - 5(S1). - P.62-67.

58.Cheek, T. Anesthesia for nonobstetric surgery: maternal and fetal considerations / T. Cheek, E. Baird // Clin Obstet Gynecol. - 2009. -52(4). - P.535-545.

59. Clarke, M. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials / M. Clarke, R. Collins , S. Darby // Lancet. - 2005. - (366). - P.2087-2106

60. Clinicopathologic characteristics and prognosis of breast cancer patients associated with pregnancy and lactation: analysis of case_control study in Japan / T. Ishida [et al] // Jpn J Cancer Res.-1992. - 83. - P. 1143-1149.

61.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2004) Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83,000 women with breast cancer from 16 countries / V. Beral [et al] // The Lancet. - 2004. - 363(9414). - P. 1007-1016.

62.Contemporary multidisciplinary treatment of pregnancy-associated breast cancer / JL. Meisel [et al] // SpringerPlus. - 2013,- 2(297).- P. 1-7.

63.Cunningham, FG. Neoplastic diseases / FG. Cunningham, PC. MacDonald, NF. Gant. - In Williams Obstetrics, ed 19. Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1993. -P.1267-1269.

64.Decidua mesenchymal stem cells migrated toward mammary tumors in vitro and in vivo affecting tumor growth and tumor development / I. Vegh [et al] // Cancer Gene Therapy. - 2013. - 20. - P.8-16.

65. Delle, CL. Prediction of fetal anemia with Doppler measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by maternal blood group alloimmunization or parvovirus B19 infection / CL. Delle, G. Buck, D. Grab // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2001. - 18(3). - P.232-236.

66.Diagnosis of breast cancer in women age 40 and younger: delays in diagnosis result from underuse of genetic testing and breast imaging / S. Samphao [et al] // Am J Surg. - 2009. - 198. - P.538-543.

67.Dole, N. Maternal stress and preterm birth / N. Dole, DA. Savitz, I. Hertz-Picciotto // Am J Epidemiol. - 2003. - 157. - P.14-24.

68. Doll, DC. Antineoplastic agents and pregnancy / DC. Doll, QS. Ringenberg, JW. Yarbro // Semin Oncol. - 1989. -16(5). -P.337-346.

69.Duncan, PG. Fetal risk of anesthesia and surgery during pregnancy / PG. Duncan, WD. Pope, MM. Cohen // Anesthesiology. - 1986. - 64(6). - P.790-794.

70. Dunn, Jr JS. Breast carcinoma metastatic to the placenta / Jr JS. Dunn, CD. Anderson, BC. Brost // Obstet Gynecol. - 1999. -(94). - P.846.

71. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group // Ibid. — 1995. —Vol. 333, —P. 1444.

72.Endocytosis of extracellular superoxide dismutase into endothelial cells: role of the heparinbinding domain / Y. Chu [et al] //Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2006. -26. - P.1985-1990.

73.Essential role of extracellular SOD in reparative neovascularization induced by hindlimb ischemia / HW. Kim [et al] // Circ Res 2007. - 101. - P.409-419.

74.Extracellular SOD-derived H202 promotes VEGF signaling in caveolae/lipid rafts and post-ischemic angiogenesis in mice/ J. Oshikawa [et al]// PLoS One.- 2010/-5:el0189.

75. Fisher, B. Two months of doxorubicincyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positivenode breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant

Breast and Bowel Project B-15 / B. Fisher, A.M. Brown, N.V. Dimitrov // J. Clin. Oncol. — 1990. — Vol. 8. — P. 1483.

76.Fröhlich, JM. Radiographic, MR or Ultrasound Contrast Media in Pregnant or Breast-Feeding Women: What are the Key Issues? / JM. Fröhlich, RA. Kubik-Huch // Fortschr Röntgenstr. —2013. —V.l 85(1). — P. 13-25.

77. Garcia, L. Chemotherapy during pregnancy and its effects on the fetus—neonatal myelosuppression: two case reports /L. Garcia, M. Valcarcel, PJ. Santiago-Borrero. //J Perinatal. - 1999. - 19(3). - P.230-233.

78.Gemignani, M.L. Breast cancer and pregnancy / M.L. Gemignani, J.A. Petrek, P.I. Borgen, // Surg Clin North Am. - 1999. -19.- P.l 157-1169.

79.Glynn, LM. Pattern of perceived stress and anxiety in pregnancy predicts preterm birth / LM Glynn, CD Schetter, CJ Hobel //Health Psychol. - 2008. - 27. - P.43-51.

80. Goldhirsch, A. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer / A. Goldhirsch, JN. Ingle, RD. Gelber // Ann Oncol. - 2009. - 20(8). - P. 1319-1329.

