Репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина. Влияние беременности и родов на течение заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Пылова, Ирина Валентиновна

• Пылова, Ирина Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пылова, Ирина Валентиновна

Введение

Глава I.

Этиология лимфомы Ходжкина. Морфология. Лечение. Нарушение репродуктивной функции как осложнение лечения. Лимфома Ходжкина и беременность. Обзор литературы.

Глава II.

Материалы и методы.

Глава III.

Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина.

Глава IV.

Репродуктивная функция и ее защита у пациенток с лимфомой Ходжкина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина. Влияние беременности и родов на течение заболевания»

С 70-х годов XX века лимфома Ходжкина признана потенциально излечимым заболеванием (по данным зарубежных и отечественных центров).

Использование современных программ лечения последнего поколения позволяет достигнуть полной ремиссии у 85-90% больных в группе в целом [7, 40, 60, 88, 109, 123, 189, 209].

По данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость лимфомой Ходжкина в экономически развитых странах составляет 24 человека на 1 млн жителей, в России 23 случая [2]. Пятилетняя выживаемость в Европе пациентов с лимфомой Ходжкина составляет 77,8%, за последние 10 лет увеличилась на 11%.

В отличие от других гемобластозов пик заболеваемости при лимфоме Ходжкина приходится на пациентов в репродуктивном возрасте и сочетание лимфомы Ходжкина и беременности, как при выявлении заболевания, так и у излеченных женщин представляет значительные трудности для определения тактики ведения таких больных. До последнего времени считалось, что лимфома Ходжкина и беременность несовместимы, так как беременность отягощает течение заболевания [38].

Однако, неуклонное увеличение числа молодых женщин, излеченных от лимфомы Ходжкина, их желание иметь высокое качество жизни делают актуальной проблему сочетания лимфомы Ходжкина и беременности как для врачей, так и для пациенток. Одинаково важной проблемой является не только наличие беременности, ассоциированной с началом лимфомы Ходжкина, но и возникновение беременности после лечения заболевания у пациенток в полной ремиссии. Описание первого случая сочетания лимфомы Ходжкина и беременности относится к началу XX века, но до настоящего времени нет единого мнения у врачей о тактике ведения таких больных.

В 1911 году, когда был описан первый случай сочетания лимфомы Ходжкина и беременности, подходы к ведению лимфомы Ходжкина при беременности претерпели существенные изменения. Беременность чаще встречается при лимфоме Ходжкина, чем при неходжкинских лимфомах, так как пик заболеваемости приходится на пациентов в молодом и, следовательно, репродуктивном возрасте - среди заболевших более 80% составляют женщины в возрасте до 35 лет [11]. Однако это сочетание встречается относительно редко. Только несколько крупных исследований проанализировали широкий спектр аспектов клинического течения, ведения, взаимодействия злокачественного заболевания и беременности и эффективность лечения при беременности, закончившейся родами. В конце концов, сбор сведений о беременных женщинах с различными вариантами злокачественных новообразований стал основой для индивидуального подхода в организации помощи беременным женщинам при лимфоме Ходжкина.

Проведенное в Memorial Sloan-Kettering Hospital изучение выживаемости женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте от 18 до 40 лет, у которых беременность была сохранена, поколебало точку зрения о необходимости прерывания беременности, так как медиана выживаемости оказалась одинаковой как в группе женщин имевших беременность, так и в контрольной группе [109]. Однако, в России далеко не все врачи женских консультаций и родильных домов в настоящее время готовы к ведению беременности и родов у женщин перенесших лимфому Ходжкина, и, как правило, часто настаивают на прерывании беременности, несмотря на то, что еще в 1952году N.L.Stewart и R.W.Montoro показали, что лимфома Ходжкина в ремиссии не влияет на акушерскую тактику во время беременности, родов и послеродового периода. Более дискуссионной является тактика ведения беременности у пациенток с впервые выявленной лимфомой Ходжкина. До сих пор эта проблема активно обсуждается между онкологами и гинекологами. Многие отечественные авторы рекомендуют экстренное прерывание беременности (Шехтман М.М., 1987г.; Шальпина Л.Ю., 1991г; Халимнова J1.X., 2003г.). Однако следует отметить, что за последние десятилетия онкология бурно развивается, и вошли в практику современные программы лечения, включающие препараты, не проникающие плацентарный барьер и, соответственно, не оказывающие тератогенного действия на плод. Однако, возможность сохранения беременности, как во время самого заболевания, так и после выздоровления, тактика ведения таких больных, влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, а также рекомендуемые сроки для планирования беременности у женщин в полной ремиссии, по - прежнему, являются предметом многолетних дискуссий;

Лимфома Ходжкина стала одним из первых заболеваний, которое поставило перед онкологами и врачами других специальностей совершенно новую проблему - проблему поздних осложнений лечения. Поздние осложнения лечения не только угрожают самой жизни излеченных пациентов, как вторые опухоли, но и могут снижать качество жизни больных, как, например, бесплодие. По различным данным на фоне химиотерапии у 50%-70% пациенток наступает преждевременная яичниковая недостаточность и детородная функция не может быть реализована [18]. Нарушение функции яичников у женщин вплоть до аменореи не только приводит к бесплодию, но и влечет за собой сердечно-сосудистую патологию и остеопороз [60, 196].

До настоящего времени как зарубежная, так и отечественная литература не уделяют достаточного внимания проблеме бесплодия у больных лимфомой Ходжкина - азооспермии у мужчин и аменореи у женщин. Сведения, нередко противоречивые, об объективном состоянии репродуктивной функции у обоих полов появились лишь в последние несколько лет.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина и оценка состояния репродуктивной функции у женщин после лечения заболевания.

Для осуществления целей были поставлены следующие задачи:

1. сравнение течения JIX в группе женщин, у которых заболевание выявлено во время беременности или в течение первого года после родов с группой женщин, рожавших в полной ремиссии JIX и с группой женщин, не имевших беременности, как перед началом заболевания, так и после излечения;

2. оценка состояния функции яичников у женщин как до, так и после лечения лимфомы Ходжкина в зависимости от возраста, клинических и лабораторных данных;

3. оценка влияния различных схем химиотерапии на функцию яичников;

4. оценка влияния лучевой терапии на функцию яичников;

5. оценка эффективности использования гормональной защиты яичников с целью сохранения их функции после проведения программ химиотерапии, токсичных для яичников.

Научная новизна.

Впервые в России будет проведено комплексное изучение репродуктивной функции, биохимических и эндокринологических показателей, в том числе ингибина В, как основного регуляторного фактора секреции ФСГ у первичных больных лимфомой Ходжкина, а также изменение этих показателей после лечения заболевания.

Будет изучено влияние различных программ лечения лимфомы Ходжкина на репродуктивную функцию у женщин и разработаны показания к применению гормональной терапиц с целью защиты яичников на фоне проведени полихимиотерапии.

Научно-практическая значимость.

Проведение углубленного изучения репродуктивной функции (в том числе и гормонального статуса) у женщин с лимфомой Ходжкина до и после проведения лечения заболевания позволит определить показания к применению и выбору гормональных препаратов для сохранения репродуктивной функции. Оценка течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности позволит выбрать тактику ведения беременности и разработать рекомендации по планированию беременности.

Многосторонний анализ лечения большой группы больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности с позиций современных взглядов является актуальным, позволит уточнить особенности течения болезни на фоне беременности и сформулировать рекомендации по обследованию и лечению этих больных. Объективная оценка не только объема обследования и лечения больных лимфомой Ходжкина, но и состояния репродуктивной системы с целью уменьшения поздних осложнений лечения поможет увеличить число излечившихся и повысить качество их жизни.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пылова, Ирина Валентиновна

ВЫВОДЫ.

1. Беременность и роды не влияют на эффективность лечения лимфомы Ходжкина. Частота полных ремииссий составила 93%, 93,1% и 91,6%, а частота рецидивов 26,4%, 20,6% и 19% в группе женщин с дебютом заболевания на фоне беременности (1гр.), в группе женщин, имевших беременность и роды в ремиссии лимфомы Ходжкина (Игр.) и в группе женщин, не имевших беременности за весь период наблюдения (Шгр.).

2. При длительности наблюдения до 30 лет статистически не различались как выживаемости, характеризующие течение заболевания: безрецидивная (71%, 60%, 73%) и свободная от неудач лечения (58%, 57%, 65%), так и выживаемости, характеризующие длительность жизни больных: общая (81%, 93%, 91%) и зависящая от заболевания (82%, 93%, 93%), а также и ее качество -бессобытийная выживаемость (58%, 59%, 59%).

3. Выявлено, что регулярность менструального цикла до начала лечения лимфомы Ходжкина от большого объема опухолевой массы, наличия симптомов интоксикации (в том числе как от каждого из них, так и от их числа) и анемии.

4. Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызвала аменорею ни у одной женщины, независимо от возраста, числа полей и сумарных очаговых доз на каждое поле (в том числе и при достижении 50Грей). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Грей.

5. Химиотерапия по схеме ABVD не приводит к стойкому нарушению менструального цикла — аменореи, поэтому у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом лимфомы Ходжкина, методом выбора должна быть программа ABVD, так как при аналогичной-остальным схемам противоопухолевой эффективности не вызывает стойкого повреждения ткани яичников.

6. . Лечение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана менее 8 грамм; малотоксично для ткани яичников (преждевременная яичниковая недостаточногств наступила у 10,5%), а по программам с дозой циклофосфана свыше 8 грамм - токсично для, ткани яичников (преждевременная; яичниковая недостаточногсть наступила у 25,6%).

7. Выявлена высокая степень корреляции» частоты возникновения преждевременной яичниковой недостаточности с возрастом больных; р=0,0002. Риск развития преждевременной яичниковой недостаточности в группе женщин до 25 лет зависел только от числа циклов, содержащих алкилирующие; препараты, а в группе больных старше : 25 лет — еще и от; наличия симптомов интоксикации (в первую очередь от снижения веса более чем на 10%), а также от общего состояния больной по шкале ECOG.

8. При лечении по программе ВЕАСОРР защита яичников агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс) предпочтительней,, чем комбинированными оральными контрацептивами. Преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 17,2% женщин, получавших комбинированные оральные контрацептивы и ни у одной, из получавших агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. .

9. Результаты комплексного клинико-лабораторного исследования свидетельствуют о том, что в отличие от здоровых женщин аналогичного; возраста при лимфоме Ходжкина (до начала проведения полихимиотерапии) выявляются нарушения гормонального статуса, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрадиола и ингибина В. Изменения гормонов статистически значимо чаще наблюдались при

III-IV стадии (60-67%) по сравнению со II стадией (37,8%) заболевания, а также при общем состоянии пациенток, соответствующем 2-3 шкале EC0G-B03 (58,3%), (р<0,01). 10. Развитие после лечения преждевременной яичниковой недостаточности у пациенток с лимфомой Ходжкина при исходно нарушенном гормональном статусе возникает у 50% женщин, а при исходно нормальном гормональном статусе - у 21,8%, (р=0,007).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При первичной диагностике лимфомы Ходжкина во время беременности или вывлении рецидива заболевания во время беременности врачебная тактика должна быть индивидуализирована и определяться как распространенностью и клинической характеристикой лимфомы, так и сроком беременности с учетом желания женщины сохранить ребенка. Такая тактика абсолютно оправдана, так как анализ течения лимфомы Ходжкина у женщин детородного возраста, проведенный в РОНЦ и в различных зарубежных клиниках не выявил влияния беременности и родов на течение заболевания и эффективность его лечения.