81.Gziri, M.M. Myocardial function in children after fetal chemotherapy exposure. A tissue Doppler and myocardial deformation imaging study / M.M. Gziri, W. Hui, F. Amant // Eur J Pediatr. - 2013.- 172,- P.163-170.

82. Haagensen, C. D. Carcinoma of the breast. Criteria of operability / C. D. Haagensen and A. P. Stout//Ann Surg. - 1943. - 118(6).- P. 1032-1051.

83. Hahn, KM. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero / KM. Hahn, PH. Johnson, N. Gordon // Cancer. -2006. - 107(6).-P.1219-1226.

84. Hams, J.R. Consensus statement on postmastectomy radiation therapy / J.R. Harris, P. Halpin-Murphy, M. McNeese // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1999. —Vol. 44. —P. 989.

85. Hasenburg, A. Gynecological cancer during pregnancy / A.Hasenburg, B. Rautenberg// Onkologe. — 2012. — V.l8. — N4. — P. 330-337.

86.Hawfield, A. Pre-eclampsia: the pivotal role of the placenta in its pathophysiology and markers for early detection / A. Hawfield, BI. Freedman // Ther Adv Cardiovasc Dis.- 2009. - 3. - P.65-73.

87.Heffner, LJ. Advanced maternal age—how old is too old? / LJ. Heffner // N Engl J Med. - 2004(351). - P. 1927-1929.

88.Huo, D. Parity and breastfeeding are protective against breast cancer in Nigerian women / D. Huo, CA. Adebamowo, TO. Ogundiran // British Journal of Cancer. -2008. - 98(5). - P.992-996.

89.Increasing incidence of pregnancy-associated breast cancer in Sweden / TML Andersson [et al] // Obstet Gynecol. - 2009. - 114. - P.568-72.

90. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case-control study / P. Bonnier [et al] // Int J Cancer. - 1997. - 72. - P.720-727.

91. Jagsi, R. Postmastectomy Radiation Therapy: An Overview for the Practicing Surgeon / Jagsi R. // ISRN Surgery. - 2013. - P. 1-16.

92. Jones, AL. Management of pregnancy-associated breast cancer / AL. Jones // Breast. - 2006. - 15(Suppl 2). - P.47-52.

93. Karin, M.E. Treatment of Pregnant Breast Cancer Patients and Outcomes of Children Exposed to Chemotherapy In Utero / M.E. Hahn Karin, Peter H. Johnson, N. Gordon // American Cancer Society. - 2006. - 107(6). - P. 1219-1226.

94. Krag, D.N. Expert perspectives: update on NSABP B32, a randomized phase III trial to compare sentinel node resection to conventional axillary dissection for clinically node-negative breast cancer / D.N. Krag, T. Julian // Breast Dis. Year Book Q. — 2002. — Vol. 13. — P. 113.

95. Langagergaard, V. Birth outcome in women with breast cancer, cutaneous malignant melanoma, or Hodgkin's disease: a review / V. Langagergaard // Clinical Epidemiology. - 2011(3).- P.7-19.

96. Leach, L. Vasculogenesis, angiogenesis and the molecular organisation of endothelial junctions in the early human placenta / L. Leach, MO. Babawale, M. Anderson, M. Lammiman // J Vase Res. - 2002. - 39. - P.246-259.

97. Litton, JK. Outcomes of children exposed to chemotherapy in utero for breast cancer / JK. Litton, S. Hodge, D. Mattair // J Clin Oncol. - 2011. - 29 Abstr(1099).

98. Loibl, S. 313 patients with breast cancer during pregnancy - a prospective and retrospective registry (GBG-20 / B1G02-03) / S. Loibl, F. Amant, M. Kaufmann // Clin. Cancer Res. -2010. - 70(suppl 24). - abstr S6-2.

99. Loibl, S. Being Pregnant and Diagnosed with Breast Cancer / S. Loibl, S. N. Han, F. Amant // Breast Care. - 2012. - 7. - P.204-209.

100. Loibl, S. Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an expert meeting / S. Loibl, G. von Minckwitz, K. Gwyn // Cancer. - 2006. - 106(2) - P.237-46.

101. Loibl, S. Treatment of breast cancer during pregnancy: an observational study / S. Loibl, SN. Han, G. von Minckwitz // Lancet Oncol. - 2012. - 13. -P.887-896.

102. Lydon-Rochelle, M. Association between method of delivery and maternal rehospitalization / M. Lydon-Rochelle, VL. Holt, DP. Martin // JAMA. -2000. - 283(18). - P.2411-2416.

103. Markopoulus,C. Fibroadenomas of the breast: is there any association with breast cancer/ C. Markopoulus, E. Kouskos, D. Mantas //Eur. J Gynaecol. Oncol. -2004. - Vol.25(4). - P.495-497.