2. Срочное прерывание беременности по абсолютным медицинским показаниям рекомендуется только при необходимости безотлогательного начала лечения больной лимфомой Ходжкина препаратами и методами с доказанным тератогенным воздействием на плод. В остальных случаях показания для прерывания беременности следует решать с учетом желания женщины иметь ребенка.

3. При желании женщины сохранить ребенка на любом сроке беременности необходимо стремиться оказать адекватную медицинскую помощь матери и сделать все возможное для родоразрешения жизнеспособным плодом.

4. В I триместре беременности при индолентном течении лимфомы Ходжкина у больных благоприятной и промежуточной прогностических групп допустима выжидательная тактика до II триместра с последующим лечением заболевания препаратами, не проникающими через плацентарный барьер (схема ABVD). При агрессивном течении заболевания и у больных неблагоприятной прогностической группы, а также при рецидиве лимфомы Ходжкина в связи с необходимостью безотлагательного начала лечения препаратами с высокой тератогенной активностью целесообразно прерывание беременности по медицинским показаниям.

5. Вопрос о тактике лечения лимфомы Ходжкина у женщин во II триместре беременности является наиболее сложным, так как задержка? с началом лечения на 4-6 месяцев до нормальных срочных родов может оказаться критической для прогноза заболевания; . Больным благоприятной и промежуточной прогностических групп показана полихимиотерапия по схеме ABVD в объеме, соответствующем прогностической группе; Лучевая: терапия на лимфатические коллекторы выше диафрагмы, являющаяся компонентом современной комбинированной терапии,- должна проводиться. ' в сроки, обусловленные программой лечения., при условии защиты живота женщины свинцовым фартуком (блоками); При лечении женщин, больных лимфомой? Ходжкина, относящихся к неблагоприятной прогностической- группе, во II триместре беременности предпочтительней использовать также полихимиотерапию по схеме ABVD, однако следует учитывать, что при недостаточном эффекте лечения целесообразно интенсифицировать терапию после родоразрешения.

6. В III? триместре беременности у больных лимфомой; Ходжкина благоприятной и промежуточной прогностических групп при: индолентном течении заболевания; целесообразна выжидательная тактика и' донашивание беременности до сроков, близких к срокам физиологических родов. При агрессивном течении заболевания, большой опухолевой массе и наличии симптомов, угрожающих жизни больной, необходимо срочное, но бережное родоразрешение в специализированном роддоме, в котором имеются условия для выхаживания недоношенных новорожденных. В случае высого риска для ребенка при преждевременных родах и невозможности придерживаться выжидательной тактики целесообразно начать полихимиотерапию по схеме ABVD с последующей интенсификацией терапии после родоразрешения жизнеспособным плодом.

7. При проведении полихимиотерапии во время беременности необходимо планировать родоразрешение через 3 недели после последнего введения химиопрепаратов, когда восстановился нормальный гемопоэз матери. В случае неосложненных родов лечение долно быть продолжено через 7-14 дней после родоразрешения.

8. Планировать беременность необходимо не ранее чем через 2-3 года после окончания химиотерапии, так как большинство рецидивов лимфомы Ходжкина приходится на первые 2-3 года после окончания специфической терапии и данный срок необходим для восстановления активности иммунной, эндокринной, адаптационной систем.

9. Все пациентки с лимфомой Ходжкина должны быть. расценены в акушерстве как группа высокого риска. Досрочное родоразрешение не требуется, если пациентка получила или получает адекватную терапию лимфомы Ходжкина.

10.Время родоразрешения должно быть совместно определено акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечен в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери. Кесарево сечение не обязательно, если к нему нет акушерских показаний. Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показатели крови матери и плода могут быть различны. Цитопения у плода может быть более длительной. В идеале, никакой миелосупрессивной терапии не должно проводиться за 3 недели до предполагаемых родов.

11.Стадирование и лечение лимфомы Ходжкина после родов проводится так же, как и у всех пациентов. Рекомендуется прекращение кормления грудью (подавление лактации) при начале специфической терапии лимфомы Ходжкина, так как существует риск проникновения лекарственных средств в молоко матери.

12.Программы терапии, включающие высокие суммарные курсовые дозы алкилирующих препаратов и этопозида (более 8 грамм циклофосфана -схема МОРР или ее аналоги, схеме ВЕАСОРР) высокотоксичны для ткани яичников у женщин всех возрастов, кроме девочек в препубертатном возрасте. Токсичность возрастает с увеличением возраста женщины, а критическим является возраст в 25 лет. Женщинам, которым планируется проведение лечения по программам, включающим высокие курсовые дозы алкилирующих препаратов и этопозида необходима зищита яичников, а в возрасте старше 25 лет защита яичников необходима и при меньших дозах алкилиорующих препаратов и этопозида. С целью защиты яичников назначают гормональные препараты как комбинированные оральные контрацептивы в непрерывном режиме во время всего курса химиотерапии, так и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс). Препаратами выбора являются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

13.При проведении лучевой терапии без облучения пахово-подвздошных областей не требуется назначения гормональных препаратов с целью защиты яичников, так как данный вид терапии не вызывает преждевременной яичниковой недостаточности независимо от возраста, числа полей и суммарных очаговых доз на каждое поле (в том числе и при достижении 5ОГрей).

14.Исследование широкого спектра гормонов позволяет составить представление об особенностях их продукции при развитии лимфомы Ходжкина и последующем влиянии противоопухолевого лечения, что, в свою очередь, может быть использовано для выбора адекватного режима химиотерапии, а также патогенетического обоснования гормональной терапии у женщин с лимфомой Ходжкина в целях сохранения нормального менструального цикла и фертильности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пылова, Ирина Валентиновна, 0 год

1. Байсоголов Г.В., Шишкиш И.П., Мед. Радиология, М., 1985, №2,С. 3537.

2. Гарин A.M. Вклад лекарственной терапии в повышение общей выживаемости онкологических больных. // Материалы IX Российского онкологического конгресса, М., 2005, С.22-24.

3. Демина Е.А., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и др. // Материалы VIII Российского онкологического конгресса, М., 2004, С.121-125.

4. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина.//РЛС, М.,2004,С. 605-614.

5. Демина Е.А. и соавт. Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина. // Тезисы. Материалы 9-го Российского онкологического конгресса 22-25 ноября 2005г. М., стр. 128.

6. Демина Е.А., Махова Е.Е., Сусулева Н.А., Ильященко В.А. Возможности сохранения детородной функции у женщин с лимфомой Ходжкина.// РМЖ, 2005,№1, С.26-28.

7. Демина Е.А., Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Перилова Е.Е. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина // Современная онкология, 2006, №1, С.36-43.

8. Демина Е.А., Перилова Е.Е., Шмаков Р.Г. //Использование комбинированных пероральных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина.//РЛС, 2004, С. 1352-1354.

9. Демина Е.А., Каверзнева М.М., Кондратьева Н.Ф., Агафонова В.А. Полихимиотерапия и комбинированное лечение больных лимфогранулематозом I — II стадий при неблагоприятном прогнозе. Тер. архив. 1990; Т.62. N7: 72-76.

10. Ю.Демина Е.А. Лимфогранулематоз.//Клиническая онкогематология, М.,2001, С. 314-336.11 .Демина Е.А.,Современная терапия первичных больных лимфомой

11. Ходжкина. Автореферат диссертации, на соискание ученой, степени-доктора медицинских наук., данные РОНЦ.

12. Демина Е.А. с соавт., Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина//Современная онкология, М., 2006; №1, том8 С.36-43.

13. Игнашииа Е.В., Пивник А.В., Шилии Д.Е. и др.// Тер. Архив — 1997.-№11.С.71-73.

14. Игнашина Е.В:, Эндокринная регуляция репродуктивной-системы и ее сохранение у женщин с: болезнью Ходжкина в: процессе комбинированной терапии, Автореферат диссертации; на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., .1-998:

15. ШИгнашина Е.В., Пивник А.В., Шилин Д.Е. и др. Профилактика репродуктивных нарушений, возникающих в процессе химиотерапии у женщин; детородного возраста, страдающих болезнью Ходжкина // Тер. Архив- 1998;-№7.-С.49-53.

16. Канаев С.В., Холин А.В. Современные подходы к лечению больных лимфогранулематозом. Вопросы онкологии: 1990; Т. 36. N8: 899-904.

17. Кваша А.Я; Что такое демографизм? М. 1985.:110.

18. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России: медицинские, социальные и демографические проблемы. // Поликлиническая.гинекология;М;, 2005, С.263-273.

19. Лебедев В.И. Статистика и некоторые вопросы эпидемиологии злокачественных новообразований; лимфатической и кроветворной ткани. Вопросы онкологии. 1984; N4: 82-96.

20. Манухин И:Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А.Физиология репродуктивной системы// Клинические лекции по гинекологическойэндокринологии. М., 2003,G.6-26.

21. Перелыитейн А.Э., Акушерсто и гинекология, 1958, №2,С.86-89.

22. Переводчикова Н.И. // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний, М., 2005, С. 661.

23. Пробатова Н.А., Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом/ЛСлиническая онкогематология., М., С.301-314.

24. Терентьева Н.А. Диагностика злокачественных лимфом средостения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Горький. 1974.

25. ТупицынН.Н., Иммунодиагностика гемобластозов/ЯСлиническая онкогематология., М., С. 124-146.

26. Шехтман М.М., Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных, М., 1999.

27. Шмаков Г.С., Комова Т.Д., Демина Е.А. Беременность и роды у женщин с лимфомой Ходжкина.//Материалы VI Российской онкологической конференции, М., 2002, С.59-60.

28. Фридкина Т.В., Франк Т. А. Прогностическое значение морфологической характеристики лимфогранулематоза. Мед. радиология. 1969. N11: 26-31.

29. Приказ Минздрава РФ от 28 декабря 1993г «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», «Перечень медицинских показаний для прерывания беременности» (Приложение 2 к приказу Минздрава РФ от 28 декабря 1998г.

30. Abrahamsen A.F. Hannisdal Е., Nome О., et al. Clinical stage I and II Hodgkin's disease: long-term results of therapy without laparotomy. Experience at one institution. Ann Oncol. 1996; V.7, P. 145-150.

31. Ahmed Ebbiary NA, Lenton EA, Salt С et al. The significance of elevated basal follicle stimulating hormone in regularly menstruating infertilewomen. Hum Reprod 1994; V.9, P. 245-252.

32. Apperly JF, Reddy N. Mechanism and management of gonadal failure in recipients of high dose chemoradiotherapy. Blood Rev 1995; V.9, P. 93-116.

33. Anderson H., Crowther D., Deakin D.P., et al. A randomized study of adjuvant MVPP chemotherapy after mantle radiotherapy in pathologically staged IA-IIB Hodgkin's disease: 10- year follou-up. Ann Oncol. 1991; V.2, P. 49.

34. Atay KM, McKanna JA, Weintraub AM et al. Prevention of chemotherapy-induced ovarian follicular loss in rats. Cancer Res 1985;V.45, P.3651-3656.

35. Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. Growth and development of children of mothers treated with chemotherapy during pregnancy: current status of 43 children. Am J Hematol 1991;V.36, P.243-248.

36. Axtell L.M., Myers M.N., Thomas L.H. Prognostic indicators in Hodgkin's disease. Cancer. 1972; V.29, P. 1481-1488.

37. Bailliere's Clinical Yaematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease. Guest editor V. Diehi. London, Bailliere Tindall — 1996; Vol.9(Suppl3).

38. Baird DT, Webb R, Campbell BK et al. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at -196°C. Endocrinology 1999; V. 140, P.452-471.

39. Barniele MM. Chemotherapy and pregnancy. Semin Oncol Nurs 1992;V.8, P.124-132.43 .Barry RM, Diamond HD, Carver LF. Influence of pregnancy on the course of Hodgkin's disease. Am J Obstet Gynecol 1962; V.84, P. 445-454.

40. Bittl A, Beck E, Jager W, Wildt L. Untersuchungen zur Amenorrhoe unter adjuvanter CMF-Chemotherapie bei Mammakarzinom-Patientinnen. In: Eang N, Jager W, eds. Zytostatikabedingte Nebenwirkungen. Munchtn: Zuckschwerdt Verlag, 1993:P. 14-20.

41. Biskind OR, Kordan B, Biskind MS. Ovary transplanted to spleen in rats: the effect of unilateral castration, pregnancy and; subsequent castration. Cancer Res 1950; V. 10, P. 309-318:

42. Bjokholm H., Holm G., Mellstedt M., Johansson B. Prognostic factors in Hodgkin's disease: Analysis of histopathology, stage distribution; and results of therapy. Scand J Haematol. 1977; V. 19, P: 487-495.

43. Block E., Quantitative тофЬо1с^1еа1 invtstigations of the follicular system in women. Aeta Endocrinologica l951 ;V.8:, P.33.

44. Blumenfeld Z, Dann E, Avivi I, Epelbaum R. Fertility for Hodgkin's disease. Annals of Oncology 13 (Suppl. 1) 2002:P.138-147.

45. Blumenfeld Z, Avivi I Riter M, Rowe JM; Preservation of fertility and ovarian function and- minimizing chemotherapy-induced gonadotoxicity in young women. J Soc Gynecol Invest 1999;V.6, P.229-239.

46. Blumenfeld Z, Haim N. Preservation of gonadal damag during cytotoxic therapy. Ann Med 1997;V.29; P: 1323-1206.

47. Blumenfeld Z. ©reservation of fertily and ovarian function and minimalization of chemotherapy associated gonadotoxicity and premature ovarian failure:, the rol of inhibin-A and -B as markers. Mol Cell Endocrinol2002;V. 187, P.93-105.

48. Bymc J.,Fears TR., Gail M.N., et. al., Am. J Obstet Gynecol; 1992, Vol.166, P.7880.

49. Byrne J, Rasmussen SA, Steinhorn SC, et al: Genetic disease in off spring of long-term survivors of children and adolescent cancer. Am J Hum Genet 1998; V.62, P.45-52.iL

50. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 4 Edition. Ed. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Roscnberg.-Philadelphia.- 1993.- V 2.

51. Cancer: Principles and Practic of Oncology.-5lh ed/Eds. by Marvin L., Rosenberg.-Philadelphia:-0000.-V 2;

52. Cancer: Principles and Practic of Oncology.-Vol 2:-6th ed/Eds. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. 2001.-chapter 45.

53. Carde P., Burgers J.M., Henry-Amar M., et al: Clinical stages I; and: II Hodgkin's disease: a specifically tailored* therapy accoding to prognostic factors. J Clin Oncol. 1988; V.6, P. 239-252. 1

54. Cardc P., Burgers J.MlV., Hevry-Amar M. et al. J. clin. Oncol.-1988.-V0I.6.-P.239-247. ^

55. Callejo J, Salvador, C, Mirales A et ah Long-term ovarian function evaluation after autografting by implantation with fresh and frozenthawed human ovarian tissue. J Clin Endocrinol Metab 2001;V.86, P.4489-4494.

56. Campbell BK, Telfer EE,.Webb R. Baird DT. Ovarian autografts in sheep as a, model for studying folliculogenesis. Mol Cell Endocrinol 2000;V.163, P. 131-139;

57. СагЬоепе P.P., Kaplan H.S., Masshoff K., Tubiana M. Report of the

58. Commitee of Hodgkin's disease staging: Ann-Arbor classification. Cancer. 1971; V.31, P. 1860-1861.

59. Chakravarti A., Halloran S.L., Bale SJ., Tuker M.A. Etiological heterogeneity in Hodgkin's disease: HLA liked and unliked determinants of susceptibilety independent of histological concordance.Genet Epidemiol. 1986; V.3,P.407.

60. Chartman RM. Effect of cytotoxic therapy on sexuality and gonadal function. Semin Oncol 1982;V.9, P.84-135.

61. Chartman RM, Sutcliffe SB, Malpas JS. Cytotoxic induced ovarian falure in women with Hodgkin's disease. I. Hormonal function. JAMA 1979;V.242, P.13257-13281.

62. Chartman RM, Sutcliffe SB. Protection of ovarian function by oral contraceptives in women receiving chemotherapy for Hodgkin's disease. Blood 1981;V.58, P. 849-851.

63. Condor Cardo С. O' Biten JP, Casals D, et al. Multidrug resistance gene (P glycoprotein) is experessed by endothelial cells at blood brain barrier sites. ProcNalt Acad Sei USA 1989;V.86, P.695-698.

64. Connoly R.R., Chistene B.W. A cohort study of cancer following infections mononucleosis. Cancer Res. 1974; V.34, P. 1172-1178.