104. Mechanisms of endothelial response to oxidative aggression: protective role of autologous VEGF and induction of VEGFR2 by H202/ FR. Gonzalez-Pacheco [et al] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006.- (291).- P.H1395-H1401.

105. Mir, O. Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy / O. Mir, P. Berveiller, S. Ropert // Ann Oncol. - 2008. - 19(4). -P.607-613.

106. Molckovsky, A. Breast cancer in pregnancy: a literature review/ A. Molckovsky, Y. Madarnas // Breast Cancer Res Treat. - 2008. -108. - P.333-338.

107. Navrozoglou, I.Breast cancer during pregnancy: a mini-review / I. Navrozoglou, T. Vrekoussis, E. Kontostolis // Eur J Surg Oncol. - 2008. - 34(8). -P. 83 7-843.

108. Ni Mhuireachtaigh, R. Anesthesia in pregnant patients for nonobstetric surgery / R. Ni Mhuireachtaigh, DA. O'Gorman // J Clin Anesth. - 2006. - 18(1). -P.60-66.

109. Oral contraceptive use and abortion before first term pregnancy in relation to breast cancer risk / MP. Vessey [et al] // British Journal of Cancer. - 1982. - 45(3). - P.327-331.

110. Oto, A. Magnetic resonance imaging of the chest, abdomen, and pelvis in the evaluation of pregnant patients with neoplasms / A. Oto, R. Ernst, MK. Jesse // Am J Perinatol. - 2007. - 24(4). - P.243-250.

111. Oyama, T. Core needle biopsy (CNB) as a diagnostic method for breast lesions: comparison with fine needle aspiration cytology (FNA) / T. Oyama, Y. Koibuchi, G. McKee // Breast Cancer. - 2004. - 11(4). - P.339-342.

112. Pavlidis, N. Metastatic involvement of placenta and foetus in pregnant women with cancer / N. Pavlidis // ESO Course, Orta. - 2006.

113. Pavlidis, N. The pregnant mother with breast cancer: diagnostic and therapeutic management / N. Pavlidis, G. Pentheroudakis // Cans. Treat Reviews. -2005.-Vol. 31.-P. 439-447.

114. Peccatori, F. A.Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / F. A. Peccatori, 11. A. Azim Jr, R. Orecchia//Annals of Oncology. -2013.-24 (Sup.6). - P. 160-170.

115. Peccatori, FA. Weekly epirubicin in the treatment of gestational breast cancer (GBC) / Peccatori FA, Azim Jr HA, Scarfone G, // Breast Cancer Res Treat. -2009. - 115(3). - P591-594.

116. Pereg, D Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions / D. Pereg, G. Koren, M. Lishner // Cancer Treat Rev. - 2008. - 34(4). - P.302-312.

117. Perry, MC. Chemotherapeutic Agents / MC Perry, NF Mckinney. - In the Chemotherapy Source Book. Fourth Ed. Perry MC, ed. Philadelphia, PA. : Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - (Appendix I.). - P. 575-633.

118. Petrek, J.A. Abnormalities of the breast in pregnancy and lactation / J.A. Petrek // In:Diseases of the Breast, 2nd ed. Edited by Jay R.Harris, Lippincot, Philadelphia. - 2000(7). - P.63-66.

119. Petrek, J.A. Breast cancer during pregnancy / J.A. Petrek // Cancer. — 1994. -74(1 Suppl). - P. 518-527.

120. Piccart, M.J. Phase III trial comparing two dose levels of epirubicin combined with cyclophosphamide with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast Cancer / M.J. Piccart, A. Di Leo, M. Beauduin // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. — P. 3103.

121. Poole, C.J. NEAT (National Epirubicin Adjuvant Trial) and SCTBG BR9601 (Scottish Trials Breast Group) phase III adjuvant breast trials show a significant relapse-free and overall survival advantage for sequential ECMF (abstract) / C.J. Poole, H.M. Earl, J.A. Dunn // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2003, — Vol.22. — P. 4.

122. Post-Mastectomy Radiotherapy for Breast Cancer Patients with T1-T2 and 1-3 Positive Lymph Nodes: a Meta-Analysis / Li Yarning [et al] // PLoS ONE. -2013.- 8(12). - P.l-9.

123. Potter, J.F. Metastases of maternal cancer to the placenta and fetus / J.F. Potter, M. Schoeneman // Cancer. - 1970. - Vol. 25. - P. 380-388.

124. Pre-eclampsia following chemotherapy for breast cancer during pregnancy: case report and review of the literature / L. Massey Skatulla [et al] // Arch Gynecol Obstet. - 2012. - 286( 1). - P.89-92.