65. Coriu D., Vasilica M., Gociu M., Colita D. Prognostic factor for early stage Hodgkin's disease. Haematologica. June 1999; Vol. 84: 157, abstr.0658.

66. Corlcta H, Corlela О, Сарр E, Edelweiss Ml. Subcutaneous autologous ovarian transplantation in Wistar rats maintains hormone secretion. Fertil Steril 1998; V.70, P. 16-19.

67. Cox D.R. Regression models and life-table (with discussion). J Royal Stat. 1972; V.34, P. 187-220.

68. Davis AB. Report of a case of Hodgkin's disease complicated by pregnancy. Bull Lying-in Hosp NY 1911;V.7, P. 151-158.

69. De Vita V., Serpick A. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Proc An Assoc Cancer Res. 1967;V. 8, P. 13.

70. De Vita V., Simon R., Hubbard S. et al. Curability of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy: Long-term follow-up of MOPP treated patients, as NCI. Ann Intern Med. 1980; V.92, P. 587-595.

71. De Vita VT Jr, Simon RM, Hubbard SM et al. Curability of advanced Hodgkin's disease with chemotherapy. Ann Intern Med 1998;V.134, P.5136-51371

72. SO.Diehl V, Sieber Ml, Ruffer U. et ah ВЕАСОРР: An intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin's disease. Ann of Oncol. 1997;. V.8, P. 143-148. "81 .Dichl V., Franclin J., Hansenclever D. Et ah, 1998; V.9.( suppl.5),P.68-71.

73. Doll DC, Ringerberg OS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989;16:337-346.

74. IDonnez J, Dolmans MM; Demylle D, Jardoul P, Pirard C, Squifflet J, Martinez-Madrid B. Van Lange- ndonckt A. Live birth afte orthotopic transplantion of cryopreserved ovarian tissue. Eanse 2000;V.364:P. 14051410:

75. Flecher H., Tesch H:, Ann Oncol, 1998, V.9, P.39.

76. Fraumeni J. Family studies in Hodgkin's disease. Cancer Res. 1974;V. 34: P. 1164-1165.

77. Franklin J. And Diehl V. // Ann. Oncol. ,2002, 13 (Suppl 1), P. 98-101.

78. Fuller M.I., Hagemeister F.B. Diagnosis and manangement of Hodgkin's disease in the adult. Cancer. 1983; V.51: P;2469-2476.

79. Franchi-RezguI P, Rousselot P, Espie M; Brier. J;Pierre Marolleau J, Gisselbrecht C, Brice P. Fertility in young women afte chtmotherapy withalkylating agents for Hodgkin- and non-Hodgkin lymphomas. Hematol J., 2003;V.4:P.l 16-120.

80. Gause A., Roschansky V., Tsehierseh A. et al. Low serum interleukin-2 receptor levels correlated with a good prognosis in patients with Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 1991; Vol. 2 (suppl 2), P. 43-48.

81. Gassmann W., Perenyl L., Schmits N., Pralle H. Prognostic factors in COPP-treated patients with Hodgkin's disease. Blut. 1982; V.44, P.339-342.

82. Gehan E.A. A generalised Wilcoxon test for the comparing arbitrarily singly-sensored samples. Biometrica. 1965; V.52, P.203-223.

83. Gelb AB, Van de Rijn M,Warnke RA, Kamel OW. Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 1996;V.78,P.204-210 (see comments).

84. Gilbert R. Radiotherapy in Hodgkin's disease (malignant granulomatosis): Anatomic and clinical foundations: Governing principles: Results. Amer J Roentgenol. 1939; V.41,P. 198-241.

85. Gosden RG. Rutherford AJ, Norfolk DR. Debate: ovarian banking for cancer patients—transmission of malignant cells in ovarian grafts. Hum Reprod 1997; V. 12, P. 403.

86. Gosden RG, Baird DT, Wade JC et al. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196°C. Hum Reprod 1994; V.9, P. 597-603.

87. Gradishar WJ, Schilsky RL. Ovarian function following radiation and chemotherapy for cancer. Semin Oncol 1989;V.16, P.425-436.

88. Gruss H.J., Brach M.A., Drexler H.G. et al. Interleukin-9 expressed by primary and cultured Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Cancer Res. 1992; V.52,P. 1026-1031.

89. Glaser SL. Reproductive factors in Hodgkin's disease in women: a review. Am J Epidemiol 1994;V. 139, P.237-246.

90. Gunasena KR, Villines PM, Crilscr ES, Critser JK. Live births after autologous transplant of cryopreserved mouse ovaries. Hum Reprod 1997;1. V. 12, P. 101-106.

91. Hancock S., Hoppe R., Horning S. et al., Ann. Intrn. Med., V.109,P.183-189.

92. Henry-Amar M. Second cancer after the treatment of Hodgkin's disease: A report from the international database on Hodgkin's disease. Ann Oncol. 1992; Vol. 3 (suppl 4), P. 117-128.

93. Henry-Amar M., Aeppli D.M., Anderson J. et al. Workshop statistical report. In: Semin. Oncol., 1990, V. 17,P.758-768.

94. Henry-Amar M., Meerwaldt J.K., Carde P., eds. Treatment strategy in Hodgkin's disease. Colloque. INCERM no 196. London: INCERM/John Libbey Eurotext., 1990: V.17, P.l 17-128.

95. Herbst H., Niedobitek G., Kneba M. et al. High incidence of Epstein-Barr virus genomes in Hodgkin's disease. Am J Pathol. 1990; V.137, P.13-18.

96. Hodgkin's disease. Ed. By Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al. -Philadelphia.-1999.

97. Hillier SG, Zeleznik AJ, Knazek RA, Ross GT. Hormonai reguiation of preovulatory follicle maturation in the rat. J Reprod Fertil 1980; V.60, P.219-229.

98. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S. The management of stage I-II Hodgkin's disease with irradiation alone or combined modality therapy: the Stanford experience. Blood. 1982; V.59, P.455.465. ' '

99. Horning S.J., Rosenberg S.A., Hoppe R.T. Brief chemotherapy- ' i

100. Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: An update . Ann Oncol. 1996;: Vol.7 (suppl 4), P. 105-108.113: Howel SJ, Shalet SM: Pharmacological protection of the gonads. Med1 Pediatr Oncol 1999; V.33, P.41-45.

101. Hudson- B.V., Mac Lennan K.A., Easterling M.S. The prognostic significance, of age in Hodgkin's disease, examination of the 1500 patients(BNL report N23). Clin Radiol. 1983; V.34, P.503-506.

102. Hummel M. Anagnostopoulos L, Dallnbach F. et ah EBV infection patterns in Hodgkin's disease and normal lymphoid,tissue: expression and: cellular localization of EBV gene product. British J I-laemotol. 1992; V.82, P.689-694.

103. Holmes GE, Holmes FF. Pregnancy outcome of patients treated? for Hodgkin's disease: a,controlled study. Cancer 1978; V.4T, P. 1317-1322.

104. Horning SJ, Hoppe RT, Kaplan NS, Rosenberg SA. Female reproductive potential: afte: treatment for Hodgkin's disease: N Eng J Med 1981; №7. V.304, P.1377-1382.

105. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenbtrg SA, Kaplan HS. Magament of the pregnant patient with Hodgkin's disease. Ann lntern Med 1981 ;V.95, P:669-675.

106. Janov A.J;, Anderson J., Cella D.F., et al., Cance 1992, V.70, P.688.

107. Jarrett R.F., Amstrong А.А., Alexander F.E. Epstein-Barr virus and the epidimiology of Hodgkin's disease. Ann Oncol. 1996; Vol. 7 (suppl 4): P.5-10.

108. Jerusalem G., Beguin Y., Fassotte M.F. et al // Ann. Of Oncol. 2003, Y.14, P.123-130.

109. Jeffeiy G.M. et al. A risk factor for relapse in Hodgkin's disease female gender? Haematol Oncol. 1989; Vol.7, N5: P.345-353.

110. Johnson DH, Lind R, Hainsworth JD et al. Effect of a luteinizing hormone releasing hormone agonist given during combination chemotherapy on post-therapy fertility in male patients with lymphoma: preliminary observation. Blood 1985; V.65, P.832-836.

111. Jucker M., Abts H., Li V. et al. Expression of interleukin-6 and interleukin-6 receptor in Hodgkin's disease. Blood. 1991; V.77, P. 2413.

112. Kaplan H.S., Meior P. Nouparemetrie estimation from incomplete observations. J Am Stat Assos. 1958; V.53, P. 457-481.

113. Kaplan H.S. Hodgkin's disease, 2nd ed. Cambridge Harvard University Press. 1980; P.588-597.

114. Keller A.R., Kaplan H.S., Lukes R.J. Correlation of histopatology with other prognostic indicators in Hodgkin's disease. Cancer. 1968; V.22, P. 287-299.

115. Kim SS, Battaglia DE, Soules MR. The future of ovarian cryopre-servation and transplantation: fertility and beyond. Fertil Steril 2001; V.75, P.1049-1056.

116. Ontario, Canada, September 25-30; 1999: Ferrtil Steril 1999;72(Suppl):SI (Abstr 003).

117. Kreuser ED, Xirus N, Hetzel WD, Himpel A. Reproductive and' endocrine gonadal caracity in patients, treated with OOPP chemotherapy of Hodgkin's disease. J Cancer Res Clin Oncol 1987; V. 134, P.260-266.

118. Kuentz M;, Reyes F., Brun В., Bierling P. Eraly response to chemotherapy as prognostic factor in Hodgkin's disease: Cancer. 1983; V.52, P. 780-785.

119. Lee C.K., Bloomfield E.D., Goldman A.J:, Levitt S.II. Prognostic significance of mediastinal involment in Hodgkin's disease treated; with, curative radiotherapy. Cancer. 1980; V.46, P.2403-2409.

120. Lister T.A., Crowther D., Sutchliffe S.B. et al. J. Clin. Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 1630-1631.

121. Leslie N.T., Mauch P.M., Hellman S. Stage IA to JIB supradiaphragmatic Hodgkin's disease: long-term survival and* relapse, frequency. Cancer. 1985; V.55, P. 2072-2078.

122. Loeffler M., Phreundschuh M. Prognostic risk factors in advanced Hodgkin's lymphoma. Blut. 1988; V.56, Pi 273-281.

123. Lukes R.J., Craver L.F., Hall T.S. et al: Cancer Res.-1966.-Voi:26.-P.311.

124. Lukes P.J., Butler J.J., Hicks E.D. Natural history of Hodgkin's disease as related to its patholodic picture. Cancer. 1966; V.19, P. 317-344.

125. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K. et al. Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N Engl J Med. 1995; V.332, P. 413418.

126. Magrath I. Limiting therapy for limited childhrood non- Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1997;V.337, P. 1374-1376.

127. Mattle V, Behringer K, Engert A,Wildt L. Femal fertility afte cytotocxic therapy-protection of ovarian function during chemotherapy of malignant and non-malignant diseases. Eur J Haematol 2005: 75(Suppl.66): P.77-82.

128. Mauch P., Goodman R., Hellman S. The significance of mediastinal involment in early stage Hodgkin's disease. Cancer. 1978; V.42, P. 10391045.

129. Mauch P., Ng A., Aleman В et al.: Europ. J. of Haematol. 2005, v 75, supl. 66, P. 68-76.

130. Meirow D, Epstein M, Lewis H et al. Administration of cyclophosphamide at different stages of follicular maturation in mice: effects on reproductive performance and fetal malformations. Human Reprod 2001; V.16, P. 632-637.

131. Miller R.W., Beebe G.W. Infectious mononucleosis and the emperical risk of cancer. J Natl Cancer Inst. 1973; V.50, P. 315-321.

132. Muller U, Stahel RA. Gonadal function after MACOP-B or VACOP-B with or without dose intensification and ABMT in young patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 1993;V.4, P.399-402.

133. Munoz N., Davidson R.J., Witthoff B. et al. Infectious mononucleosis and Hodgkin's disease. Int J Cancer. 1978; V.22, P. 10-13.

134. Myers SE, Schilsky RL. Prospects for fertility afte cancer chemotherapy. Semin Oncol 1992;V.l9, P.597-604.

135. Newton II, Aubard Y, Sharma V ct al. The low temperature storage and grafting of human ovarian tissue: into SCID mice: Hum Reprod 1996; V. 11, P. 1487-1491.

136. Oktay K, Bujuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, Opsahl M, Rosenwaks Z. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; V.363, P.837-840:

137. Oktay K, Karlikaya G; Ovarian function; after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue letter. N Engl J Med 2000; V.342, P. 1919:

138. Oktay К, Kan MT, Rosenwaks Z. Recent progress in oocyte tissue cryopreservation and trasplantation: Curr Opin Obstet Gynecol 2001;V. 13, P.263-268.

139. Oktay К, Newton H, Gosden RC. Transplantation of cryopreserved human ovarian tissue results in follicle growth initiation in SCID mice. Fertil Steril 2000;V.73, P.599-603.

140. Palacios Costa N, Chavanne FC, Zebel Fernancde D. An de atenio. Buenos Aires: 1945: P. 127.

141. Parrot DMV. The fertility of mice with orthopic ovarian grafts derived from frozen tissue. J Reprod Fertil 1954;V.l, P.230-241.

142. Peters M.V. A study of survival in Hodgkin's disease treated radiologically. Amer J Roentgenol. 1950; V.63, P. 299-311.

143. Pavlovsky S., Maschio M., Santarelli M.T. et al. Randomized trial of chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy for stage I-II Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst. 1988; V.80, P. 1466-1473.

144. Posada MN, Kolp L, Garcia JE. Fertility options for female cancer patients: facts and fiction. Fertil Steril 2001; V.75, P. 647-653.

145. Preti A., Hagemeister F.B., Mc Laughlin P. et al. Hodgkin's disease with a mediastinal mass greater then 10 cm: results of four different treatment approaches. Ann Oncol. 1994; V.5, P. 97-100.

146. Radford JA, Shalet SM, Lieberman В A. Fertility after treatment for cancer. Br Med J 1999;V.319, P.935-936.

147. Raris D., Diamond H., Craver L. Familial Hodgkin's disease. Its significance and implication. Ann Intern Med. 1968; V.l21, P. 67-70.

148. Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal damag to chemotherapy. JAMA 1998;V.259, P.2137-2135.

149. Robertson S.J., Lowman J.T,, Gutterman S. et al- Familial Hodgkin's disease: A clinical and laboratory, investidation. Cancer. 1987; V.59, P. 1314-1319:

150. Rosdalh N., Larsen S.O. Clcmmensen J. Hodgkin's disease in patients with previous mononucleosis. 30: years experience. Br Med J. 1974;V. 2, P. 253-256.

151. Say G., Lee Y-T.N. et al. Prognostic factors in Hodgkin's disease. J Surg Oncol. 1975; V.7, P. 255-267.

152. Sankila R, Olsen JH; Anderson: H, et alt Risk of cancer among offspring of childhood cancer survivors. N Engl J Med 1998;V.338, P.T339-1344.

153. Shaw JM, Dawson KJ, Trounson AO. A critical evaluation of ovarian tissue cryopreservation and grafting as a strategy for: preserving the human lemal germline. Reprod Med Rev 1997;V.6, P. 163-183.

154. Shaw JM, Bowels J, Koopman P.' Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to the graft recipient. Hum Reprod 1996; V.l 1, P. 1668-1673.

155. Stewart H.L., Monto R.W. Hodgkin's disease and pregnancy. Am de Obstet Gynecol 1952; V.63, P. 507-558.

156. Tesch H:, Engert A., Lathan В., Loffler M; et al. Therapy of Hodgkin's disease: Oncologic. 1993; V.16, P. 407-415.

157. Tucker M.A., Coleman C.N., Cox R.S: et al: Risk of second cancer after treatment for Hodgkin's disease: N Engl J Med., 1988; V.318, P. 7681. .

158. Tubiana M:, Henry-Amar M., Wan der Werf-Messing B. et al. A multivariate analysis of prognostic factors in early stage Hodgkin's disease. Int J Radiol Oncol Biol Phys. 1985; V. 11, P. 23-30;

159. Waxman JH- AhmedlR, Smith D et al. Failure to preserve fertily in patients with Hodgkin's disease: Cancer Chemother Pharmacol 1987;V. 19, P. 159-162.

160. Wedelin C., Bjokholm M., Biberfild P: Prodnostic factors in Hodgkin's disease: with, special reference to age. Cancer. 1984; V.53, P. 1203-1208;

161. Weiss L.M., Movahed L.A., Warnke R.A., Sklar J. Detection of \\

162. Epstein-Barr viral genomes in Reed-Stenberg cells of Hodgkin's disease: N Engl J Med. 1989; V.320, P. 502-506.

163. Yahalom J; Treatment option, for Hodgkin's disease during pregnancy. Leuk Lymphoma 1990;V.2:, P. 151-161.