125. Pregnancy associated breast cancer / M. Garcia-Manero [et al] // Eur J Surg Oncol. -2009. -35. - P215-218.

126. Pregnancy-Associated Breast Cancer: A Review for the Obstetrical Care Provider/ Lionel A. Bure [et al] // JOGC.- 2011. - P.330-337.

127. Recht, A. Postmastectomy radiotherapy: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology / A. Recht, S.B. Edge, L.J. Solin // Ibid. — 2001. —Vol. 19, —P. 1539.

128. Reeves, GK. Breast cancer risk in relation to abortion: results from the EPIC study / GK. Reeves, S W. Kan, T. Key // International Journal of Cancer. - 2006. -119(7). - P. 1741-1745.

129. Ring, AE. Breast cancer and pregnancy / AE. Ring, IE. Smith, PA. Ellis // Ann Oncol. - 2005. - 16(12). - P. 1855-1860.

130. Ring, AE. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: An 18-year experience from five London teaching hospitals / Ring AE, Smith IE, Jones A // J Clin Oncol. - 2005. - 23. - P.4192-4197.

131. Risk of breast cancer among young women: relationship to induced abortion / JR. Daling [et al] // Journal of the National Cancer Institute. - 1994. - 86(21). -P.1584-1592.

132. Rovera, F. Breast cancer in pregnancy / F. Rovera, F. Frattini, A. Coglitore // Breast J. - 2010.- (16). - P.22-25.

133. Sophie, E. Mc Grath. Chemotherapy for breast cancer in pregnancy: evidence and guidance for oncologists / Sophie E. Mc Grath, A. Ring // Ther Adv Med Oncol. - 2011. - 3(2). - P.73-83.

134. Steiner, E. Assessing breast cancer risk in women/ E. Steiner, D. Klubert, D. Knutson // American Family Physician. - 2008. - 78(12). - P.1361-1366.

135. Takalkar, AM. F-FDG PET in Pregnancy and Fetal Radiation Dose Estimates / AM. Takalkar, A. Khandelwal, S. Lokitz // J. Nucl Med. — 2011. —V.52(7).—P. 1035-1040.

136. Transient dilated cardiomyopathy in a newborn exposed to idarubicin and all-trans-retinoic acid (ATRA) early in the second trimester of pregnancy / BL Siu [et al] // Int J Gynecol Cancer. - 2002. - 12(4). - P 399-402.

137. Treatment of breast cancer during pregnancy: Regimen selection, pregnancy monitoring and more. / H.A. Azim [et al] // Breast. - 2010. - 20(1).- P. 1-6.

138. Trousseau, A. Phlegmasia alba dolens/ A. Trousseau. - Paris: Balliere, 1865. - Vol3.-P.654-712.

139. Ushio-Fukai, M. Redox signaling in angiogenesis: role of NADPH oxidase/ M. Ushio-Fukai //Cardiovasc Res 2006, 71:226-235.

140. Van Calsteren, K. Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes / K. Van Calsteren, L. Heyns, F. De Smet // J Clin Oncol. - 2010. - 28. - P.683-689.

141. VEGF expression in the placenta from pregnancies complicated by hypertensive disorders / E. Sgambati [et al] // BJOG. - 2004. -111.- P.564-570.

142. Veronesi, U. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer / U. Veronesi, N. Cascinelli, L. Mariani // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 1227.

143. Verschraegen, C. Effects of radiotherapy and surgery for early breast cancer /C. Verschraegen, V. Vinh-Hung// Lancet. - 2006. - 367(9523).- P. 1654-1655

144. Vinatier, E. Breast cancer during pregnancy / E. Vinatier, B. Merlot, E. Poncelet // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. -(147). - P.9-14.

145. Weibe, VJ. Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy / VJ Weibe, PEH Sipila // Crit Rev Oncol Hematol. - 1994. - 16(75). - P. 112.

146. White, T.T. Carcinoma of the breast and pregnancy: analysis of 920 cases collected from the literature and 22 new cases / T.T. White //Ann Surg. — 1954. — 139.- P. 9-18.

147. Woo, JC. Breast cancer in pregnancy: a literature review / JC. Woo, T. Yu, TC. Hurd // Arch Surg. - 2003. - 138(1). - P.91-98.

148. Wunderlich, P. Diagnostic imaging in pregnancy / P. Wunderlich, K. Zöphel // Onkologe. — 2012. —V. 18(4). —P. 308-315.

149. Zarkovic, N. Antioxidatien in der Prävention und Chemotherapie von Tumoren. In Oxidativer Stress und Pharmaka / N. Zarkovic. - Edited by Siems W, Kramer K, Grüne T. Eschborn: Govi-Verlag, 2005. - P. 159-174.

150. Zemlickis, D, Lishner M, Degendorfer P. Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy / D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer // Arch Intern Med. - 1992. - 152(3). - P.573-576.